ПАРА-ТЕРФЕНИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2003 года по МПК C07C25/18 C07C43/20 C07C217/80 C07C233/80 A61K31/235 A61K31/18 A61K31/185 A61K31/165 A61P37/08 

Текст описания в факсимильном виде (см. чертежи) Т Т Т Т Т Т Ти

Изобретение относится к новым пара-терфенильным соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям или гидратам, которые обладают иммуносупрессорным и антиаллергическим действием, в частности проявляют IgE избирательную продуцирующую супрессорную активность, а также к способу их получения и фармацевтическим композициям на их основе. В соединениях формулы (I) Х обозначает -O-, -СН₂-, -NR¹⁴-, где R¹⁴ обозначает водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил или ацетил, или -S(O)_p-, где р обозначает целое число от 0 до 2, Y обозначает водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный низший алкинил, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, и Y может обозначать необязательно замещенную низшую алкоксигруппу, если Х означает -СН₂-, и может быть необязательно замещенным низшим алкоксикарбонилом, необязательно замещенным низшим алкилсульфонилом или необязательно замещенным арилсульфонилом, если Х обозначает -О- или -NR¹⁴-; R¹ - R¹³ могут иметь различные значения, указанные в формуле изобретения, например R¹ и R², R¹ и R⁴, R⁶ и R⁷, R⁸ и R⁹, R¹¹ и -X-Y, или R¹³ и -X-Y, взятые вместе, могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, которое может содержать один или более атомов, выбранных из О, S или NR¹⁵. Способы получения соединений формулы I заключаются во взаимодействии различных фенильных фрагментов, соответствующих фрагментам формулы I. Фармацевтические композиции включают соединения формулы I, его фармацевтически приемлемую соль или гидрат и фармацевтически пригодный наполнитель. 7 с. и 8 з.п. ф-лы, 4 ил., 334 табл.

1. Соединение формулы (I)

где R¹ обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, карбоксигруппу, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенную низшую алкенилоксигруппу, необязательно замещенную низшую алкилтиогруппу, необязательно замещенный низший алкоксикарбонил, необязательно замещенную низшую ацилоксигруппу, необязательно замещенный низший алкилсульфонил, необязательно замещенную низшую алкилсульфонилоксигруппу, необязательно замещенный низший алкилсульфинил, нитро-, цианогруппу, формил, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный сульфамоил или необязательно замещенный гетероциклил, который представляет собой 5- или 6-членный ароматический цикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из О, N и S;
R² и R⁴ каждый независимо друг от друга обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенную низшую алкилсульфонилоксигруппу, нитрогруппу, формил, необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенную сульфамоильную группу;
R³ и R⁵ каждый независимо друг от друга обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, карбоксигруппу, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу, необязательно замещенный низший алкоксикарбонил, или необязательно замещенную низшую алкилсульфонилоксигруппу;
R⁶ и R⁸ каждый независимо друг от друга обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, карбоксигруппу, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу, необязательно замещенный низший алкоксикарбонил, необязательно замещенную низшую алкилсульфонилоксигруппу, нитрогруппу, формил или необязательно замещенную аминогруппу;
R⁷ и R⁹ каждый независимо друг от друга обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, карбоксигруппу, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенную низшую алкенилоксигруппу, необязательно замещенный низший алкоксикарбонил, необязательно замещенную низшую алкилсульфонилоксигруппу, нитрогруппу, формил, необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенный карбамоил;
R¹⁰ и R¹² каждый независимо друг от друга обозначает водород, галоген или необязательно замещенную низшую алкоксигруппу;
R¹¹ и R¹³ каждый независимо друг от друга обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, карбоксигруппу, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную низшую алкенилоксигруппу, необязательно замещенный низший алкоксикарбонил, необязательно замещенную ацилоксигруппу, необязательно замещенный низший алкилсульфонил, необязательно замещенную низшую алкилсульфонилоксигруппу, нитрогруппу, формил, необязательно замещенную аминогруппу;
Х обозначает -О-, -СН₂-, -NR¹⁴-, где R¹⁴ обозначает водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил или ацетил, или -S(O)_p-, где р обозначает целое число от 0 до 2,
Y обозначает водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный низший алкинил, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, и Y может обозначать необязательно замещенную низшую алкоксигруппу, если Х означает -СН₂-, и может быть необязательно замещенным низшим алкоксикарбонилом, необязательно замещенным низшим алкилсульфонилом или необязательно замещенным арилсульфонилом, если Х обозначает -О- или -NR¹⁴-;
R¹ и R², R¹ и R⁴, R⁶ и R⁷, R⁸ и R⁹, R¹¹ и -X-Y, или R¹³ и -X-Y, взятые вместе могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, которое может содержать один или более атомов, выбранных из О, S или NR¹⁵, где R¹⁵ обозначает водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил или необязательно замещенный арилсульфонил, и которое необязательно может быть замещено, за исключением соединений, где один или более радикалов R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ обозначают галоген, а другие обозначают водород; соединений, где все радикалы R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ обозначают галоген, и соединений, где все радикалы R²-R¹³ обозначают водород, галоген или цианогруппу; при условии, что R¹ не является водородом, фтором, бромом, необязательно замещенным низшим алкилом или необязательно замещенным низшим алкоксилом; все радикалы R², R³, R⁴, R⁵ и R¹² обозначают водород или R¹³ не обозначает водород или галоген, если все радикалы R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ одновременно обозначают водород, а также при условии, что R¹ не обозначает метил или ацетилоксигруппу, R¹³ не обозначает водород, необязательно замещенный низший алкоксикарбонил или необязательно замещенный карбамоил или -X-Y не обозначают метокси, если по крайней мере один из радикалов R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ обозначает заместитель, отличный от водорода, и за исключением соединения формулы I'

