СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЯЖЕСТИ ТЕЧЕНИЯ КИСЛОТОЗАВИСИМЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА У ДЕТЕЙ Российский патент 2004 года по МПК G01N33/48 

Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии.

В структуре патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) детского возраста ведущее место занимают так называемые кислотозависимые заболевания, к которым относятся гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, хронические гастродуодениты, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки и желудка. Отмечается неуклонная тенденция к увеличению частоты встречаемости данных нозологических единиц.

К данным заболеваниям имеется наследственная предрасположенность. Так, вклад генетического компонента в развитие язвенной болезни - около 50%. Показатель наследственной отягощенности по заболеваниям ЖКТ у детей с хроническим гастродуоденитом составляет 64%, в контроле - 24%. Учет генетических факторов необходим врачам для лучшего понимания вопросов прогнозирования и лечения кислотозависимых заболеваний ЖКТ, формирования групп риска.

В качестве аналога заявляемого способа авторы предлагают способ определения доминантных и рецессивных признаков, описанный Бердышевым Г.Д., Криворучко И.Ф. (“Генетика человека с основами медицинской генетики”, Киев,“Вища школа”, 1979г., с.185-194).

Генотип - совокупность всех генов организма, которые могут быть доминантными или рецессивными. Доминантные гены проявляются фенотипически практически всегда, а рецессивные - лишь в отсутствие доминантных. Большинство генов парные, получены по наследству от обоих родителей. Наличие рецессивного признака указывает на наличие, по крайней мере, одного данного гена у каждого из родителей. Кроме того, увеличение доли рецессивных генотипов предопределяет уменьшение доли гетерозиготности.

Гетерозиготность имеет важное значение при проявлении полигенных признаков. Промежуточные фенотипы содержат большее число гетерозиготных локусов и обладают селективным преимуществом. Доказано, что относительная степень гомо- и гетерозиготности организма оказывает существенное влияние на телосложение, перинатальную смертность. Гетерозиготные индивидуумы имеют более высокие адаптивно-компенсаторные возможности, чем гомозиготные. Резко отклоняющиеся по конституционным особенностям индивидуумы более подвержены болезням, тогда как средний тип телосложения с преобладанием гетерозиготности оказывается лучше приспособленным к экзогенным воздействиям.

В книге приводится описание 50 менделирующих признаков с выделением их доминантных и рецессивных вариантов. К ним относятся особенности строения носа, глаз, языка, ушей, головы, рук, волос, а также признаки, характеризующие группу крови, обмен веществ (секреция агглютинина в слюну, чувствительность к фенилкарбамиду), тембр голоса, наличие абсолютного музыкального слуха. Большинство из этих признаков может быть достаточно легко определено в повседневной деятельности врача.

Недостатком способа-аналога, по мнению авторов, является его описательный характер, отсутствие четких критериев оценки полученных результатов. Кроме того, для определения ряда признаков (секреция агглютинина в слюну, чувствительность к фенилкарбамиду) требуется проведение специальных лабораторных тестов. Не все указанные признаки могут быть использованы в повседневной педиатрической практике (время поседения волос, тембр голоса, наличие абсолютного музыкального слуха).

В качестве прототипа заявляемого способа авторы предлагают способ прогнозирования тяжести течения язвенной болезни у детей (“Детская гастроэнтерология” под ред. А.А.Баранова, Е.В.Климанской, Г.В.Римарчук, М., 2002г., с.246). Благоприятными факторами для прогноза течения язвенной болезни у детей считаются женский пол, дошкольный возраст нормостеническое телосложение, сильный тип нервной системы, первичное обострение заболевания, сезонность обострении зима-лето, язвы одиночные, поверхностные, небольшие по размерам, желудочной локализации.

Неблагоприятными факторами для прогноза течения язвенной болезни у детей считаются мужской пол, пубертатный возраст, астеническое телосложение, слабый тип нервной системы, наличие наследственной отягощенности по язвенной болезни, сопутствующих моторных нарушений, эзофагита, эрозивного гастродуоденита, заболеваний поджелудочной железы, повторные рецидивы заболевания, сезонность обострении осень-весна, язвы множественные, глубокие, размером более 1 см. Тяжесть течения язвенной болезни прогнозируется на основании комплексной оценки благоприятных и неблагоприятных факторов, клинических данных, физиологических особенностей и параметров, с учетом результатов инструментальных методов исследования.

Недостатками способа-прототипа, по мнению авторов, является трудность сбора анамнеза. Не всегда имеются сведения о наследственной отягощенности заболевания. Кроме того, способ-прототип касается только прогноза течения язвенной болезни, не включая другие заболевания ЖКТ.

