АНТИГИПЕРЛИПИДЕМИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2004 года по МПК A61K31/194 A61K31/191 A61K9/48 A61K9/22 A61P9/00 

Изобретение относится к области медицины и касается антигиперлипидемических и антигиперлипопротеинемических средств.

Основными областями применения данных средств является лечение атеросклероза, уменьшение риска возникновения ИБС (ишемическая болезнь сердца), а также лечение алиментарной липемии.

Атеросклероз и его осложнения продолжают оставаться наиболее частой причиной инвалидизации и смертности населения. Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что одним из факторов риска является нарушение обмена липидов и липопротеинов. Существенным является увеличение в крови атерогенных липопротеинов, таких как липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины очень низкой плотности, отражающееся в увеличении триглицеридов (ТГ) в крови; снижение липопротеинов высокой плотности. В инициации атерогенеза большое значение имеют метаболические нарушения артериальной стенки. При этом снижается синтез защитных субстанций, например простациклина, оксида азота, гепарансульфата и др., и наоборот, увеличивается образование повреждающих молекул - тромбоксана А2, эндотелина, а также супероксидных радикалов. В результате чего увеличивается проникновение в артерии липопротеинов низкой плотности и их окисление. При повреждении увеличивается активность моноцитов-макрофагов, которые захватывают окисленные ЛПНП, что приводит к образованию переполненных липидами клеток с последующим формированием атеросклеротической бляшки.

Таким образом, одним из важных факторов при выборе гиполипидемических препаратов является их влияние на уровень ТГ. Он расценивается как нормальный (<200 мг/дл, или 2,3 ммоль/л), умеренно повышенный (от 200 мг/дл до 400 мг/дл, или 4,5 ммоль/л), высокий (от 400 мг/дл до 1000 мг/дл, или 11,3 ммоль/л) и очень высокий (>1000 мг/дл).

Некоторые гиполипидемические средства не снижают существенно уровень ТГ, но влияют на уровень холестерина (ХС). Некоторые средства снижают как уровень ТГ, так и уровень ХС. Выбор тех или иных средств фармакотерапии зависит от типа гиперлипемии.

К основным современным средствам с антигиперлипидемическим действием относятся:

- Анионообменные смолы, или секвестранты жирных кислот (холестирамин, колестипол). Они образуют в кишечнике невсасываемые комплексы с желчными кислотами, что усиливает выведение желчных кислот из организма и уменьшает всасывание холестерина в кишечнике. Побочные эффекты - нарушение усвоения жирорастворимых витаминов, повышенное газообразование в кишечнике, вздутие живота, тошнота, иногда - поносы или запоры.

- Никотиновая кислота и некоторые ее производные. Являются простетическими группами ферментов, являющихся переносчиками водорода и участвующих в окислительно-восстановительных реакциях. Снижают общей уровень холестерина в плазме крови, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов; повышают содержание липопротеинов высокой плотности. Гиполипидемическое действие развивается только через месяц приема больших доз. Однако большие дозы оказывают гепатотоксическое действие, а длительный прием вызывает дистрофию печени. Они снижают толерантность к глюкозе, вызывают расширение сосудов лица и верхней части туловища, крапивную сыпь, парестезии. Противопоказаны при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при нарушениях функции печени, подагре и гиперурикемии, а также у больных диабетом.

- Фибраты - производные фиброевой кислоты (клофибрат, безафибрат, фенофибрат). Механизм действия связан со снижением содержания в плазме крови холестерина и триглицеридов, снижение содержания триглицеридов в липопротеинах очень низкой плотности и холестерина в липопротеинах низкой плотности (в атерогенных липопротеинах). При этом они повышают содержание холестерина в липопротеинах высокой плотности (антиатерогенных). Действие связано со способностью блокировать редуктазу гидроксиметилглутарового кофермента А, участвующего в биосинтезе холестерина. Побочное действие - желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота), кожный зуд крапивница, боли в мышцах, мышечная слабость; увеличение массы тела вследствие задержки воды в организме. Могут вызывать внутрипеченочный холестаз, обострение желчекаменной болезни. Они противопоказаны при заболеваниях печени, тяжелых заболеваниях почек, беременности, лактации; не рекомендованы детям.