где R^1' обозначает водород или гидроксигруппу;
R^13' обозначает гидрокси- или метоксигруппу,
при этом заместители групп R¹-R¹³, Х и Y выбираются из следующей группы:
галоген, гидрокси, низший алкил, арил-низший алкил, низший алкил-арил-низший алкил, низший алкенил, галоген-низший алкенил, низший алкинил, низший алкилиден, галоген-низший алкилиден, низший алкокси, низший алкокси-низший алкокси, карбокси, низший алкоксикарбонил, ацил, галогенацил, ацилокси, низший алкилсульфонил, низший алкил-арилсульфонил, карбамоил, сульфамоил, низший алкилкарбамоил, тиоалкилкарбамоил, циклоалкил, низший алкил-циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилиден, амино, низший алкиламин, (низший алкил) (гидрокси)амино, имино, гидроксиимино, низший алкоксиимино, карбокси-(низший)алкоксиимино, арил (низший) алкоксиимино, низший алкилгетероциклилимино, гетероциклилимино, карбамоилгидразоно, низший алкоксикарбонилгидразоно, циано, гидразинокарбонил, арил, галогенарил, низший алкиларил, галоген (низший) алкиларил, карбокси (низший) алкиларил, низший алкоксикарбонил (низший) алкиларил, низший алкоксиарил, карбоксиарил, низший алкоксикарбониларил, низший алкенилоксикарбониларил, низший алкенилоксикарбонил (низший) алкиларил, ацилоксиарил, нитроарил, ариларил, аминоарил, низший алкиламиноарил, ациламиноарил, низший алкоксикарбониламиноарил, низший алкилсульфониламиноарил, (низший алкил) (низший алкилсульфонил) аминоарил, гуанизиноарил, 5- или 6-членное кольцо, включающее один или более гетероатомов, выбранных из О, N и S, причем кольцо может быть необязательно ароматическим и может быть замещено гидроксигруппой, галогеном, низшим алкилом, карбоксигруппой, низшим алкоксикарбонилом, гетероциклил(низшим)алкилом, низшим алкилсульфонилом, галоген (низшим) алкилсульфонилом, меркапто, низшим алкилтио, арилом или