Авторы предлагают способ прогнозирования тяжести течения кислотозависимых заболеваний ЖКТ с учетом коэффициента относительной гомозиготности (КОГ).

Известен способ расчета показателя относительной гомозиготности для прогноза тяжести течения шизофрении (Двирский А.Е., диссертация д.м.н. “Роль генотипических факторов в клинических проявлениях, патоморфозе и социально-трудовой реадаптации при шизофрении”, Симферополь, 1985г., с.273-275).

Авторы на основании собственных исследований предлагают определение КОГ для прогнозирования тяжести течения кислотозависимых заболеваний ЖКТ у детей. КОГ рассчитывается для индивидуума как отношение доли рецессивных фенотипов к общему числу изучаемых менделирующих признаков по формуле:

y_r=n_r/n - коэффициент относительной гомозиготности индивидуума,

где n_r - число выявленных рецессивных фенотипов,

n - число изучаемых менделирующих признаков.

КОГ выражается в долях единицы или в процентах.

Существует около двух тысяч менделирующих признаков. Они передаются потомкам как целые: либо “есть”, либо “нет” в соответствии с законами Менделя. Формирование и развитие этих признаков не зависит от влияния внешней среды. Авторы предлагают перечень признаков, отобранных ими в качестве наиболее значимых для прогнозирования тяжести течения кислотозависимых заболеваний ЖКТ у детей. Он включает 41 моногенный признак, передающийся по наследству аутосомно-доминантным (карие глаза, темные вьющиеся волосы, толстые губы и т.д.) либо аутосомно-рецессивным (голубые глаза, светлые прямые волосы, тонкие губы и т.д.) путем. Список предлагаемых для изучения признаков приведен в табл.1. Авторами было обследовано 290 детей (151 мальчик, 139 девочек) в возрасте от 6 до 17 лет с патологией верхних отделов ЖКТ (хронические гастродуодениты, эзофагиты, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки). Клинический диагноз верифицировался на основании результатов инструментальных методов исследования. Работа проводилось на базе областной и 1 городской детских клинических больниц г. Твери.

У детей, страдающих эрозивно-язвенными поражениями верхних отделов ЖКТ, выявлен более высокий КОГ (0,68±0,ll) по сравнению с таковым у детей с поверхностным гастродуоденитом (0,41±0,17). Наиболее высокие значения КОГ (0,6-0,81) имели дети с осложненной и наследственно отягощенной формой язвенной болезни.

У детей с тяжелым течением гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, осложненной эрозивно-язвенными поражениями пищевода, значения КОГ были выше 0,6, что указывало на высокую степень относительной гомозиготности. У детей с ГЭР 1 степени значения КОГ находились в пределах 0,39±0,11, что свидетельствовало о низкой степени относительной гомозиготности и достаточно высокой степени гетерозиготности.

Таким образом, у детей с более тяжелой патологией верхних отделов ЖКТ (эрозивно-язвенные процессы, тяжелые формы заболеваний) значения КОГ выше, чем у детей с патологией ЖКТ, протекающей более легко (поверхностные гастродуодениты, катаральные эзофагиты, ГЭРБ 1 степени).

Авторы проследили динамику течения заболеваний у детей в течение 1-1,5 лет. При анализе данных дети были разделены на две группы: с КОГ менее 0,5 и с КОГ более 0,5. Для анализа в группы были отобраны дети, 2/3 которых получали стандартные курсы профилактической терапии, остальные не получали противорецидивного лечения. Результаты исследования представлены в табл.2.

Таким образом, частота возникновения обострении хронических заболеваний верхних отделов ЖКТ в группе детей с КОГ более 0,5 была намного выше, чем в группе детей с КОГ менее 0,5, причем дети обеих групп находились в одинаковых условиях.

Значение КОГ более 0 и менее 0,5 свидетельствует о преобладании доминантных признаков над рецессивными, то есть о низкой относительной гомозиготности и высокой гетерозиготности у данного пациента с патологией ЖКТ. У таких пациентов заболевание обычно протекает легче, осложнения и рецидивы развиваются реже. Они должны получать стандартные курсы терапии с использованием комбинации 2-4 препаратов.

Если КОГ более 0,5 и менее 1, то значит у данного индивидуума преобладают рецессивные признаки, имеется высокая относительная гомозиготность и низкая гетерозиготность. У таких пациентов заболевание протекает тяжелее, чаще развиваются осложнения, быстрее и чаще наступают рецидивы. Пациенты с кислотозависимыми заболеваниями ЖКТ и высоким КОГ должны получать длительные курсы терапии с использованием комбинации 4-6 препаратов. За ними должно быть установлено тщательное диспансерное наблюдение с активными вызовами пациентов к врачу.

