ВЕТЕРИНАРНАЯ КОМБИНАЦИЯ И СПОСОБ БОРЬБЫ С БЛОХАМИ Российский патент 2004 года по МПК A01N47/34 A61P33/14 

Настоящее изобретение относится к ветеринарным композициям, основанным на использовании комбинации указанных ниже нитроенаминовых производных формулы (I) и также указанных ниже производных бензоилмочевины формулы (II), и к их применению для системной борьбы с блохами на домашних животных, а также к получению и применению таких композиций и комбинаций.

Таким образом, настоящее изобретение относится к ветеринарной композиции для борьбы с блохами, содержащей эффективное в отношении блох количество комбинации соединения формулы (I)

где R₁ обозначает водород, С₁-С₆алкил или С₃-С₇циклоалкил;

R₂ обозначает водород, С₁-С₆алкил или C₃-С₇циклоалкил;

R₃ обозначает водород или C₁-С₆алкил;

А обозначает гетероциклил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена;

и соединения формулы (II)

где Х обозначает галоген;

Х₁ обозначает водород или галоген;

Х₂ обозначает водород или галоген;

Y обозначает частично или полностью галогенированный C₁-С₆алкил или полностью галогенированный C₁-С₆алкил, цепь которого включает атом кислорода, или частично или полностью галогенированный С₂-С₆алкенил;

Y₁ обозначает водород или галоген;

Y₂ обозначает водород или галоген;

Y₃ обозначает водород или галоген;

Z₁ обозначает водород или С₁-С₃алкил;

Z₂ обозначает водород или С₁-С₃алкил и физиологически приемлемый эксципиент для композиции.

Нитроенаминовые производные формулы (I) и производные бензоилмочевины формулы (II) являются известными инсектицидами.

Наиболее репрезентативным соединением из группы нитроенаминовых производных формулы (I) является нитенпирам формулы (III)

имеющий следующее название в соответствии с классификацией ИЮПАК: (Е)-N-(6-хлорпиридин-3-илметил)-N-этил-N’-метил-2-нитровинилидендиамин. Нитенпирам и его получение описаны в ЕР-0302389 в примере 41 на странице 63. В этой опубликованной заявке описана довольно большая группа нитроенаминов, среди которых нитенпирам представляет собой лишь одно репрезентативное соединение из числа приведенных. Эти нитроенамины описаны в указанной заявке в качестве контактных инсектицидов и контактных акарицидов. Другие нитроенамины описаны в ЕР-0302833. Из ЕР-0616494 известно, что нитенпирам может также вводиться домашним животным пероральным путем. В WO 95/33380 предложена обладающая синергетическим действием комбинация луфенурона с многочисленными другими пестицидами, включая также нитенпирам. Однако предложенные в указанной заявке комбинации представляют собой пестицидные композиции, предназначенные для обработки поверхности листьев растения для защиты растения от заражения вредителями.

В US-5420163 и в цитированной в этом патенте литературе описано очень большое количество бензоилмочевин, представленных формулой (II), а также их получение и применение.

Соединения формулы (II), где Х обозначает F, X₁ обозначает 6-F; Х₂ обозначает H; Y обозначает CF₂CHFCF₃; Y₁ обозначает 2-F; Y₂ обозначает 3-Сl, Y₃ обозначает 5-Сl; Z₁ обозначает H, метил или этил; и Z₂ обозначает H, метил или этил, и при этом по крайней мере один из Z₁ и Z₂ обозначает метил или этил, описаны в WO 98/19542.

Соединения формулы (II), где Х обозначает F; X₁ обозначает 6-F; Х₂ обозначает H; Y обозначает СF₂СНFСF₃; Y₁ обозначает 2-F; Y₂ обозначает 3-Сl, Y₃ обозначает 5-Сl; Z₁ обозначает H, метил или этил; и Z₂ обозначает H, метил или этил, и при этом по крайней мере один из Z₁ и Z₂ обозначает метил или этил, описаны в WO 98/19542.

Соединения формулы (II), где Х обозначает F; Х₁ обозначает 6-F; Х₂ обозначает Н; Y обозначает CF₂CHFCF₃; Y₁ обозначает 3-Сl; Y₂ обозначает Н, Y₃ обозначает 5-Сl; Z₁ обозначает Н, метил или этил; и Z₂ обозначает Н, метил или этил, и при этом по крайней мере один из Z₁ и Z₂ обозначает метил или этил, описаны в WO 98/19543.

Соединения формулы (II), где Х обозначает F; X₁ обозначает 6-F; Х₂ обозначает Н; Y обозначает CH(CH)₃CF₂R; R обозначает СF₃ или СF₂СF₃; Y₁ обозначает 2-Н или F; Y₂ обозначает 3-Сl, Y₃ обозначает 5-Сl; Z₁ обозначает Н; и Z₂ обозначает Н, описаны в WO 98/19995.

Соединения формулы (II), где Х обозначает F; X₁ обозначает 6-F; Х₂ обозначает Н; Y обозначает СF=СFСF₃ или СF₂СF₂=СFСF₃; Y₁ обозначает 3-Cl; Y₂ обозначает Н, Y₃ обозначает 5-Сl; Z₁ обозначает Н; и Z₂ обозначает Н, описаны в WO 98/19994.

Комбинации соединения формулы (II), где Х обозначает F; X₁ обозначает 6-F; Х₂ обозначает Н; Y обозначает СF₂СFНОСF₃; Y₁ обозначает 3-Сl; Y₂ обозначает Н, Y₃ обозначает Н; Z₁ обозначает Н; и Z₂ обозначает Н, с другими антипаразитарными агентами описаны в WO 98/25466.

Одним из известных репрезентативных соединений формулы (II) является луфенурон, описанный в ЕР-0179021. Это соединение представляет собой (R,S)-1-[2,5-дихлор-4-(1,1,2,2,3,3,3-гексафторпропокси)фенил]-3-(2,6-дифторбензоил)мочевину.

Другим известным репрезентативным соединением формулы (II) является новалурон, описанный в ЕР-0271923. Это соединение представляет собой (±)-1-[3-хлор-4-(1,1,2-трифтор-2-трифторметоксиэтокси)фенил]-3-(2,6-дифторбензоил)мочевину.

Алкильные группы, присутствующие в определениях заместителей, могут быть с прямой цепью или с разветвленной в зависимости от количества атомов углерода и они могут представлять собой, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил, а также их разветвленные изомеры, например, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, неопентил или изогексил. С₃-С₇циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Типичные радикалы Y, которые обозначают частично или полностью галогенированный С₁-С₆алкил или полностью галогенированный С₁-С₆алкил, цепь которого включает один атом кислорода, или частично или полностью галогенированный С₂-С₆алкенил, представляют собой: С₁-С₆алкильные радикалы с прямой цепью или с разветвленной, частично или полностью замещенные одинаковыми или различными атомами галогена, углеродная цепь которых не имеет разрыва или включает в одном положении атом кислорода, или С₂-С₆алкенильные радикалы с прямой цепью или с разветвленной, имеющие двойную углеродную связь, такие как OCF₃, OC₂F₅, ОС₃F₇, OC₄F₉, OC₅F₁₁, ОC₆F₁₃, ОСF(СF₃)₂, ОСF(С₂F₅)(СF₃), OCF(C₂F₅)(C₂F₅), ОСF₂ОСF₃, OCF₂OCF(C₂F₅)₂, ОСF₂СНFСF₃, ОСН(СF₃)СF₂СF₃, ОСН(СF₃)СF₂С₂F₅, ОСF=СFСF₃, ОСF₂СF₂=СFСF₃, ОСF₂(СF₃)СF₂=СFСF₃, ОСF₂СCl₃, ОСF₂СGСl₂, OCF₂CHF₂, OCF₂CFCl₂, ОСF₂СНВr₂, OCF₂CHClF, ОСH₂СНВrСН₂Вr, OCF₂CHBrF, OCClFCHClF и т.д. Алкоксирадикалы происходят из указанных алкильных групп. Понятие "гало" означает галоген и обычно обозначает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор или хлор, прежде всего хлор, при этом частично или полностью галогенированный заместитель может содержать один или несколько одинаковых или различных атомов галогена. Принимая во внимание количество атомов углерода в каждом случае в соответствующей группе, алкенил может быть либо с прямой цепью, например, винил, 1-метилвинил, аллил, 1-бутенил или 2-гексенил, или с разветвленной, например, изопропенил.

