СУЛЬФАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИГОДНЫЕ СОЛИ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ РЕЦЕПТОРОВ ЕТ Российский патент 1999 года по МПК C07D237/20 A61K31/50 

Настоящее изобретение относится к антагонистам эндотелина, применяемым (между прочим) для лечения гипертензии.

Соединение формулы I

и их фармацевтически пригодные соли являются антагонистами рецептора эндотелина, применяемыми (между прочим) в качестве гипотензивных средств. На всем протяжении настоящего описания изобретения символы имеют следующие значения:
R представляет собой фенил, нафтил или дифенилил, каждый из которых может быть замещен радикалами R¹, R² и R³,
R¹, R² и R³ независимо друг от друга представляют собой
(a) водород,
(b) алкил, алкенил, алкинил, алкоксигруппу, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, арилоксигруппы, аралкил или аралкоксигруппу, каждый из которых может быть замещен радикалами Z¹, Z² и Z³,
(c) галоген,
(d) гидроксигруппу,
(e) цианогруппу,
(f) нитрогруппу,
(q) C(O)H или C(O)R⁶,
(h) CO₂H или CO₂R⁶,
(i) SH, S/O/_nR⁶, S/O/_mOH, S/O/_mOR⁶, OS/O/_mR⁶, OS/O/_mOH или OS/O/_mOR⁶,
(j) Z⁴NR⁷R⁸ или
(k) Z⁴N(R¹¹)Z⁵NR⁹R¹⁰,
R⁴, R⁵ и R¹² независимо друг от друга представляют собой (a) водород,
(b) алкил, алкенил, алкинил, алкоксигруппу, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, арилоксигруппу, аралкил или аралкоксигруппу, каждый из которых может быть замещен радикалом Z¹, Z² и Z³,
(c) галоген,
(d) гидроксигруппу,
(е) цианогруппу,
(f) нитрогруппу,
(g) C(O)H или C(O)R⁶,
(h) CO₂H или CO₂R⁶,
(i) SH, S(O)_nR⁶, S(O)_mOH, S(O)_mOR⁶, OS(O)_mR⁶, OS(O)_mOH или OS(O)_mOR⁶,
(j) Z⁴NR⁷R⁸,
(k) Z⁴N(R¹¹)ZNR⁹R¹⁰ или
(l) R⁴ и R⁵ или R⁵ и R¹² вместе образуют алкилен или алкенилен (каждый из них может быть замещен радикалом Z¹, Z² и Z³), замыкающий вместе с атомами углерода, к которым присоединены R⁴ и R⁵ или R⁵ и R¹², 4-8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое ядро, причем, если R является фенилом, то по меньшей мере два из радикалов R⁴, R⁵ и R¹² не являются водородом,
R⁶ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, алкоксигруппу, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил, каждый из которых может быть замещен радикалами Z¹, Z² и Z³,
R⁷ представляет собой
(a) водород,
(b) алкил, алкенил, алкинил, алкоксигруппу, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил, каждый из которых может быть замещен радикалами Z¹, Z² и Z³,
(c) цианогруппу,
(q) гидроксигруппу,
(e) C(O)H или C(O)R⁶,
(f) CO₂R⁶ или
(g) SH, S(O)_nR⁶, S(O)_mOR⁶, OS(O)_mR⁶ или OS(O)_mOR⁶, за исключением случая, когда Z⁴ является группой S(O)_n,
R⁸ представляет собой
(a) водород,
(b) C(O)H или C(O)R⁶, за исключением случая, когда Z⁴ является группой C(O) и R⁷ является группой C(O)H, C(O)R⁶ или CO₂R⁶, или
(c) алкил, алкенил, алкинил, алкоксигруппу, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил, каждый из которых может быть замещен радикалами Z¹, Z² и Z³, или
R⁷ и R⁸ вместе образуют алкилен или алкенилен (каждый из них может быть замещен радикалами Z¹, Z² и Z³), замыкающий вместе с атомом азота, к которому присоединены R⁷ и R⁸, 3-8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое ядро,
R⁹ представляет собой
(a) водород,
(b) гидроксигруппу,
(c) C(O)H или C(O)R⁶,
(d) CO₂R⁶,
(e) SH, S(O)_nR⁶, S(O)_mOR⁶, OS(O)_mR⁶ или OS(O)_mOR⁶ или
(f) алкил, алкенил, алкинил, алкоксигруппу, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил, каждый из которых может быть замещен радикалами Z¹, Z² и Z³,
R¹⁰ представляет собой
(a) водород,
(b) C(O)H или C(O)R⁶, за исключением случая, когда Z⁵ является группой C(O) и R⁹ является группой C(O)H, C(O)R⁶ или CO₂R⁶, или
(c) алкил, алкенил, алкинил, алкоксигруппу, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил, каждый из которых может быть замещен радикалами Z¹, Z² и Z³,
R¹¹ представляет собой
(a) водород,
(b) гидроксигруппу или CO₂R⁶, за исключением случая, когда один из R⁹ и R¹⁰ является гидроксигруппой или CO₂R⁶,
(c) C(O)H или C(O)R⁶ или
(d) алкил, алкенил, алкинил, алкоксигруппу, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил, каждый из которых может быть замещен радикалами Z¹, Z² и Z³,
или два любых радикала из R⁹, R¹⁰ и R¹¹ вместе образуют алкилен или алкенилен (каждый из них может быть замещен радикалами Z¹, Z² и Z³), замыкающий вместе с атомами, к которым они присоединены, 3-8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое ядро,
Z¹, Z² и Z³ представляют собой независимо друг от друга
(a) водород,
(b) галоген,
(c) гидроксигруппу,
(d) алкил, алкенил, аралкил, алкоксигруппу, арилоксигруппу или аралкоксигруппу,
(e) SH, S(O)_nZ⁶, S(O)_mOH, S(O)_mOZ⁶, OS(O)_mZ⁶, OS(O)_mOH или OS(O)_mOZ⁶,
(f) оксогруппу,
(g) нитрогруппу,
(h) цианогруппу,
(i) C(O)H или C(O)Z⁶,
(j) CO₂H или CO₂Z⁶ или
(k) Z⁴NZ⁷Z⁸, Z⁴N(Z¹¹)Z⁵Z⁶ или Z⁴N(Z¹¹)Z⁵NZ⁷Z⁸
Z⁴ и Z⁵ представляют собой независимо друг от друга
(a) прямую одинарную связь,
(b) Z⁹S(O)_mZ¹⁰,
(c) Z⁹C(O)Z¹⁰,
(d) Z⁹C(S)Z¹⁰,
(e) Z⁹OZ¹⁰,
(f) Z⁹SZ¹⁰,
(g) Z⁹OC(O)Z¹⁰ или
(h) алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил, каждый из которых может быть замещен радикалами Z¹, Z² и Z³,
Z⁶, Z⁷ и Z⁸ представляют собой независимо друг от друга водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил или Z⁷ и Z⁸ вместе образуют алкилен или алкенилен, который вместе с атомом азота, к которому присоединены Z⁷ и Z⁸, замыкает 3-8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое ядро, Z⁹ и Z¹⁰ представляют собой независимо друг от друга прямую одинарную связь, алкилен, алкенилен или алкинилен,
Z¹¹ представляет собой
(a) водород,
(b) гидроксигруппу,
(c) C(O)H, C(O)Z⁶ или CO₂Z⁶, причем, если Z¹¹ является группой CO₂Z⁶, то Z⁶ не может быть водородом, или
(d) алкил, алкенил, алкинил, алкоксигруппу, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил,
или любые два из радикалов Z⁷, Z⁸ и Z¹¹ вместе образуют алкилен или алкенилен, который вместе с атомами, к которым они присоединены, замыкает 3-8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое ядро,
m = 1 или 2 и
n = 0, 1 или 2.

