Способ стереохимически контролируемого получения изомерно чистых высокозамещенных азациклических соединений Российский патент 2004 года по МПК C07D207/12 C07D209/52 C07D221/22 C07M7/00 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)

Изобретение относится к стереохимически контролируемому способу получения азациклических соединений формулы (Iа^,), где R¹ R²CH-группа в 5-положении циклического фрагмента и гидроксигруппа в 3-положении циклического элемента находятся в трансположении относительно друг друга и где заместитель R⁴ в 4-положениии и гидроксигруппа в 3-положении циклического фрагмента находятся в цисположении относительно друг друга и где n означает 0 или 1, R¹-^{R3 - водород, R4 - водород или низший алкил, или R3 и R4 вместе означают С₂-С₆-алкиленовую цепь, R5-R7 - водород, R8 - водород, низший алкил, (низший алкокси)низший алкил, фенил или фенил-низший алкил, R6 и R7 вместе также могут образовывать связь, и R5 иR8 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать ароматическую С₆-кольцевую систему, R9 - водород или защитная аминогруппа, или R8 и R9 вместе могут образовывать С₃-С₄-алкиленовую цепь или их солей. Способ заключается в том, что соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с основанием, металлорганическим соединением и стереоизомером соединения формулы (VIII) с образованием стереоизомера соединения (IX), которое путем обработки подходящим реагентом превращают в соединение (Xa), это соединение обрабатывают иодидом самария II с последующим, в случае необходимости, отщеплением защитных групп. Способ позволяет получить высокозамещенные азациклические соединения в изомерно чистом виде с высоким выходом. Описываются также промежуточные соединения формулы (Xa). 3 с. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл.}

Соединения формулы: Iа^,, II, VIII, IX, Xa

1. Способ стереохимически контролируемого получения соединений общей формулы 1а'

где R¹R²CH-группа в 5-положении циклического фрагмента и гидроксигруппа в 3-положении циклического элемента находятся в транс-положении относительно друг друга и где заместитель R⁴ в 4-положении и гидроксигруппа в 3-положении циклического фрагмента находятся в цис-положении относительно друг друга;

n означает 0 или 1;

R¹ означает водород;

R² означает водород;

R³ означает водород;

R⁴ означает водород или низший алкил или R³ и R⁴ также вместе означают С₂-С₆-алкиленовую цепь;

R⁵ означает водород;

R⁶ означает водород;

R⁷ означает водород;

R⁸ означает водород, низший алкил, (низший алкокси)-низший алкил, фенил или фенил-низший алкил;

R⁶ и R⁷ вместе могут также образовывать связь;

R⁵ и R⁸ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать ароматическую С₆-кольцевую систему;

R³ означает водород или защитную аминогруппу или R⁸ и R⁹ вместе могут образовывать С₃-С₄-алкиленовую цепь,

и их аддитивные соли кислот, причем, в случае необходимости, имеющиеся реакционноспособные группы в соединениях формулы 1а’ могут быть блокированы подходящими защитными группами, отличающийся тем, что а) соединение общей формулы II

где R³ и R⁴ имеют указанные выше значения;

R¹⁰¹ имеет значение, приведенное выше для R¹;

Аr является фенилом, в случае необходимости, однократно до трехкратно замещенным низшим алкилом;

R¹⁰ означает низший алкил или фенил, в случае необходимости, однократно замещенный в фенильном кольце низшим алкилом или гидроксигруппой, защищенной подходящей защитной группой, или фенил-низший алкил, в случае необходимости, однократно замещенный в фенильном кольце низшим алкилом;

R¹¹⁰¹ является сильной защитной группой,

последовательно подвергают взаимодействию с подходящим для его депротонирования основанием, металлорганическим соединением общей формулы VII

XM²(OR¹²)₃ VII

где Х является галогеном;

M² означает четырехвалентный переходный металл;

R¹² является низшим алкилом, фенилом или фенил-низшим алкилом,

и стереоизомером соединения общей формулы VIII

где R⁵, R⁶, R⁷ и n имеют указанные выше значения, R⁸⁰¹ имеет значения R⁸;

R⁹⁰¹ является водородом или вместе с R⁸⁰¹ означает С₃-С₄-алкиленовую цепь;

R₁₃ означает защитную аминогруппу, которая при отщеплении оставляет нуклеофильный азот,

с образованием стереоизомера соединения общей формулы IX

где R¹⁰¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸⁰¹, R⁹⁰¹, R¹⁰, R¹¹⁰¹, R¹², R¹³, n, Аr и М² имеют указанные выше значения,

b) полученное соединение формулы IX путем обработки реагентом, подходящим для удаления группы R¹³, превращают в соединение общей формулы Ха

где R¹⁰¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸⁰¹, R⁹⁰¹, R¹⁰, n и Аr имеют указанные выше значения;

R¹¹ - водород или силильная защитная группа, и, если R⁹⁰¹ является водородом, атом азота в основном циклическом фрагменте образующегося соединения формулы Ха блокируют устойчивой к основанию защитной группой и, в случае необходимости, отщепляют еще присутствующую силильную защитную группу R¹¹;

с) для получения соединения общей формулы 1а

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸⁰¹ и n имеют указанные выше значения;

R⁹⁰² является защитной группой, устойчивой к основаниям, или вместе с R⁸⁰¹ образует С₃-С₄-алкиленовую цепь,

полученное соединение формулы Ха или соединение, полученное путем отщепления силильной защитной группы R¹¹, обрабатывают иодидом самария II, при желании все защитные группы в соединении формулы Iа снова отщепляют и, при желании, в случае необходимости, освобожденную NH-группу в 1-положении циклического фрагмента блокируют защитной аминогруппой для получения соединения формулы Ia’.

где n означает 0 или 1;

R¹⁰¹ означает водород;

R³ означает водород;

R⁴ означает водород, низший алкил или R³ и R⁴ также вместе означают С₂-С₆-алкиленовую цепь;

R⁵ означает водород;

R⁶ означает водород;

R⁷ означает водород;

R⁸⁰¹ означает водород, низший алкил, (низший алкокси)низший алкил, фенил или фенилнизший алкил;

R⁹⁰¹ означает водород;

R⁸⁰¹ и R⁹⁰¹ также вместе означают С₃-С₄-алкиленовую цепь;

R¹⁰ означает низший алкил или фенил, в случае необходимости, однократно замещенный в фенильном кольце низшим алкилом или гидроксигруппой, защищенной подходящей защитной группой, или фенилнизший алкил, в случае необходимости, однократно замещенный в фенильном кольце низшим алкилом;

R¹¹ означает водород или силильную защитную группу;

Аr является фенилом, в случае необходимости, однократно до трехкратно замещенным низшим алкилом,

а также соединения, образующиеся из соединений формулы Ха путем удаления в случае необходимости имеющихся гидрокси- или силильных защитных групп, где каждый серусодержаший заместитель в 5-положении и гидроксигруппа в 3-положении циклического фрагмента находятся в транс-положении относительно друг друга и где заместитель R⁴ в 4-положении и гидроксигруппа в 3-положении циклического фрагмента находятся в цис-положении относительно друг друга.