РАСТВОР И СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ ГЕЛЯ ДЛЯ ФОРМИРОВАНИЯ ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНОЙ КУЛЬТИ И УСТРАНЕНИЯ ДЕФИЦИТА ТКАНЕЙ ОРБИТЫ Российский патент 2004 года по МПК A61K9/08 A61L27/14 C08L101/14 A61P27/00 

Изобретение относится к области офтальмологии и касается биологически инертных гелеобразных субстанций с высоким процентным содержанием воды.

Изобретение также относится к технологии изготовления имплантантов для устранения дефицита тканей орбиты и формирования опорно-двигательной культи при эвисцериции, энуклеации и эвисцеро-энуклеации, а также гелеобразной субстанции для устранения дефицита тканей орбиты.

Уровень техники

Известны публикации по формированию опорно-двигательной культи с имплантацией вкладыша, выполненного из эластичной оболочки, заполненной гидрогелем на основе сшитого полигидроксиэтилметакрилата с содержанием воды от 38 до 99,9 мас.%, имеющего квазиупругую структуру (патент 2055544, РФ)

Отрицательным свойством его является потеря объема вкладыша из-за инфузии воды через силиконовую оболочку, а следовательно, снижение функции опорно-двигательной культи.

Известны публикации по формированию опорно-двигательной культи с помощью имплантации вкладыша, изготовленного из гидрогеля с высоким процентным содержанием воды (Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Д.В.Давыдова, Москва, 2000). Указанный вкладыш в отдаленном периоде обладает тем же отрицательным свойством, что и гелеобразная субстанция "Интерфал".

Сущность изобретения заключается в том, что предлагаются растворы и способы приготовления на их основе гелей для устранения дефицита тканей орбиты и формирования опорно-двигательной культи при эвисцериции, энуклеации, эвисцеро-нуклеации.

Для приготовления гелей используется раствор состава Р=МГ+ВС+В+И, где Р - раствор; МГ - акриламид, метакриламид, N-{трис(гидроксиметил)метил}-акриламид, 2-гидроксиэтилметакрилат, N-гидроксиметилмет-акриламид, N-гидроксиметилакриламид, N,N’-метиленбис-акриламид, N,N’-1,2-дигидроксиэтилбисакриламид, полиэтиленгликольдиакрилат или их смесь; ВС - глицерин, сахароза, диметилфорамид, диметилсульфоксид, поливиниловый спирт, этиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль или их смесь; В - вода; И - персульфат аммония, персульфат калия, метиленовый синий, флуоресцеин, N,N,N’,N’-тетраметилэтилендиамин, перекись водорода, N,N-диметиламинопиридин, триэтиламин, ацетон или их смесь, причем процентное содержание каждого компонента в растворе (масса/объем - для твердых веществ или объем/объем - для жидких веществ): 1%<МГ<40%; ВС до 99%; В до 99%; И до 70%.

Указанный выше раствор (Р) предлагается использовать для изготовления гелей методом фото- и химически инициированной полимеризации с целью формирования опорно-двигательной культи при эвисцериции, энуклеации, эвисцеро-энуклеации, а также гелеобразной субстанции для устранения дефицита тканей орбиты.

В заявленном растворе для изготовления имплантатов и гелевых субстанций предлагается использовать следующие компоненты:

- Мономеры для формирования геля (МГ).

В качестве мономеров предлагаются различные сочетания акриламида, метакриламида, N-{трис(гидроксиметил)метил} акриламида, 2-гидроксиэтилметакрилата, N-гидроксиметилметакриламида, N-гидроксиметилакриламида, N,N’-метиленбисакриламида, N,N’-1,2-дигидроксиэтилбисакриламида, полиэтиленгликольдиакрилата.

При этом общее содержание мономера в растворе лежит в интервале 1-40% (масса/объем).

Различные сочетания и соотношения мономеров позволяют получать гидрогели с широким спектром механических свойств, которые можно использовать для изготовления изделий различного назначения.

- Среда проведения фотоиндуцируемой полимеризации (ВС и В).

