ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ И АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКИЙ СОСТАВ Российский патент 2004 года по МПК A61K31/573 A61K31/60 A61K9/06 A61P17/00 

Описание патента на изобретение RU2223765C1

Изобретение относится к области медицины, а именно к противовоспалительному и антиаллергическому лекарственному средству, которое может найти применение для лечения воспалительных и аллергических заболеваний кожи, в том числе протекающих с нарушениями процесса ороговения кожи: подострых и хронических гиперкератических и сухих дерматозов, таких как псориаз, атонический дерматит, нейродермит, экземы (включая лихенефицированные формы, монетовидную экзему, экзему рук, экзематозный дерматит), дисгидроза, себорейного дерматита, обыкновенного ихтиоза, а также других заболеваний, сопровождающихся гиперкератозом.

Бетаметазон относится к группе глюкокортикоидных противовоспалительных средств. Препараты на основе глюкокортикоидов представляют собой эффективные противовоспалительные средства, оказывающие мощное и быстрое ингибирующее действие на воспалительный процесс на всех стадиях его развития, а также обладающие антиаллергической активностью, и вследствие этого широко применяются в клинической практике.

Применение глюкокортикоидов в дерматологии в виде различных лекарственных форм способствовало значительному прогрессу в терапии тяжелых воспалительных и аллергических кожных заболеваний. При местном нанесении глюкокортикоиды оказывают противовоспалительное и противоаллергическое действие, тормозят накопление макрофагов и лейкоцитов в очаге воспаления. Уменьшая проницаемость капилляров, глюкокортикоиды препятствуют образованию отеков, угнетают фагоцитоз и высвобождение микросомальных ферментов и медиаторов воспаления.

Бетаметазон(9-фтор-11β,17,21-тригидрокси-16β-метилпрегна-1,4-диен-3,20-диона 17,21-дипропионат) - фторированный синтетический глюкокортикоид, является одним из самых эффективных препаратов данной группы [Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.2, изд. 13-е, Харьков: Торсинг, 1997, с.38]. Бетаметазон оказывает выраженные противовоспалительное и противоаллергическое действие и практически не обладает минералокортикоидной активностью. Различные модификации бетаметазона (бетаметазона дипропионат, валерат, динатрия фосфат, ацетат) применяются в качестве противовоспалительных, антиаллергических средств в виде разнообразных лекарственных форм: таблеток, инъекций, суспензий, кремов, мазей.

Бетаметазон, как и все глюкокортикоиды, при приеме внутрь и парентерально с целью системной терапии вызывает ряд побочных эффектов: синдром Кушинга, ожирение, мышечную слабость, гипокалиемию, диабет, остеопороз, кортикоидную зависимость, нарушение иммунного ответа, истончение и изъязвление кожи и стенок желудочно-кишечного тракта и др. Местное применение бетаметазона является в ряде случаев альтернативой системному и позволяет избежать выраженных побочных эффектов. Вместе с тем, у отдельных больных, особенно в случае местного применения глюкокортикоидов в течение длительного времени возможны побочные реакции.

В патенте США 4489070, 1984 г. приводятся сведения о фармацевтической композиции на основе бетаметазона дипропионата, предлагаемой под торговым названием "Diproson", которая содержит в качестве вспомогательных веществ очищенную воду, минеральное масло, белый вазелин, моноцетиловый эфир полиэтиленгликоля, цетостеариловый спирт, одноосновный натрийфосфат, фосфорную кислоту, 4-хлор-м-крезол и пропиленгликоль. Присутствие в составе 4-хлор-м-крезола и поверхностно-активных веществ дополнительно способствует возникновению нежелательных реакций, как например раздражение кожи, и в качестве альтернативы предлагается противовоспалительная мазь без ПАВ и консерванта, которая включает бетаметазона дипропионат, пропиленгликоль, карбомер 940 (полимер акриловой кислоты), регулятор рН, например гидроксид натрия, воду и диоксид титана (патент США 4489070). Однако данный состав, как и другие известные составы с бетаметазоном, не может устранить проблему активации микрофлоры, которая представляет собой один из наиболее распространенных побочных эффектов накожного применения глюкокортикоидов и приводит к возникновению и обострению вторичных инфекций в ходе лечения.