где кольцо А представляет собой 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из О, N и S,
или их фармацевтически приемлемая соль или гидрат. 2. Соединение по п. 1, где R¹ обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, карбоксигруппу, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную низшую алкенилоксигруппу, необязательно замещенную низшую алкилтиогруппу, необязательно замещенный низший алкоксикарбонил, необязательно замещенный низший алкилсульфонил, необязательно замещенную низшую алкилсульфонилоксигруппу, необязательно замещенный низший алкилсульфинил, нитро-, цианогрупу, формил, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенный ацилокси, необязательно замещенный сульфамоил или необязательно замещенный гетероциклил, который представляет собой 5- или 6-членный ароматический цикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из О, N и S; R² обозначает водород, гидрокси, галоген, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенную низшую, алкилсульфонилоксигруппу; R³ обозначает водород, гидроксигруппу или необязательно замещенную низшую алкоксигруппу; R⁴ обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу, нитрогруппу, необязательно замещенную аминогруппу; R⁵ обозначает водород, карбоксигруппу, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу, необязательно замещенный низший алкоксикарбонил; R⁶ обозначает водород, галоген, карбоксигруппу, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкоксикарбонил, необязательно замещенную низшую алкилсульфонилоксигруппу, нитрогруппу, формил или необязательно замещенную аминогруппу; R⁷ и R⁸ каждый независимо друг от друга обозначают водород, галоген, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу, формил, необязательно замещенную аминогруппу; R⁹ обозначает водород, гидроксигруппу, карбоксигруппу, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный низший алкоксикарбонил, необязательно замещенную низшую алкилсульфонилоксигруппу, формил, необязательно замещенный карбамоил; R¹⁰ обозначает водород или низшую алкоксигруппу; R¹¹ обозначает водород, галоген, необязательно замещенный низший алкил, карбоксигруппу, низший алкоксикарбонил, необязательно замещенную низшую алкилсульфонилоксигруппу, формил, нитро, аминогруппу; R¹² обозначает водород; R¹³ обозначает гидроксигруппу, галоген, карбоксигруппу, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную низшую алкенилоксигруппу, необязательно замещенную ацилоксигруппу, необязательно замещенную низшую алкилсульфонилоксигруппу, нитрогруппу, формил, необязательно замещенную аминогруппу; Y обозначает необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный низший алкинил, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, Y может быть необязательно замещенным низшим алкоксикарбонилом, необязательно замещенным низшим алкилсульфонилом или необязательно замещенным арилсульфонилом, если Х обозначает -О- или -NR¹⁴-; R¹ и R², R¹ и R⁴, R⁶ и R⁷, R⁸ и R⁹, R¹¹ и -X-Y, или R¹³ и -X-Y, взятые вместе могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, которое может содержать один или более атомов, выбранных из О, S или NR¹⁵ , где R¹⁵ имеет значения, указанные в п. 1, и при этом заместители групп R¹-R¹³, Х, Y выбираются как указано в п. 1, при условии и за исключением соответствующих соединений, указанных в п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат. 3. Соединение формулы (I) по п. 1

где R¹ обозначает водород, галоген, необязательно замещенную низшую алкенилоксигруппу, необязательно замещенную низшую алкилсульфонилоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенный сульфамоил;
R² обозначает водород, галоген или низший алкил, имеющий 1-3 атома углерода;
R³ обозначает водород или галоген;
R⁴ обозначает водород, низший алкил, низшую алкоксигруппу или галоген;
R⁵ обозначает водород, низший алкоксикарбонил или карбоксигруппу;
R⁶ обозначает водород, низший алкил или галоген;
R⁷ обозначает водород, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
R⁸ обозначает водород, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
R⁹ обозначает водород, гидрокси-, карбоксигруппу, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный низший алкоксикарбонил, необязательно замещенную низшую алкилсульфонилоксигруппу, формил, необязательно замещенный карбамоил или необязательно замещенную аминогруппу;
R¹⁰ обозначает водород;
R¹¹ обозначает водород или галоген;
R¹² обозначает водород;
R¹³ обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, карбоксигруппу, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную низшую ацилоксигруппу, необязательно замещенную низшую алкилсульфонилоксигруппу, формил или необязательно замещенную аминогруппу;
Х обозначает -О-, -NH-, -NMe- или -SO₂-;
Y обозначает низший алкил, необязательно замещенный низшим алкоксикарбонилом, арилом, низшим алкиларилом, галогенарилом, низшим алкоксиарилом или ацилом, или низший алкенил, необязательно замещенный гидроксигруппой, галогеном или арилом, и
R¹ и R⁴, R⁸ и R⁹, взятые вместе могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, которое может содержать один или более атомов О, и при этом заместители групп R¹-R¹³, Х, Y выбираются как указано в п. 1, при условии, что R¹ не является водородом, фтором, бромом; за исключением соединений, где один или несколько радикалов R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ обозначают галоген, а другие обозначают водород, и соединений, где все радикалы R²-R¹³ обозначают водород, при условии, что R¹ не обозначает водород или фтор, все радикалы R², R³, R⁴, R⁵ и R¹² обозначают водород или R¹³ не обозначает водород или галоген, если все радикалы R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ одновременно обозначают водород, а также при условии, что R¹³ не обозначает водород или -X-Y не обозначает метоксигруппу, если по крайней мере один из R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляет собой заместитель, отличный от водорода, и за исключением соединения формулы (I')