Таким образом, установлена четкая корреляция между степенью относительной гомозиготности и тяжестью течения кислотозависимых заболеваний ЖКТ: чем выше КОГ, тем тяжелее протекает заболевание, чаще развиваются осложнения, быстрее и чаще наступают рецидивы. Такие пациенты относятся к группе риска и требуют более тщательного врачебного контроля, усиленных и регулярных курсов противорецидивной терапии.

Эта закономерность может быть также использована для популяционной выборки. При этом КОГ рассчитывается по формуле: y_r=Σy_r/N - коэффициент относительной гомозиготности выборки, где N - объем выборки, Σy_r - сумма коэффициентов относительной гомозиготности индивидуумов.

Преимуществами данного способа прогнозирования тяжести течения кислотозависимых заболеваний ЖКТ заявители считают простоту, доступность на всех этапах оказания медицинской помощи, низкие материальные затраты для его применения. Идентификация доминантных и рецессивных фенотипов указанных признаков непродолжительна по времени не вызывает затруднений и может осуществляться в ежедневной практической деятельности врача. Этот способ дает возможность прогнозировать тяжесть течения часто встречающихся заболеваний ЖКТ, риск развития осложнений и рецидивов у больных с кислотозависимыми состояниями. Коэффициент относительной гомозиготности может использоваться в условиях поликлиники в качестве маркера для отбора детей в группу риска по кислотозависимым заболеваниям органов пищеварения. Учет КОГ позволяет назначать дифференцированное лечение.

Клинический пример I. Больной Б., 12 лет, страдает язвенной болезнью 12-перстной кишки. При определении менделирующих признаков оказалось, что рецессивными являются 25 из 41. Коэффициент относительной гомозиготности был равен 25:41=0,625 или 62,5%. Это свидетельствовало о высокой степени относительной гомозиготности и большой вероятности развития рецидивов, осложнений. Мальчик дважды в год приглашался на прием к гастроэнтерологу и получал 4-5 недельные курсы противорецидивной терапии, включающие 4 препарата. В результате в течение 2 лет наблюдения обострения не возникали.

Клинический пример II. Больной К., 13 лет, страдает хроническим гастродуоденитом. При определении менделирующих признаков оказалось, что рецессивными являются 17 из 41. Коэффициент относительной гомозиготности был равен 17:41=0,41 или 41%. Это свидетельствовало о низкой степени относительной гомозиготности. Мальчик дважды в год получал 3-недельные курсы противорецидивной терапии, включающие 2 препарата. В результате в течение 1,5 лет наблюдения обострения не возникали.

Преимущества данного способа диагностики

1. Идентификация доминантных и рецессивных фенотипов указанных признаков непродолжительна по времени, не вызывает затруднений и может осуществляться в ежедневной практической деятельности врача.

2. Применим в поликлинике и в стационаре, дает возможность прогнозировать тяжесть течения часто встречающихся заболеваний ЖКТ, риск развития осложнений и рецидивов у таких больных.

3. Коэффициент относительной гомозиготности может использоваться в качестве маркера для отбора групп риска больных с кислотозависимыми заболеваниями органов пищеварения в условиях поликлиники.

4. Позволяет назначать дифференцированное лечение.

Изобретение относится к области медицины. Способ прогнозирования тяжести течения кислотозависимых заболеваний ЖКТ у детей с учетом коэффициента относительной гомозиготности (КОГ), рассчитанного по формуле: у_r=n_r/n, где n_r - число выявленных рецессивных фенотипов, n - число изучаемых менделирующих признаков. Предложен для изучения перечень 41 признака. При значениях коэффициента относительной гомозиготности от 0 до 0,5 прогнозируют легкое течение заболевания, а при значениях коэффициента относительной гомозиготности от 0,51 до 1 - тяжелое течение с осложнениями и частыми рецидивами. Изобретение позволяет провести более точное прогнозирование тяжести течения заболевания. 2 табл.

Способ прогнозирования тяжести течения кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта у детей, отличающийся тем, что выявляют доминантные и рецессивные признаки с учетом фенотипа, гомозиготность и гетерозиготность с учетом менделирующих признаков, после чего определяют коэффициент относительной гомозиготности (у_r) по формуле

y_r=n_r/n,

где n_r - число выявленных рецессивных фенотипов;

n - число определяемых менделирующих признаков;

и при значении коэффициента относительной гомозиготности от 0-0,5 прогнозируют легкое течение заболевания, а при значении коэффициента относительной гомозиготности 0,51-1 - тяжелое течение с осложнениями и частыми рецидивами.