Одним из путей снижения вероятности побочных эффектов, а также дополнения и усиления действия бетаметазона является создание лекарственных средств, которые содержат комбинацию глюкокортикоида с другими активными веществами.

В японской заявке 61167614, 1986 г. описана мазь, содержащая 0,01-1 мас. % этерифицированного кортикостероида, например бетаметазона дипропионата, в сочетании с органической кислотой, предпочтительно многоосновной, такой как янтарная, фталевая, виннокаменная, лимонная, малоновая, и гликоль, например пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, полиэтиленгликоль 200-600. Количество органической кислоты составляет 0,005-20 мас.% или, более предпочтительно, 0,05-5 мас. % от количества гликоля. Кислота выполняет в данном составе функцию стабилизатора, и нет никаких указаний на ее терапевтический эффект.

В литературе описано применение в качестве лекарственного средства, обладающего противовоспалительным, противоаллергическим, противозудным, кератолитическим и антимикробным действием, комбинации бетаметазона дипропионата и салициловой кислоты - мазь "Бепросалик" фирмы Белупо и мазь "Дипросалик" фирмы Шеринг-Плау (Регистр лекарственных средств России 97/98. М., "Ремако", 1997). Однако сведения о количественном и качественном составе вспомогательных веществ в данных препаратах отсутствуют.

Необходимо отметить, что эффективность и побочные эффекты препаратов глюкокортикоидов для накожного применения, особенно в случае комбинированных составов, во многом зависят от высвобождения действующего вещества из основы и его пенетрации в кожу. Оптимизировать указанные показатели можно, варьируя тип и состав вспомогательных веществ.

Задача настоящего изобретения заключается в создании фармацевтического состава с оптимальным сочетанием вспомогательных веществ для мягкой лекарственной формы, содержащей сочетание глюкостероида - бетаметазона дипропионата с антисептическим веществом, обладающим кератолитическим действием.

Для решения поставленной задачи предлагается фармацевтический состав, содержащий в качестве действующего начала комбинацию бетаметазона дипропионата и салициловой кислоты и в качестве вспомогательных веществ вазелиновое масло и вазелин при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Бетаметазона дипропионат - 0,01-0,2
Салициловая кислота - 1,0-5,0
Вазелиновое масло - 4,8-25,0
Вазелин - 70,0-94,0
Заявляемое качественное и количественное соотношение компонентов найдено экспериментальным путем, является оптимальным и позволяет получить технический результат, соответствующий поставленной задаче, а именно: создать стабильный противовоспалительный и антиаллергический препарат для наружного применения, удовлетворяющий фармакопейным требованиям, имеющий срок годности не менее 2 лет и обладающий высоким уровнем терапевтической активности.

Действующим началом заявляемого состава является комбинация бетаметазона дипропионата с лекарственным веществом кератолитического и антимикробного действия - салициловой кислотой. Бетаметазона дипропионат оказывает противовоспалительное, антиаллергическое, противозудное действие. Салициловая кислота оказывает кератопластическое действие, а также умеренно выраженный противомикробный эффект, восстанавливает защитную кислую среду кожи, что весьма важно для профилактики возникновения и обострения вторичных инфекционных осложнений глюкокортикоидной терапии.

Исследование фармакологической активности нового состава было проведено на модели острого асептического аэросильного воспаления стопы крыс. Воспаление вызывали субплантарной инъекцией 2,5% водной взвеси гидрофильного аэросила. Заявляемый состав наносили на кожу стопы крыс дважды: за 30 мин до и непосредственно сразу после инъекции флогистика (аэросила) в однократных дозах по бетаметазону - 0,3 мг/кг и по салициловой кислоте - 17,95 мг/кг. Объем стопы измеряли до введения флогогенного агента и после его введения через 5 и 24 ч. Эффект оценивали по степени ингибирования прироста отека стопы по сравнению с контролем - группой нелеченных животных.