В качестве среды гелеобразования предлагаются глицерин, диметилфорамид, диметилсульфоксид, этиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль или их смесь, или водно-глицериновые растворы, растворы поливинилового спирта в воде, растворы сахарозы в воде, растворы диметилформамида в воде, растворы диметилсульфоксида в воде. Содержание высококипящего водорастворимого соединения (ВС) до 99% (объем/объем - для жидких или масса/объем - для твердых), а воды (В) до 99% (объем/объем).

- Инициаторы для химической и фотоиндуцируемой полимеризации (И).

Для химического инициирования полимеризации нами предлагаются использовать водорастворимые инициаторы и промоторы полимеризации. А именно: персульфат аммония, персульфат калия, перекись водорода, соли двухвалентного железа, N,N,N’,N’-тетраметилэтилендиамин, триэтиламин или другие водорастворимые инициаторы и промоторы полимеризации. Для фотоинициирования полимеризации используются N,N-диметиламинопиридин, ацетон, метиленовая синь, флуоресцеин или другие фотоинициаторы.

Различные сочетания компонентов растворов позволяют получать гидрогели с различными свойствами, а именно:

a) гидрогели, приобретающие форму оболочки после ее заполнения;

b) гидрогели, высыхающие до постоянной массы изменяя объем более чем в 20 раз и восстанавливающие первоначальную форму и объем в воде или физиологическом растворе;

c) гидрогели, сохраняющие свою форму при значительных механических воздействиях (растяжение, сдвиг, кручение и т.д.).

Данные гели могут использоваться для устранения дефицита тканей орбиты (а) и для формирования опорно-двигательной культи (b, с).

Технология изготовления имплантатов и гелевых субстанций из предлагаемых растворов методом фото- и химически индуцируемой полимеризации включает следующие этапы:

- Приготовление растворов и форм;

- Инициирование полимеризации;

- Отмывка;

- Стерилизация.

При подготовке растворов компоненты в строгой пропорции смешиваются, дегазируются и заливаются в формы нужной конфигурации. Фотоинициирование процесса полимеризации осуществляется ультрафиолетовым (λ≥254 нм) или видимым светом на воздухе или в атмосфере инертного газа.

Химическое инициирование проводят на воздухе или в атмосфере инертного газа в присутствии химических инициаторов. В качестве инертного газа при фото- или химически инициируемой полимеризации используются азот, аргон или углекислый газ. Полученные гидрогели отмываются в дистиллированной воде при 25°С в течение ≥12 часов.

Гелевые субстанции, используемые для устранения дефицита тканей орбиты, после отмывки стерилизутся γ-излучением и хранятся в стерилизованной емкости.

Гелевые вкладыши, набухающие в водной среде и используемые для формирования опорно-двигательной культи после отмывки, высушиваются при 25°С до постоянного веса, стерилизутся γ-излучением и хранятся в стерилизованной упаковке.

Гелевые вкладыши для непосредственной имплантации с целью формирования опорно-двигательной культи после отмывки стерилизуются γ-излучением и хранятся в физиологическом растворе.

Далее сущность изобретения раскрывается на отдельных примерах, которые не должны рассматриваться экспертом как ограничивающие притязания изобретения.

Примеры

Пример 1. Изготовление гелевых субстанций для устранения дефицита тканей орбиты.

К раствору акриламида и N,N’-метиленбисакриламида в воде (150 μл, 40% (m/v), 19:1) приливают дистилированную воду (382.5 μл) и глицерин (967.5 μл). Смесь тщательно перемешивают и полимеризуют под УФ-излучением (λ=312 нм) при 50°С в течение 30 минут. Полученный гель помещают в дистилированную воду (100 мл) и оставляют на 12 часов при 25°С. Затем воду сливают и промывают гель водой (100 мл×3). Промытый гель стерилизуют под действием γ-излучения и используют для устранения дефицита тканей орбиты.

В данном примере для гелеобразования использовался раствор, включающий следующие компоненты: МГ - акриламид + N,N’-метиленбисакриламид, ВС - глицерин, В - вода.

Пример 2. Изготовление гелевых имплататов, набухающих в водной среде.

Методика получения аналогична примеру 1.

Берется раствор акриламида и N,N’-метиленбисакриламида в воде (187.5 μл, 40% (m/v), 19:1) приливают дистилированную воду (345 μл) и глицерин (967.5 μл).