где R^1' обозначает водород или гидроксигруппу;
R^13' обозначает гидрокси- или метоксигруппу,
или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат. 4. Соединение формулы (I) по п. 1

где R¹ обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную низшую алкенилоксигруппу, необязательно замещенную низшую алкилсульфонилоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенный сульфамоил;
R² обозначает водород, галоген или низший алкил, имеющий 1-3 атома углерода;
R³ обозначает водород или галоген;
R⁴ обозначает водород, низший алкил, низшую алкоксигруппу или галоген;
R⁵ обозначает водород, низший алкоксикарбонил или карбоксигруппу;
R⁶ обозначает водород, низший алкил или галоген;
R⁷ обозначает водород, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
R⁸ обозначает водород, низший алкил или низшую алкоксигруппу;
R⁹ обозначает водород, гидрокси, карбоксигруппу, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный низший алкоксикарбонил, необязательно замещенную низшую алкилсульфонилоксигруппу, формил, необязательно замещенный карбамоил или необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный низший алкоксикарбонил, необязательно замещенную низшую алкилсульфонилоксигруппу, формил, необязательно замещенный карбамоил или необязательно замещенную аминогруппу;
R¹⁰ обозначает водород;
R¹¹ обозначает водород или галоген;
R¹² обозначает водород;
R¹³ обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, карбоксигруппу, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную низшую ацилоксигруппу, необязательно замещенную низшую алкилсульфонилоксигруппу, формил или необязательно замещенную аминогруппу;
Х обозначает -О-, -NH-, -NMe- или -SO₂-;
Y обозначает низший алкил, необязательно замещенный арилом, или низший алкенил, и
R¹ и R⁴, R⁸ и R⁹, взятые вместе могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, которое может содержать один или более атомов О, при этом заместители групп R¹ -R¹³, X, Y выбираются как указано в п. 1, за исключением соединений, где один или несколько радикалов R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ обозначают галоген, а другие обозначают водород, и соединений, где все радикалы R²-R¹³ обозначают водород, при условии, что R¹ не обозначает водород, бром, фтор, низший алкокси, все радикалы R², R³, R⁴, R⁵ и R¹² обозначают водород или R¹³ не обозначает водород или галоген, если все радикалы R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ одновременно обозначают водород, а также при условии, что R¹³ не обозначает водород или -X-Y не обозначает метоксигруппу, если по крайней мере один из R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляет собой заместитель, отличный от водорода, и за исключением соединения формулы (I')

где R^1' обозначает водород или гидроксигруппу;
R^13' обозначает гидрокси- или метоксигруппу,
его фармацевтически приемлемая соль или гидрат. 5. Соединение по п. 4, где Y обозначает метилбутенил, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат. 6. Соединение по п. 4, где -X-Y обозначает -ОСН₂СН = СМе₂ или ОСН₂С₆Н₅, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат. 7. Соединение по п. 1 или 2, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат, обладающие иммуносупрессорным действием или антиаллергическим действием. 8. Соединение по п. 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль, или гидрат, обладающие избирательной IgE продуцирующей супрессорной активностью. 9. Фармацевтическая композиция, обладающая иммунносупрессорным и антиаллергическим действием, включающая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или гидрат по пп. 1-6 и фармацевтически пригодный наполнитель. 10. Фармацевтическая композиция по п. 6, обладающая избирательной IgE продуцирующей супрессорной активностью. 11. Фармацевтическая композиция, обладающая иммуносупрессорным или антиаллергическим действием, включающая соединение формулы (I")

