ГЕЛЬ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ И ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/513 A61K9/06 A61K47/00 A61P17/00 A61P17/02 A61P17/04 A61P31/00 A61P11/02 A61P27/14 

Описание патента на изобретение RU2370265C1

Изобретение относится к медицине, а именно к созданию лекарственной композиции в форме геля для наружного применения, обладающего противовоспалительным и противоаллергическим действием, который может найти широкое применение для лечения воспалительных и аллергических заболеваний кожи, ожогов I-II степени, укусов кровососущих насекомых, зуда, синяков, ссадин, ушибов и пр., для лечения вазомоторных и аллергических ринитов, а также для лечения воспалительных заболеваний глаз с аллергическими проявлениями.

В структуре кожной патологии аллергические заболевания кожи занимают доминирующее место. Аллергодерматозами страдает до 15% населения планеты. Данные различных исследователей свидетельствуют не только о значительном увеличении числа больных (в среднем на 5% ежегодно), но и об утяжелении течения аллергических заболеваний кожи. Четкая тенденция к увеличению тяжелых клинических форм, приводящих к инвалидизации, склонность к диссеминации кожных высыпаний, частые рецидивы, низкий процент выздоровления выдвигают проблему лечения аллергической патологии кожи на одно из первых мест в современной клинической медицине. В связи с этим особую важность приобретают вопросы создания лекарственных средств для лечения острых и хронических дерматозов. Патогенетически обоснованной и эффективной при лечении аллергодерматозов является терапия с применением глюкокортикоидов. Глюкокортикоиды оказывают на организм сложное многостороннее влияние. С одной стороны, они обладают сильной противовоспалительной активностью, с которой трудно конкурировать другим лекарственным средствам, с другой стороны, они обладают иммунодепрессивными свойствами, что является результатом подавления различных этапов иммуногенеза.

Бетаметазон(9-фтор-11β,17,21-тригидрокси-16β-метилпрегна-1,4-диен-3,20-диона-17,21-дипропионат)-фторированный синтетический глюкокортикоид является одним из самых эффективных препаратов данной группы [Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.2, изд. 13-е. Харьков: Торсинг, 1997, с.38]. Бетаметазон оказывает выраженное противовоспалительное и противоаллергическое действие и практически не обладает минералокортикоидной активностью. Различные модификации бетаметазона (бетаметазона дипропионат, валерат, динатрия фосфат, ацетат) применяются в качестве противовоспалительных, антиаллергических средств в виде разнообразных лекарственных форм: таблеток, инъекций, суспензий, кремов, мазей.

Известна фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительным и антиаллергическим действием (см. патент РФ №2225208, 2004 г.), включающая действующее вещество - бетаметазона дипропионат, воду, гидрофобный компонент и целевые добавки - пропиленгликоль, эмульгатор, эфир п-оксибензойной кислоты, антиоксидант и трилон Б, а в качестве гидрофобного компонента комбинацию вазелина, твердого парафина и вазелинового масла при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Бетаметазона дипропионат 0,02-0,2

Гидрофобный компонент (комбинация вазелина, твердого парафина, вазелинового масла) 15,0-40,2

Антиоксидант 0,01-0,5

Пропиленгликоль 2,0-15,0

Трилон Б 0,01-0,5

Эмульгатор 3,0-15,0

Эфир п-оксибензойной кислоты 0,02-0,5

Вода - до 100.

В качестве антиоксиданта предпочтительно используется натрия сульфит, в качестве эмульгатора могут быть использованы высокомолекулярные спирты, например цетостеариловый спирт.

На основе данного технического решения ОАО «Химико-фармацевтическим комбинатом «Акрихин» создана гамма традиционно применяемых лекарственных средств в форме крема для наружного применения «Акридерм», а также комбинированные препараты для наружного применения в форме крема и мази: «Акридерм ГЕНТА» (глюкокортикостероид + антибиотик-аминогликозид), «Акридерм ГК» (глюкокортикостероид + антибиотик-аминогликозид + противогрибковое средство), «Акридерм СК» (глюкокортикостероид + кератолитическое средство).

Кроме высокого терапевтического эффекта, длительное введение в организм кортикостероидов может вызвать ряд побочных явлений: угнетение и атрофию коры надпочечников, гипергликемию, усиление выделения кальция и остеопороз, обострение язвенной болезни, понижение сопротивляемости организма к болезням, ожирение и др., что является существенным недостатком фармацевтической композиции и лекарственных средств на ее основе.

Известен гель для наружного применения Псило-бальзам фирмы Stada Arzneimittel AG (Германия, регистрация в РФ 2004 г.), содержащий в качестве действующего вещества дифенгидрамина гидрохлорид в количестве 1 мг на 1 г геля. Псило-бальзам оказывает противоаллергическое действие и используется при лечении солнечных ожогов и ожогов 1 степени, укусах насекомых, крапивнице, кожном зуде различного происхождения, зудящей экземы, ветряной оспы, аллергических кожных реакций, контактном дерматите, вызванном контактом с растениями.

Известно также средство для наружного применения Фенистил фирмы Novartis Consumer Health (Швейцария, регистрация в РФ 2006 г.), содержащий в качестве действующего вещества диметиндена малеат. Препарат выпускается в форме геля (1 г геля содержит 1 мг диметиндена малеата) и в форме капель (1 мл капель содержит 1 мг диметиндена малеата). Фенистил оказывает антигистаминное, противоаллергическое и противозудное действие. Фенистил капли используются при аллергических заболеваниях, в том числе крапивнице, круглогодичном аллергическом рините, сенной лихорадке, пищевой и лекарственной аллергии, экземе и других зудящих дерматозах, кожном зуде, укусах насекомых. Фенистил гель используется для лечения кожного зуда при дерматозах, крапивнице, укусах насекомых, ожогах (солнечных, бытовых, производственных).

