5(6)-НИТРО-1-(1,1-ДИОКСОТИЕТАНИЛ-3)-2-ХЛОРБЕНЗИМИДАЗОЛ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ БИОЛОГИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 2004 года по МПК C07D235/04 C07D409/04 A61K31/416 A61K31/38 A61P11/08 

Описание патента на изобретение RU2225401C1

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и может быть использовано для получения новых спазмолитических и бронхолитических средств.

Технический результат - расширение арсенала биологически активных веществ, в том числе обладающих спазмолитической и бронхолитической активностью.

Сущность изобретения: 5(6)-нитро-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-хлорбензимидазол (1) формулы

проявляющий спазмолитическую и бронхолитическую активность.

В качестве препаратов сравнения взяты эталонный бронхолитик эуфиллин (этилендиаминовая соль 1,3-диметилксантина), холинолитик платифиллин (3-этилиден-6-гидрокси-5,6-диметилпергидро-1,8-диоксациклододека[2,3,4-gh] пирролизин-2,7-диона гидротартрат), миотропный спазмолитик папаверин (1-[(3,4-диметоксифенил)метил] -6,7-диметоксиизохинолина гидрохлорид), бронхолитическая и спазмолитическая активность которых описана в многочисленных научных работах (Гусель В.А., Зисельсон А.Д., Смирнов Д.П. //Педиатрия. - 1990. - 7. - С.52-54. Зарудий Ф.С. //Фармакол. и токсикол. - 1985.- 5.-С. 105-108. Слуцкий М.Е. Эуфиллин. - М.: Медгиз, 1960. Чучалин А.Г., Кетенова В.А., Кукес В.Г. и др. //Тер. Арх. - 1989. - 8. - С. 30-37. Гацура В.В., Саратиков А.С. Фармакологические агенты в экспериментальной медицине и биологии, Томск, 1977, с.39).

Заявляемое соединение синтезируют следующим образом.

Взаимодействием 5(6)-нитро-2-хлорбензимидазола с эпитиохлоргидрином в щелочной среде получают 5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазол, который окислением раствором перманганата калия в среде ледяной уксусной кислоты превращают в 5(6)-нитро-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-хлорбензимидазол.

Пример 1. Синтез заявляемого соединения
5(6)-Нитро-2-хлорбензимидазол 9,88 г (50 ммоль) растворяют в 22 мл 10% раствора гидроксида натрия. К раствору при температуре 30-35oС добавляют 6,0 г (55 ммоль) эпитиохлоргидрина и перемешивают 1 час. Кристаллический осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, водой, сушат при 60oС. Получают 2,29 г (85%) 5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазола, очищают кристаллизацией из смеси этанол-вода (1:1).

ИК-спектр, νmax, см-1: 750 и 845 (C-NO2), 1350 и 1522 (NO2), 1470 (C=N)
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д.:
3,6-3,7 м (2Н, S(CH)2)
4,12-4,23 м (2Н, S(СН)2)
5,9-6,1 м (1H, NCH)
7,7-8,7 м (3Н, Н аром.)
Элементный анализ
Найдено, %: С 44,15 Н 3,30 N 13,85 S 12,04 - C10H8N3ClO2S
Вычислено, %: С 44,52 Н 2,96 N 15,58 S 11,80
К раствору 5,4 г (20 ммоль) 5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазола в 300 мл ледяной уксусной кислоты добавляют в течение 30 минут 9,48 г перманганата калия (60 ммоль) в 150 мл воды. Смесь перемешивают при температуре 30oС 2 ч, добавляют 500 г льда и перемешивают 1 ч, затем раствор обесцвечивают насыщенным раствором тиосульфата натрия. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 4,7 г (78%) соединения (I). Очищают кристаллизацией из н-бутанола.

ИК-спектр, νmax, см-1: 753 и 845 (C-NO2), 1165 и 1298 (SO2), 1350 и 1527(NO2),1480(C=N).

Элементный анализ
Найдено, %: С 39,9 Н 2,6 N 13,7 S 10,5 - C10H8N3O4SCl
Вычислено, %: С 39,80 Н 2,65 N 13,93 S 10,61
Заявляемое соединение представляет собой желтый кристаллический порошок, растворимый в диметилсульфоксиде, диметилформамиде.

Пример 2. Острая токсичность заявляемого соединения.

Острую токсичность определяли при внутрижелудочном и внутрибрюшинном введении неинбредным мышам-самцам по методу Litchfield J. и Wilcoxon F. в модификации Рота (Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л.: Медгиз, 1963).