- Пробукол. Тормозит синтез холестерина, уменьшает его всасывание с пищей. При применении возможны диспептические явления. Он противопоказан при беременности и кормлении грудью.

- Статины (ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин). Являются ингибиторами фермента 3-гидрокси-3-метил-глутарил-кофермента А-редуктазы, катализирующего начальные и промежуточные стадии биосинтеза холестерина (образование мевалоната). Для всех характерны побочные эффекты, связанные с изменением функции печени с повышением уровня трансаминаз в сыворотке крови, диспепсией, головными болями, кожной сыпью. Возможны мышечные боли, иногда изменения в мышцах, связанные с повышением содержания в крови и мышечной ткани креатинфосфокиназы, с появлением миопатии, общей слабости. Противопоказаны при беременности, кормлении грудью, острых заболеваниях печени. Препараты не назначают детям. (Грацинский Н.А. Гиполипидемические средства. Кардиология, N3, 1994, с.49-69; Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М., 1993 г.).

Еще одним современным препаратом является бетаин цитрат, который применяется в качестве антигиперлипидемического средства за счет активирования метаболического метилирования в печени (РЛС-2001, изд.8, с.138).

Известно также гиполипидемическое средство на основе производных альфа- и омега-дикарбоновых кислот, которое предназначено для лечения гиперлипидемий и диабета (DE 3423166 A, Epis SA, опубл. 2.1.1986). Известное средство противопоказано при значительных нарушениях работы печени.

Задачей настоящего изобретения является создание нового высокоэффективного гиполипидемического средства, практически лишенного или с меньшим количеством побочных эффектов.

Указанная задача решается предлагаемым средством на основе комбинации регуляторов энергетического обмена, по крайней мере, один из которых представляет собой янтарную кислоту или ее соль, либо сочетанным применением известного антигиперлипидемического средства и комбинации нескольких регуляторов энергетического обмена или одного из них.

К таким регуляторам могут быть отнесены предпочтительно препараты, поддерживающие высокую активность быстрого метаболического кластера митохондрий, например яблочная, глутаминовая, изолимонная, альфа-кетоглутаровая, бета-оксимасляная кислоты, альфа-глицерофосфат. Кроме того, могут быть включены также активаторы митохондриального окисления, средства, способствующие поддержанию активности сукцинатдегидрогеназы, трансаминаз, средства, поддерживающие образование эндогенной янтарной кислоты, средства, способствующие поддержанию резистентности системы энергопродукции при нагрузке, обеспечивающие поддержание в норме внутриклеточного содержания аденозинтрифосфорной кислоты и отношения концентраций аденозинтрифосфорной к аденозиндифосфорной кислоте, препятствующие нарушению функционирования цикла трикарбоновых кислот и сопряженного с синтезом аденозинтрифосфорной кислоты переноса электронов в электрон-транспортной цепи митохондрий. Среди таких могут быть указаны средства, обладающие самостоятельной антирадикальной, антиоксидантной активностью, а также поддерживающие активность естественных систем антиоксидантной защиты организма; средства, препятствующие окислению SH-групп тиоловых ферментов, средства, способствующие синтезу новых митохондрий в клетке. Например, изоцитрат, малат являются сильными активаторами заингибированной сукцинатдегидрогеназы, глутамат является источником эндогенной янтарной кислоты. Активация заингибированной сукцинатдегидрогеназы поддерживает активность быстрого метаболического кластера митохондрий, а при его активности эндогенная янтарная кислота нарабатывается из других субстратов.

Дозы вводимых ингредиентов зависят от многих факторов, включая природу регулятора энергетического обмена, возраст, пол пациента, степень тяжести заболевания, наличие сопутствующих метаболических нарушений, включение активных добавок и т.п.

Предпочтительно янтарную кислоту или ее соли вводят в состав в единичной дозе 1-200 мг. В отдельных комбинациях доза может быть увеличена.