Недостатком известных средств Псило-бальзам и Фенистил является наличие противопоказаний, побочных действий, связанных с угнетением ЦНС, а также необходимостью принятия мер предосторожности при его применении. Кроме того, указанные гели не обладают противовоспалительным действием, что важно для ряда применений в быту, а также непригодны для лечения воспалительных заболеваний глаз, вызванных аллергическими реакциями.

Основными группами лекарственных препаратов, применяемых для симптоматического лечения аллергических конъюнктивитов, являются симпатомиметики, антигистаминные средства, стабилизаторы мембран тучных клеток, глюкокортикостероиды. Все противоаллергические препараты выпускается в виде капель, которые ограничивают применение контактных линз и вызывают сухость слизистой оболочки. При длительном применении возникает риск присоединения вторичной инфекции, при банальной инфекции (капли, содержащие антибиотики) - риск развития резистентных штаммов микроорганизмов. Из-за возможности появления потенциально опасных нежелательных эффектов существуют возрастные ограничения (дети и пожилые пациенты) и ограничения длительности применения препаратов этих групп.

Глазные препараты группы кортикостероидов обладают противовоспалительным и противоаллергическим эффектом, оказывают выраженное положительное действие на клиническое течение воспаления конъюнктивы аллергической природы. Вместе с тем для препаратов этой группы характерно иммунодепрессивное действие, благодаря чему они создают благоприятные условия для присоединения инфекции, а при наличии инфекционного процесса - для его генерализации. Данные препараты могут замедлять заживление ран при травмах роговой оболочки, которые могут также сопровождаться симптомами конъюнктивита. Для стероидных препаратов характерно повышение внутриглазного давления, в связи с чем они противопоказаны при глаукоме. Гели, обладающие противовоспалительным и противоаллергическим действием, заявителем не выявлены.

Наиболее близкой к изобретению является фармацевтическая композиция для лечения ожогов (см. патент РФ №2317811, А61К 9/06, 2008 г.), включающая активное вещество N-(β-оксиэтил)-4,6-диметилдигидропиримедон-2 (ксимедон) и гелевую основу. В качестве гелиевой основы композиция содержит гелеобразователь - натриевые соли биополимеров, влагоудерживающее средство глицерин в количестве не менее 20 мас.%, стабилизатор, консервант и дистиллированную воду. Указанное средство обладает регенерирующей, ранозаживляющей, улучшающей местную микроциркуляцию крови активностью при лечении ожоговых ран, однако не обладает противоаллергической активностью.

Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в создании на основе ксимедона геля, обладающего противовоспалительным и противоаллергическим действием, имеющего высокую терапевтическую эффективность для лечения кожных заболеваний, ринитов, заболеваний глаз.

Указанный результат достигается фармацевтической композицией геля, обладающего противовоспалительным и противоаллергическим действием, характеризующегося тем, что он включает в качестве активного вещества N-(β-оксиэтил)-4,6-диметилдигидропиримедон-2 (ксимедон), в качестве антигистаминного препарата дифенгидрамин, или клемастин, или цетиризин и гелевую основу, содержащую в качестве загустителя карбопол, а также полиэтиленоксид с молекулярной массой 400-6000 Да, глицерин в количестве не более 20%, спирт этиловый в количестве не более 41% и воду очищенную при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Ксимедон - 3-10

Указанный антигистаминный препарат - 0,005-1,0

Карбопол - 0,5-1,0

Указанный полиэтиленоксид - 0,5-1,0

Глицерин - 0-20,0

Спирт этиловый - 0-41

Вода очищенная - остальное до 100.

Гель может дополнительно содержать ментол в количестве не более 0,5% от общей массы.

В качестве консерванта предпочтительно используют нипагин или бензалкония хлорид.

В качестве стабилизатора предпочтительно используют Трилон Б, или Твин-80, или смесь Трилона Б и гентамицина сульфата, или смесь ПЭО-400 и Твин-80.

В качестве нейтрализующего агента используют гидроксид натрия, или раствор аммиака, или трометамол.

Предлагаемое соотношение действующих и вспомогательных веществ является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает получение необходимого качества препарата и его терапевтическое действие.

Ксимедон по своей химической природе является органическим основанием. Протонированная форма ксимедона (Кси H+) или его енольная форма по карбонилу в кольце не имеют необходимую биологическую активность. Биологически активные формы ксимедона были получены в виде ксимедона гидрохлорида в процессе его синтеза.

В водной среде за счет лактим-лактамной таутомерии происходит образование гидрофильных и ионных структур, способных кардинально изменить не только взаимодействие ксимедона с другими компонентами фармацевтической композиции, но и различно влиять на процесс заживления ран.

Изменение гидрофильно-липофильного соотношения в молекуле ксимедона происходит под действием рН среды, наличия других действующих веществ или ионов металлов.

В качестве антигистаминного препарата экспериментально выбраны клемастин, цетиризин и димедрол. В водных гелях при диссоциации антигистаминных веществ образуются органические кислоты (щавелевая, яблочная, винная и др.). Как было показано (см. патент РФ №2317811) органические кислоты типа янтарной не способны образовывать сложные эфиры (сукцинаты) или устойчивые протонированные формы. Ксимедон в геле в присутствии янтарной кислоты сохраняет лактамную (оксо-) форму. Как показали эксперименты, при взаимодействии с другими органическими кислотами, образующимися при диссациации антигистаминных веществ, биологическая активность ксимедона сохранилась. Клемастин в виде фумарата полностью совместим как с ксимедоном, так и с другими компонентами геля. Другим достоинством клемастина является то, что эффект достигается при небольшой концентрации и на довольно длительное время (8-12 ч).