Для соединения формулы I, у которого
R является радикалом формулы

предпочтительно сульфамидогруппа присоединена в положении 1 или 2 и один из радикалов R¹, R² и R³ присоединены в положении 5 или 6.

один из R¹, R² и R³ является радикалом NR⁷R⁸,
R⁴, R⁵ и R¹² представляют собой независимо друг от друга водород, алкил или галоген и
R⁷ и R⁸ представляют собой независимо друг от друга водород, алкил или C(O)R⁶ (R⁶ является алкилом).

Наиболее предпочтительны соединения, у которых один из R¹, R² и R³ является радикалом NR⁷R⁸ и два других являются водородом, радикал NR⁷R⁸ присоединен в положении 5 и сульфамидогруппа присоединена в положении 1, R⁴ и R⁵ независимо друг от друга представляют собой водород или метил, R¹² является галогеном и R⁷ и R⁸ представляют собой водород, метил, метилэтил или ацетил.

Для соединения 1, у которого R является дифенилилом, один из R¹, R² и R³ предпочтительно является алкилом нормального или разветвленного строения в положении 4'.

Ниже указаны значения терминов, применявшихся в этом описании изобретения. Эти значения применяли на протяжении всего описания изобретения по отдельности или как часть группы, если не приведены ограничения в конкретных примерах.

Термины "алкил" и "алкоксигруппа" обозначают углеводородные радикалы с цепью нормального или разветвленного строения, имеющие 1 - 10 атомов углерода.

Термины "низший алкил" и "низшая алкоксигруппа" обозначают предпочтительно группы с 1 - 4 атомами углерода.

Термин "арил" или "ар-" обозначает фенил, нафтил и дифенилил.