В контексте настоящего изобретения понятие гетероциклил обозначает алифатические или ароматические циклические радикалы, содержащие по крайней мере один атом кислорода, серы или азота. Предпочтительными являются 5- и 6-членные гетероциклы. Гетероциклил обычно содержит заместители, например, диоксоланил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиридил, пирролил, пиррил, фурил, тиенил, имидазолил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, дигидрофурил, дигидропиранил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, оксазолинил, оксазолидинил, имидазолинил, имидазолидинил и диоксанил. Предпочтительными являются радикалы, которые являются незамещенными или имеют один или два атома галогена, в данном случае галоген обозначает фтор, хлор или бром, прежде всего хлор. Среди этих гетероциклических радикалов следует особенно отметить пиридил, тиазолил и тетрагидрофурил. Однако наиболее предпочтительными являются 6,5-дихлорпиридин-3-ил, прежде всего 6-хлорпиридин-3-ил, а также 5-хлортиазол-3-ил и тетрагидрофур-3-ил, в частности 6-хлорпиридин-3-ил. В контексте настоящего описания конкретно упомянутые радикалы рассматриваются как предпочтительные варианты осуществления.

При рассмотрении кинетических характеристик обоих классов веществ, а именно, нитроенаминовых производных формулы (I) и производных бензоилмочевины формулы (II), установлено, что после введения в организм животного бензоилмочевины характеризуются медленным повышением их концентраций в крови и высоким уровнем в крови в течение продолжительных периодов времени. Это означает, что, хотя активность возрастает очень медленно, она сохраняется на высоком уровне в течение продолжительного периода времени. В целом производные бензоилмочевины проявляют свою активность в полной мере только спустя несколько дней или недель после введения. Однако их действие продолжается в течение нескольких недель или даже нескольких месяцев. В противоположность этому нитроенамины проявляют свою активность почти сразу после введения, однако их действие продолжается только несколько часов или в лучшем случае 1-2 дня.

Хотя оба класса соединений являются инсектицидами, они характеризуются совершенно различными механизмами действия. В действительности, оба класса соединений нарушают жизненный цикл насекомого, но каждый класс соединений делает это своим специфическим образом. Тогда как нитроенаминовые производные относятся к так называемым адултицидам (имагоцидам), которые действуют как контактные яды, производные бензоилмочевины относятся к классу овицидов или ларвицидов в зависимости от величины концентрации. Это означает, что нитроенаминовые производные в качестве контактных ядов в основном убивают взрослых насекомых, живущих на животном-хозяине, тогда как производные бензоилмочевины не затрагивают взрослых блох, но препятствуют отложению яиц, или приводят к отложению стерильных яиц, или блокируют переход от одной стадии к следующей ювенильной стадии.

Нитроенамины фомулы (I) обладают очень высокой эффективностью при применении в качестве контактных инсектицидов, например, при нанесении на наружнюю поверхность, т.е. местно на шкуру зараженного домашнего животного. Они также обладают определенной системной активностью, т.е., если их вводят зараженному домашнему животному перорально, парентерально или путем инъекции. Из ЕР-0616494 известно, например, что нитенпирам в опытах in vitro начинает проявлять значительную активность только через 30 мин, т.е. после поглощения блохами крови, содержащей инсектицид. 100%-ная активность достигается через 24 ч. В этой заявке также описано, что через 6 ч после перорального введения кошкам активность нитенпирама в отношении блох, присутствующих на кошках, достигает 60%, а на второй день после повторного заражения он еще сохраняет 55%-ную активность. Из этого можно заключить, что для достижения полной активности нитенпирам необходимо вводить пероральным путем с интервалами в один или два дня, что является затруднительным для хозяина животных.

Заражение блохами домашних животных все еще представляет собой для ветеринара и владельца животных проблему, для которой до сих пор не имеется удовлетворительного решения.

Блохи имеют очень сложный жизненный цикл. Это также является причиной, по которой ни один из известных методов борьбы с ними не является полностью удовлетворительным. Известные методы нацелены, с одной стороны, либо на борьбу со взрослыми блохами в шерсти домашнего животного и совершенно не затрагивают различные ювенильные стадии развития блох, которые живут не только в шерсти животного, но также и в полу, в коврах, в подстилке для животного, в стульях, в саду и во всех других местах, с которыми зараженное животное вступает в контакт, либо предназначены для борьбы только с ювенильными стадиями.

Взрослые кошачьи и собачьи блохи (Ctenocephalides felis и С.canis) обычно живут в качестве кровососущих паразитов в шерсти кошки-хозяина или собаки-хозяина. Они питаются кровью животного-хозяина и откладывают яйца в его шерсть. Однако, поскольку эти яйца не обладают способностью самостоятельно прилипать, то обычно они быстро отпадают и могут находиться на полу, в коврах, в клетках для собак или кошек, в стульях, посещаемых животным, в саду, на заднем дворе и во всех местах, которые посещает зараженное животное.

Это означает, что вся жилая площадь, где обитает домашнее животное, заражается яйцами блох, из которых в нормальных условиях через два дня вылупляются личинки. Различают три стадии развития личинок, каждая из которых длится три дня. На последней стадии личинка делает кокон и превращается в куколку. При благоприятных условиях, т.е. при 33°С и при относительной влажности 65% превращение из яйца в куколку занимает приблизительно 8-10 дней. Через еще приблизительно 8 дней в коконах развиваются молодые блохи, которые еще находятся на полу, в коврах, в подстилке, в стульях и т.д. Молодые взрослые блохи остаются в этих местах до тех пор, пока они не почувствуют присутствия пригодного животного-хозяина, после чего они вылупляются из кокона и стараются вспрыгнуть на животного-хозяина. Отсюда можно видеть, что требуется по крайней мере три недели для того, чтобы молодая блоха, которая развилась из яйца, была способна заразить животное-хозяина.

Однако в зависимости от условий окружающей среды эта молодая блоха также может оставаться в своем коконе в течение нескольких месяцев, возможно до года. С другой стороны, в менее оптимальных условиях развитие из яйца во взрослую неполовозрелую блоху может потребовать 4-5 месяцев. Для достижения половой зрелости блохам требуется кровь в качестве питательного вещества для того, чтобы они были способны к репродукции, и, более того, эта кровь должна принадлежать нужному животному-хозяину.

Этот длительный жизненный цикл, имеющий различные стадии, который также частично проходит независимо от животного-хозяина, требует специальных композиций и методов борьбы с блохами, которые до настоящего времени не разработаны.

Даже если блохи в шерсти домашнего животного могут быть успешно уничтожены, т.е., если с помощью соответствующего контактного яда убиты все взрослые блохи, для кошки или собаки все еще сохраняется постоянный риск повторного заражения спустя несколько недель или даже месяцев вновь вылупившимися блохами из окружения животного. Начинается порочный круг, приводящий к постоянному повторному заражению, даже если домашнее животное не контактирует с зараженным животным того же вида. Владелец животного часто не может увидеть конца этого процесса, поскольку он просто обнаруживает, что его успешно обработанное животное через небольшой промежуток времени снова заражено блохами. Это часто приводит к неудовлетворению и отказу от, по-видимому, неэффективной обработки.

Заражение блохами собак и кошек оказывает неприятные побочные действия не только на животное, которое требуется обработать, но также и на его владельца. Укусы блох приводят, например, к местному раздражению кожи или надоедающей чесотке и часто вызывают серьезное расчесывание и повреждение кожи, вследствие чего может начаться серьезная инфекция. Значительное количество животных, подвергающихся частым укусам, со временем приобретают аллергию к выделениям блох, что приводит к сильной чесотке и появлению коросты на коже вокруг мест укуса на теле животного. Эти изменения кожного покрова обычно имеют диаметр приблизительно 3 мм или более и часто делают животных раздражительными и заставляют их чесаться, в результате чего они частично теряют волосяной покров. Кроме того, зараженные блохами животные постоянно подвергаются опасности быть зараженными Dipylidium, видом солитера, который передается заражающими блохами, борьба с которым является очень трудной.

Заражение блохами не только очень досаждает зараженному животному, но также имеет очень неприятные последствия для владельца, поскольку он в конце концов осознает, что его домашний любимец ведет себя необычным образом и является больным и страдает, и что он должен ему помочь. Кроме того, для владельца могут быть неприятные последствия, если он должен расстаться с животным, или оно умирает, или его временно удаляют из домашнего окружения, поскольку вновь вылупившиеся блохи в полу могут даже оказаться в необходимости напасть на людей, если в течение длительного времени нет пригодного животного-хозяина, хотя они не могут размножаться, если единственным источником питания является кровь человека. Владелец может быть покусан блохами даже в том случае, если присутствует собака или кошка.

Кроме того, собачьи или кошачьи блохи или их экскременты могут вызывать у многих людей проблемы, связанные с кожей, аналогичные аллергии, которые во многих случаях заставляют владельца отказаться от домашнего любимца. Таким образом, постоянно существует необходимость в эффективных способах борьбы с собачьими и кошачьими блохами.