Вторая группа антигистаминных веществ - это цетиризин и дифенгидрамин (димедрол), хотя и уступают по основному действию блокаторам H1-гистаминовых рецепторов, в ряде случаев имеют свои преимущества. Так, цетиризин устраняет холодовую крапивницу, снижает гистаминоиндуцированную бронхоконстрикцию при бронхиальной астме легкого течения. Димедрол, кроме того, оказывает легкое местноанестезирующее действие.

В качестве загустителя гелевой основы в изобретении используются синтетические редко-сшитые полимеры полиакриловой кислоты, элементарное звено которых чрезвычайно мало. Полимеры этого класса (Карбопол U-10, Карбопол 934Р) обладают более высокой проницаемостью в кожу за счет меньших размеров глобул. В силу высказанных положений их водные растворы не подвергаются микробной кантоминации. По этим же причинам гели на основе карбополов требуют значительно меньше консервантов и стабилизаторов по сравнению, например, с Na-КМЦ и другими гелеобразователями. Взаимодействие ксимедона с полиакриловой кислотой (ПАК) происходит по сложному механизму не только за счет электростатических ван-дер-ваальсовых сил и гидрофобного связывания, но и за счет образования полимер-коллоидных комплексов звеньев -СООН и -COONa в ПАК с ксимедоном по атому азота, имеющему основной характер. Поэтому растворы ПАК с ксимедоном одновременно и быстро проникают через кожный барьер, а также формируют плотную поверхностную пленку комплексов ПАК с ксимедоном, обуславливая пролонгированность действия.

Антигистаминные препараты легко диссоциируют в водном растворе ПАК, выделяя HCl. Для устранения фармацевтической несовместимости, обусловленной HCl, в композицию добавляют ПАВ основного характера - ПЭО-400, ПЭГ-1500, ПЭГ-6000. В жидких полиэтиленоксидах, в частности в ПЭО-400, хорошо растворяются лекарственные вещества, трудно растворимые в воде. Добавленные в композицию полиэтиленоксиды способны образовывать мицеллы, втягивая HCl и активное вещество в основной форме в центр мицеллы, не позволяя образовывать протонированную форму ксимедона. Кроме того, диссоциация активного вещества подавляется добавлением нейтрализующего агента трометамола, который образует комплексы сложного типа. Следовательно, в предлагаемой гелевой композиции сочетание ксимедона с антигистаминными веществами при сохранении биологической активности не нарушает устойчивость геля в предлагаемой гелевой основе.

Предложенная композиция может содержать ментол, который оказывает местнораздражающее, обезболивающее, отвлекающее, противозудное, антисептическое, успокаивающее, коронародилатирующее действие. Для ряда бытовых применений ментол эффективен. Однако для лечения кровоточащих ссадин, а также для лечения воспалительных заболеваний глаз с аллергическими проявлениями ментол противопоказан.

Средства, используемые в качестве нейтрализующего агента, консерванта и стабилизатора, являются традиционными в фармакопейной практике и используются по своему прямому назначению. Их количество определено экспериментально и зависит как от используемого антигистаминного препарата, так и используемых других компонентов композиции.

Предложенное изобретение позволяет приготовить гель как на водной, так и на спиртовой основе, что также определяется конкретным применением.

В таблице 1 представлены составы гидрофильных основ, в таблице 2 - составы фармацевтических композиций гелей.

Фармацевтические композиции примеров 1-16 приготавливаются как на спиртовой, так и водной основе. Их целесообразно использовать при солнечных ожогах и ожогах I степени, укусах насекомых, крапивнице, кожном зуде различного происхождения, зудящей экземе, ветряной оспе, аллергических раздражениях кожи (за исключением зуда при холестазе), контактных дерматитах, вызванных соприкосновением с растениями, при лечении ринитов.

Фармацевтические композиции примеров 17-21 целесообразно использовать в офтальмологической практике, так как предложенный гель стимулирует процессы регенерации роговицы, оказывает антиаллергическое и противозудное действие.

Способ приготовления гелей осуществляют следующим образом. Отмеренное количество карбопола смачивают полиэтиленоксидом (ПЭО-400, ПЭГ-1500, ПЭГ-6000). При интенсивном перемешивании последовательно вводят водные и неводные растворители в количествах, указанных в таблице 1 для каждого примера. Доводят гидрофильную основу до полной гомогенизации. В полученный мутный однородный коллоидный раствор при интенсивном перемешивании вводят при необходимости нейтрализующий агент (гидроксид натрия, раствор аммиака или трометамол), стабилизатор (Трилон Б, или Твин-80, или смесь ПЭО-400 и Твин-80, или смесь Трилона Б и гентамицина сульфата) и консервант (нипагин или бензалкония хлорид). Гель становится прозрачным и густым. Далее в полученный гель вводят ксимедон, антигистаминный препарат (клемастин, или цетиризин, или димедрол) и при необходимости ментол. В зависимости от состава доводят полученный гель водой или спиртом до 100 г.

Способ приготовления геля иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Приготовление геля осуществляют в 3 этапа.

1) Взвешивают 0,5 г карбопола U-10, смачивают его 6 г 16,7% раствора полиэтиленоксида ПЭО-400. При интенсивном перемешивании последовательно вводят 38,5 г этанола, 20 г глицерина и 15 г воды. Доводят гидрофильную основу до полной гомогенизации.

2) В полученный гель вводят последовательно при перемешивании 5,0 г ксимедона (гель становится цвета от желто-оранжевого до розового) и 10 г 0,1% раствора клемастина. Затем вводят 5 г 10% спиртового раствора ментола.