Выживаемость животных наблюдали в течение 14 суток. Результаты приведены в таблице 1.

Как видно из таблицы 1, заявляемое соединение при введении в желудок относится к 3 классу опасности - умеренно опасные (Н.Ф.Измеров, И.В.Саноцкий, К.К.Сидоров. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии (справочник). //М.Медицина, 1977). Вещество при внутрибрюшинном введении является малотоксичным (Сидоров К.К. Токсикология новых промышленных химических веществ. //Вып.13, Л. Медицина, 1973. - С.47-51).

Пример 3. Спазмолитическая активность
Спазмолитическую активность заявляемого соединения изучали на препарате гладких мышц изолированной кишки крысы [Биогенез природных соединений. /Под. ред. Л. М.Гинодмана. - М., 1965.- С. - 581-588]. Эксперименты проводились в термостатированной при 37oС аэрируемой воздухом ванночке объемом 50 мл с раствором Рингера-Локка. Сокращения гладких мышц вызывали добавлением карбахолина (1:100000) или хлорида бария (1:5000) и регистрировали в изотонических условиях, длительность экспозиции спазмогенов и соединения составляла 2 мин.

В результате проведенных исследований установлено, что заявляемое соединение не оказывает действия на исходный тонус гладких мышц кишки крысы, но вызывает выраженное снижение спазма кишечника, вызванного карбахолином (таблица 2).

После снятия карбахолинового спазма раствором заявляемого соединения повторное введение карбахолина не вызывает спазм кишечника, что свидетельствует о наличии холинолитического действия.

Заявляемое соединение обладает миотропным спазмолитическим действием, о чем свидетельствует снижение спазма, вызванного хлоридом бария (таблица 3).

Пример 4. Бронхолитическая активность
Бронхолитическую активность синтезированных соединений изучали на наркотизированных (нембутал 40 мг/кг, внутрибрюшинно) и курарезированных (миорелаксин 1 мг/кг) кошках массой 2,3-3,4 кг. Тонус бронхов регистрировали с помощью методики Концетта и Рослера в модификации Т.М.Турпаева (Турпаев Т. М. //Физиол. журн. СССР. - 1953. - Т. 39, 6. - С. - 732-734).

Экспериментальный бронхоспазм вызывали прозерином (0,25 мг/кг) и карбахолином (5 мкг/кг). Заявляемое соединение вводили в дозе 1/10 от LD50 в виде суспензии (твин-60) на изотоническом растворе хлорида натрия, а используемый для сравнения эуфиллин - в дозе 8 мг/кг (ED50) в виде водного раствора (Ю. В.Строкин, Ф.С.Зарудий, А.А.Кремзер, Н.М.Назипов и др. //Синтез, превращения и биологические свойства 7,8-дизамещенных ксантинов/ //Хим. фарм. журнал. - 5. - С. 566-569).

Влияние заявляемого соединения на тонус бронхов представлено в таблице 4.

Представленное химическое соединение обладает миотропной спазмолитической активностью на уровне папаверина и большей бронхолитической активностью, чем эуфиллин, являясь в 1,3 раза менее токсичным.