Термин "алкенил" обозначает углеводородные радикалы с 2 - 10 атомами углерода и цепью нормального или разветвленного строения, имеющие по меньшей мере одну двойную связь. Предпочтительны радикалы с 2 - 4 атомами углерода.

Термин "алкинил" обозначает радикалы с 2 - 10 атомами углерода и цепью нормального или разветвленного строения, имеющие по меньшей мере одну тройную связь. Предпочтительны радикалы с 2 - 4 атомами углерода.

Термин "алкилен" обозначает мостиковую группу с цепью нормального строения из 1 - 5 атомов углерода, которая соединена одинарными связями (например, , группу (CH₂)_m, в которой m = 1 - 6) и может быть замещена 1 - 3 низшими алкилами.

Термин "алкенилен" обозначает мостиковую группу с цепью нормального строения из 2 - 5 атомов углерода, имеющей 1 или 2 двойные связи, которая соединена одинарными связями (например, -CH=CH₂CH=CH, -CH₂CH=CH-, -CH₂CH= CHCH₂-, C(CH₃)₂CH=CH- и CH(C₂H₅)-CH=CH-) и может быть замещена 1 - 3 низшими алкилами.

Термин "алкинилен" обозначает мостиковую группу с цепью нормального строения из 2 - 5 атомов углерода, имеющей тройную связь, которая соединена одинарными связями и может быть замещена 1 - 3 низшими алкилами. Примерами алкиниленов являются -C≡C, -CH₂C≡C-, -CH(CH₃)C≡C и -C≡CCH(C₂H₅)CH₂-.
Термин "алканоил" обозначает группы формулы C(O)алкил.

Термины "циклоалкил" и "циклоалкенил" обозначает циклические углеводородные радикалы с 3 - 8 атомами углерода.

Термин "аралкил" обозначает алкил, замещенный одним или несколькими арилами.

Термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром и йод.

Соединения формулы I образуют соли, которые также входят в объем настоящего изобретения. Предпочтительны фармацевтически пригодные (т.е. нетоксичные, физиологически пригодные) соли, хотя применяют также другие соли, например для выделения или очистки соединений изобретения.

Соединения формулы I могут образовать соли со щелочными металлами, например натрием, калием и литием, со щелочноземельными металлами, например кальцием и магнием, с органическими основаниями, например дициклогексиламином, бензатином, N-метил-D-глюкамидом и гидрабамином, и с аминокислотами, например аргинином, лизином и подобными аминокислотами. Такие соли можно получить реакцией соединения формулы I с желаемым ионом в среде, в которой соль осаждается, или в водной среде с последующей лиофилизацией.

Когда заместители R¹ - R⁵ или R¹² содержат группу основного характера, например, аминогруппу или замещенную аминогруппу, то соединение 1 может образовать соли с различными органическими и неорганическими кислотами. Такие соли включают соли, образованные соляной, бромистоводородной кислотой, метансульфокислотой, серной, уксусной, малеиновой кислотой, бензолсульфокислотой, толуолсульфокислотой, и различными другими сульфокислотами, нитраты, фосфаты, бораты, ацетаты, тертраты, малеинаты, цитраты, сукцинаты, бензоаты, аскорбинаты, салицилаты и подобные соли. Эти соли получают реакцией соединения 1 с эквивалентным количеством кислоты в среде, в которой соль осаждается, или в водной среде с последующей лиофилизацией.

Кроме того, если заместители R¹ - R⁵ или R¹² имеют остаток основного характера, например аминогруппу, то можно получить цвиттерионы ("внутренние соли").

Некоторые из заместителей R¹ - R⁵ и R¹² соединения 1 могут содержать асимметричные атомы углерода. Такие соединения формулы I могут быть поэтому в энантиомерной и диастереомерной формах и в виде их рацемических смесей. Все они включены в объем настоящего изобретения.

Соединения формулы I являются антагонистами ЕТ-1, ЕТ-2 и/или ЕТ-3, они пригодны для лечения состояний, связанных с повышенным содержанием ЕТ (например, диализа, травм и хирургических операций), и всех эндотелин-зависимых нарушений. Они, таким образом, пригодны в качестве гипотензивных средств. Введением препарата, содержащего одно или комбинацию соединений настоящего изобретения, снижают кровяное давление гипертензивного млекопитающего-хозяина (например, человека). Они пригодны также для лечения индуцированной беременностью гипертензии, комы (преэклампсии и эклампсии), острой портальной гипертензии и гипертензии, вторичной к лечению эритропоэтином.

Соединения настоящего изобретения пригодны также для лечения нарушений, связанных с функцией почечных, гломерулярных и механгиальных клеток, включая острую и хроническую почечную недостаточность, гломерулярное повреждение, почечное нарушение, вызванное старостью или связанное с диализом, нефросклероза (в частности, гипертензивного нефросклероза), нефротоксичности (включая нефротоксичность, связанную со средствами, применяемыми для получения изображений, и контрастными средствами), почечной ишемии, первичного везикоуретерального рефлекса, гломерулосклероза и подобных заболеваний. Они пригодны также для лечения нарушений, связанных с паракринной и эндокринной функцией.

