КОМБИНИРОВАННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КОЖНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2004 года по МПК A61K31/4174 A61K31/7036 A61K31/573 A61K9/107 A61P17/00 A61P31/10 A61P31/04 A61P29/00 

Изобретение относится к области медицины и касается комбинированного лекарственного средства, которое может найти применение для лечения различных форм бактериально инфицированной экземы, а также дерматомикозов, кандидоза и разноцветного лишая, особенно при локализации поражений в паховой области и в крупных складках кожи.

Лечение дерматозов приобретает особую важность в связи с увеличением их частоты, в том числе среди детей, а также в связи с учащением тяжелых форм этих заболеваний, осложненных различной инфекцией. Дерматозами страдает до 15% населения планеты, что определяет актуальность и социально-экономическую значимость проблемы.

Значительное место в лечении хронических дерматозов принадлежит рационально подобранной наружной терапии. Среди широкого круга применяемых для этой цели лекарственных средств особую роль играют препараты, содержащие глюкокортикоиды. Глюкокортикоиды оказывают на организм сложное многостороннее влияние, обладают сильной противовоспалительной активностью, с которой не могут конкурировать другие лекарственные средства, а также гипосенсибилизирующими и иммунодепрессивными свойствами.

Бетаметазон (9-фтор-11β,17,21-тригидрокси-16β-метилпрегна-1,4-диен-3,20-диона) - фторированный синтетический глюкокортикоид - является одним из самых эффективных препаратов данной группы [Машковский М.Д. Лекарственные средства, т. 2, изд. 13-е. Харьков: Торсинг, 1997, с.38]. Бетаметазон оказывает выраженные противовоспалительное и противоаллергическое действие и применяется в различных модификациях (бетаметазона дипропионат, валерат, динатрия фосфат, ацетат), предпочтительно бетаметазона дипропионат. Композиции, содержащие в качестве действующего вещества бетаметазон, выполняются в виде различных лекарственных форм: таблеток, инъекций, суспензий, кремов, мазей, лосьонов.

Пероральное введение бетаметазона, как и других кортикостероидов, с целью системной терапии может вызвать тяжелые осложнения (синдром Кушинга, диабет, проблемы с желудочно-кишечным трактом и др.), и местное применение препарата позволяет избежать указанных побочных эффектов. Как следствие, предлагается большой ряд составов с бетаметазоном для наружного применения.

Например, в патенте США 4489070, 1984 г. приводятся сведения о фармацевтической композиции на основе бетаметазона дипропионата с коммерческим названием "Diprosone", которая дополнительно содержит основу, состоящую из липофильного компонента (минеральное масло, петролатум) и гидрофильного компонента (пропиленгликоль и вода), эмульгатор (моноцетиловый эфир полиэтиленгликоля, цетостеариловый спирт), регулятор рН (фосфорная кислота), консервант (4-хлор-м-крезол) и буферный агент (одноосновный натрийфосфат).

Однако данный состав, как и другие известные составы с бетаметазоном (патенты США 4070462, 1978 г., 4370322, 1983 г., 4489070, 1984 г., 4489071, 1984 г.), не может устранить проблему активизации вирусной, бактериальной и грибковой инфекций, которая представляет собой один из наиболее распространенных побочных эффектов накожного применения глюкокортикоидов и приводит к возникновению и обострению осложнений в ходе лечения. Развитие указанных побочных эффектов связано с тем, что глюкокортикоиды действуют не только на воспаленные клетки, но и на пролиферацию кератиноцитов, фибробластов и жировых клеток. Именно ингибирование пролиферации кератиноцитов ведет к истончению эпидермиса, задержке заживления раневых поверхностей, повышает восприимчивость кожи к инфекции.

Одним из путей снижения вероятности побочных эффектов, а также дополнения и усиления действия бетаметазона является создание лекарственных средств, которые содержат комбинацию глюкокортикоида с другими активными веществами.

В патенте США 5110809, 1992 г. сообщается о комбинированном препарате "Lotrisone", содержащем бетаметазона дипропионат - 0,05 мас.%, клотримазол - 1 мас.%, вспомогательные ингредиенты - остальное.