Для осуществления варианта состава, включающего известное антигиперлипидемическое средство, в качестве последних могут использоваться любые вышеперечисленные из уровня техники препараты, предпочтительно фибраты, статины, никотиновая кислота в эффективных дозах.

Препараты, поддерживающие высокую активность быстрого метаболического кластера митохондрий, фармакологически активны у человека в дозах, начиная с нескольких мг; есть данные об их применении в клинике граммами на прием.

Глутамат применяют от 10 до 300 мг. Карнитин эффективен при приеме не менее 100 мг, но может назначаться на прием до нескольких грамм, например у спортсменов. Флавоноиды эффективны в дозировках, соответствующих нескольким мг, но их иногда назначают и сотнями мг.

Потенцирующее действие при включении в состав оказывают витамины В₂, B₆, B₁₂.

Также потенцирующее действие окажут и биофлавоноиды - рутин, кверцетин, байкалин и т.д. (отдельно и в сочетании с аскорбиновой кислотой).

Как правило, большинство входящих в состав ингредиентов используют в фармакологически приемлемых дозах, разрешенных к применению. Так, для некоторых ингредиентов они могут составлять:

Глутаминовая кислота 0,05-0,5 г

Метионин 0,05-0,5 г

Лизин 0,05-0,5 г

L-карнитин 0,05-0,5 г

Витамин B₂ 0,5-100 мг

Витамин В₆ 1-100 мг

Витамин B₁₂ 5-500 мкг

Витамин С 10-300 мг

Яблочная кислота 5-300 мг

Изолимонная кислота 5-300 мг

Предлагаемые комбинации могут быть переработаны в приемлемые лекарственные формы для орального или парентерального применения. Для этого их смешивают с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями и другими вспомогательными веществами традиционными в фармации способами. Примерами целевых добавок могут быть вода, этанол, сахароза, лактоза, циклодекстрины, пектины, ПВП, крахмал, производные целлюлозы, стеариновая кислота и ее соли, лимонная кислота, ПАВ, бифосфаты и т.п.

Возможность осуществления изобретения может быть проиллюстрирована следующими примерами:

Пример 1

Капсулы гиполипидемического средства:

Сукцинат аммония 50 мг

Глутаминовая кислота 100 мг

Крахмал кукурузный 200 мг

Лактоза 150 мг

Пример 2

Таблетки гиполипидемического средства:

Янтарная кислота 50 мг

Яблочная кислота 50 мг

Желатин пищевой 100 мг

Магния стеарат 200 мг

Дифосфат кальция 100 мг

Пример 3

Таблетки гиполипидемического средства:

Янтарная кислота 20 мг

Витамин В₆ 1 мг

Аскорбиновая кислота 100 мг

Метилцеллюлоза 200 мг

Стеарат кальция 100 мг

Лактоза 79 мг

Пример 4

Раствор для парентерального введения:

Ятарная кислота 1 мг

альфа-Кетоглутаровая кислота 2 мг

Вода для инъекций 1 мл

Пример 5

Таблетки гиполипидемического средства:

Янтарная кислота 50 мг

Изолимонная кислота 50 мг

Глюкоза 400 мг

Пример 6

Таблетки гиполипидемического средства:

Янтарная кислота 50 мг

Изолимонная кислота 50 мг

Ловастатин 20 мг

Глюкоза 400 мг

Пример 7

Капсулы гиполипидемического средства:

Сукцинат аммония 100 мг

Изолимонная кислота 100 мг

Ловастатин 20 мг

Ацетил-L-карнитин 200 мг

Пример 8

Таблетки гиполипидемического средства:

Янтарная кислота 50 мг

Экстракт пустырника 5 мг

Экстракт бадана толстолистного 20 мг

Глюкоза 425 мг

Пример 9

Контрольной группе взрослых половозрелых кроликов 2 месяца давали атерогенную диету, содержащую смешанный с овощами холестерин из расчета 10 г на 1 кг веса животного (Аничков Н.Н., 1956). Опытные группы животных получали 1 раз в день внутрь зондом в 3 мл крахмальной слизи антигиперлипидемическое средство или регулятор энергетического обмена, или их комбинацию из следующего списка:

Антигиперлипидемическое средство:

1. Ловастатин 20 мг/кг.