Соединения настоящего изобретения пригодны для лечения эндотоксемии и эндотоксинового бактериально-токсического шока, а также геморрагического шока.

Соединения настоящего изобретения пригодны также для лечения гипоксического и ишемического заболевания и в качестве антиишемических средств для лечения, например, сердечной, почечной и церебральной ишемии и реперфузии (например, возникающей после сердечно-легочного шунтирования), коронарных и церебральных вазоконстрикций и подобных заболеваний.

Кроме этого, соединения настоящего изобретения пригодны в качестве антиаритмических средств, антистенокардических средств; антифибрилляционных средств; антиастматических средств; антиатеросклеротических и антиартериосклеротических средств; добавок в кардиоплегические растворы для сердечно-легочного шунтирования; вспомогательных средств для тромболитической терапии и средств против поноса. Соединения этого изобретения можно также применять для лечения инфаркта миокарда; лечения периферического сосудистого заболевания (например, симметричной гангрены и болезни отсутствия пульса); лечения сердечной гипертрофии (например, гипертрофической кардиомиопатии); лечения первичной легочной гипертензии (например, плексогенной, эмболической) у взрослых людей и новорожденных и легочной гипертензии, вторичной к сердечной недостаточности, радиации и химиотерапевтического повреждения или другой травмы; лечения васкулярных нарушений центральной нервной системы, например припадка, мигрени, и субарахноидального кровоизлияния; лечения поступательных нарушений центральной нервной системы; лечения желудочно-кишечных заболеваний, например неспецифического язвенного колита, гранулематозной болезни, повреждения слизистой оболочки желудка, язвы и ишемической болезни кишечника; лечения заболеваний желчного пузыря и желчных протоков, например холангита; лечения панкреатита; регулирования роста и миграции клеток; лечения доброкачественной гиперплазии и гипертрофии простаты; лечения липидных нарушений; лечения рестеноза после пластической операции на сосудах или любых процедур, включающих трансплантацию; лечения застойной сердечной недостаточности, включающей ингибирование фиброза; ингибирования левого вентрикулярного расширения, реконструкции и дисфункции; и лечения гепатотоксичности и скоропостижной смерти. Соединения этого изобретения пригодны для лечения серповидно-клеточной анемии, включая инициирование и/или развитие болевых кризисов этого заболевания; лечения вредных последствий ЕТ-продуцирующих опухолей, например гипертензии, являющейся результатом гемангиоперицитомы; лечения ранней и развитой формы заболевания и повреждения печени, включая сопутствующие осложнения (например, гепатотоксичность, фиброз и цирроз); лечения спастических заболеваний мочевых путей и/или мочевого пузыря; лечения гепаторенального синдрома; лечения иммунологических заболеваний, включая васкулит, например волчанки, системного склероза, смешанной криоглобулинемии; и лечения фиброза, связанного с почечной дисфункцией и гепатотоксичностью. Соединения настоящего изобретения можно применять в терапии метаболических и нейрологических нарушений; ракового заболевания; инсулинзависимого и инсулиннезависимого сахарного диабета; невропатии; ретинопатии; материнского респираторного дистресс-синдрома; дисменореи; эпилепсии; геморрагического и ишемического приступа; костного переделывания и хронических воспалительных заболеваний, например ревматического артрита, остеоартрита, саркоидоза и экзематозного дерматита (все типы дерматита).

Соединения этого изобретения можно также применять в комбинации с ингибиторами фермента, превращающего эндотелин (ECE), например фосфорамидоном; антагонистами рецептора тромбоксана; средствами, открывающими калиевые каналы; ингибиторами тромбина (например, гирудином и подобными средствами), ингибиторами фактора роста, например модуляторами фактора роста, полученного из тромбоцитов (PDGF); антагонистами фактора активации тромбоцитов (PAF); антагонистами рецептора ангиотензина II (All); ингибиторами ренина; ингибиторами фермента, превращающего ангиотензин (ACE), например каптоприлом, зофеноприлом, фозиноприлом, церанаприлом, алацеприлом, эналаприлом, лелаприлом, пентоприлом, хинаприлом, рамиприлом, лизиноприлом и солями таких соединений; ингибиторами нейтральной эндопептидазы (NEP), блокаторами кальциевых каналов, активаторами калиевых каналов; β -адренергическими средствами, антиаритмическими средствами; диуретиками, например хлоротиазидом, гидрохлоротиазидом, флуметиазидом, гидрофлуметиазидом, бендрофлуметиазидом, метилхлоротиазидом, трихлорметиазидом, политиазидом или бензотиазидом, а также этакриновой кислотой, трикринафеном, хлорталидоном, фуросемидом, музолимином, буметанидом, триамтереном, амилоридом и спиронолактоном и солями таких соединений; тромболитическими средствами, например тканевым активатором плазминогена (tPA), рекомбинантным tPA, стрептокиназой, урокиназой, проурокиназой и комплексом анизоилированного активатора стрептокиназы плазминогена (APSAC, Sminase, Beecham Laboratories). Если такие комбинации продуктов приготовляют в виде определенных доз, то они содержат соединения настоящего изобретения в описанном ниже дозированном пределе, а другое фармацевтически активное средство в его одобренном дозированном пределе. Соединения настоящего изобретения можно также выпускать или применять вместо с антигрибковым и иммунодепрессивными средствами, например, амфотерицином B, циклоспоринами и подобными соединениями для противодействия гломерулярному сокращению и нефротоксичности, вызванной побочным действием таких соединений. Соединения этого изобретения можно также применять в сочетании с гемодиализом.