Известен целый ряд обычных методов борьбы, однако они имеют различные недостатки. Если владелец использует против блох гребни, то единственным способом является тщательное и частое прочесывание шерсти животного, что может занимать много времени в зависимости от размера животного и может быть неприемлемо для некоторых видов животных. Также и не каждый владелец готов или в состоянии затрачивать необходимое для этого время. В некоторых случаях соответствующие шампуни, обладающие активностью в отношении блох, не могут успешно применяться, так как, в частности, кошки и многие собаки совсем не позволяют владельцу купать их, или это требует больших усилий. Кроме того, действие такой обработки путем купания продолжается максимум приблизительно одну неделю, после чего вся мучительная процедура должна быть повторена. Такие же или довольно похожие проблемы возникают при использовании окунания в раствор для уничтожения паразитов или промывки им. Применение пылящих порошков также обычно не является приемлемым из-за сопротивления животного, поскольку для равномерной обработки всей поверхности кожи требуется несколько минут, при этом пыль неизбежно достигает рта, носа и глаз. Даже при осторожном нанесении не может быть исключена возможность того, что порошок при вдыхании попадет в организм животного и человека. Практически невозможно избежать того, что человек также вступит в более или менее тесный контакт с композицией.

При использовании спреев многие владельцы сталкиваются с неприятным сюрпризом, так как большинство животных, прежде всего, кошек, обращаются в бегство или проявляют агрессивную реакцию, как только они слышат звук разбрызгивания. Более того, спреи обладают всеми недостатками, указанными для порошков, и, кроме того, они дают более тонкую дисперсию в атмосфере и поэтому вдыхаются людьми и животными. С блохами также часто борются с помощью так называемых противоблошиных ошейников, которые обладают хорошей эффективностью в течение кратковременного периода. Определенным недостатком такой обработки является, в частности, очень ограниченная область действия. Инсектицидное действие в области шеи и груди обычно составляет 100%, однако, удаленные части тела подвергаются сильному нападению, кроме того, у таких ошейников имеется ограничение времени действия. Кроме того, многие из таких ошейников имеют непривлекательный вид и могут мешать животному. В настоящее время можно также купить диски, которые привешивают на обычные ошейники и которые обладают инсектицидной активностью. Они имеют приятный вид, но их активность является неудовлетворительной, поскольку контакт с кожей является недостаточным. Существует небольшое количество фосфорорганических соединений, обладающих активностью в отношении блох, которые применяют в виде композиций, наносимых в виде пятен, и которые, таким образом, наносятся на шерсть в ограниченные места. В целом они обладают хорошей кратковременной активностью в отношении взрослых блох, однако, применяемые композиции часто создают проблемы, связанные с уровнем токсичности. Фосфорорганические соединения иногда также вводят перорально, однако, для них существуют строгие ограничения по безопасности, и ни при каких обстоятельствах их нельзя вводить одновременно с другими фосфорорганическими соединениями.

В целом, можно сделать вывод о том, что к настоящему времени разработано много методов уничтожения взрослых блох и некоторые из них позволяют обеспечить хороший контроль в течение короткого промежутка времени. Однако ранее недооценивался тот факт, что из-за особого жизненного цикла блох собаки и кошки всегда подвергаются повторному заражению, с одной стороны, вследствие того, что контакт с яйцами блох, личинками блох и неполовозрелыми взрослыми блохами на полу или в ближайшем окружении животного является неизбежным, и, с другой стороны, вследствие того, что многие домашние животные снова и снова вступают в контакт с зараженными животными этого же вида.

После того как была осознана необходимость предупреждения постоянного повторного заражения, были разработаны специальные композиции, предназначенные для дезинфекции мест отдыха собак и кошек. Однако дезинфекция оказывается эффективной только тогда, когда в это же время обрабатывается само животное.

Далее, на основе определенных бензоилмочевин, таких как луфенурон, был разработан класс соединений, которые обладают активностью конкретно в отношении ювенильных стадий развития блох. Их применение приводит к очень эффективному прерыванию жизненного цикла блох, однако, это происходит не сразу после начала обработки.

В целом, заражение блохами домашних животных представляет собой проблему, которая не решена удовлетворительным образом до сих пор. Причиной этого является описанный очень сложный жизненный цикл блох, включающий различные ювенильные стадии, которые живут не только на животном-хозяине, но также иногда и в окружающей его среде, что делает борьбу с ними намного более затруднительной. Это также является причиной, по которой ни один из известных методов борьбы не является удовлетворительным с точки зрения продолжительного действия. Всесторонняя борьба с блохами в настоящее время заключается в параллельном использовании нескольких требующих значительных затрат времени и труда методов в течение продолжительных периодов времени. Успех обычно зависит от обработки не только зараженного животного, например, собаки или кошки, но, кроме того, и от дезинфекции всех мест, которые посещает зараженное животное. Владелец животного не только должен выполнить работу по дезинфекции, но он также должен учитывать, что при этом происходит загрязнение окружающей среды действующими веществами.

В настоящее время, если домашние животные должны быть подвергнуты полной и долговременной защите как в отношении ювенильных, так и взрослых стадий развития блох, должны использоваться несколько различных методов обработки. Для уничтожения взрослых насекомых на домашнем животном обычно наносят местно через короткие интервалы времени быстродействующие контактные имагоциды, в то время как борьбу с ювенильными стадиями осуществляют с использованием перорального введения лекарственных средств продолжительного действия. Уничтожение всех стадий, живущих в окружении домашнего животного, осуществляют путем повторной дезинфекции всех мест, посещаемых домашним животным. Уже давно как для ветеринаров, так и для владельцев домашних животных существует потребность в более простом, но эффективном способе борьбы.

До сих пор различная эффективность и, прежде всего, очень различная длительность действия имагоцидов, таких как нитроенамины, очень сильно отличающаяся от таковой, характерной для овицидов или ларвицидов, например бензоилмочевин, удерживала специалистов в данной области от использования сочетания обоих классов веществ.

Кроме того, предпринимались многочисленные безуспешные попытки преодолеть короткое время действия, являющееся весьма неудовлетворительным для практического примениения, путем системного введения нитроенаминов. Было установлено, что увеличение продолжительности системного действия путем увеличения концентрации вводимого вещества может быть достигнуто только до определенной точки, поскольку действующее вещество выделяется слишком быстро. С другой стороны, если желательно под кожу или в мышечную ткань поместить формы в виде депо, которые высвобождают действующее вещество в течение нескольких недель, то оказывается, что количество, которое требуется инъецировать или имплантировать, является настолько большим, что оно становится неприемлемым для домашнего животного, поскольку оно вызывает значительное раздражение. Следовательно, данное решение оказывается неприемлемым из-за этических или практических причин. Также было обнаружено, что увеличение продолжительности действия за счет увеличения дозы, вводимой пероральным путем, является неприемлемым, поскольку в действительности большее вводимое количество действующего вещества не приводит к увеличению продолжительности действия. При введении пероральным путем, например, в виде таблеток, нитроенамины абсорбируются и диспергируются в крови в желудочно-кишечном тракте очень быстро, но они также быстро выводятся из организма с мочой. Время полужизни в крови, составляющее приблизительно 7-9 ч для кошек и приблизительно 3-5 ч для собак, является слишком малым для того, чтобы повысить эффективность путем увеличения дозы. После введения наблюдается очень резкое увеличение уровней в крови, а также очень быстрый выход кривой на плато, при этом не оказывается существенного влияния на увеличение продолжительности биологической доступности. Это оказывает серьезные влияния на лекарственные средства для системного применения, например, таблетки или растворы для инъекций. Вследствие непродолжительного времени действия таблетки или инъекции следует вводить через короткие интервалы времени, предпочтительно каждый день, это означает, что владелец животного должен повторять обработку или посещать ветеринара слишком часто. Концепция интенсивного лечения такого рода требует значительной дисциплины, и опыт свидетельствует о том, что оно уже через непродолжительное время вызывает стресс у животного и его владельца. Это часто проявляется в виде антипатии к лечению и приводит к прекращению лечения. Поэтому в течение длительного времени ставилась цель увеличения продолжительности системного действия этого обладающего высокой активностью класса соединений, однако, очевидно, что она не была достигнута.

Хотя нитроенаминовые производные формулы (I) проявляют достаточную активность в отношении блох только в течение периода времени от нескольких часов до максимум 2 дней после введения оральным путем домашнему животному, при создании изобретения неожиданно было установлено, что продолжительность их действия увеличивается по крайней мере до двух недель при их объединении с производными бензоилмочевины формулы (II). Следовало бы ожидать, что при введении луфенурона нитенпирам следует вводить в ходе полной обработки с недельными интервалами для поддержания полного спектра широкого действия в отношении всех стадий развития. Однако в данном случае это не так. Неожиданно было установлено, что обработка нитенпирамом обеспечивает полную защиту в течение 6 недель. Полностью неожиданным оказалось то, что после этого не происходит никакого повторного заражения. Это является еще более неожиданным, поскольку нитенпирам может вводиться даже с интервалом в две недели.

