СПОСОБ РАЗМОЛА ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ТОНКОИЗМЕЛЬЧЕННЫХ МЕДИЦИНСКИХ СУБСТАНЦИЙ Российский патент 2004 года по МПК B02C19/18 

Данное изобретение относится к способу получения тонкодисперсных медицинских субстанций, предназначенных для использования в качестве ингаляционных медикаментов.

Ингаляционные медикаменты должны иметь очень маленький размер частиц для того, чтобы проникать в легкие, где они могут абсорбироваться. Обычно требуются частицы размером менее 10 микрон. Такие мелкие частицы обычно получают помолом вещества, предназначенного для ингаляции. Хорошо известно, что интенсивный помол, требуемый для получения таких мелких частиц, способен производить глубокие изменения в кристаллической структуре размалываемого вещества. Точный характер изменений определяется природой исходного вещества, но обычно свежеразмолотые порошки имеют существенно возросшее содержание аморфной фазы. Она образуется на поверхности частиц, но может составлять большую долю общей массы порошка.

Изменения в кристаллической структуре, включая увеличение содержания аморфной фазы, может вызывать ряд проблем. Частицы имеют тенденцию к слипанию, делая свежеразмолотый порошок крайне липким. Со временем, часто под воздействием атмосферной влаги поверхностная фаза превращается в более стабильную исходную фазу. Это может привести к спайке частиц между собой. Более того, кристаллическая форма фармацевтической субстанции может иметь существенное влияние на ее активность, что обсуждалось J.I. Wells, Pharmaceutical Preformulation: The Physiochemical Properties of Drug Substances, John Wiley & Sons, New York (1988). Заявителями было установлено, что при тщательном управлении применяемыми условиями помола можно достигать требуемого размера частиц для ингаляционных медикаментов без образования аморфных фаз на поверхности порошка.

Ближайшим аналогом заявляемого изобретения является способ производства тонкоизмельченных высококристалличных медицинских субстанций, предназначенных для использования в качестве ингаляционных медикаментов с помощью сушки размолотого медикамента, подвергнутого предварительному помолу, обработки неводным растворителем и повторной сушки, описанный в патенте США 5562923. В патенте США 5637620 используется иной способ: размолотый медикамент кондиционируют при регулируемых условиях температуры и влажности перед сушкой. Осуществление дополнительных операций кондиционирования размолотого медикамента требует применения дорогостоящих растворителей и специальных условий для его проведения в атмосфере инертного газа, что значительно усложняет и удорожает процесс. Кроме того, после повторной сушки также требуется повторное тонкое измельчение до размера, приемлемого для ингаляции медикамента.

В распылительной мельнице подлежащее помолу вещество вводится в ток воздуха, и частицы приводятся в соударение друг с другом за счет турбулентности воздушного потока. Однако подвод энергии к поверхности порошка имеет тенденцию вызывать фазовые изменения до аморфного состояния. Одним из возможных решений этой проблемы мог бы стать помол при пониженной температуре. Размалываемое вещество, вероятно, будет более хрупким и рыхлым, что приведет к меньшему подводу энергии к каждой частице порошка. Также реакции фазовых изменений при низких температурах будут протекать более медленно. Для достижения эффекта требуются температуры ниже 0°С. Одной из проблем при таком подходе является то, что наиболее часто используемые мельничные среды, азот и воздух, становятся менее эффективными по мере понижения температуры. В частности, скорость истечения газа через мельничные сопла становится слишком низкой.

Заявителями было установлено, что эта проблема может быть преодолена при использовании мельничной среды, содержащей гелий. Способ обеспечивает тонкодисперсные высококристалличные вещества, практически не содержащие аморфного вещества. Неожиданным преимуществом является то, что образование накипи в мельнице во время помола существенно уменьшается. Меньше накипи откладывается, а накипь, которая откладывается, является менее жесткой и легче удаляется.

Поэтому в соответствии с данным изобретением, предлагается способ получения тонкодисперсных медицинских субстанций, включающий помол кристаллического вещества, который ведут путем распыления кристаллического вещества с использованием мельничной среды, включающей гелий, при этом температура мельничной среды находится в интервале между (-)30°С и (-)120°С.

Может использоваться чистый гелий или смесь гелия с другим газом. Так, например, азот и/или воздух могут быть смешаны с гелием. Предпочтительная температура помола находится в пределах от (-)30 до (-)120°С, более предпочтительно в пределах от (-)50 до (-)70°С. Предпочтительно кристаллическое вещество является ацетонидом триамцинолона, а продукт размола имеет содержание аморфной фазы менее 5%, более предпочтительно менее 2%, наиболее предпочтительно менее 1%. Средний размер частиц продукта размола предпочтительно составляет менее 10 микрон.