Соединения изобретения можно вводить перорально или парентерально различным видам млекопитающих, которые, как известно, являются субъектами таких заболеваний, например людям, в эффективном количестве в пределах 0,1 - 100 мг/кг, предпочтительно 0,2 - 50 мг/кг, более предпочтительно 0,2 - 25 мг/кг (или 1 - 2500 мг, предпочтительно 5 - 2000 мг) в виде разовой дневной дозы или такой дневной дозы, разделенной на 2 - 4 введения.

Активное вещество можно применять в составе препарата, например в форме таблетки, капсулы, раствора или суспензии, содержащей 5 - 500 мг (на единицу дозы) соединения или смеси соединений формулы I, или в форме для местного введения, предназначенной для заживления ран (0,01 - 5% соединения формулы I, 1 - 5 введений в день). Их можно смешивать обычным способом с физиологически пригодным наполнителем или носителем, неактивным компонентом, связующим, консервантом, стабилизатором, отдушкой или с носителем для местного введения, например пластибазом (минеральным маслом, желатинированным полиэтиленом), как предусмотрено фармацевтической практикой.

Соединения изобретения можно также вводить местным способом для лечения периферических сосудистых заболеваний в составе препарата в виде крема и мази.

Соединения формулы I можно также вводить в состав препаратов в виде стерильных растворов или суспензий для парентерального введения. 1 - 500 мг соединения формулы I смешивают с физиологически пригодным наполнителем, носителем, неактивным компонентом, связующим, консервантом, стабилизатором для образования препарата в унифицированной дозе, как предусмотрено фармацевтической практикой. Количество активного вещества в этих составах или препаратах соответствует указанному дозированному пределу.

Соединения настоящего изобретения можно получить следующим образом.

Соединение формулы I получают конденсацией сульфамида формулы II
RSO₂NH₂
с соединением формулы III

в безводном органическом растворителе в присутствии основания (например, Cs₂CO₃).

Сульфамид формулы II получают из PSO₂-галоген и NH₃.

Сульфамид формулы II, у которого R является дифенилилом, замещенным радикалами R¹, R² и R³, можно получить катализированной металлом (например, палладием (O)) конденсацией галогензамещенного соединения формулы

с арилметаллоидами (то-есть арилпроизводными олова, кремния, бора и подобных металлоидов, например фенилбороновой кислотой). Фенилбороновую кислоту можно получить обработкой арилгалогенида н-бутиллитием или магниевой стружкой в безводном органическом растворителе (например, тетрагидрофуране) с последующим добавлением в продукт триметилбората и затем водной соляной кислоты.

Реагенты, у которых любой из радикалов R¹ - R⁵ и R¹² содержит реакционноспособные функциональные группы, можно до конденсации обработать защищающими агентами. Используют известные защитные агенты и способы из применения. Примерами защитных групп являются бензил, галогенкарбобензилоксигруппа, тозил для гидроксигруппы и карбобензилоксигруппа, галогенкарбобензилоксигруппа, ацетил и бензоил для аминогруппы. Такие группы можно затем удалить у образованного защищенного аналога соединения 1 обработкой одним или несколькими средствами для удаления защитных групп. Используют известные такие средства и способы их применения.

Аналогично может быть необходимо, чтобы атом азота сульфамидогруппы был защищен в процессе получения соединения 1. Применяют также обычно известные защитные группы. Защитную группу присоединяют обработкой свободного амина галогенидом защитной группы при 0^oC в присутствии основания (например, триэтиламина). Защитную группу можно удалять обработкой кислотой (например, трифторуксусной кислотой) в органическом растворителе (например, хлористом метилене) при 0^oC.

Изобретение далее будет описано следующими рабочими примерами, которые являются предпочтительными примерами осуществления изобретения. Эти примеры предназначены для иллюстрации, а не для ограничения изобретения.