3) Доводят полученный гель до 100 г 95% раствором этанола.

Полученный гель имеет следующий состав, мас.%:

Карбопол U-10 - 0,5

ПЭО-400 - 1,0

Глицерин - 20,0

Вода - 30,0

Ксимедон - 5,0

Клемастин - 0,01

Ментол - 0,5

Спирт до 100 - остальное

Пример 2. Приготовление геля осуществляют в 4 этапа.

1) Этап аналогичен примеру 1. Количественные соотношения - см. таблицу 1, пример 2.

2) В полученный мутный однородный коллоидный раствор при интенсивном перемешивании вводят раствор, содержащий 0,1 г 18% раствора гидроксида натрия, 1,7 г 1,6% раствора Трилона Б и 0,2 мл 2,5% раствора бензалкония хлорида. Гель становится прозрачным и густым.

3) В полученный гель вводят последовательно при перемешивании 5,0 г ксимедона (гель становится цвета от желто-оранжевого до розового) и 20 г 0,1% раствора клемастина. Затем вводят 5 г 10% спиртового раствора ментола.

4) Доводят полученный гель до 100 г этанолом 95%. Полученный гель имеет следующий состав, мас.%:

Карбопол U-10 - 0,5

ПЭО-400 - 1,0

Глицерин - 20,0

Вода - 30,0

Бензалкония хлорид - 0,005

Гидроксид натрия - 0,018

Трилон Б - 0,027

Ксимедон - 5,0

Клемастин - 0,020

Ментол - 0,5

Спирт до 100 - остальное

Пример 3

1) Первый этап приготовления основы геля аналогичен примеру 1. Количественные соотношения - см. таблицу 1, пример 3.

2) В полученный мутный однородный коллоидный раствор при перемешивании высыпают 0,4 г нипагина. Затем при интенсивном перемешивании вводят 0,5 г 18% раствора гидроксида натрия, гель становится прозрачным и густым.

3) В полученный гель вводят последовательно при перемешивании 6,0 г ксимедона (гель становится цвета от желто-оранжевого до розового) и 5 г 0,1% раствора клемастина. Затем вводят 5 г 2% спиртового раствора ментола.

4) Доводят полученный гель до 100 г водой.

Полученный гель имеет следующий состав, мас.%:

Карбопол U-10 - 1,0

ПЭО-400 - 1,0

Глицерин - 20,0

Спирт - 9,9

Нипагин - 0,4

Гидроксид натрия - 0,09

Ксимедон - 6,0

Клемастин - 0,005

Ментол - 0,1

Вода до 100 - остальное.

Примеры 4-21. Способы приготовления гелей аналогичны приведенным выше. Количественные соотношения компонентов - см. таблицы 1 и 2 соответствующих примеров.

Для подтверждения эффективности были проведены доклинические исследования, результаты которых иллюстрируются следующими примерами.

Пример 22. Результаты доклинических испытаний препаратов, предлагаемых по изобретению, на наличие антимикробной и противогрибковой активности в опытах in vitro

Определение антимикробного и противогрибкового действия проводилось по стандартной методике, утвержденной МЗ Государственной фармакопеей, М.: «Медицина», 1990 г., вып.2, «Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье». - М: Медицина, 2005).

Испытания проведены в отношении S.aureus - музейный (контрольный штамм) номер 906, полученный из ГИСК им. Тарасевича; E.coli М-17 - музейный (контрольный штамм) номер В-8208, полученный из ГИСК им.Тарасевича; Ps.aeruginosae - изолят, выделенный от больного; C.albicams - изолят, выделенный от больного.

Данные результатов испытания in-vitro предлагаемой по изобретению композиции на S.aureus, E.coli, Ps.aeruginosae, Candida albicams сведены в таблицу 3.

Таблица 3

Препараты S.aureus Е.coli Ps. aeruginosae Candida albicams Пример №1 +++ ++ ++ ++ Пример №17 +++ + ++

Как видно из таблицы, композиция по примеру №1 (для лечения кожных заболеваний) обладает выраженным антимикробным действием в отношении всех испытуемых культур. Это является немаловажным в эффективном лечении различных поражений кожи, когда в процессе лечения отмечается усиление дерматофитной инфекции, присоединение (или усиление) существующей вторичной инфекции. Композиция №17, для лечения офтальмологических заболеваний также обладает антимикробной активностью.

Пример 23. Результаты изучения клинической эффективности наружного применения предлагаемой по изобретению композиции при атопическом дерматите

Группа пациентов атопическим дерматитом из 7 человек находилась на стационарном лечении в НИКВИ. Всем больным препараты наносились на правую половину туловища и правые конечности. На левую - традиционные наружные средства (кортикостероидные мази и кремы, препараты, содержащие антибиотики, кератолитические мази). Атопический дерматит у больных протекал традиционно. Для лечения был использован препарат по примеру №2. Пятеро больных препарат перенесли хорошо, у них прекращались зуд и связанное с ним непроизвольное расчесывание, исчезала болезненность на прикосновение, отмечался регресс высыпаний на 10-12 дни. Двум другим больным, ввиду усиления зуда в очагах, препарат №2 был заменен на препарат №16, в составе которого отсутствует ментол. После смены препарата зуд уменьшился, восстановился сон, по мере уменьшения островоспалительных явлений, уменьшения или исчезновения под влиянием наружной терапии проявлений атопического дерматита восстанавливалось общее и психоэмоциональное состояние больных. Использование предлагаемых по изобретению композиций у больных с атоническим дерматитом дало хороший клинический эффект.