В целом, при создании настоящего изобретения было установлено, что путем системного введения, например, перорально, парентерально или с помощью имплантата, обладающего эфективностью в отношении блох, количества комбинации по изобретению, которая включает соединение формулы (I) и соединение формулы (II), может быть полностью предотвращено заражение блохами домашних животных, начиная со второй недели после обработки и в течение всего периода обработки, при этом в окружающей среде домашнего животного блохи отсутствуют в течение продолжительного времени. Это не наблюдается при обработке только нитенпирамом или только луфенуроном.

Это требуемое действие достигается не только после инъекции или введения имплантата, но также и после перорального введения, т.е. окольным путем через желудочно-кишечный тракт и через содержащую инсектицид кровь.

Как соединения формулы (I), так и соединения формулы (II) отличаются их очень высокой активностью в отношении блох, а при объединении соединений формул (I) и (II) достигается не только быстрое инсектицидное действие в отношении взрослых блох, но также и в отношении всех ювенильных стадий развития блох. Личинки блох, которые вылупляются из яиц блох, питаются в основном экскрементами взрослых блох. Поскольку композиции по изобретению также быстро убивают взрослых блох, то необходимые экскременты, составляющие основу питания ювенильных стадий, отсутствуют. Эта основа пищи в данном случае отсутствует, поэтому ювенильные стадии погибают, не достигая взрослой стадии. Если при этом развивается небольшое количество особей молодых блох, то они погибают в результате контактного действия.

Таким образом, настоящее изобретение относится к системному, лишенному указанных выше проблем и, прежде всего к полному, обладающему активностью в течение длительного периода времени способу борьбы с блохами, действие которого начинается сразу после введения и продолжается в течение длительного периода времени.

Для изобретения является существенным то, что композиции по изобретению вводятся системно. Предпочтительным является пероральное введение, предпочтительно введение с помощью таблеток или суспензий. Высокая активность также достигается с помощью других путей введения, например, путем инъекции соединений, включенных в композицию, или при смешении с пищей. В контексте настоящего изобретения понятие "включенный в композицию" означает, например, включенный в состав порошка, таблетки, гранулы, капсулы, эмульсии, суспензии, пены, микрокапсулированной формы и т.д., при этом, как указывалось выше, состав необязательно должен вводиться животному непосредственно, он также соответственно может быть смешан с его кормом. Конечно, все вводимые пероральным путем композиции могут содержать другие добавки в дополнение к обычным эксципиентам для композиции. Эти добавки усиливают желание домашних животных поглощать пищу, например, такие добавки, как вещества с соответствующим запахом, корригенты и/или улучшающие вкус вещества.

Вследствие его простой применимости на практике пероральное введение является одним из предпочтительных объектов изобретения. Другим типом введения является парентеральное применение, например, путем подкожной инъекции или инъекции в вену, или введение препарата для пролонгированного высвобождения (депо) в форме имплантата.

Пероральное введение также включает, например, введение корма для собак или кошек, содержащего комбинацию по изобретению уже смешанных соединений формул (I) и (II), например, в форме бисквитов или лакомых кусочков, жвачки, водорастворимых капсул или таблеток, водорастворимых форм, которые могут быть добавлены в виде капель в корм, или в виде других форм, которые могут быть смешаны с кормом для животных. Имплантаты включают также все устройства, которые могут быть введены в организм животного для доставки вещества, например, так называемые мининасосы.

Формы для чрезкожного введения включают, например, формы для подкожного, кожного, внутримышечного и даже внутривенного введения инъецируемых форм. При этом помимо обычных шприцев с иглами могут использоваться устройства типа ружья без иглы.

Путем выбора соответствующей композиции оказывается возможным увеличить степень проникновения комбинации по изобретению через живую ткань животного или поддерживать ее доступность. Это имеет значение, если применяется малорастворимая композиция, малая растворимость которой требует средств для увеличения растворимости, поскольку общая вода организма животного способна растворить только небольшие количества вещества за определенное время.

Кроме того, комбинация по изобретению также может присутствовать в матриксной композиции для обеспечения значительного замедления высвобождения действующего вещества, при этом матриксная композиция физически препятствует высовобождению и преждевременному выделению действующего вещества и сохраняет его биологическую доступность. Матриксную композицию инъецируют в организм, например внутримышечно или подкожно, и она остается там в виде депо, из которого непрерывно высвобождаются действующие вещества. Такие матриксные композиции известны специалистам в данной области. Обычно они представляют собой воскообразные полутвердые вещества, например, растительные воски и полиэтиленгликоли с большой молекулярной массой. Композиции, содержащие действующее вещество, могут находиться либо в одном матриксе, либо в различных матриксах, которые при необходимости могут использоваться в различных частях тела.

Доступность комбинации действующих веществ в течение продолжительного периода времени также может быть достигнута путем введения имплантата, содержащего действующие вещества, в тело животного. Такие имплантаты широко используются в ветеринарии и часто состоят из силоксанового каучука. В этом случае действующие вещества либо диспергированы в твердом каучуке, либо находятся внутри полого каучукового элемента. Необходимо тщательно выбирать комбинацию по изобретению, растворимую в каучуковом имплантате, поскольку ее сначала растворяют в каучуке, а затем она непрерывно высвобождается из каучука в общую воду организма животного, подлежащего лечению. Оба класса действующих веществ могут использоваться либо в одном имплантате, либо в различных имплантатах и в различных частях тела.

Скорость высвобождения действующих веществ из имплантата и обусловленное этим время, в течение которого имплантат обладает активностью, обычно определяется точностью изготовления имплантата (количество действующего вещества в имплантате), средой, в которую помещают имплантат, и полимерной композицией, из которой изготовлен имплантат.

Введение комбинации по изобретению с помощью имплантата представляет собой еще одну предпочтительную составляющую часть настоящего изобретения. Этот тип введения является экономичным и эффективным, поскольку имплантат нужного размера гарантирует постоянную концентрацию действующего вещества в ткани животного-хозяина. В настоящее время имплантаты могут быть созданы и имплантированы простым образом, и они могут высвобождать действующее вещество в течение нескольких месяцев. После введения имплантата нет необходимости снова беспокоить животное и также не надо беспокоиться о вводимой дозе лекарства.

В области ветеринарии хорошо известно введение добавок в корм для животных. Обычно, прежде всего, приготавливают так называемый премикс, в котором действующие вещества диспергированы в жидкости или равномерно распределены в твердых носителях. Этот премикс обычно может содержать в зависимости от требуемой конечной концентрации в корме приблизительно от 1 до Х г нитроенамина формулы (I) и приблизительно от 1 до Y г бензоилмочевины формулы (II) на 1 кг премикса, где Х и Y имеют значения от 10 до 15 и зависят от массы тела животного-хозяина.

Поскольку на эффективность комбинаций по изобретению могут оказывать влияние компоненты корма, то их предпочтительно заключают в защитный матрикс, например, в желатин, перед добавлением в премикс.

Настоящее изобретение также относится к способу борьбы с блохами, отличающемуся введением животному-хозяину комбинации действующих веществ по изобретению вместе с кормом.

Комбинация по изобретению обычно содержит следующие дозы: нитроенамин формулы (I) от 0,01 до 800 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 200 мг/кг, наиболее предпочтительно от 0,5 до 30 мг/кг массы тела животного-хозяина; бензоилмочевина формулы (II) от 0,01 до 800 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 200 мг/кг, наиболее предпочтительно от 0,5 до 30 мг/кг массы тела животного-хозяина; при этом пероральное введение является предпочтительным по сравнению с другими путями введения.

Приемлемая доза, которая может регулярно вводиться домашнему животному, составляет 0,5-100 мг нитроенамина формулы (I)/кг массы тела дважды или предпочтительно один раз в неделю с параллельным введением 0,5-100 мг бензоилмочевины формулы (II)/кг массы тела один раз в один-три месяца. Интервал между введениями бензоилмочевины формулы (I) может быть даже увеличен на поздней стадии лечения до полугода, при этом добавление нитроенамина формулы (I) может быть исключено, если заражение из среды, окружающей домашнее животное, незначительно.

Введение комбинированной композиции, включающей нитроенамин формулы (I) и бензоилмочевину формулы (II) можно осуществлять многочисленными различными путями.

Пользователь, ветеринар, осуществляющий лечение, или владелец животного, может иметь специально предназначенные для такого применения упаковки, в которых находятся либо отдельные стандартные дозы каждого действующего вещества, например, таблетки, содержащие определенную однократную дозу действующего вещества, которые следует применять согласно определенной схеме введения, либо специально охарактеризованные стандартные дозы, например, таблетки, которые содержат оба действующих вещества в одной таблетке в соответствующих концентрациях, и которые следует вводить через указанные интервалы времени.

Общая доза одного и того же действующего вещества может варьироваться в зависимости от вида животного и даже внутри одного вида, поскольку она зависит, среди прочего, от веса, возраста и конституции домашнего животного.