Пример 1
N-(6-Хлор-3-пиридазил)-5-(диметиламино)-1-нафталинсульфамид

Раствор данзиламида (0,50 г, 2,00 ммоля), 3,6-дихлорпиридазина (0,37 г, 2,50 ммоля) и карбоната цезия (1,33 г, 4,10 ммоля) в диметилформамиде (2 мл) нагревали при 105^oC в течение 6 ч, остудили и вылили в воду. Раствор подкислили до pH 3 и образованный коричневый осадок отделили фильтрованием, промыли водой и растворили в полунасыщенном водном растворе бикарбоната натрия. Раствор подкислили по pH 3 и образованный коричневый осадок отделили фильтрованием, промыли водой и растворили в 10% изопропанол/хлористый метилен. Раствор промыли соляным раствором, высушили (сульфатом магния) и выпарили. Остаток хроматографировали на диоксиде кремния с применением 2%, затем 3% метанол-хлористый метилен для выделения 0,29 г продукта, содержащего небольшое количество данзиламида. Твердый продукт растворили в полунасыщенном водном растворе бикарбоната натрия и раствор профильтровали. Фильтрат подкислили до pH 3 твердым кислым сульфатом калия и экстрагировали хлористым метиленом. Органический раствор сушили (сульфатом магния) и выпаривали для выделения 0,24 г (33%) продукта примера 1 в виде ярко-желтого твердого вещества. Т. пл. 92 - 100^oC.

Элементный состав, рассчитанный для C₁₆H₁₅N₄O₂SCl - 0,41 H₂O - 0,15 C₄H₁₀O
Подсчитано: C 52,29; H 4,58; N 14,69; 8,40; Cl 9,30.

Найдено: C 52,29; H 4,34; N 14,53; 8,32; Cl 9,38.

Пример 2
N-(6-Хлор-5-метил-3-пиридазил)-5-(диметиламино)-1- нафталинсульфамид
Раствор данзиламида (1,5 г 6,0 ммоля), 3,6-дихлор-4-метилпиридазина (0,98 г, 6,0 ммоля) и карбоната цезия (4,1 г, 12,6 ммоля) в диметилформамиде (8 мл) нагревали при 105^oC в течение 8 ч, охладили и вылили в полунасыщенный раствор бикарбоната натрия (300 мл). После отделения фильтрованием большого количества черного смолистого твердого вещества фильтрат подкислили твердым кислым сульфатом калия и экстрагировали три раза хлористым метиленом. Объединенную органическую фазу сушили (сульфатом магния), выпаривали и нагревали в высоком вакууме для выделения 1,03 г черного смолистого вещества. Тонкослойной хроматографией на диоксиде кремния (30% затем 50% этилацетат/гексаны) получили 0,17 г неочищенного быстрее движущегося изомера (FMI; TCX, 50% этилацетат/гексаны, R_f = 0,60) в виде розового твердого вещества и 0,19 г почти чистого медленнее движущегося изомера (SMI; TCX, 50% этилацетат/гексаны, R_f = 0,43) в виде серо-зеленого смолистого вещества. SMI-изомер перекристаллизовали из смеси этилацетат/гексаны для выделения 93 мг (4%) продукта примера 2 в виде белого твердого вещества. Т. пл. 112 - 115^oC.

Элементный состав, рассчитанный для C₁₇H₁₇N₄O₂SCl - 0,07 H₂O
Подсчитано: C 53,99; H 4,57; N 14,81; 8,48; Cl 9,37.

Найдено: C 53,99; H 4,36; N 14,84; 8,36; Cl 9,35.

Пример 3
N-(6-Хлор-4-метил-3-пиридазил)-5-(диметиламино)-1- нафталинсульфамид
FMI-изомер примера 2 суспензировали в 5%-ном водном растворе бикарбоната натрия, в суспензию добавили метанол и раствор нагревали почти до полного растворения. Раствор выпаривали для удаления только метанола, оставшийся неоднородный раствор фильтровали для отделения нерастворимого данзиламида. Фильтрат подкислили твердым кислым сульфатом калия и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили (сульфатом магния) и выпаривали для выделения 130 мг розового твердого вещества, которое растворили в небольшом количестве теплого этилацетата. В раствор добавили гексан и продукт выдерживали для кристаллизации. Кристаллический продукт отделили фильтрованием, промыли смесью этилацетат/гексаны и сушили для получения 96 мг (4%) соединения примера 3 в виде желтого твердого вещества. Т. пл. 192 - 194^oC.

Элементный состав, рассчитанный для C₁₇H₁₇N₄O₂SCl
Подсчитано: C 54,18; H 4,55; N 14,87; 8,51; Cl 9,41.

Найдено: C 54,25; H 4,56; N 14,69; 8,22; Cl 9,40.