Далее приводим выписку из истории болезни одного из пациентов НИКВИ. Больная Ш.Н.И., 56 лет, история болезни №1988, поступила в НИКВИ 03.12.07 г. с диагнозом атопический дерматит. Наследственность не отягощена. Давность заболевания 51 год (с 5-летнего возраста). За годы болезни получала общую терапию в виде гипосенсибилизирующих и антигистаминных препаратов I и II поколения, наружную терапию - кортикостеростероидные мази, препараты дегтя и др. Процесс на коже носит распространенный характер. Высыпания в виде очагов инфильтрации, эритемы, сгруппированных папулезных элементов, на кистях - онихии, в области шеи, лучезапястных суставов, голеней - пустулы, гнойные корки. Диагноз: атопический дерматит, кандидозные онихии, пиодермия. Пациентке, наряду с традиционным лечением (инъекции глюконата кальция, кларидола, фильтрума), была назначена наружная терапия. На кожу правой верхней конечности была нанесена предлагаемая по изобретению композиция (пример №5), на левую мазь - дипросалик. Наблюдения показали регресс клинических проявлений на правой руке через 10 дней, на левой - даже через 15 дней сохранялась эритема и инфильтрация.

Пример 24. Результаты изучения эффективности предлагаемой по изобретению композиции при укусах насекомых

Пациентами, пострадавшими от укусов насекомых, были добровольцы, в том числе взрослые и дети в возрасте от 1 года (всего более 100 человек).

Кровососущие двукрылые насекомые (комары, москиты, мошки, слепни, мухи-кровососки) при укусах вызывали у пациентов болезненность, эритему с анемическим венчиком по периферии, появление волдырей и зудящих папул. Выраженность гиперемии и отека (наряду с которым могли возникать поверхностные пузыри с серозным содержимым) в зоне поражения варьировала в очень больших пределах и зависела от возраста, индивидуальной чувствительности, области тела и множественности укусов у пострадавших. Немедленное применение геля позволяло купировать болевую и местную отечно-воспалительную реакции, что не удавалось сделать применением псило-бальзама или другими средствами. В подавляющем большинстве случаев действие композиции, начинающееся с момента нанесения ее на кожу и продолжающееся в течение 6-12 часов, не позволяло развиться всем тем негативным явлениям, которые бывают при укусах данных насекомых. Взрослым предлагался гель на спиртовой основе, детям - гель на основе водной. В случае множественных укусов, укусов в области лица, шеи, живота, бедер и других нежных участков кожи пострадавшие пользовались гелем до полного очищения кожи в среднем около 1-3 дней.

В том случае, когда у пострадавшего от укусов спустя некоторое время (24-48 часов) на коже на эритоматозно-отечном фоне сформировались пузыри и пузырьки, подсыхающие в корки или вскрывающиеся с образованием мокнущих эрозий, использование данной композиции было также эффективно по сравнению с препаратами и средствами, предлагаемыми в таких случаях (левомиколь, кортикостероидные мази). В момент нанесения геля на пораженные участки и в течение последующих 2-3 минут пострадавший испытывал небольшое жжение и холодок, чувство боли «притуплялось», прекращался зуд и связанные с ним почесывания. В течение 3-12 часов спадал отек, кожа приобретала нормальный цвет, пузыри локализовались, поверхность кожи подсыхала. Дальнейшие применение геля (2-3 дня) способствовало быстрой и полной эпителизации эрозивного участка кожного покрова.

Пример 25. Результаты изучения эффективности предлагаемой по изобретению композиции на ранах, ушибах, гематомах (синяках)

Гель нашел свое успешное применение в качестве первой медицинской помощи при различных бытовых травмах (ушибах, ссадинах, синяках). Пострадавшая Е.Я.М. в возрасте 55 лет, поднимаясь по деревянной лестнице на даче, неудачно соскользнула с нее. Травма: ушибленная рана правой голени. На передней поверхности голени содранная кожа, множественные кровоподтеки, потерпевшая страдает от боли (площадь ушибленной раны около 60 квадратных сантиметров). После первичной обработки на раневую поверхность и прилегающие к ней участки нанесли гель. Со слов пострадавшей: чувство небольшого жжения и холода, боль постепенно проходит (в течение 15-20 минут). В первые и последующие сутки практически не наблюдается отека, рана сухая, на ее поверхности образуется корочка, под которой начинает формироваться грануляционная ткань. Гель наносили 1-2 раза в сутки. Уже на 4-5 день рана практически зажила без каких либо осложнений с хорошим косметическим результатом, синяки имели бледно-желтый цвет.

Пример 26. Результаты изучения эффективности применения заявленной композиции в лечении ожогов (солнечных, термических, химических) 1-11 степени

Предлагаемая по изобретению композиция (гели на спиртовой и водной основе с ментолом и без него) использовалась при лечении ожогов в весенне-летний период 2007 года на добровольцах, в том числе детях (всего около 60 человек). В число пострадавших входили 8 человек, получивших термические ожоги 1-11 степени (ожоги кипятком, кипящим маслом, паром), и 2 человека, получившие химический ожог. Последствиями солнечных ожогов (впрочем, как термических, так и химических) являлись немедленный дискомфорт, зуд, чувство жжения, покраснение и отечность кожных покровов, появление пузырей на коже, а у некоторых людей аллергическая реакция на раздражающий агент. В острый период пациенты при употреблении геля отмечали его охлаждающий эффект, уменьшение боли, зуда, отечности, красноты, комфортность его применения, спокойный сон после «солнечных ванн». Применение геля в течение 3-5 часов с момента получения солнечного ожога практически полностью снимало негативные компоненты ожоговой реакции.