Как видно из данных, представленных в табл.1, в условиях аэросильного воспаления стопы у нелеченных животных наблюдается постепенное развитие экссудативной реакции, достигающей максимума к 5 ч и удерживающейся на постоянном уровне до 24 ч после введения аэросила. Двукратные лечебно-профилактические накожные аппликации нового состава вызывают выраженный статистически достоверный противовоспалительный эффект, который к 5 ч наблюдения достигает 60,9%, сохраняясь на достаточно высоком уровне до конца наблюдения.

Токсичность предлагаемого препарата изучена в острых и подострых опытах на крысах. В острых опытах при накожном нанесении мази на кожу крыс установлено, что разработанный препарат можно классифицировать как малотоксичный - ЛД50 при нанесении препарата на депилированную поверхность тела крыс составляет более 10 г/кг (по мази). При длительном (в течение одного месяца) накожном нанесении в достаточно высокой дозе 1,0 г/кг (1/10 от максимальной дозы, применявшейся в острых опытах) новый состав не оказывает негативного влияния на электрофизиологическую активность миокарда, гематологические показатели, не изменяет показателей, характеризующих функциональное состояние и метаболическую активность печени и миокарда, выделительную функцию почек. Полученные результаты согласуются с данными патоморфологических исследований. Так, накожные аппликации предлагаемого препарата в дозе 1,0 г/кг не вызывают изменений относительной массы внутренних органов крыс, не нарушают морфоструктуру органов, участвующих в выполнении защитно-выделительных и регуляторно-обменных функций организма. Заявленный состав не проявляет местнораздражающего действия, что было подтверждено гистологическими исследованиями. Таким образом, заявляемый состав может быть рекомендован к использованию в качестве противовоспалительного, противоаллергического, противозудного средства для накожного применения при воспалительных и аллергических заболеваниях, в том числе с компонентом ороговения кожи.

Предлагаемый фармацевтический состав выполняется в виде мягкой лекарственной формы, предпочтительно в форме мази, что обеспечивает простоту и удобство его использования в качестве препарата для наружного применения.

Получение заявляемого фармацевтического состава может быть осуществлено в соответствии с известными методами, используемыми для приготовления мягких лекарственных форм, например добавлением предварительно приготовленных дисперсий бетаметазона дипропионата и салициловой кислоты, которые при необходимости измельчают, в среде вазелинового масла или его смеси с вазелином к оставшейся части вспомогательных веществ и последующим перемешиванием окончательной смеси до однородного состояния.

Более подробно изобретение иллюстрируется следующими примерами (см. таблицу 2).

Пример 1. К смеси 122,9 г вазелина медицинского и части вазелинового масла (5,0 г) последовательно добавляют суспензию 4,5 г салициловой кислоты в 15,6 г вазелинового масла и суспензию 96 мг бетаметазона дипропионата в вазелиновом масле (1,9 г) и перемешивают при 50oС до однородного состояния, после чего охлаждают.

Полученная мазь белого цвета удовлетворяет требованиям на фармацевтическое средство. Содержание в 1 г мази: бетаметазона дипропионата - 0,00064 г, салициловой кислоты - 0,03 г, однородность - соответствует нормативным требованиям, микробиологическая чистота - менее 10 микроорганизмов (бактерий и грибов суммарно) в 1 г, бактерии семейств Enterobacteriaceae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa отсутствуют. Срок годности более 27 месяцев.