Способ помола может применяться к любому кристаллическому веществу. Однако он может, в частности, применяться к порошкам медикаментов, особенно к порошкам медикаментов, предназначенных для введения ингаляцией. Особенно предпочтительно применение этого способа к мягким порошкам, которые трудно размалывать до тонкого однородного размера частиц.

Размер частиц продукта контролируется обычным способом с помощью регулировки давления и скорости потока мельничной среды и скорости подачи размалываемого вещества. Любое оборудование, используемое обычно в комбинации с распылительной мельницей, для контроля распределения размера частиц продукта также может использоваться совместно с заявляемым способом. Пониженная тенденция к образованию накипи является особым преимуществом, когда совместно с мельницей используется классификатор.

Было также установлено, что описанным выше способом возможно производить сверхтонкий порошок. Можно получать размолотые порошки со средним размером частиц менее 1 микрона. Нижний предел среднего размера частиц порошка, полученного обычным распылительным помолом, составляет приблизительно от 2 до 3 микрон.

Количество аморфного вещества в образце размолотого порошка может быть оценено несколькими способами. Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) показывает теплоту кристаллизации в образце, содержащем аморфное вещество. Альтернативно, изменение массы образца, подвергнутого воздействию атмосферы с контролируемой температурой и влажностью, может дать меру изменения содержания аморфной фазы. В обоих способах прибор калибруют, используя образцы с известным содержанием кристаллической фазы, а неизвестный образец оценивают путем сравнения величины измерения для неизвестного с известными образцами.

Также аморфные вещества обычно имеют значительно более высокую удельную поверхность, чем соответствующие кристаллические вещества. Таким образом, когда порошок с ощутимым содержанием аморфной фазы кристаллизуется, то удельная поверхность уменьшается. Когда порошок, полученный обычным помолом, с существенным содержанием аморфной фазы хранится в контакте с атмосферой, аморфное вещество имеет тенденцию кристаллизоваться с течением времени. За несколько дней или максимум несколько недель площадь поверхности снижается до практически постоянного значения.

Соответственно, в контексте данного изобретения порошок может рассматриваться как практически не содержащий аморфной фазы, если его удельная поверхность существенно не изменяется при хранении в контейнере, открытом для воздействия атмосферы, в течение недели или более. Изменение площади поверхности предпочтительно не должно превышать 20% от первоначального значения, более предпочтительно не должно превышать 10% и наиболее предпочтительно не должно превышать 5%. Альтернативно, порошок может рассматриваться как практически не содержащий аморфной фазы, если этот уровень непосредственно после размола по измерению изменения массы при контролируемой относительной влажности или ДСК составляет менее 5%, более предпочтительно менее 2% и наиболее предпочтительно менее 1%.

Площадь поверхности может быть измерена по абсорбции газа методом Брунауэра-Эммета-Теллера или воздушной пермеаметрией по методу Елейна. Приведенные здесь результаты относятся к последнему методу, который описан в стандартных методах l'Association Francaise de Normalisation (AFNOR) no P 15-442 в марте 1987 г.

Изменение массы при контролируемой относительной влажности измеряют, используя прибор динамической сорбции пара DVS1. Небольшую навеску образца помещают на чашку микровесов и выдерживают при постоянной температуре 25°С и относительной влажности 75%. Изменение массы регистрируют как функцию времени в течение, по меньшей мере, 5 часов. График зависимости массы от времени имеет пик, который пропорционален относительному содержанию аморфного вещества. Оборудование калибруют с помощью образцов с известным содержанием аморфной фазы, полученных смешиванием полностью кристаллического и полностью аморфного веществ.

Измерения ДСК проводили с помощью системы Seiko RDC 220. Образец взвешивают на измерительной чашке и выдерживают при температуре ниже температуры рекристаллизации в течение 30 минут в токе сухого азота для удаления всей поверхностной влаги. Затем образец нагревают с постоянной скоростью 20°С в минуту. Измеряют экзотермический пик, обусловленный рекристаллизацией. Как и ранее, метод калибруют с использованием образцов с известным содержанием аморфной фазы.

Пример

Для экспериментов использовалась дисковая мельница диаметром 2 дюйма (50 мм). Гелий подавался по окружности мельницы, а размалываемый порошок поступал через трубу Вентури, также входящую по окружности мельничной камеры. Размолотый продукт, введенный в мельничную среду, выводился через центральный выход. Температуру мельничного газа и/или подающего газа можно регулировать.