2. Никотиновая кислота 50 мг/кг.

3. Клофибрат 250 мг/кг.

Регулятор энергетического обмена:

4. Сукцинат аммония (СА) + яблочная кислота (ЯБ) по 50 мг/кг соответственно.

5. Янтарная кислота (ЯК) + изолимонная кислота (ИК) по 50 и 10 мг/кг соответственно.

6. Янтарная кислота + экстракт бадана толстолистного (ЭБ) + экстракт пустырника (ЭП) по 50, 20 и 5 мг/кг соответственно.

7. Сукцинат калия (СК) + ацетил-L-карнитин (АК) + изолимонная кислота по 100, 80 и 10 мг/кг соответственно.

Комбинация:

8. Ловастатин + янтарная кислота + изолимоная кислота по 20, 50 и 10 мг/кг соответственно.

9. Никотиновая кислота + СА + ЯБ по 50 мг/кг каждого.

10. Клофибрат - 250 мг/кг + ЯК + ЭБ + ЭП по 50, 20 и 5 мг/кг соответственно.

Через 2 месяца у животных всех групп оценивали содержание в венозной крови лецитина и холестерина, рассчитывали их отношение (Табл.1). Измеряемые показатели являются принятыми для оценки выраженности развития атеросклероза (Рождественский Я.И., 1952; Гольцкенер С.Л., 1954). Установлено, что у животных, получавших атерогенную диету, наблюдалось выраженное изменение исследуемых показателей, свидетельствующее о развитии патологии. В опытных группах отмечено протекторное действие исследуемых препаратов. Причем оно было более выражено при использовании регуляторов энергетического обмена по сравнению с ловастатином. Показано, что регуляторы энергетического обмена усиливают антигиперлипидемическое действие ловастатина.

Часть животных, находившихся на атерогенной диете, после развития ко 2-му месяцу признаков атеросклероза получали еще 1 месяц с лечебной целью упомянутые выше средства. Установлено, что регуляторы энергетического обмена проявляют терапевтическое антигиперлипидемическое действие, более выраженное, чем у известных антигиперлипидемических средств (Табл.2).

Сопоставление в процентах величины изменения относительно контроля уровня лецитина, холестерина и их отношения при патологии, а также в группах, объединяющих показатели животных, получавших антигиперлипидемические средства (ловастатин, никотиновую кислоту и клофибрат - группа №1), регуляторы энергетического обмена (СА + АК, ЯК + ИК, СК + АК + ИК - группа №2) и антигиперлипидемические средства совместно с регуляторами энергетического обмена (группа №3) указывает на большую эффективность групп №2 и №3 по сравнению с группой №1 (Табл.3).

Пример 10

Оценка гепатотоксичности антигиперлипидемических средств и регуляторов энергетического обмена.

Исследование проводили на крысах-самцах линии Вистар массой 180-200 г. Препараты в дозах, в 4 раза превышающих те, что оказывали антигиперлипидемическое действие на кроликах, вводили внутрь зондом в виде взвеси в 1% крахмальной слизи 1 раз в день на протяжении 2 недель. Для оценки состояния печени в венозной крови животных определяли активность аспартат- и аланинаминотрансфераз (ACT и АЛТ) по общепринятому методу (Колб В.Г., Камышников B.C., 1982). Контролем служили интактные животные.

Результаты исследования показали, что все антигиперлипидемические средства в разной степени нарушали целостность мембран гепатоцитов, повышая в крови активность аминотрансфераз, что указывает на описанное в литературе проявление гепатотоксичности данных препаратов. Регуляторы энергетического обмена не оказывали влияния на активность аминотрансфераз крови и снижали гепатотоксичность антигиперлипидемических средств (Табл.4).