Смесь для полимеризации заливается в форму нужной конфигурации. Полученный гидрогель после полимеризации отмывается, высушивается при 25°С до постоянной массы, стериллизуется γ-излучением и используется для формирования опорно-двигательной культи.

В данном примере для гелеобразования использовался раствор, включающий следующие компоненты: МГ - акриламид + N,N’-метиленбисакриламид, ВС - глицерин, В - вода.

Пример 3. Изготовление гелевого вкладыша для непосредственной имплантации.

Методика получения аналогично примеру 1.

Берется раствор акриламида и N,N’-метиленбисакриламида в воде (375 μл, 40% (m/v), 19:1), приливают дистилированную воду (157.5 μл) и глицерин (967.5 μл). Смесь для полимеризации заливается в форму нужной конфигурации. После полимеризации и серии отмывок готовое изделие стерилизуют под действием γ-излучения, помещается в физиологический раствор и так хранится до использования.

В данном примере для гелеобразования использовался раствор, включающий следующие компоненты: МГ - акриламид + N,N’-метиленбисакриламид, ВС - глицерин, В - вода.

Пример 4. Методика операции по формированию опорно-двигательной культи при энуклеации с использованием гелевого вкладыша.

После обработки операционного поля и анестезии по лимбу отсепаровывают конъюнктиву и теноновую оболочку. Сухожилия наружных прямых мышц берут на провизорные швы и отсепаровывают от глазного яблока. Ножницами перерезают зрительный нерв и удаляют глазное яблоко. Предалагаемый вкладыш имплантируют в ткани орбиты. Сухожилия наружных мышц пришивают к "шляпке" вкладыша. На теноновую оболочку и конъюнктиву накладывают кисетные швы. Операцию заканчивают наложением тугой давящей повязки.

Больная М. 23 лет получила травму левого глаза, после которой развилась некомпенсированная глаукома. После 3-х антиглаукоматозных операций глаз пошел на субатрофию и возникла угроза поражения парного глаза. Консилиум врачей принял решение об удалении пораженного глаза с имплантацией предлагаемого вкладыша по вышеописанной методике.

21 Декабря 2000 произведена энуклеация. Через 1 месяц был подобран индивидуальный косметический протез. Подвижность культи равнялась: кнаружи 32.9 градуса, кнутри 31 градус, вверх 27.63 градуса и вниз 30.3 градуса. После изготовления косметического протеза косметический недостаток был полностью устранен.

Пример 5. Методика операции по формированию опорно-двигательной культи при эвисцерации с использованием набухающего гелевого имплантата.

После обработки операционного поля и в нижненаружного квадранта производят разрез конъюнктивы теноновой оболочки и склеры длиной 7 мм. Удаляют содержимое склеральной капсулы, в которую имплантируют лиофилизированный гелевый вкладыш диаметром 5-6 мм. На склеральную рану накладывают два шва. С помощью шприца и канюли в склеральную полость вводят 5 см³ физиологического раствора. Операцию заканчивают наложением шва на теноновую оболочку и конъюнктиву.

Больной К. 21 года получил криминальную травму правого глаза. Перенес 5 антиглаукаматозных операций без эффекта. Глаз ослеп, но продолжал увеличиваться в своих размерах. Учитывая, что травмированный глаз увеличился на 1/3 по сравнению с нормальным, консилиум врачей принял решение о проведении эвисцерации по вышеуказанной методике. Операция была выполнена 11 января 2000. Через месяц после операции был подобран косметический индивидуальный протез. Подвижность опорно-двигательной культи составила: кнаружи 34.7 градуса, кнутри 32.5 градусов, вверх 30.2 градуса и вниз 32.6 градуса. В повседневной жизни никто из близких и знакомых не мог отличить косметический протез и его движения от нормального глаза.

Пример 6. Методика применения гелеобразной субстанции для устранения дефицита тканей орбиты.

После обработки кожи век, в центре локализации дефицита тканей орбиты производят инъекцию 0,5% раствора новокаина в необходимом для устранения дефицита тканей количестве.