В составе комбинаций по изобретению действующие вещества обычно вводятся не в чистой форме, а предпочтительно в виде композиции или препаративной формы, которая содержит в дополнение к действующему веществу усиливающие эффективность введения компоненты или эксципиенты для композиции, при этом такие компоненты являются приемлемыми для домашнего животного.

Такие композиции или препаративные формы, применяемые согласно изобретению, обычно содержат от 0,1 до 99 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 95 мас.% нитроенамина формулы (I) или бензоилмочевины формулы (II) или обоих действующих веществ, и от 99,9 до 1 мас.%, предпочтительно от 99,9 до 5 мас.% твердого или жидкого физиологически приемлемого носителя, содержащего от 0 до 25 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 25 мас.% нетоксичного поверхностно-активного вещества.

В то время как для продажи предпочтительно приготавливать продукты в виде концентратов, конечный потребитель как правило использует разбавленные композиции.

Такие композиции для достижения конкретных целей также могут содержать другие добавки, такие как стабилизаторы, противовспенивающие агенты, регуляторы вязкости, связующие вещества или прилипатели, а также другие действующие вещества.

Эксципиенты, которые могут использоваться для композиции, представляют собой физиологически приемлемые носители, известные в ветеринарии и применяемые для перорального и парентерального введения и для введения с помощью имплантата. Некоторые примеры приведены ниже.

Пригодными носителями являются, в частности, наполнители, такие как сахара, например, лактоза, сахароза, маннит или сорбит, препараты на основе целлюлозы и/или фосфатов кальция, например, трикальцийфосфат или кислый фосфат кальция, в широком смысле также связующие вещества, такие как крахмальные пасты, на основе, например, кукурузного, пшеничного, рисового или картофельного крахмала, желатин, трагакант, метилцеллюлоза и/или при необходимости разрыхлители, такие как указанные выше крахмалы, в широком смысле также карбоксиметиловый крахмал, сшитый поливиниллирролидон, агар, альгиновая кислота или ее соль, такую как альгинат натрия. В качестве эксципиентов могут прежде всего применяться вещества, улучшающие текучесть и замасливатели, например, кремниевая кислота, тальк, стеариновая кислота или ее соли, такие как стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль. На ядра таблеток могут быть нанесены пригодные соответствующие устойчивые к действию желудочных соков покрытия, с использованием, среди прочего, концентрированных сахарных растворов, которые могут включать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, или растворов для покрытий на основе пригодных органических растворителей или смесей растворителей, или для приготовления устойчивых к действию желудочных соков покрытий - растворов пригодных целлюлозных препаратов, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. К таблеткам или покрытиям для таблеток могут быть добавлены красители, корригенты или пигменты, например, для целей идентификации или для обозначения различных доз действующего вещества.

Другими композициями для перорального введения являются желатиновые капсулы с твердым покрытием, а также мягкие, запечатанные капсулы, состоящие из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Капсулы с твердым покрытием могут содержать действующее вещество в виде гранул, например, в смеси с наполнителями, такими как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или веществами, улучшающими скольжение, такими как тальк или стеарат магния, и при необходимости со стабилизаторами. В капсулах с мягким покрытием действующие вещества предпочтительно растворяют или суспендируют в пригодных жидкостях, таких как жирные масла, парафиновое масло, или жидкие полиэтиленгликоли, также могут быть добавлены стабилизаторы. Среди прочих форм предпочтительными являются капсулы, которые могут быть легко разжеваны, а также проглочены целиком.

Композиции для парентерального введения представляют собой прежде всего водные растворы действующих веществ в водорастворимой форме, например, в форме водорастворимой соли, в широком смысле также суспензии действующих веществ, такие как соответствующие масляные суспензии для инъекций, содержащие пригодные липофильные растворители или носители, такие как масла, например, кунжутное масло, или синтетические эфиры жирных кислот, например, этилолеат, или триглицериды, или водные суспензии для инъекций, содержащие повышающие вязкость агенты, например, карбоксиметилцеллюлозу натрия, сорбит и/или декстран, и при необходимости стабилизаторы.

Композиции по настоящему изобретению могут быть приготовлены хорошо известными методами, например, с помощью обычных процессов смешения, грануляции, нанесения покрытия, растворения или лиофилизации.

Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть приготовлены, например, путем объединения действующих (его) веществ (а) с твердыми носителями, при необходимости грануляции образовавшейся смеси и обработки смеси или гранул, если это желательно или необходимо, с получением таблеток или ядер таблеток после добавления пригодных эксципиентов.

Введение комбинаций по изобретению может быть осуществлено либо путем приготовления из обоих действующих веществ, находящихся в виде истинной смеси, отдельной дозируемой формы и введения ее домашнему животному, либо путем введения домашнему животному действующих веществ в виде отдельных дозируемых форм, так что действующие вещества смешиваются друг с другом только в общей воде организма, прежде всего в крови. Последний метод имеет то преимущество, что действующие вещества могут также вводиться через различные интервалы времени. Например, бензоилмочевина, которая обладает эффективностью в течение длительных периодов времени, может вводиться с более длинными интервалами, а производное нитроенамина, обладающее более кратковременным действием, может вводиться с несколько более короткими интервалами времени. Этот метод приводит к уменьшению используемого количества действующего вещества.

Также можно осуществлять введение с использованием предоставляемой в распоряжение владельца животного упаковки, в которой отдельные дозируемые формы содержат различные количества бензоилмочевины и нитроенаминового производного, при этом потребитель осуществляет введение согласно определенной схеме введения.

Таким образом, в комбинациях по изобретению или при использовании соединений формул (I) и (II) по изобретению действующие вещества в дозируемой форме могут представлять собой истинные смеси, однако, они также могут вводиться индивидуально и образовывать смеси только внутри организма хозяина. Принципиальным является то, что они в дальнейшем присутствуют вместе в течение определенных периодов времени в организме хозяина, в результате чего возникает требуемое действие.

Предпочтительные соединения формул (I) и (II) согласно настоящему изобретению представлены в приведенных ниже таблицах 1 и 2.

Предпочтительными являются, в частности, следующие комбинации соединений формулы (I) и формулы (II):