В случае образования волдырей и перехода процесса в раневую фазу с последующей эпителизацией также эффективно применение геля. Ксимедон, входящий в состав геля, стимулирует энергетические процессы в поврежденной коже, обладает сильным регенерирующим эффектом, тем самым ускоряет ее заживление. Как показали наблюдения, на участках ран, где проводилось лечение предлагаемым по изобретению гелем, отмечены хорошие ранние функциональные и косметические результаты заживления. Средний срок заживления ран с момента получения солнечного ожога составил около 4 суток, тогда как лечение с применением, например, левомеколя, занимало более 7 суток.

Пример 27. Эффективность применения геля при ринитах

Действие предлагаемой композиции, в состав которой входит ментол, проверялось также на добровольцах. Гель применялся в начальный период при остром насморке, когда пациенты испытывали легкое недомогание, сухость в носоглотке, затрудненность носового дыхания, зуд в носу и жидкие выделения из него, снижение обоняния, слезотечение, чихание. Со слов пациентов: закладка в носовые ходы геля в течение 5-20 с вызывает легкое жжение и холодок, через минуту - облегчение дыхания. Продолжительность действие геля 10-14 часов, лечение гелем 1-2 дня (3-4 закладки). Воспалительные явления слизистой оболочки купируются, выделения прекращаются.

Пример 28. Эффективность применения заявляемой композиции в офтальмологии. В доклинических исследованиях на кроликах исследовались противоаллергическое и репаративное действия гелей (примеры 17-21).

Противоаллергическую и репаративную активность глазного геля №17 на роговицу изучали на модели дозированной эрозии роговицы. Было сформировано 3 группы животных с эрозией роговицы: I группа (опытная - 5 кроликов) получала заявляемый гель; II группа (опытная - 5 кроликов) получала препарат сравнения - Корнерегель, 5%, производства фирмы Bausch&Lomb; III группа (контрольная - 5 кроликов) без лечения. Отобраны были кролики с нормальными чистыми глазами, без признаков отека и раздражения, исследуемые препараты закладывали 2 раза в день в оба глаза всех групп животных.

В процессе эксперимента биомикроскопические наблюдения за животными показали, что у кроликов II и III опытных групп на 2-3 дни лечения отмечались выраженная гиперемия конъюнктивы век, появление инфильтратов на поверхности роговицы. Глаза животных I опытной группы оставались спокойными. Эпителизация роговицы в группе животных, получавшей аппликации заявляемого геля наступала в более ранние сроки (5,4±0,3 сутки) по сравнению с группой, получавшей Корнерегель (6,1±0,3 сутки), и с контрольной группой, где полная эпителизация наступала только на 6,7±0,3 сутки. Результаты измерений площади эрозии в динамике применения исследуемых препаратов показали, что 2-разовое применение заявляемого геля в день способствуют быстрой эпителизации эрозированного участка роговицы, которая не сопровождается воспалительными и аллергическими проявлениями.

Пример 29. Пример эффективности применения композиции при ожоге глаз

Гель успешно использовался для лечения ожога глаз у двух пострадавших. Один из пострадавших получил ожог глаз и лица щелочью во время химического эксперимента в лаборатории. Сотрудники, находившиеся в этот момент рядом с пострадавшим, оказали ему первую помощь (интенсивное промывание, нейтрализация раздражающего агента), а затем в глаза и на лицо нанесли гель №18. Через 3 часа повторили процедуру нанесения геля и в следующие сутки гель наносили на лицо и закладывали в глаза дважды. На следующий день после травмы отмечались лишь небольшая гиперемия обожженного участка лица и покраснение конъюнктив. Через день проявления гиперемии исчезли.

Второй пострадавший получил ожог глаз сваркой. На другой день у пострадавшего отмечались жжение, зуд, отечность, гиперемия конъюнктив, расстройство зрения. Применять гель начали спустя сутки. Противоаллергическое действие геля начало проявляться через час: прекратились зуд и жжение, уменьшилась отечность глаз. В течение следующих суток при 2-разовой закладке геля в глаза исчезли все негативные последствия ожоговой травмы.

Таким образом, предложенная фармацевтическая композиция в форме геля, обладающего противовоспалительным и противоаллергическим действием, является эффективным лекарственным средством для лечения воспалительных и аллергических заболеваний кожи, для лечения вазомоторных и аллергических ринитов, а также для лечения воспалительных заболеваний глаз с аллергическими проявлениями.

Таблица 1 № гидроф. основы № примеpa Гелеобразователь, г Вода, г Этанол, г Глицерин, г ПАВ Нейтр. агент Стабилиз. Консервант 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 I 1 Carbopol U-10 0,5 15 38,5 20 ПЭО-400 6 г 17% - - - II 2 Carbopol U-10 0,5 3 38,5 20 ПЭО-400 6 г 17% NaOH 0,1 г 18% Трилон Б 1,7 г 1,6% Бензалкония хлорид 0,2 г 2,5% II 3 Carbopol U-10 1,0 51 5 20 ПЭО-400 6 г 17% NaOH 0,5 г 18% - Нипагин 0,4 г II 4 Carbopol U-10 0,5 15 36 20 ПЭГ-1500 4 г 17% NaOH 0,1 г 18% Трилон Б 1,9 г 1,4% Нипагин 0,4 г II 5 Carbopol U-10 0,5 3 33 20 ПЭО-400 6 г 17% NaOH 0,1 г 18% Трилон Б 1,7 г 1,6% Бензалкония хлорид 0,2 г 2,5% II 6 Carbopol U-10 1,0 43 5 20 ПЭО-400 6 г 17% NaOH 0,5 г 18% - Нипагин 0,4 г II 7 Carbopol U-10 1,0 35 5 20 ПЭГ-6000 3 г 17% NaOH 0,5 г 18% - - II 8 Carbopol U-10 1,0 50 5 20 ПЭО-400 6 г 17% NaOH 0,1 г 18% Твин-80 0,1 г Нипагин 0,4 г II 9 Carbopol U-10 1,0 43 5 20 ПЭГ-1500 4 г 17% NaOH 2 г 18% Твин-80 1,0 г Бензалкония хлорид 0,2 г 2,5% III 10 Carbopol U-10 0,5 13 41 20 ПЭО-400 6 г 17% Трометамол 0,5 г - Нипагин 0,4 г

