5(6)-НИТРО-1-(ТИЕТАНИЛ-3)-2-ЭТОКСИБЕНЗИМИДАЗОЛ, ИНГИБИРУЮЩИЙ ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ Российский патент 2015 года по МПК C07D409/04 A61K31/4184 A61K31/38 A61P39/06 

Предлагаемое изобретение относится к органической химии и медицине, а именно к новому соединению - 5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-2-этоксибензимидазолу, ингибирующему перекисное окисление липидов (ПОЛ).

В качестве средств, участвующих в ингибировании ПОЛ, известны такие препараты, как витамин Е (α-токоферол), витамин С (аскорбиновая кислота), β-каротин, фермент супероксид-дисмутаза, а также дибунол (2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол) и мексидол (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат) [Государственный реестр лекарственных средств. Т. 1, М., 2004, с. 103, 123, 142, 203, 290].

В качестве прототипа и препарата сравнения взят дибазол: 2-(Фенилметил)-1H-бензимидазол, как наиболее близкий аналог по химической структуре, применяемый в медицинской практике [Реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.reles.ru/cat/drugs/Bendazol/. Дата обращения: 07.05.2014].

Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, в том числе обладающих свойством ингибировать ПОЛ.

Технический результат - получение биологически активного вещества, ингибирующего ПОЛ.

Сущность изобретения: 5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-2-этокси-бензимидазол формулы (I):

ингибирующий перекисное окисление липидов.

Указанное соединение и его свойства в литературе не описаны.

Пример 1. Синтез заявляемого соединения

Синтез 5(6)-Нитро-1-(тиетанил-3)-2-этоксибензимидазола осуществляют по методике [Катаев В.А., Халиуллин А.Н., Спирихин Л.В., Гайлюнас И.А. Синтез и изомерия продуктов взаимодействия 5(6)-нитро-2-хлорбензимидазола с эпитиохлоргидрином (статья) //Журнал органической химии - 2002. - Т. 38. - №10 - с. 1560-1562]. В 50 мл безводного этилового спирта растворяют 0,28 г (12 ммоль) металлического натрия. К полученному раствору добавляют 2,70 г (10 ммоль) 5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазола, кипятят 5 часов. После охлаждения до 5-10°C раствор фильтруют, фильтрат нейтрализуют разбавленной уксусной кислотой до pH 6-7 и упаривают. Остаток заливают водой, выпавший осадок отфильтровывают, очищают кристаллизацией из водного этанола (1:1).

Выход 53%, R_f 0,45. Т пл. 182-184°C.

Найдено, % : 49,9 (C), 4,2 (H), 15,7 (N).

Вычислено, %: 49,8 (C), 4,2 (H), 15,8 (N).

Пример 2

Оценка снижения уровня ПОЛ

Влияние заявляемого соединения и препарата сравнения на процессы свободнорадикального окисления (СРО) в модельных системах in vitro изучали с использованием экспресс-метода определения антиоксидантной активности, основанного на регистрации хемилюминесценции (ХЛ) - свечения, возникающего при взаимодействии свободных радикалов [Фархутдинов Р.Р. Методики исследования хемилюминесценции биологического материала на хемилюминометре ХЛ-003. / Р.Р. Фархутдинов, С.И. Тевдорадзе // Методы оценки антиоксидантной активности биологически активных веществ лечебного и профилактического назначения: Сб. докл. науч. - практич. семинара. М., 2005. - С. 147-154.].

Регистрацию свечения проводили на приборе ХЛМ-003 (Россия). ХЛ модельных систем характеризовалась спонтанным свечением, быстрой вспышкой и развивающейся затем медленной вспышкой. Основными наиболее информативными характеристиками ХЛ служили светосумма свечения, определяющаяся по интенсивности излучения, и амплитуда максимального свечения.

Для оценки влияния на процессы СРО in vivo исследования были проведены на модельных системах, в которых протекают реакции ПОЛ.

Влияние исследуемых соединений на ПОЛ изучали в липидах куриного желтка, сходных по составу с липидами крови. Липиды получали путем гомогенизирования куриного желтка в фосфатном буфере в соотношении 1:5 и последующем разбавлении в 20 раз, отбирали 10 мл. Добавление в систему 1 мл 50 мМ раствора Fe²⁺ вело к инициированию окисления ненасыщенных жирных кислот, что сопровождалось ХЛ. По интенсивности свечения судили о процессах ПОЛ.

Препараты добавлялись в модельные системы в концентрациях, соответствующих терапевтической дозе назначаемого препарата - дибазол. В качестве контроля использовали модельные системы, в которых вместо исследуемых препаратов добавляли 0,9%-ный физиологический раствор в том же объеме.

Изобретение иллюстрируется фигурой, на которой изображено влияние заявляемого соединения и дибазола на процессы СРО в модельной системе перекисного окисления липидов, где К - контроль, I - заявляемое соединение, II - препарат сравнения дибазол.

В модельной системе липосом исследуемые соединения подавляли уровень спонтанного свечения, уменьшали вспышку и светосумму ХЛ (фигура). Таким образом, антиоксидантная активность соединения (I) при индуцированном ПОЛ выше, чем препарат сравнения - дибазол.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому соединению - 5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-2-этоксибензимидазолу, ингибирующему перекисное окисление липидов. Технический результат: получено новое соединение, обладающее полезными биологическими свойствами. 1 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 пр.

1. 5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-2-этоксибензимидазол формулы:

2. Вещество по п. 1, ингибирующее перекисное окисление липидов.