Пример 11

Оценка антигиперлипидемического действия препаратов в клинике. Исследование проведено на пациентах в возрасте 55-76 лет с диагнозом атеросклероз сосудов головного мозга, коронаро-, кардиосклероз, ишемическая болезнь сердца. Все пациенты проходили предварительное обследование с определением в крови уровня общего (ХС) и связанного с липопротеидами высокой плотности холестерина (а-ХС) и расчетом коэффициента атерогенеза АК =- (ХС - а-ХС)/а-ХС. АК является одним из важнейших критериев развития атеросклероза (Колб, Камышников, 1982). Его величина колеблется в норме в диапазоне 1,98-2,51 при уровне а-ХС>1,8; превышение значения 3 свидетельствует об угрозе, а значения 4 - о наличии атеросклероза.

Все отобранные для исследования пациенты для снижения выраженности атеросклероза получали в течение 1 месяца антигиперлипидемический препарат либо регулятор энергетического обмена, либо их комбинацию из приведенного ниже списка.

Антигиперлипидемическими препараты:

1. Ловастатин - 10 мг 2 раза в день.

2. Никотиновая кислота - 1,0 г 3 раза в день.

3. Клофибрат - 0,5 г 3 раза в день.

Регуляторы энергетического обмена:

4. Янтарь-кардио (ЯК 50 мг + ЯБ 50 мг) - 1 таблетка 3 раза в день.

5. Янтарь-кардио фито (ЯК 50 мг + ЭБ 20 мг + ЭП 5 мг) - 1 таблетка 3 раза в день.

6. Янтарь-геронто (ЯК 50 мг + микрокристаллическая целлюлоза 250 мг) - 1 таблетка 3 раза в день.

7. Янтарь-геронто фито (ЯК 50 мг + ЭБ 20 мг + экстракт чаги 20 мг + микрокристаллическая целлюлоза 250 мг) - 1 таблетка 3 раза в день.

8. Янтарь-балансир (сукцинат аммония 0,1 г) - 1 таблетка 3 раза в день.

Комбинации:

9. Ловастатин + Янтарь-кардио фито.

10. Никотиновая кислота + Янтарь-кардио.

11. Клофибрат + Янтарь-геронто фито.

Результаты обследования участвовавших в работе пациентов до и после приема антигиперлипидемической терапии приведены в Табл.5. Видно, что все использованные средства снижали проявление атеросклероза. При этом, судя по величине АК, антигиперлипидемические препараты снижали проявление патологии в среднем на 32,2%, регуляторы энергетического обмена на 34,0%, а их совместное применение - на 41,1%. Необходимо отметить, что в группах, принимавших ловастатин, никотиновую кислоту или клофибрат, отмечались после второй недели приема побочные эффекты, характерные для данных препаратов. В группах, принимавших регуляторы энергетического обмена либо их комбинацию с антигиперлипидемическими средствами, побочных эффектов не наблюдалось.

Как следует из представленных в качестве иллюстрации примеров, предложенные составы антигиперлипидемических средств проявляют высокую эффективность при практически отсутствующих побочных явлениях. Они могут быть рекомендованы для внедрения в практическую медицину, диетологию.

Литература

1. Грацинский Н.А. Гиполипидемические средства. Кардиология, N3, 1994, с.49-69.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М., 1993 г. РЛС-2001, изд.8, с.138.

3. Аничков Н.Н. Значение экспериментального исследования для понимания патогенеза атеросклероза. // Атеросклероз и коронарная недостаточность. - М., 1956.

4. Рождественский Я.Н. О значении изменений в содержании липидов в сыворотке крови больных гипертонической болезнью. // Гипертоническая болезнь. Труды АМН СССР, 1952, т.2, с.103-107.

5. Гольцкенер С.Л. Терапевтический архив. 1954, т.26, вып.5, с.83 и 84.

6. Колб В.Г., Камышников B.C. Клиническая биохимия. - Минск, 1982, 366 с.

Изобретение относится к области фармацевтики и касается антигиперлипидемических и антигиперлипопротеинемических средств. Изобретение заключается в том, что средство представляет собой комбинацию регуляторов энергетического обмена, по крайней мере, один из которых представляет собой янтарную кислоту или ее соль, либо сочетанное применение известного антигиперлипидемического средства и комбинации нескольких регуляторов энергетического обмена или одного из них, взятых в фармакологически эффективных дозах. Изобретение обеспечивает получение средства, практически лишенного побочных эффектов, и может быть применено для лечения атеросклероза, ИБС и ожирения. 2 с. и 13 з.п.ф-лы, 5 табл.