III 11 Carbopol 934 0,5 3 41 20 ПЭГ-1500 4 г 17% Трометамол 0,5 г - Бензалкония хлорид 0,2 г 2,5% III 12 Carbopol U-10 1,0 50 5 20 ПЭО-400 6 г 17% Трометамол 1,0 г - Нипагин 0,4 г III 13 Carbopol 934 1,0 34 5 20 ПЭО-400 6 г 17% Трометамол 1,0 г - - III 14 Carbopol 934 0,5 15 31 20 ПЭГ-1500 4 г 17% Трометамол 0,5 г - Нипагин 0,4 г III 15 Carbopol 934 1,0 42 5 20 ПЭО-400 6 г 17% Трометамол 1,0 г - Нипагин 0,4 г III 16 Carbopol 934 1,0 57 8 6 ПЭО-400 6 г 17% Трометамол 1,0 г ПЭО-400 7 г Твин-80 7 г Нипагин 0,4 г IV 17 Carbopol 934 0,5 60 - - ПЭО-400 6 г 17% NaOH 0,6 г 18% Трилон Б 1,0 г 3% Гентамиц. сульфат 0,6 г 4% Бензалкония хлорид 0,2 г 2,5% IV 18 - - V 19 - - Трометамол 0,5 г V 20 - - Va 21 - - -

Таблица 2 № при мера № гидроф. основы, кол-во, г Антигистам. препарат, г Ксимедон, г Ментол, г Растворитель до 100 г Назначение 1 I 80 Клемастин 10 г 0,1% 5 5 г 10% Этанол При ожогах 1-11 степени, укусах насекомых, крапивнице, кожном зуде различного происхождения, зудящей экземе, ветряной оспе, аллергических раздражениях кожи (за исключением зуда при холестазе), контактных дерматитах, ринитах 2 II 80 Клемастин 20 г 0,1% 5 5 г 10% Этанол 3 II 83,9 Клемастин 5 г 0,1% 6 5 г 2% Вода 4 II 77,9 Цетиризин 10 г 0,1% 7 5 г 2% Этанол 5 II 64,5 Цетиризин 20 г 0,1% 10 5 г 2% Этанол 6 II 75,9 Цетиризин 10 г 0,1% 9 5 г 2% Вода 7 II 64,5 Цетиризин 20 г 0,1% 10 5 г 2% Вода 8 II 82,5 Димедрол 0,5 3 5 г 10% Вода 9 II 75,2 Димедрол 1,0 5 5 г 2% Вода 10 III 81,4 Клемастин 10 г 0,1% 3 5 г 2% Этанол 11 III 69,2 Клемастин 20 г 0,1% 5 5 г 10% Этанол 12 III 83,4 Клемастин 5 г 0,1% 6 5 г 10% Вода 13 III 67 Клемастин 20 г 0,1% 7 5 г 10% Вода 14 III 71,4 Цетиризин 15 г 0,1% 7 5 г 2% Этанол 15 III 75,4 Цетиризин 10 г 0,1% 9 5 г 2% Вода 16 III 93,4 Димедрол 1,0 5 - Вода 17 IV 67,9 Клемастин 10 г 0,1% 5 - Вода В офтальмологической практике стимулирует процессы регенерации роговицы, оказывает антиаллергическое и противозудное действие 18 Цетиризин 20 г 0,1% 5 - Вода 19 V 67,9 Клемастин 10 г 0,1% 5 - Вода 20 Цетиризин 10 г 0,1% 5 - Вода 21 Va 68,1 Клемастин 10 г 0,1% 5 - Вода