1.01 и 2.01; 1.01 и 2.02; 1.01 и 2.03; 1.01 и 2.04; 1.01 и 2.05; 1.01 и 2.06; 1.01 и 2.07; 1.01 и 2.08; 1.01 и 2.09; 1.01 и 2.10; 1.01 и 2.11; 1.01 и 2.12; 1.01 и 2.13; 1.01 и 2.14; 1.01 и 2.15; 1.01 и 2.16; 1.01 и 2.17; 1.01 и 2.18; 1.01 и 2.19; 1.01 и 2.20; 1.01 и 2.21; 1.01 и 2.22; 1.01 и 2.23; 1.01 и 2.24; 1.01 и 2.25; 1.01 и 2.28; 1.01 и 2.29; 1.01 и 2.30; 1.01 и 2.31; 1.01 и 2.32; 1.01 и 2.33; 1.01 и 2.34; 1.02 и 2.01; 1.02 и 2.02; 1.02 и 2.03; 1.02 и 2.04; 1.02 и 2.05; 1.02 и 2.06; 1.02 и 2.07; 1.02 и 2.08; 1.02 и 2.09; 1.02 и 2.10; 1.02 и 2.11; 1.02 и 2.12; 1.02 и 2.13; 1.02 и 2.14; 1.02 и 2.15; 1.02 и 2.16; 1.02 и 2.17; 1.02 и 2.18; 1.02 и 2.19; 1.02 и 2.20; 1.02 и 2.21; 1.02 и 2.22; 1.02 и 2.23; 1.02 и 2.24; 1.02 и 2.25; 1.02 и 2.28; 1.02 и 2.29; 1.02 и 2.30; 1.02 и 2.31; 1.02 и 2.32; 1.02 и 2.33; 1.02 и 2.34; 1.03 и 2.01; 1.03 и 2.02; 1.03 и 2.03; 1.03 и 2.04; 1.03 и 2.05; 1.03 и 2.06; 1.03 и 2.07; 1.03 и 2.08; 1.03 и 2.09; 1.03 и 2.10; 1.03 и 2.11; 1.03 и 2.12; 1.03 и 2.13; 1.03 и 2.14; 1.03 и 2.15; 1.03 и 2.16; 1.03 и 2.17; 1.03 и 2.18; 1.03 и 2.19; 1.03 и 2.20; 1.03 и 2.21; 1.03 и 2.22; 1.03 и 2.23; 1.03 и 2.24; 1.03 и 2.25; 1.03 и 2.28; 1.03 и 2.29; 1.03 и 2.30; 1.03 и 2.31; 1.03 и 2.32; 1.03 и 2.33; 1.03 и 2.34; 1.04 и 2.01; 1.04 и 2.02; 1.04 и 2.03; 1.04 и 2.04; 1.04 и 2.05; 1.04 и 2.06; 1.04 и 2.07; 1.04 и 2.08; 1.04 и 2.09; 1.04 и 2.10; 1.04 и 2.11; 1.04 и 2.12; 1.04 и 2.13; 1.04 и 2.14; 1.04 и 2.15; 1.04 и 2.16; 1.04 и 2.17; 1.04 и 2.18; 1.04 и 2.19; 1.04 и 2.20; 1.04 и 2.21; 1.04 и 2.22; 1.04 и 2.23; 1.04 и 2.24; 1.04 и 2.25; 1.04 и 2.28; 1.04 и 2.29; 1.04 и 2.30; 1.04 и 2.31; 1.04 и 2.32; 1.04 и 2.33; 1.04 и 2.34; 1.05 и 2.01; 1.05 и 2.02; 1.05 и 2.03; 1.05 и 2.04; 1.05 и 2.05; 1.05 и 2.06; 1.05 и 2.07; 1.05 и 2.08; 1.05 и 2.09; 1.05 и 2.10; 1.05 и 2.11; 1.05 и 2.12; 1.05 и 2.13; 1.05 и 2.14; 1.05 и 2.15; 1.05 и 2.16; 1.05 и 2.17; 1.05 и 2.18; 1.05 и 2.19; 1.05 и 2.20; 1.05 и 2.21; 1.05 и 2.22; 1.05 и 2.23; 1.05 и 2.24; 1.05 и 2.25; 1.05 и 2.28; 1.05 и 2.29; 1.05 и 2.30; 1.05 и 2.31; 1.05 и 2.32; 1.05 и 2.33; 1.05 и 2.34; 1.06 и 2.01; 1.06 и 2.02; 1.06 и 2.03; 1.06 и 2.04; 1.06 и 2.05; 1.06 и 2.06; 1.06 и 2.07; 1.06 и 2.08; 1.06 и 2.09; 1.06 и 2.10; 1.06 и 2.11; 1.06 и 2.12; 1.06 и 2.13; 1.06 и 2.14; 1.06 и 2.15; 1.06 и 2.16; 1.06 и 2.17; 1.06 и 2.18; 1.06 и 2.19; 1.06 и 2.20; 1.06 и 2.21; 1.06 и 2.22; 1.06 и 2.23; 1.06 и 2.24; 1.06 и 2.25; 1.06 и 2.28; 1.06 и 2.29; 1.06 и 2.30; 1.06 и 2.31; 1.06 и 2.32; 1.06 и 2.33; 1.06 и 2.34; 1.07 и 2.01; 1.07 и 2.02; 1.07 и 2.03; 1.07 и 2.04; 1.07 и 2.05; 1.07 и 2.06; 1.07 и 2.07; 1.07 и 2.08; 1.07 и 2.09; 1.07 и 2.10; 1.07 и 2.11; 1.07 и 2.12; 1.07 и 2.13; 1.07 и 2.14; 1.07 и 2.15; 1.07 и 2.16; 1.07 и 2.17; 1.07 и 2.18; 1.07 и 2.19; 1.07 и 2.20; 1.07 и 2.21; 1.07 и 2.22; 1.07 и 2.23; 1.07 и 2.24; 1.07 и 2.25; 1.07 и 2.28; 1.07 и 2.29; 1.07 и 2.30; 1.07 и 2.31; 1.07 и 2.32; 1.07 и 2.33; 1.07 и 2.34; 1.08 и 2.01; 1.08 и 2.02; 1.08 и 2.03; 1.08 и 2.04; 1.08 и 2.05; 1.08 и 2.06; 1.08 и 2.07; 1.08 и 2.08; 1.08 и 2.09; 1.08 и 2.10; 1.08 и 2.11; 1.08 и 2.12; 1.08 и 2.13; 1.08 и 2.14; 1.08 и 2.15; 1.08 и 2.16; 1.08 и 2.17; 1.08 и 2.18; 1.08 и 2.19; 1.08 и 2.20; 1.08 и 2.21; 1.08 и 2.22; 1.08 и 2.23; 1.08 и 2.24; 1.08 и 2.25; 1.08 и 2.28; 1.08 и 2.29; 1.08 и 2.30; 1.08 и 2.31; 1.08 и 2.32; 1.08 и 2.33; 1.08 и 2.34; 1.09 и 2.01; 1.09 и 2.02; 1.09 и 2.03; 1.09 и 2.04; 1.09 и 2.05; 1.09 и 2.06; 1.09 и 2.07; 1.09 и 2.08; 1.09 и 2.09; 1.09 и 2.10; 1.09 и 2.11; 1.09 и 2.12; 1.09 и 2.13; 1.09 и 2.14; 1.09 и 2.15; 1.09 и 2.16; 1.09 и 2.17; 1.09 и 2.18; 1.09 и 2.19; 1.09 и 2.20; 1.09 и 2.21; 1.09 и 2.22; 1.09 и 2.23; 1.09 и 2.24; 1.09 и 2.25; 1.09 и 2.28; 1.09 и 2.29; 1.09 и 2.30; 1.09 и 2.31; 1.09 и 2.32; 1.09 и 2.33; 1.09 и 2.34; 1.10 и 2.01; 1.10 и 2.02; 1.10 и 2.03; 1.10 и 2.04; 1.10 и 2.05; 1.10 и 2.06; 1.10 и 2.07; 1.10 и 2.08; 1.10 и 2.09; 1.10 и 2.10; 1.10 и 2.11; 1.10 и 2.12; 1.10 и 2.13; 1.10 и 2.14; 1.10 и 2.15; 1.10 и 2.16; 1.10 и 2.17; 1.10 и 2.18; 1.10 и 2.19; 1.10 и 2.20; 1.10 и 2.21; 1.10 и 2.22; 1.10 и 2.23; 1.10 и 2.24; 1.10 и 2.25; 1.10 и 2.28; 1.10 и 2.29; 1.10 и 2.30; 1.10 и 2.31; 1.10 и 2.32; 1.10 и 2.33; 1.10 и 2.34; 1.11 и 2.01; 1.11 и 2.02; 1.11 и 2.03; 1.11 и 2.04; 1.11 и 2.05; 1.11 и 2.06; 1.11 и 2.07; 1.11 и 2.08; 1.11 и 2.09; 1.11 и 2.10; 1.11 и 2.11; 1.11 и 2.12; 1.11 и 2.13; 1.11 и 2.14; 1.11 и 2.15; 1.11 и 2.16; 1.11 и 2.17; 1.11 и 2.18; 1.11 и 2.19; 1.11 и 2.20; 1.11 и 2.21; 1.11 и 2.22; 1.11 и 2.23; 1.11 и 2.24; 1.11 и 2.25; 1.11 и 2.28; 1.11 и 2.29; 1.11 и 2.30; 1.11 и 2.31; 1.11 и 2.32; 1.11 и 2.33; 1.11 и 2.34; 1.12 и 2.01; 1.12 и 2.02; 1.12 и 2.03; 1.12 и 2.04; 1.12 и 2.05; 1.12 и 2.06; 1.12 и 2.07; 1.12 и 2.08; 1.12 и 2.09; 1.12 и 2.10; 1.12 и 2.11; 1.12 и 2.12; 1.12 и 2.13; 1.12 и 2.14; 1.12 и 2.15; 1.12 и 2.16; 1.12 и 2.17; 1.12 и 2.18; 1.12 и 2.19; 1.12 и 2.20; 1.12 и 2.21; 1.12 и 2.22; 1.12 и 2.23; 1.12 и 2.24; 1.12 и 2.25; 1.12 и 2.28; 1.12 и 2.29; 1.12 и 2.30; 1.12 и 2.31; 1.12 и 2.32; 1.12 и 2.33; 1.12 и 2.34; 1.13 и 2.01; 1.13 и 2.02; 1.13 и 2.03; 1.13 и 2.04; 1.13 и 2.05; 1.13 и 2.06; 1.13 и 2.07; 1.13 и 2.08; 1.13 и 2.09; 1.13 и 2.10; 1.13 и 2.11; 1.13 и 2.12; 1.13 и 2.13; 1.13 и 2.14; 1.13 и 2.15; 1.13 и 2.16; 1.13 и 2.17; 1.13 и 2.18; 1.13 и 2.19; 1.13 и 2.20; 1.13 и 2.21; 1.13 и 2.22; 1.13 и 2.23; 1.13 и 2.24; 1.13 и 2.25; 1.13 и 2.28; 1.13 и 2.29; 1.13 и 2.30; 1.13 и 2.31; 1.13 и 2.32; 1.13 и 2.33; 1.13 и 2.34; 1.14 и 2.01; 1.14 и 2.02; 1.14 и 2.03; 1.14 и 2.04; 1.14 и 2.05; 1.14 и 2.06; 1.14 и 2.07; 1.14 и 2.08; 1.14 и 2.09; 1.14 и 2.10; 1.14 и 2.11; 1.14 и 2.12; 1.14 и 2.13; 1.14 и 2.14; 1.14 и 2.15; 1.14 и 2.16; 1.14 и 2.17; 1.14 и 2.18; 1.14 и 2.19; 1.14 и 2.20; 1.14 и 2.21; 1.14 и 2.22; 1.14 и 2.23; 1.14 и 2.24; 1.14 и 2.25; 1.14 и 2.28; 1.14 и 2.29; 1.14 и 2.30; 1.14 и 2.31; 1.14 и 2.32; 1.14 и 2.33; 1.14 и 2.34; 1.15 и 2.01; 1.15 и 2.02; 1.15 и 2.03; 1.15 и 2.04; 1.15 и 2.05; 1.15 и 2.06; 1.15 и 2.07; 1.15 и 2.08; 1.15 и 2.09; 1.15 и 2.10; 1.15 и 2.11; 1.15 и 2.12; 1.15 и 2.13; 1.15 и 2.14; 1.15 и 2.15; 1.15 и 2.16; 1.15 и 2.17; 1.15 и 2.18; 1.15 и 2.19; 1.15 и 2.20; 1.15 и 2.21; 1.15 и 2.22; 1.15 и 2.23; 1.15 и 2.24; 1.15 и 2.25; 1.15 и 2.28; 1.15 и 2.29; 1.15 и 2.30; 1.15 и 2.31; 1.15 и 2.32; 1.15 и 2.33; 1.15 и 2.34; 1.16 и 2.01; 1.16 и 2.02; 1.16 и 2.03; 1.16 и 2.04; 1.16 и 2.05; 1.16 и 2.06; 1.16 и 2.07; 1.16 и 2.08; 1.16 и 2.09; 1.16 и 2.10; 1.16 и 2.11; 1.16 и 2.12; 1.16 и 2.13; 1.16 и 2.14; 1.16 и 2.15; 1.16 и 2.16; 1.16 и 2.17; 1.16 и 2.18; 1.16 и 2.19; 1.16 и 2.20; 1.16 и 2.21; 1.16 и 2.22; 1.16 и 2.23; 1.16 и 2.24; 1.16 и 2.25; 1.16 и 2.28; 1.16 и 2.29; 1.16 и 2.30; 1.16 и 2.31; 1.16 и 2.32; 1.16 и 2.33; 1.16 и 2.34; 1.17 и 2.01; 1.17 и 2.02; 1.17 и 2.03; 1.17 и 2.04; 1.17 и 2.05; 1.17 и 2.06; 1.17 и 2.07; 1.17 и 2.08; 1.17 и 2.09; 1.17 и 2.10; 1.17 и 2.11; 1.17 и 2.12; 1.17 и 2.13; 1.17 и 2.14; 1.17 и 2.15; 1.17 и 2.16; 1.17 и 2.17; 1.17 и 2.18; 1.17 и 2.19; 1.17 и 2.20; 1.17 и 2.21; 1.17 и 2.22; 1.17 и 2.23; 1.17 и 2.24; 1.17 и 2.25; 1.17 и 2.28; 1.17 и 2.29; 1.17 и 2.30; 1.17 и 2.31; 1.17 и 2.32; 1.17 и 2.33; 1.17 и 2.34; 1.18 и 2.01; 1.18 и 2.02; 1.18 и 2.03; 1.18 и 2.04; 1.18 и 2.05; 1.18 и 2.06; 1.18 и 2.07; 1.18 и 2.08; 1.18 и 2.09; 1.18 и 2.10; 1.18 и 2.11; 1.18 и 2.12; 1.18 и 2.13; 1.18 и 2.14; 1.18 и 2.15; 1.18 и 2.16; 1.18 и 2.17; 1.18 и 2.18; 1.18 и 2.19; 1.18 и 2.20; 1.18 и 2.21; 1.18 и 2.22; 1.18 и 2.23; 1.18 и 2.24; 1.18 и 2.25; 1.18 и 2.28; 1.18 и 2.29; 1.18 и 2.30; 1.18 и 2.31; 1.18 и 2.32; 1.18 и 2.33; 1.18 и 2.34; 1.19 и 2.01; 1.19 и 2.02; 1.19 и 2.03; 1.19 и 2.04; 1.19 и 2.05; 1.19 и 2.06; 1.19 и 2.07; 1.19 и 2.08; 1.19 и 2.09; 1.19 и 2.10; 1.19 и 2.11; 1.19 и 2.12; 1.19 и 2.13; 1.19 и 2.14; 1.19 и 2.15; 1.19 и 2.16; 1.19 и 2.17; 1.19 и 2.18; 1.19 и 2.19; 1.19 и 2.20; 1.19 и 2.21; 1.19 и 2.22; 1.19 и 2.23; 1.19 и 2.24; 1.19 и 2.25; 1.19 и 2.28; 1.19 и 2.29; 1.19 и 2.30; 1.19 и 2.31; 1.19 и 2.32; 1.19 и 2.33; 1.19 и 2.34; 1.20 и 2.01; 1.20 и 2.02; 1.20 и 2.03; 1.20 и 2.04; 1.20 и 2.05; 1.20 и 2.06; 1.20 и 2.07; 1.20 и 2.20; 1.20 и 2.09; 1.20 и 2.10; 1.20 и 2.11; 1.20 и 2.12; 1.20 и 2.13; 1.20 и 2.14; 1.20 и 2.15; 1.20 и 2.16; 1.20 и 2.17; 1.20 и 2.18; 1.20 и 2.19; 1.20 и 2.20; 1.20 и 2.21; 1.20 и 2.22; 1.20 и 2.23; 1.20 и 2.24; 1.20 и 2.25; 1.20 и 2.28; 1.20 и 2.29; 1.20 и 2.30; 1.20 и 2.31; 1.20 и 2.32; 1.20 и 2.33; 1.20 и 2.34; 1.21 и 2.01; 1.21 и 2.02; 1.21 и 2.03; 1.21 и 2.04; 1.21 и 2.05; 1.21 и 2.06; 1.21 и 2.07; 1.21 и 2.08; 1.21 и 2.09; 1.21 и 2.10; 1.21 и 2.11; 1.21 и 2.12; 1.21 и 2.13; 1.21 и 2.14; 1.21 и 2.15; 1.21 и 2.16; 1.21 и 2.17; 1.21 и 2.18; 1.21 и 2.19; 1.21 и 2.20; 1.21 и 2.21; 1.21 и 2.22; 1.21 и 2.23; 1.21 и 2.24; 1.21 и 2.25; 1.21 и 2.28; 1.21 и 2.29; 1.21 и 2.30; 1.21 и 2.31; 1.21 и 2.32; 1.21 и 2.33; 1.21 и 2.34.