При необходимости делают несколько таких инъекций. Получив необходимый косметический эффект, инъекцию производят с косметическим протезом. Сменив шприц, но не вынимая иглы, вводят необходимое количество гелеобразной субстанции из гидрогеля. Операцию заканчивают легким массажем места инъекции.

Больной Н. 35 лет. 10 Лет назад был удален правый глаз без имплантации вкладыша. В результате косметический протез "запал" глубоко в орбиту.

15 февраля 2000 больному произведена операция по поводу устранения дефицита тканей орбиты с введением предлагаемой гелеобразной субстанции из гидрогеля.

В результате косметический дефект был полностью устранен и больной вновь почувствовал себя равноправным членом общества.

Изобретение относится к области офтальмологии и касается биологически инертных гелеобразных субстанций с высоким процентным содержанием воды. Раствор состава Р=МГ+ВС+В+И, где Р - раствор; МГ - акриламид, метакриламид, N-{трис(гидроксиметил)метил}-акриламид, 2-гидроксиэтилметакрилат, N-гидроксиметилметакриламид, N-гидроксиметилакриламид, N,N’-метиленбис-акриламид, N,N’-1,2-дигидроксиэтилбисакриламид, полиэтиленгликольдиакрилат или их смесь; ВС - глицерин, сахароза, диметилфорамид, диметилсульфоксид, поливиниловый спирт, этиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль или их смесь; В - вода; И - персульфат аммония, персульфат калия, метиленовый синий, флуоресцеин; N,N,N’,N’-тетраметилэтилендиамин, перекись водорода, N,N-диметиламинопиридин, триэтиламин, ацетон или их смесь, причем процентное содержание каждого компонента в растворе (масса/объем - для твердых веществ или объем/объем - для жидких веществ): 1% ≤ МГ ≤ 40%; ВС до 99%; В до 99%; И до 70% для изготовления гелей методом фото- и химически инициированной полимеризации для устранения дефицита тканей орбиты и формирования опорно-двигательной культи при эвисцериции, энуклеации, эвисцеро-энуклеации. Проводят полимеризацию форм с раствором (Р) на воздухе или герметичном контейнере с бескислородной инертной атмосферой с контролируемой влажностью, а контейнер заполняют одним из следующих газов: N₂, Ar, CO₂. При этом используется фотоинициируемая полимеризация и химически инициируемая полимеризация, а готовые изделия из геля стерилизуют γ-излучением. Изобретение позволяет реализовать указанное назначение. 2 с. и 5 з.п. ф-лы.

1. Раствор состава Р=МГ+ВС+В+И, где Р - раствор; МГ - акриламид, метакриламид, N-{трис(гидроксиметил)метил}-акриламид, 2-гидрокси-этилметакрилат, N-гидроксиметилметакриламид, N-гидроксиметилакриламид, N,N’-метиленбисакриламид, N,N’-1,2-дигидроксиэтилбисакриламид, полиэтиленгликольдиакрилат или их смесь; ВС - глицерин, сахароза, диметилформамид, диметилсульфоксид, поливиниловый спирт, этиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль или их смесь; В - вода; И - персульфат аммония, персульфат калия, метиленовый синий, флуоресцеин; N,N,N’,N’-тетраметилэтилендиамин, перекись водорода, N,N-диметиламинопиридин, триэтиламин, ацетон или их смесь, причем процентное содержание каждого компонента в растворе (масса:объем - для твердых веществ или объем:объем - для жидких веществ): 1% ≤МГ ≤40%; ВС до 99%; В до 99%; И до 70%.2. Способ приготовления геля на основе раствора Р по п.1 для устранения дефицита тканей орбиты и формирования опорно-двигательной культи, включающий полимеризацию формы с этим раствором.3. Способ по п.2, в котором форму с раствором Р полимеризуют на воздухе или в герметичном контейнере в бескислородной инертной атмосфере.4. Способ по п.2, в котором контейнер заполняют одним из следующих газов: N₂, Ar, CO₂.5. Способ по п.2, в котором используют фотоинициируемую полимеризацию.6. Способ по п.2, в котором используют химически инициируемую полимеризацию.7. Способ по п.2, в котором готовые изделия из геля стерилизуют γ-излучением.