Похожие патенты RU2370265C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ С ФЕКСОФЕНАДИНОМ, ОБЛАДАЮЩЕЙ ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИМ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ 2015
  • Чумакова Виктория Александровна
  • Смирных Александр Александрович
  • Хаджиева Зара Джамалеевна
  • Селютин Олег Анатольевич
  • Дзюба Валентина Филипповна
RU2614961C1
ГИДРОФИЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОЖОГОВ (ВАРИАНТЫ) 2008
  • Мельникова Нина Борисовна
  • Раснецов Лев Давидович
  • Шварцман Яков Юделевич
  • Яшнова Ольга Константиновна
  • Пантелеев Дмитрий Александрович
RU2404745C2
ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЙ ГЕЛЬ И СПОСОБ ЕГО ПРИГОТОВЛЕНИЯ 2007
  • Раснецов Лев Давидович
  • Шварцман Яков Юделевич
  • Яшнова Ольга Константиновна
  • Мельникова Нина Борисовна
  • Кольчик Ольга Владимировна
  • Гусихина Мария Сергеевна
RU2340327C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОЖОГОВ (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) 2006
  • Раснецов Лев Давидович
  • Шварцман Яков Юделевич
  • Яшнова Ольга Константиновна
  • Мельникова Нина Борисовна
  • Сорокин Павел Владимирович
  • Зимнякова Ольга Евгеньевна
RU2317811C1
ГЕЛЬ-ОСНОВА ДЛЯ РАНОЗАЖИВЛЯЮЩИХ И КОСМЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2011
  • Ивахнюк Григорий Константинович
  • Дадаян Карэн Акопович
  • Матюхин Геннадий Викторович
  • Зиновьев Евгений Владимирович
  • Еремеев Сергей Александрович
RU2485938C1
Офтальмологическая композиция для лечения конъюнктивитов, блефаритов и краевой язвы роговицы при местном применении 2016
  • Марков Илья Александрович
  • Майчук Юрий Федорович
  • Майчук Дмитрий Юрьевич
  • Маркова Елена Алексеевна
  • Гапонюк Полина Петровна
  • Маркова Инна Николаевна
RU2633055C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗУДА КОЖИ 2012
  • Ванешина Оксана Владимировна
  • Тарасова Элина Николаевна
  • Турянская Ирина Геннадьевна
  • Гончарова Наталья Викторовна
  • Питькин Андрей Сергеевич
RU2543326C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ 2009
  • Раснецов Лев Давидович
  • Шварцман Яков Юделевич
  • Яшнова Ольга Константиновна
  • Мельникова Нина Борисовна
  • Пантелеев Дмитрий Александрович
RU2435593C2
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ И ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ГЛАЗ В ВИДЕ ГЕЛЯ ИЛИ ГЕЛЕОБРАЗНЫХ КАПЕЛЬ 2015
  • Марков Илья Александрович
  • Майчук Юрий Федорович
  • Майчук Дмитрий Юрьевич
  • Маркова Елена Алексеевна
  • Гапонюк Полина Петровна
  • Маркова Инна Николаевна
  • Гапонюк Петр Яковлевич
RU2595244C1
ГЕЛЬ С СЕРОЙ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЧЕСОТКИ 2002
  • Молдавер Б.Л.
  • Кудрякова Э.А.
  • Фролова Н.Ю.
  • Марченко Л.Г.
  • Старченко М.Е.
  • Миронова Е.А.
RU2217127C1

Реферат патента 2009 года ГЕЛЬ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ И ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ

Изобретение относится к медицине, а именно к созданию лекарственной композиции в форме геля для наружного применения, обладающего противовоспалительным и противоаллергическим действием. Гель включает в качестве активного вещества ксимедон, в качестве антигистаминного препарата дифенгидрамин, или клемастин, или цетиризин, гелевую основу с загустителем карбополом, полиэтиленоксид с молекулярной массой 400-6000 Да и воду очищенную. Гель также может содержать глицерин, спирт этиловый, ментол, консервант - нипагин или бензалкония хлорид, стабилизатор и нейтрализующий агент. Гель характеризуется высокой терапевтической активностью при лечении кожных заболеваний, вазомоторных и аллергических ринитов, воспалительных заболеваний глаз с аллергическими проявлениями. 4 з.п. ф-лы, 2 табл.

Формула изобретения RU 2 370 265 C1

1. Гель, обладающий противовоспалительным и противоаллергическим действием, характеризующийся тем, что он включает в качестве активного вещества N-(β-оксиэтил)-4,6-диметилдигидропиримедон-2 (ксимедон), в качестве антигистаминного препарата - дифенгидрамин, или клемастин, или цетиризин и гелевую основу, содержащую в качестве загустителя карбопол, а также полиэтиленоксид с молекулярной массой 400-6000 Да, глицерин в количестве не более 20%, спирт этиловый в количестве не более 41% и воду очищенную при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Ксимедон 3-10 Указанный антигистаминный препарат 0,005-1,0 Карбопол 0,5-1,0 Указанный полиэтиленоксид 0,5-1,0 Глицерин 0-20,0 Спирт этиловый 0-41 Вода очищенная Остальное до 100.

2. Гель по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно содержит ментол в количестве не более 0,5% от общей массы.

3. Гель по любому из пп.1 и 2, отличающийся тем, что он дополнительно содержит в качестве консерванта нипагин или бензалкония хлорид.

4. Гель по любому из пп.1 и 2, отличающийся тем, что он дополнительно содержит в качестве стабилизатора Трилон Б или Твин-80, или смесь Трилона Б и гентамицина сульфат, или смесь Твин-80 и полиэтиленоксида ПЭО 400.

5. Гель по любому из пп.1 и 2, отличающийся тем, что он дополнительно содержит в качестве нейтрализующего агента гидроксид натрия, или раствор аммиака, или трометамол.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2009 года RU2370265C1

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОЖОГОВ (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) 2006
  • Раснецов Лев Давидович
  • Шварцман Яков Юделевич
  • Яшнова Ольга Константиновна
  • Мельникова Нина Борисовна
  • Сорокин Павел Владимирович
  • Зимнякова Ольга Евгеньевна
RU2317811C1
СОСТАВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАН, ОЖОГОВ, АЛЛЕРГИЧЕСКИХ КОНТАКТНЫХ ДЕРМАТИТОВ 1995
  • Кутузова И.В.
  • Бабанова Н.К.
  • Фунтикова Н.С.
  • Волков А.И.
  • Конова И.В.
  • Тенцова А.И.
RU2129002C1
ПРОТИВООЖОГОВЫЙ ГЕЛЬ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2002
  • Кузякова Л.М.
  • Степанова Э.Ф.
  • Ефременко В.И.
  • Андреева И.Н.
  • Умнов А.В.
  • Смирнова Е.Б.
RU2236845C2
RU 98118740 A, 20.07.2000.

RU 2 370 265 C1

Авторы

Раснецов Лев Давидович

Шварцман Яков Юделевич

Яшнова Ольга Константиновна

Мельникова Нина Борисовна

Волков Александр Александрович

Даты

2009-10-20Публикация

2008-03-04Подача