Приведенные ниже примеры и пункты формулы изобретения служат для иллюстрации настоящего изобретения, но они никоим образом не ограничивают его объема. Температуры даны в градусах Цельсия.

В приведенных ниже примерах композиций понятие соединение формулы (I) обозначает (Е)-N-(6-хлор-3-пиридилметил)-N-этил-N’-метил-2-нитровинилидендиамин или (R,S)-1-[2,5-дихлор-4-(1,1,2,2,3,3,3-гексафторпропокси)фенил]-3-(2,6-дифторбензоил)мочевину.

Пример 1

Таблетки, содержащие по 25 мг соединения формулы (I) или (II) или обоих действующих веществ, могут быть приготовлены следующим образом:

Состав (для 1000 таблеток), г:

Действующее вещество 25,0

Лактоза 100,7

Получение

Сначала действующие вещества просеивают через сито с размером ячеек 0,6 мм. Затем смешивают действующее вещество, лактозу, тальк и половину крахмала. Вторую половину крахмала суспендируют в 40 мл воды и эту суспензию добавляют к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 100 мл воды. Полученную крахмальную пасту добавляют к смеси, содержащей действующее вещество, и смесь гранулируют, добавляя при необходимости воду. Гранулят сушат в течение ночи при 35°С, пропускают через сито с размером ячеек 1,2 мм, смешивают со стеаратом магния и прессуют, получая двояковыпуклые таблетки диаметром приблизительно 6 мм.

Пример 2: Таблетки, содержащие по 0,02 г соединения формулы (I) или (II) или обоих действующих веществ, могут быть приготовлены следующим образом:

Состав (для 10000 таблеток), г.:

Действующее вещество 200,00

Лактоза 290,80

Картофельный крахмал 274,70

Стеариновая кислота 10,00

Тальк 200,00

Стеарат магния 2,50

Коллоидный диоксид 32,00

Кремния этанол q.s.

Смесь, содержащую соединение формулы (I), лактозу и 194,70 г картофельного крахмала, увлажняют этанольным раствором стеариновой кислоты и гранулируют через сито. После сушки добавляют при смешивании остальную часть картофельного крахмала, тальк, стеарат магния и коллоидный диоксид кремния и смесь прессуют, получая таблетки массой 0,1 г каждая, которые могут быть снабжены разделяющими бороздками для более точного регулирования дозы.