Примеры 2, 3 выполняют аналогично, с тем отличием, что в примере 2 часть вазелина (10% от общего количества) вводят на этапе приготовления дисперсии салициловой кислоты, а в примере 3 изменяют порядок смешения компонентов, первоначально смешивают суспензии салициловой кислоты и бетаметазона дипропионата, и затем к однородной смеси добавляют оставшееся количество вспомогательных ингредиентов. Полученные композиции удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство и имеют сроки годности более 24 месяцев. Результаты изготовления составов представлены в таблице 2.

Похожие патенты RU2223765C1

название год авторы номер документа
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ И АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ 2002
RU2225208C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО И АНТИМИКРОБНОГО ДЕЙСТВИЯ В ФОРМЕ МАЗИ НА ГИДРОФОБНОЙ ОСНОВЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КОЖНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (ВАРИАНТЫ) 2006
  • Ляпунов Николай Александрович
  • Зуев Анатолий Петрович
  • Ломакина Валентина Дмитриевна
  • Жемерова Екатерина Георгиевна
  • Юрченко Николай Иванович
  • Дунай Елена Вячеславовна
  • Емшанова Светлана Витальевна
RU2325912C1
КОМБИНИРОВАННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КОЖНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2002
RU2223097C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКИМ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ 2004
RU2281102C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2011
  • Ляпунов Николай Александрович
  • Ляпунова Оксана Алексеевна
  • Мельникова Елена Николаевна
  • Гончарова Наталья Викторовна
  • Емшанова Светлана Витальевна
  • Ломакина Валентина Дмитриевна
  • Питькин Андрей Сергеевич
  • Сомарев Сергей Анатольевич
RU2489144C2
КОМБИНИРОВАННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ 2018
  • Копатько Светлана Александровна
  • Марченко Наталья Владимировна
RU2736940C2
ГЕЛЬ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ И ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ 2008
  • Раснецов Лев Давидович
  • Шварцман Яков Юделевич
  • Яшнова Ольга Константиновна
  • Мельникова Нина Борисовна
  • Волков Александр Александрович
RU2370265C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ 2013
  • Тарасова Элина Николаевна
  • Шамина Ирина Александровна
  • Питькин Андрей Сергеевич
  • Гончарова Наталья Викторовна
RU2553600C2
СТАБИЛИЗИРОВАННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ АНТИМИКРОБНОГО И АНТИФУНГАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КОЖНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2011
  • Омельянчук Павел Анатольевич
  • Сергеев Александр Александрович
RU2450808C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗУДА КОЖИ 2012
  • Ванешина Оксана Владимировна
  • Тарасова Элина Николаевна
  • Турянская Ирина Геннадьевна
  • Гончарова Наталья Викторовна
  • Питькин Андрей Сергеевич
RU2543326C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 223 765 C1

Реферат патента 2004 года ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ И АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКИЙ СОСТАВ

Изобретение относится к области медицины и касается противовоспалительного и антиаллергического состава, включающего в качестве действующего начала комбинацию бетаметазона дипропионата и салициловой кислоты и в качестве вспомогательных веществ вазелиновое масло и вазелин. Состав обладает высоким уровнем терапевтической активности и стабильностью при хранении. 1 з. п.ф-лы, 2 табл.

Формула изобретения RU 2 223 765 C1

1. Фармацевтический состав, содержащий в качестве действующего начала комбинацию бетаметазона дипропионата и салициловой кислоты, отличающийся тем, что содержит в качестве вспомогательных веществ вазелиновое масло и вазелин при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Бетаметазона дипропионат 0,01-0,2

Салициловая кислота 1,0-5,0

Вазелиновое масло 4,8-25,0

Вазелин 70,0-94,0

2. Фармацевтический состав по п.1, отличающийся тем, что он выполнен в форме мази.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2004 года RU2223765C1

RU 2000106744 А, 27.12.2001
RU 97119631 А, 27.10.1999
US 6399097 А, 04.06.2002.

RU 2 223 765 C1

Даты

2004-02-20Публикация

2002-07-24Подача