В приведенной ниже таблице даны результаты, полученные при размоле ацетонида триамцинолона (АТА) в соответствии с данным изобретением. Во всех случаях использовалась одинаковая подача, а исходное вещество имело средний размер частиц (d50), измеренный на анализаторе размера частиц Мальверна, порядка 25 микрон. В качестве газа во всех случаях использовали гелий или азот. Площадь поверхности измеряли методом воздушной магнитопроницаемости Блейна. Там, где образцы выдерживались для опытов старения, образцы хранили при температуре 25°С и относительной влажности 60%.

Опыт 1 и опыт 2 сравнивают эффекты от использования гелия и азота при комнатной температуре в качестве мельничного газа. Гелий дает более тонкий продукт с большей площадью поверхности, но оба продукта имеют относительно высокое содержание аморфной фазы.

В опыте 3 в качестве мельничного газа используется азот при -7°С. Снова получается относительно высокое содержание аморфной фазы.

В опыте 4 и опыте 5 в качестве мельничного газа-носителя используется холодный гелий. В продукте не определяется содержание аморфной фазы, и он также является значительно более тонким, чем можно было бы ожидать по условиям помола.

Продукт из опыта 5 был исследован на приборе Ultrahaler®, и результаты сравнены с продуктом, размолотым обычным способом. Ultrahaler® представляет собой сухой порошковый ингалятор, принцип работы которого описан в ЕР 407028.

Сжатием смеси 5% размолотого продукта и 95% лактозы со средним размером частиц 50 микрометров был получен компакт. Компакт был загружен в ингалятор и с помощью лезвия от него отрезали дозы. Из каждой порции можно получить до 200 доз. Важными параметрами являются однородность дозы и процент вдыхаемой фракции медикамента в каждой дозе.

Для продукта, полученного обычными средствами, средняя вдыхаемая фракция составляет 44%, и 83% доз находятся в пределах 20% от их номинальной массы. Для продукта, полученного в условиях опыта 5, средняя вдыхаемая фракция составляет 40%, но процент доз, находящихся в пределах 20% от номинальной массы, возрос до 90%.

Изобретение предназначено для получения тонкоизмельченных медицинских субстанций, предназначенных для использования в качестве ингаляционных медикаментов. Способ получения тонкодисперсных медицинских субстанций включает помол кристаллического вещества, при этом помол ведут путем распыления кристаллического вещества с использованием мельничной среды, включающей гелий, при этом температура мельничной среды находится в интервале между . Мельничная среда может состоять из гелия, кристаллическое вещество может включать порошок медикамента, кристаллическое вещество может являться ацетонидом триамцинолона, продукт размола может иметь содержание аморфной фазы менее 5%, продукт размола может иметь содержание аморфной фазы менее 2%, продукт размола может иметь содержание аморфной фазы менее 1%. Продукт размола может состоять из порошка медикамента, пригодного для ингаляции, со средним размером частиц продукта размола менее 10 микрон. Кристаллическое вещество практически не содержит аморфной фазы, имеет средний размер частиц порядка 1 микрона, может являться ацетонидом триамцинолона. Изобретение позволяет повысить эффективность получения кристаллического вещества. 2 с. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ получения тонкодисперсных медицинских субстанций, включающий помол кристаллического вещества, отличающийся тем, что помол ведут путем распыления кристаллического вещества с использованием мельничной среды, включающей гелий, при этом температура мельничной среды находится в интервале между -30 и -120°С.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что мельничная среда состоит из гелия.3. Способ по любому из пп.1 и 2, отличающийся тем, что кристаллическое вещество включает порошок медикамента.4. Способ по п.3, отличающийся тем, что кристаллическое вещество является ацетонидом триамцинолона.5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что продукт размола имеет содержание аморфной фазы менее 5%.6. Способ по п.5, отличающийся тем, что продукт размола имеет содержание аморфной фазы менее 2%.7. Способ по п.6, отличающийся тем, что продукт размола имеет содержание аморфной фазы менее 1%.8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что продукт размола состоит из порошка медикамента, пригодного для ингаляции.9. Способ по п.8, отличающийся тем, что средний размер частиц продукта размола менее 10 мкм.10. Кристаллическое вещество, полученное способом по любому из пп.1-9, практически не содержащее аморфной фазы, имеющее средний размер частиц порядка 1 мкм.11. Кристаллическое вещество по п. 10, которое является ацетонидом триамцинолона.