Пример 4
N-(6-Хлор-3-пиридазил)-1,1'-дифенил-2-сульфамид

A. 1,1'-Дифенил-2-сульфамид
В дегазированный раствор 2-бромбензолсульфамида (0,7 г, 3,00 ммоля) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (O) (0,21 г, 0,18 ммоля) в бензоле (25 мл) добавили 2М водный раствор карбоната натрия (15 мл) и затем раствор фенилбороновой кислоты (0,44 г, 3,6 ммоля) в 95%-ном водном этаноле. Двухфазный раствор кипятили 18 ч, охладили до комнатной температуры и разбавили водой. Смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенную органическую фазу промыли соляным раствором, сушили (сульфатом магния), фильтровали и выпаривали. Остаток хроматографировали (силикагель, смесь гексанов и этилацетата в соотношении 2: 1) для выделения 0,25 г (36%) соединения A в виде желтого твердого вещества.

B. N-(6-Хлор-3-пиридазил)-1,1'-дифенил-2- сульфамид
В раствор соединения A (0,30 г, 1,3 моля) и 3,6-дихлорпиридазина (0,21 г, 1,4 ммоля) в сухом диметилформамиде (4 мл) добавили карбонат цезия (0,46 г, 1,4 ммоля). Смесь нагревали при 105^oC в течение 24 ч, охладили до комнатной температуры, разбавили водой (40 мл) и подкислили до pH 4 6N водной соляной кислотой. Образованный рыжевато-коричневый осадок отделили фильтрованием, промыли водой и растворили в этилацетате. Раствор экстрагировали 3 раза 2N водным раствором карбоната натрия (3 х 50 мл) и объединенный экстракт подкислили до pH 4 6N водной соляной кислотой. Образованный рыжевато-коричневый осадок отделили фильтрованием, промыли водой и сушили в вакууме для получения 0,24 г (54%) соединения примера 4 в виде рыжевато-коричневого твердого вещества с т. пл. 176 - 181^oC. Элементный состав, рассчитанный для C₁₆H₁₂N₃O₂SCl - 1,11 H₂O.

Подсчитано: C 52,53, H 3,92, N 11,49, 8,76; Cl 9,68.

Найдено: C 52,78, H 3,69, N 11,24, 8,70, Cl 9,39.

Пример 5
N-(6-Хлор-3-пиридазил)-4'-(2-метилпропил)-1,1'-дифенил- 2-сульфамид

A. 4-(2-Метилпропил)бензолбороновая кислота
В суспензию 0,68 г (28,15 ммоля) магниевой стружки в 50 мл тетрагидрофурана в 50 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона добавили кристалл йода и раствор 4-бромизобутиленбензола (6,0 г, 28,15 ммоля) в 25 мл тетрагидрофурана с такой скоростью, чтобы поддерживалось спокойное орошение. Смесь кипятили с обратным холодильником еще 1 ч, охладили до комнатной температуры и добавили по частям в течение 15 мин в раствор триметилбората (2,93 г, 28,15 ммоля) в 50 мл простого эфира при -78^oC в атмосфере аргона. После выдерживания смеси при -78^oC в течение 30 мин раствор нагрели до комнатной температуры, перемешивали 90 мин и добавили 10%-ную водную соляную кислоту (10 мл). Через 10 мин после добавления раствор экстрагировали простым эфиром (3 х 100 мл) и объединенный эфирный экстракт экстрагировали 1М раствором едкого натра (3 х 100 мл). Водные экстракты подкислили разбавленной соляной кислотой до pH 2 и экстрагировали простым эфиром (3 х 100 мл). Объединенный эфирный экстракт промыли один раз водой (100 мл), сушили и выпаривали для выделения 3,5 г белого твердого вещества. Кристаллизацией из смеси простого эфира и гексанов получили 2,3 г (46%) белого твердого соединения A в виде двух порций с т. пл. 134 - 135^oC.

В. N-(1,1-Диметилэтил)-4'-(2-метилпропил)-1,1'-дифенил-2- сульфамид
В раствор N-(1,1-диметилэтил)-2-бромбензолсульфамида (500 мг, 1,71 ммоля) в толуоле (14 мл), карбоната натрия (363 мг, 3,42 ммоля) в воде (7 мл) и соединения A (366 мг, 2,05 ммоля) в этаноле (7 мл), причем все растворители были дегазированы аргоном, добавили тетракис(трифенилфосфин)палладий(O) (119 мг, 0,103 ммоля). Желтую смесь нагревали с обратным холодильником 1 ч, охладили до комнатной температуры и вылили в полунасыщенный раствор бикарбоната натрия (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенный органический слой сушили (сульфатом магния) и выпаривали. Хроматографией (диоксид кремния, 10% этилацетат/гексаны) выделили белое твердое соединение B (503 мг, 85%).