В патенте США 4298604, 1981 г. описана фармацевтическая композиция, содержащая 0,001-0,33 мас.% бетаметазона дипропионата, 0,01-10 мас.% клотримазола и фармацевтически приемлемый носитель. Например, препарат включает бетаметазона дипропионат, клотримазол, вспомогательные ингредиенты - эмульгатор (эфир полиэтиленгликоля, цетостеариловый спирт), регулятор рН (фосфорная кислота), консервант (бензиловый спирт), буферный агент (моногидрат моноосновного натрийфосфата) и основу, которая состоит из липофильного компонента (минеральное масло, петролатум) и гидрофильного компонента (пропиленгликоль и вода).

Известные композиции эффективно предотвращают возникновение вторичных грибковых инфекций, но не снимают проблему вторичной бактериальной инфекции.

Последнюю можно решить путем дополнительного введения в состав антибиотика. Так, в литературе описано применение для терапии и профилактики вторичных бактериальных или грибковых инфекций, сопровождающих дерматозы, средства, которое содержит комбинацию бетаметазона дипропионата, клотримазола и антибиотика гентамицина сульфата - крем "Тридерм" фирмы Шеринг-Плау (Регистр лекарственных средств России 97/98. М.: Ремако, 1997).

Однако сведения о конкретном составе вспомогательных веществ в препарате отсутствуют. Известно также, что у многих микроорганизмов развивается резистентность к антибиотикам, что может существенно снизить терапевтическую эффективность препарата. Так, установлено, что устойчивость к гентамицина сульфату синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa) или золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus) возрастает вдвое практически через каждые 2-4 суток, и на 16-е сутки происходит снижение исходной чувствительности к гентамицина сульфату у синегнойной палочки почти в 47 раз, а у золотистого стафилококка - в 16 раз.

Задача настоящего изобретения заключается в создании лекарственного средства в виде мягкой лекарственной формы, которое комплексно воздействует на больные ткани и проявляет многонаправленный терапевтический эффект - противоспалительный, противогрибковый и антибактериальный, и не снижает последний при продолжительном применении.

Для решения поставленной задачи предлагается комбинированное лекарственное средство, включающее в качестве действующего начала комбинацию бетаметазона дипропионата, клотримазола и гентамицина сульфата, основу, состоящую из липофильного компонента и гидрофильного компонента, эмульгатор и целевую добавку - трилон Б при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Бетаметазона дипропионат - 0,01-0,2
Клотримазол - 0,2-5,0
Гентамицина сульфат - 0,02-0,5
Трилон Б - 0,05-2,0
Эмульгатор - 3,0-15,0
Основа, состоящая из липофильного компонента и гидрофильного компонента - До 100
Технический результат, получаемый при осуществления изобретения, выражается в комплексном воздействии на пораженные ткани заявляемого комбинированного средства и получаемом при этом многонаправленном терапевтическом эффекте и одновременном предотвращении возможности выработки у микроорганизмов резистентности к гентамицина сульфату и, как следствие, ослабления антибактериальной активности.

Действующим началом заявляемого средства является комбинация бетаметазона дипропионата с лекарственными веществами антимикробного действия гентамицина сульфатом и клотримазолом. Гентамицин - антибиотик широкого спектра действия - является основным антибактериальным компонентом препарата. Клотримазол активен в отношении дрожжевых и плесневых грибов, а также дерматофитов.

Проведенные исследования антимикробной активности показали, что предлагаемый препарат обладает выраженным антибактериальным и антифунгальным действием.

Применяемые в составе известных мягких лекарственных форм с противовоспалительным действием (патенты США 4489070, 4298604) такие целевые добавки, как поверхностно-активные вещества, выполняющие функцию эмульгатора, например эфир полиэтиленгликоля, или гидрофильный компонент основы, например пропиленгликоль, снижают выработку антибиотикорезистентности.

Однако опытная проверка показала, что включение в состав нового средства указаных вспомогательных веществ полностью не предотвращает выработку резистентности к антибиотику гентамицину сульфата. Кроме того, увеличение концентрации этих веществ с целью уменьшения устойчивости микроорганизмов снижает концентрацию активных ингредиентов.