Пример 3

Капсулы, содержащие по 0,025 г соединения формулы (I) или (II) или обоих действующих веществ, могут быть приготовлены следующим образом:

Состав (для 1000 капсул), г:

Действующее вещество 25,00

Лактоза 249,80

Желатин 2,00

Кукурузный крахмал 10,00

Тальк 15,00

Вода q.s.

Действующее(ие) вещество(а) смешивают с лактозой, смесь равномерно увлажняют водным раствором желатина и гранулируют через сито с размером ячеек 1,2-1,5 мм. Гранулят смешивают с высушенным кукурузным крахмалом и тальком и порциями продукта по 300 мг каждая наполняют желатиновые капсулы с твердым покрытием (размер 1).

Пример 4

Премикс (добавка к корму)

0,25 мас.ч. действующего вещества и 4,75 мас.ч. вторичного кислого фосфата кальция, глинозема, аэросила, карбоната или глины смешивают до гомогенного состояния с 95 мас.ч. корма для животного.

Пример 5

Премикс (добавка к корму)

0,40 мас.ч. действующего вещества и 5,00 мас.ч. смеси аэросил/глина (1:1) смешивают до получения гомогенного состояния с 94,6 мас.ч. имеющегося в продаже сухого корма.

Пример 6

Эмульсионный концентрат

20 мас.ч. действующего вещества смешивают с 20 мас.ч. эмульгатора, например, смеси простого алкиларилполигликолевого эфира с алкиларилполифосфонатами, и с 60 мас.ч. растворителя до тех пор, пока раствор не станет полностью гомогенным. Эмульсии требуемой концентрации получают путем разбавления водой.

Пример 7

Растворы (например, для применения в качестве добавки для питья)

15 мас.% действующего вещества, 10 маc.% действующего вещества в моноэтиловом эфире диэтиленгликоля, 10 маc.% полиэтиленгликоля 300 и 5 мас.% глицерина, 60 мас.% воды.

Пример 8

Растворимый порошок

25 мас.ч. действующего вещества, 1 мас.ч. лаурилсульфата натрия, 3 мас.ч. коллоидного силикагеля и 71 мас.ч. мочевины.

Ингредиенты смешивают и размалывают вместе до гомогенного состояния.

К описанным композициям могут быть добавлены другие биологически активные вещества или добавки, которые являются нейтральными по отношению к действующим веществам и не оказывают вредного действия на подлежащее обработке животное-хозяина, а также минеральные соли или витамины.

Аналогично композициям, описанным выше в примерах 1-8, могут быть также приготовлены другие композиции на основе действующих веществ формулы (I) и/или (II).

Биологические примеры

Пример В1

Сравнение активности одного луфенурона и комбинации нитенпирана и луфенурона в отношении собачьих блох в зараженной окружающей среде, соответствующей реальным условиям.

Место: Отделение паразитологии и дерматологии ветеринарного колледжа г. Тулузы, Тулуза, Франция.

Вид исследования: Активность в отношении блох.

Время: Весна-осень 1997.

Тестируемые животные: 20 собак, здоровые гончие (Beagles) одного помета.

Паразиты: кошачьи блохи Ctenocephalides felis.

Метод: Тест с использованием в качестве контроля плацебо; тест вслепую; моделирование естественной окружающей среды (домашней).

Метод обработки: Определение эффективности в зараженной окружающей среде при пероральном введении таблеток.

Тестируемые вещества: Нитенпирам в виде аппетитных круглых двояковыпуклых таблеток с насечкой массой 100 мг (11,4 мг действующего вещества) для собак весом от 1,0 до 11,0 кг и массой 500 мг (57 мг действующего вещества) для собак весом от 11,1 до 57 кг.

Луфенурон вводили в форме поступающих в продажу таблеток PROGRAM®M, содержащих 204,9 мг луфенурона для собак весом от 7 до 29 кг.

Плацебо: Описанные выше аппетитные круглые двояковыпуклые таблетки с насечкой массой 100 и 500 мг, не содержащие действующего вещества.

В опыте моделировали условия, существующие в домашней обстановке. Для этой цели использовали 4 отдельные и чистые с медицинской точки зрения помещения. В них находилась зона отдыха, выложенная соломой, и они имели небольшое пространство снаружи. Помещения освещались естественным светом. В каждую комнату помещали по 5 здоровых собак и каждую из них заражали три раза в неделю 50 свежевылупившимися блохами до тех пор, пока на собаках не образовывалась постоянная популяция блох. После этого каждую группу собак подвергали различным обработкам.

Контрольной группе 1 не давали действующего вещества, а давали только плацебо, и она служила в качестве группы для сравнения. Группе 2 давали луфенурон в месячной дозе, соответствующей инструкциям на упаковке, и один раз в неделю давали плацебо. Группе 3 давали луфенурон в месячной дозе, соответствующей инструкциям на упаковке, и один раз в неделю в течение 6 недель дополнительно давали нитенпирам. Группе 4 давали луфенурон в месячной дозе, соответствующей инструкциям на упаковке, и дважды в неделю в течение 6 недель дополнительно давали нитенпирам.

Опыт проводился вслепую, при этом обработка и оценка результатов выполнялась различными людьми, которые не были знакомы с протоколом опыта.

Во всех четырех группах оценивали популяцию блох путем их подсчета два раза в неделю до первой обработки и один раз в неделю в ходе опыта.

Активность тестируемых соединений в моделируемых домашних условиях определяли согласно следующей формуле:

После первого введения нитенпирама все блохи за исключением одной особи погибли в течение 16-24 дней, однако, при обработке наблюдались выраженные различия. Результаты обобщены в таблице 3.

Можно видеть, что активность в группе 2, которую обрабатывали только луфенуроном, была очень низкой вплоть до 28 дня по сравнению с группами 3 и 4 и достигала удовлетворительного для практического применения уровня спустя приблизительно 84 дня. В отличие от этого активность в группах 3 и 4 была с самого начала значительно более высокой и достигала максимальной величины самое большее через 28 дней. Результаты для групп 3 и 4 несущественно различались между собой, т.е. не обнаружено существенных различий при введении нитенпирама один или два раза в неделю.

Изобретение относится к области ветеринарии и может быть использовано для борьбы с блохами у животных. Ветеринарная комбинация для борьбы с блохами содержит эффективное в отношении блох количество комбинаций соединения формулы (I)

где

R₁ обозначает водород, С₁-С₆алкил или С₃-С₇циклоалкил;

R₂ обозначает водород, С₁-С₆алкил или С₃-С₇циклоалкил;

R₃ обозначает водород или С₁-С₆алкил; и

А обозначает гетероциклил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена;

и соединения формулы (II)

где

Х обозначает галоген;

X₁ обозначает водород или галоген;

Х₂ обозначает водород или галоген;

Y обозначает частично или полностью галогенированный С₁-С₆алкил или полностью галогенированный С₁-С₆алкил, цепь которого включает атом кислорода, или частично или полностью галогенированный С₂-С₆алкенил;

Y₁ обозначает водород или галоген;

Y₂ обозначает водород или галоген;

Y₃ обозначает водород или галоген;

Z₁ обозначает водород или С₁-С₃алкил; и

Z₂ обозначает водород или С₁-С₃алкил и физиологически приемлемый эксципиент для комбинации. Способ борьбы с блохами на домашних животных предусматривает системное введение комбинации по п.1 домашнему животному в количестве, которое является эффективным в отношении блох, причем комбинацию вводят пероральным путем, и соединение формулы (I) и соединение формулы (II) вводят в виде отдельных дозируемых форм, но одновременно друг с другом, или сначала вводят соединение формулы (I), а затем производят обработку соединением формулы (II). Изобретение обеспечивает 99–100% гибель блох. 2 с. и 3 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Ветеринарная комбинация для борьбы с блохами, содержащая эффективное в отношении блох количество комбинации соединения формулы (I)

где R₁ обозначает водород, С₁-С₆алкил или С₃-С₇циклоалкил;

R₂ обозначает водород, С₁-С₆алкил или С₃-С₇циклоалкил;

R₃ обозначает водород или С₁-С₆алкил;

А обозначает гетероциклил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена;

и соединения формулы (II)

где Х обозначает галоген;

X₁ обозначает водород или галоген;

Х₂ обозначает водород или галоген;

Y обозначает частично или полностью галогенированный С₁-С₆алкил или полностью галогенированный С₁-С₆алкил, цепь которого включает атом кислорода, или частично или полностью галогенированный С₂-С₆алкенил;

Y₁ обозначает водород или галоген;

Y₂ обозначает водород или галоген;

Y₃ обозначает водород или галоген;

Z₁ обозначает водород или С₁-С₃алкил;

Z₂ обозначает водород или С₁-С₃алкили физиологически приемлемый эксципиент для комбинации.