C. 4'-(2-Метилпропил)-1,1'-дифенил-2-сульфамид
Раствор соединения B (503 мг, 1,45 ммоля) в холодной трифторуксусной кислоте (5 мл) перемешивали в течение 5 ч при постепенном нагревании его до комнатной температуры. Растворитель выпаривали и остаток пропустили через колонку с диоксидом кремния с элюированием этилацетатом. После выпаривания элюата получили соединение C в виде масла (306 мг, 100%).

N-(6-Хлор-3-пиридазил)-4'-(2-метилпропил)-1,1'-дифенил-2- сульфамид
В раствор соединения C (300 мг, 1,73 ммоля) и 3,6-дихлорпиридазина (350 мг, 2,34 ммоля) в сухом диметилформамиде (4 мл) добавили карбонат цезия (770 мг, 2,34 ммоля). Смесь нагревали 3 ч при 100^oC, охладили до комнатной температуры, разбавили водой (75 мл) и подкислили до pH 3 6N водной соляной кислотой. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл) и объединенную органическую фазу промыли водой и соляным раствором и сушили (сульфатом магния). Остаток хроматографировали на силикагеле с применением смеси этилацетата и гексанов в соотношении 2:3 для выделения 200 мг (29%) рыжевато-коричневого твердого соединения примера 5. Т. пл. 108 - 110^oC.

Элементный состав, рассчитанный для C₂₀H₂₀N₃O₂SCl - 0,15 H₂O
Подсчитано: C 59,37; H 5,05; N 10,38, S 7,92; Cl 8,76
Найдено: C 59,37; H 4,99; N 10,03, S 7,94; Cl 9,09.

Данные по связыванию рецепторов ET_A на клетках A10 у крыс
Пример - K_i, мкМ (uM)
1 - 0,46
2 - 7,1
3 - 1,6
4 - 2,8
5 - 0,4
Наименьшее значение K_i свидетельствует о том, что соединение высокоактивно при использовании в качестве гипотензивного агента. Эксперимент описан в Journal of Medicinal Chemistry, 1995, Vol.38, N.8. Все соединения являются малотоксичными.

Сульфамидные соединения общей формулы I, где R - нафтил или бифенил, возможно замещенные R¹, R²; R¹, R² - С₁-C₄-алкил или -NR⁷R⁸; R⁴, R⁵ - H или С₁-C₄-алкил; R⁷, R⁸ - С₁-C₄-алкил; R¹² - галоген, или их фармацевтически пригодные соли являются антагонистами рецептора энтотелина и могут использоваться в качестве гипотензивных средств. 2 с. и 12 з.п.ф-лы.

1. Сульфамидные соединения общей формулы I

или их фармацевтически пригодные соли,
где R означает нафтил или бифенил, возможно замещенные группами R¹ и R², где R¹ и R² означают C₁ - C₄-алкильную или - NR⁷R⁸-группу;
R⁴ и R⁵ означают водород или C₁ - C₄-алкильную группу;
R⁷ и R⁸ означают C₁ - C₄-алкильную группу;
R¹² означает галоген. 2. Соединение по п. 1, в котором сульфамидная группа присоединена к нафтилу в положение 1 и 2 и один из R¹ и R² присоединен в положении 5 или 6. 3. Соединение по п.1, где R¹ и R² означают C₁ - C₄-алкильную группу. 4. Соединение по п.1, где R¹ и R² означают - N R⁷R⁸-группу. 5. Соединение по п.1, где R⁷ и R⁸ означают метил или метилэтил. 6. Соединение по п.1 формулы

7. Соединение по п.6, где R⁷ и R⁸ означают C₁ - C₄-алкильную группу. 8. Соединение по п.7, где R⁷ и R⁸ означают метил или метилэтил. 9. Соединение по п.1, где R означает дифенил, который может быть замещен группами R¹ и R². 10. Соединение по п. 9, где один из R¹ и R² означает 4'-C₁ - C₄-алкил неразветвленного или разветвленного строения. 11. Соединение по п.10, где один из R¹ и R² означает 4'-C₁ - C₄-алкил неразветвленный. 12. Соединение по п.10, где один из R¹ и R² означает 4'-C₁ - C₄-алкил разветвленный. 13. Соединение по п.1, выбираемое из группы, включающей: N-(6-хлор-3-пиридазил)-5-(диметиламино)нафталин-1-сульфамид, N-(6-хлор-5-метил-3-пиридазил)-5-(диметиламино)нафталин-1-сульфамид, N-(6-хлор-4-метил-3-пиридазил)-5-(диметиламино)нафталин-1-сульфамид, N-(6-хлор-3-пиридазил)-1,1'-дифенил-2-сульфамид или N-(6-хлор-3-пиридазил)-4'-(2-метилпропил)-1,1'-дифенил-2-сульфамид. 14. Способ ингибирования (или связывания) рецепторов ЕТ_A у млекопитающих путем введения лекарственного вещества, отличающийся тем, что в качестве лекарственного вещества используют соединение по п.1 в эффективном количестве.