Проведенные исследования на культурах Rseudomcnas aeruginosa и Staphylococcus aureus, представляющих соответственно грамотрицательные и грамположительные бактерии, показали, что лекарственное средство заявляемого состава полностью предотвращает выработку резистентности микроорганизмов к гентамицину, что препятствует ослаблению антибактериальной активности препарата при длительном, курсовом лечении.

Заявляемое качественное и количественное соотношение компонентов найдено экспериментальным путем, является оптимальным и позволяет получить указанный технический результат.

В качестве основы-носителя фармацевтического состава используют липофильно-гидрофильную основу эмульсионного типа. В качестве липофильного компонента основы могут применяться углеводороды, например вазелин, парафин, вазелиновое масло, производные жирных кислот, например ланолин, пчелиный воск, касторовое масло, а также известные гидрофобные основы, обычно применяемые в фармацевтической практике, например силиконы, или смеси вышеназванных ингредиентов, предпочтительно вазелин или вазелиновое масло, или их смесь. Предпочтительно использовать вазелиновое масло и вазелин в массовом соотношении 1: (1,5-4), что позволяет улучшить смягчающее и увлажняющее действие препарата при местном применении.

Примерами гидрофильного компонента основы являются вода, фармацевтически приемлемые моно-, ли- или полиатомные органические спирты, как этанол, пропиленгликоль, дипропиленгликоль, бутиленгликоль, глицерин, а также макроголи, такие как полиэтиленгликоли со средним молекулярным весом от 200 до 600, или другие неводные фармацевтически приемлемые гидрофильные растворители, как, например, диметилсульфоксид или смеси указанных соединений, предпочтительно пропиленгликоль, и вода. Оптимальное массовое соотношение пропиленгликоля и воды составляет 1:(3-8,5), соответственно.

В качестве эмульгатора могут быть использованы высокомолекулярные спирты, их оксиалкильные производные, натриевые соли сульфоэфиров этих спиртов, твины, спены, жиросахара или смеси указанных веществ. Примерами эмульгаторов являются цетиловый спирт или стеариновый спирт, или эмульгатор 1 (смесь первичных высших жирных спиртов с числом углеродных атомов от 16 до 20 и натриевых солей сульфоэфиров таких спиртов) или эмульгатор марки "Lanette" (смесь высокомолекулярных спиртов с числом углеродных атомов от 14 до 20, в основном цетилового и стеаринового, и, необязательно, натрийалкилсульфатов, в основном натрийлаурилсульфат и натрийстеарилсульфат), или эмульгирующий воск (соответствующий требованиям Британской фармакопеи 1998 г.).

Присутствие в составе комплексообразователя - трилона Б (или динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты) снимает необходимость введения в композицию консерванта, как, например, в аналогах (патенты США 4489070, 4298604), действующего раздражающе на кожу, а также дополнительно повышает терапевтическую (противовоспалительную) эффективность композиции за счет связывания ионов металлов, которые ингибируют бетаметазона дипропионат. Предпочтительное количество трилона Б составляет 0,1-1,0 мас.%.

Специфическую противовоспалительную активность предлагаемого состава изучали на модели острого асептического декстранового воспаления стопы крыс, при двукратных накожных аппликациях (за 30 мин и в момент введения флогогенного агента) на половозрелых крысах-самцах.

Как свидетельствуют опытные данные, двукратные лечебно-профилактические накожные аппликации исследуемого препарата вызывают выраженное статистически достоверное противовоспалительное действие, выражающееся в уменьшении прироста отека стопы по сравнению с контрольными нелеченными животными. Ингибирующий эффект нового средства в исследуемой дозе через 1 ч после инъекции флогогенного агента составляет 32,0%, на пике воспалительной реакции (через 3 ч)-56,5%, возрастая к 24 ч до 89,3%. Противовоспалительный эффект крема "Тридерм" равен соответственно 18,6%, 35,0% и 63,3%. Таким образом, в течение первых трех часов после индукции воспаления наблюдается тенденция в сторону более высокой противовоспалительной активности заявляемого средства, которая к 24 ч становится статистически достоверной. Суммарный эффект заявляемого средства, рассчитанный как площадь под кривой "время-эффект", составляет 149,1% сравнительно с данным показателем для референтного препарата. В целом, результаты сравнительного исследования специфической противовоспалительной активности позволяют сделать вывод, что разработанный препарат является активным противовоспалительным средством.