1. Антигиперлипидемическое средство, отличающееся тем, что оно представляет собой комбинацию регуляторов энергетического обмена, по крайней мере, один из которых представляет собой янтарную кислоту или ее соль в фармакологически эффективных дозах.2. Антигиперлипидемическое средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве регулятора энергетического обмена оно содержит, по крайней мере, один препарат, поддерживающий высокую активность быстрого метаболического кластера митохондрий.3. Антигиперлипидемическое средство по п.2, отличающееся тем, что препарат, поддерживающий высокую активность быстрого метаболического кластера митохондрий, выбирают из группы, включающей яблочную, глутаминовую, изолимонную, альфа-кетоглутаровую, бетта-оксимасляную кислоты, их соли, альфа-глицерофосфат или смеси перечисленных препаратов.4. Антигиперлипидемическое средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве регулятора энергетического обмена оно содержит препарат, выбранный из группы: активаторы митохондриального окисления, средства, способствующие поддержанию активности сукцинатдегидрогеназы, трансаминаз, средства, поддерживающие образование эндогенной янтарной кислоты, средства, способствующие поддержанию резистентности системы энергопродукции при нагрузке, обеспечивающие поддержание в норме внутриклеточного содержания аденозинтрифосфорной кислоты и отношения концентраций аденозинтрифосфорной к аденозиндифосфорной кислоте, препятствующие нарушению функционирования цикла трикарбоновых кислот и сопряженного с синтезом аденозинтрифосфорной кислоты переноса электронов в электрон-транспортной цепи митохондрий.5. Антигиперлипидемическое средство по п.1, отличающееся тем, что единичная доза каждого из указанных регуляторов энергетического обмена составляет от 1 до 200 мг.6. Антигиперлипидемическое средство по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.7. Антигиперлипидемическое средство по п.6, отличающееся тем, что оно выполнено в виде таблетки или капсулы.8. Антигиперлипидемическое средство, отличающееся тем, что оно представляет собой комбинацию по крайней мере одного регулятора энергетического обмена и гиполипидемического препарата в фармакологически эффективных дозах.9. Антигиперлипидемическое средство по п.8, отличающееся тем, что в качестве регулятора энергетического обмена оно содержит препарат, выбранный из группы, включающей: средство, поддерживающее высокую активность быстрого метаболического кластера митохондрий, активатор митохондриального окисления, средство, способствующее поддержанию активности сукцинатдегидрогеназы, трансаминаз, средство, поддерживающее образование эндогенной янтарной кислоты, средство, способствующее поддержанию резистентности системы энергопродукции при нагрузке, обеспечивающее поддержание в норме внутриклеточного содержания аденозинтрифосфорной кислоты и отношения концентраций аденозинтрифосфорной к аденозиндифосфорной кислоте, препятствующее нарушению функционирования цикла трикарбоновых кислот и сопряженного с синтезом аденозинтрифосфорной кислоты переноса электронов в электрон-транспортной цепи митохондрий.10. Антигиперлипидемическое средство по п.8 или 9, отличающееся тем, что в качестве регулятора энергетического обмена оно содержит янтарную кислоту.11. Антигиперлипидемическое средство по любому из пп.8-10, отличающееся тем, что в качестве гиполипидемического препарата оно содержит препарат, выбранный из группы: фибраты, статины, никотиновая кислота, пробукол, холестирамин, колестипол.12. Антигиперлипидемическое средство по п.11, отличающееся тем, что вышеуказанный статин представляет собой ловастатин или правастатин.13. Антигиперлипидемическое средство по любому из пп.8-12, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.14. Антигиперлипидемическое средство по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит витамин из группы В.15. Антигиперлипидемическое средство по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит, по крайней мере, один биофлавоноид и/или аскорбиновую кислоту.