Похожие патенты RU2225401C1

название год авторы номер документа
СМЕСЬ ИЗОМЕРОВ 2-МОНОЭТАНОЛАМИНО-5(6)-НИТРО-1-(ТИЕТАНИЛ-3)БЕНЗИМИДАЗОЛА 2002
  • Катаев В.А.
  • Халиуллин А.Н.
  • Насыров Х.М.
  • Гайлюнас И.А.
RU2215002C1
КАЛИЕВАЯ СОЛЬ 2-[5(6)-НИТРО-1-(ТИЕТАНИЛ-3)-БЕНЗИМИДАЗОЛИЛ-2-ТИО]УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ КАРДИОТОНИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ 2002
  • Катаев В.А.
  • Халиуллин А.Н.
  • Насыров Х.М.
  • Ихсанова Г.Р.
RU2225866C1
6-(4-БЕНЗИЛПИПЕРАЗИНО)-1,3-ДИМЕТИЛУРАЦИЛА ДИГИДРОХЛОРИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ БИОЛОГИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ 2011
  • Мещерякова Светлана Алексеевна
  • Катаев Валерий Алексеевич
  • Галимова Розалия Акрамовна
  • Кильдияров Фанис Хамидуллович
  • Сафиуллин Тимур Галимьянович
  • Строкин Юрий Васильевич
  • Насыров Халим Мусавирович
RU2449994C1
1-(1,1-ДИОКСОТИЕТАНИЛ-3)-2-МОРФОЛИНОБЕНЗИМИДАЗОЛА ГИДРОХЛОРИД, ПОВЫШАЮЩИЙ УСТОЙЧИВОСТЬ К ОСТРОЙ ГИПОКСИИ С ГИПЕРКАПНИЕЙ 2002
  • Катаев В.А.
  • Садыков Р.Ф.
  • Сергеева С.А.
  • Халиуллин А.Н.
RU2225867C1
КАЛИЕВАЯ СОЛЬ 2-[1-(1,1ДИОКСОТИЕТАНИЛ-3) БЕНЗИМИДАЗОЛИЛ-2-ТИО]-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ ИММУНОТРОПНУЮ АКТИВНОСТЬ 1996
  • Катаев В.А.
  • Сибиряк С.В.
  • Халиуллин Ф.А.
  • Садыков Р.Ф.
  • Волкова С.С.
  • Строкин Ю.В.
  • Алехин Е.К.
RU2115652C1
СРЕДСТВО, ИНГИБИРУЮЩЕЕ ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ 2014
  • Гизатуллин Тагир Рафаилович
  • Катаев Антон Валерьевич
  • Катаев Валерий Алексеевич
  • Фархутдинов Рафагат Равильевич
RU2545816C1
5(6)-НИТРО-1-(ТИЕТАНИЛ-3)-2-ЭТОКСИБЕНЗИМИДАЗОЛ, ИНГИБИРУЮЩИЙ ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ 2014
  • Катаев Валерий Алексеевич
  • Катаев Антон Валерьевич
  • Гизатуллин Тагир Рафаилович
  • Фархутдинов Рафагат Равильевич
RU2555832C1
ПРОИЗВОДНЫЕ 2-БРОМ-1-(ТИЕТАНИЛ-3)ИМИДАЗОЛ-4,5-ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИДЕПРЕССИВНУЮ АКТИВНОСТЬ 2014
  • Халиуллин Феркат Адельзянович
  • Никитина Ирина Леонидовна
  • Валиева Анфиса Рифовна
  • Мифтахова Альбина Флюровна
  • Магадеева Гульназ Фатиховна
  • Иванова Ольга Александровна
  • Алехин Евгений Константинович
RU2537948C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАЛИЕВОЙ СОЛИ 2-[1-(1,1-ДИОКСОТИЕТАНИЛ-3)БЕНЗИМИДАЗОЛИЛ-2-ТИО]УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ 2013
  • Катаев Валерий Алексеевич
  • Сергеева Светлана Александровна
  • Черненко Олег Валерианович
RU2529679C1
ЦИКЛОГЕКСИЛАММОНИЕВАЯ СОЛЬ 2-[3-МЕТИЛ-7-(1,1-ДИОКСОТИЕТАНИЛ-3)-1-ЭТИЛКСАНТИНИЛ-8-ТИО]УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АНТИТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ 2012
  • Халиуллин Феркат Адельзянович
  • Муратаев Данияр Замирович
  • Шабалина Юлия Викторовна
  • Камилов Феликс Хусаинович
  • Тимирханова Галия Амировна
  • Самородова Альбина Илдаровна
RU2504546C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 225 401 C1

Реферат патента 2004 года 5(6)-НИТРО-1-(1,1-ДИОКСОТИЕТАНИЛ-3)-2-ХЛОРБЕНЗИМИДАЗОЛ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ БИОЛОГИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ

Изобретение относится к органической химии и медицине, а именно к новому соединению - 5(6)-нитро-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-хлорбензимидазолу формулы I, проявляющему спазмолитическую и бронхолитическую активность. Изобретение расширяет арсенал спазмолитических и бронхолитических средств с низкой токсичностью. 2 з.п. ф-лы, 4 табл.

Формула изобретения RU 2 225 401 C1

1. 5 (6)-Нитро-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-хлорбензимидазол формулы

2. Вещество по п.1, обладающее спазмолитической активностью.3. Вещество по п.1, обладающее бронхолитической активностью.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2004 года RU2225401C1

RU 2000116269 А, 27.04.2002
US 4460581 А, 17.07.1984
US 3937838 А, 10.02.1976.

RU 2 225 401 C1

Авторы

Катаев В.А.

Халиуллин А.Н.

Насыров Х.М.

Галимова Р.А.

Кутдусова Ф.Н.

Даты

2004-03-10Публикация

2002-09-16Подача