Заявляемое средство может дополнительно включать буферный агент, предпочтительно однозамещенный фосфорнокислый натрий (NaH₂PO₄), который совместно с трилоном Б поддерживает оптимальный рН состава (в интервале 4,5-6,0). Целесообразное количество буферного агента составляет 0,01-1,0 мас.%.

Заявляемое средство может быть получено известными методами, используемыми для приготовления мягких лекарственных форм, например добавлением раствора и/или суспензии активных ингредиентов в гидрофильном компоненте основы или его части к остальным ингредиентам и последующим перемешиванием окончательной смеси до однородного состояния.

Конкретные примеры осуществления изобретения представлены ниже (см. таблицу).

Пример 1. Смесь 0,7 мас.% трилона Б, 0,3 мас.% натрия фосфорнокислого однозамещенного дигидрата, 10,0 мас.% вазелинового масла, 15,0 мас.% вазелина медицинского и 10,0 мас.% эмульгатора (цетостеариловый спирт и цетостеариловый эфир полиэтиленгликоля в массовом соотношении 3:1) нагревают до 65-75^oС и перемешивают до однородного состояния, после чего поочередно прибавляют предварительно приготовленные раствор 0,064 мас.% бетаметазона дипропионата в половине всего количества пропиленгликоля, водный раствор 0,162 мас.% гентамицина сульфата с активностью 590 МЕ/мг (0,1 мас.% в пересчете на безводный гентамицин основание) и суспензию 1,0 мас.% клотримазола в остатке пропиленгликоля, перемешивают при 50^oС до однородного состояния, после чего охлаждают. Получают крем белого цвета, который удовлетворяет требованиям на фармацевтическое средство. рН - 5,0. Массовое соотношение пропиленгликоля и воды в готовой композиции 1:3.

Примеры 2, 3 выполняют аналогично, с тем отличием, что в примере 2 в качестве липофильного компонента используют смесь вазелинового масла и твердого парафина, в качестве эмульгатора - смесь высших жирных первичных спиртов фракций C₁₆-C₂₁ и натриевых солей сульфоэфиров этих кислот и соотношение пропиленгликоля и воды составляет 1:8,5, а в примере 3 в качестве гидрофильного компонента применяют смесь глицерина, пропиленгликоля и воды в массовом соотношении 1:5:23,7, в качестве эмульгатора - смесь эмульгаторов марок Lanette и ОС-2, и соотношение составных частей липофильного компонента - вазелинового масла и вазелина составляет 1:4.

Полученные композиции удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство. Результаты изготовления составов представлены в таблице.

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтического средства для лечения кожных заболеваний. Средство включает действующее начало - комбинацию бетаметазона дипропионата, клотримазола и гентамицина сульфата, основу, состоящую из липофильного компонента и гидрофильного компонента, эмульгатор, трилон Б и, необязательно, буферный агент. Новое комбинированное средство характеризуется многонаправленным терапевтическим эффектом: противовоспалительным, противогрибковым и антибактериальным, не снижает антибактериальный эффект при продолжительном применении и подавляет развитие у микроорганизмов резистентности к гентамицина сульфату. 6 з.п.ф-лы, 1 табл.

1. Средство для лечения заболеваний кожи, включающее действующее начало - комбинацию бетаметазона дипропионата, клотримазола и гентамицина сульфата, основу, состоящую из липофильного компонента и гидрофильного компонента, эмульгатор и трилон Б при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Бетаметазона дипропионат 0,01 - 0,2

Клотримазол 0,2 - 5,0

Гентамицина сульфат 0,02 - 0,5

Трилон Б 0,05 - 2,0

Эмульгатор 3,0 - 15,0,

Основа, состоящая из липофильного

компонента и гидрофильного компонента До 100