где R¹-R¹² и R¹³ каждый независимо друг от друга обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, карбоксигруппу, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную низшую алкенилоксигруппу, необязательно замещенную низшую алкилтиогруппу, необязательно замещенный низший алкоксикарбонил, необязательно замещенный низший алкилсульфонил, необязательно замещенную низшую алкилсульфонилоксигруппу, необязательно замещенный низший алкилсульфинил, нитро-, цианогруппу, формил, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенный ацилокси, необязательно замещенный сульфамоил или необязательно замещенный гетероциклил, который представляет собой 5- или 6-членный ароматический цикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из О, N и S;
Х обозначает -O-, -СН₂- или -NR¹⁴-, где R¹⁴ обозначает водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, или ацетил, или -S(O)_р-, где р означает целое число от 0 до 2;
Y обозначает необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный низший алкинил, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, и Y может обозначать необязательно замещенную низшую алкоксигруппу, если Х означает -СН₂- и может обозначать необязательно замещенный низший алкоксикарбонил, необязательно замещенный низший алкилсульфонил или необязательно замещенный арилсульфонил, если X обозначает -О- или -NR¹⁴-, где R¹⁴ обозначает водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, или ацетил, или -S(O)_р-, где р означает целое число от 0 до 2;
R¹ и R², R¹ и R⁴, R⁶ и R⁷, R⁸ и R⁹, R¹¹ и -X-Y, или R¹³ и -X-Y, взятые вместе могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, которое может содержать один или более атомов, выбранных из О, S или NR¹⁵, где R¹⁵ обозначает водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил или необязательно замещенный арилсульфонил, и которое необязательно может быть замещено, а заместители групп R¹-R¹⁴, Х и Y выбираются из заместителей, указанных в п. 1 формулы за исключением соединений и при условии, указанном в п. 1 формулы, а также соединения формулы (I'),
его фармацевтически приемлемую соль или гидрат. 12. Способ получения соединения формулы I по пп. 1-6, его фармацевтически приемлемых солей или гидратов, включающий взаимодействие соединения формулы II

с соединением формулы III

где в указанных формулах III и II радикалы R¹-R¹² и R¹³, Х, Y имеют значения, указанные для формулы (I) в п. 1;
один из А и Z означает дигидроксиборан, а другой галоген или группу -О- SO₂- (C_qF_2q+1), гдe q имеет значение от 0 до 4,
с последующим выделением продукта в свободном виде, в виде соли или гидрата. 13. Способ получения соединения формулы (I) по пп. 1-6, их фармацевтически приемлемых солей или гидратов, включающий взаимодействие соединения формулы II'

с соединением формулы III'

где в указанных формулах III' и II' радикалы R¹-R¹³, Х, Y имеют значения, указанные для формулы (I) в п. 1;
один из А и Z означает дигидроксиборан, а другой галоген или группу -О- SO₂- (C_qF_2q+1), q имеет значение от 0 до 4,
с последующим выделением продукта в свободном виде, в виде соли или гидрата. 14. Способ получения соединения формулы (I) по пп. 1-6, их фармацевтически приемлемых солей или гидратов, включающий взаимодействие соединения формулы IV с соединением формулы V


где R¹-R⁹ имеют значения, указанные для формулы I в п. 1;
Z¹ имеет значение Z, указанное в формуле II;
А¹ и А² каждый независимо друг от друга имеет то же значение, которое указано для А в формуле III по п. 12 и реакционная способность А¹ выше или равна реакционной способности А²,
с последующим взаимодействием с соединением формулы (VI)

где радикалы R¹⁰-R¹³, Х и Y имеют значения, указанные в формуле (I) по п. 1;
Z² имеет значение, указанное для Z в вышеприведенной формуле (II) по п. 12,
с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде его соли или гидрата. 15. Способ получения соединения формулы (I), по пп. 1-6, их фармацевтически приемлемых солей или гидратов, включающий взаимодействие соединения формулы IV'

где R⁶-R⁹ имеют значения, указанные в п. 1 формулы;
А¹ и А² каждый независимо друг от друга имеет то же значение, которое указано для А в формуле III по п. 12 и реакционная способность А¹ выше или равна реакционной способности А²,
с соединением формулы (VI)

где радикалы R¹⁰-R¹³, Х и Y имеют значения, указанные в формуле (I), по п. 1;
Z² имеет значение, указанное для Z в вышеприведенной формуле (II) по п. 12,
с последующим взаимодействием с соединением формулы V

где R¹-R⁵ имеют значения, указанные для формулы I в п. 1;
Z¹ имеет значение Z указанное в формуле II по п. 12,
с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде его соли или гидрата.

Приоритет по пунктам:
Пункты 1-15 формулы имеют в равной степени приоритеты от 31.07.1996, 30.10.1996 и 18.03.1997.