Изобретение относится к медицине, a к лекарственным препаратам на но- ci/теле, которые обладают повышенной ско- рс стью растворения.
Целью изобретения является полное или частичное превращение лекарственного препарата, первоначально находящегося в ристаллическом состоянии, в аморфную форму. Это позволяет изменить кинетику растворения лекарственного препарата, профиль кинетической кривой которого BI лючает значения концентраций при пере- сищении, которые значительно выше, чем у л( карственных препаратов в кристалличе- ci ой форме.
Целью изобретения также является у/ учшение смачиваемости и скорости рас- Tf орения лекарственного препарата.
Для повышения скорости растворения плохо растворимых лекарственных препаратов используется высокоэнергетический помол смесей лекарственных препаратов и бета-1,4-глюкана, затем следует перевод продукта в аморфную форму, что сопровождается дифрактометрией рентгеновскими лучами.
Известен способ, где в качестве материала подложки, используемого для одновременного помола, применяется бета-циклодекстрин, который используется либо один, либо совместно с другими средами для лекарств, такими, как лактоза, фосфат кальция и крахмал, которые присутствуют в смеси при помоле.
Бета-циклодекстрин используется для получения комплексов производных бензиЈ
00 Сл)
VI
00
о
00
Сл)
мидазола путем размалывания в шаровой мельнице.
Известно использование силикагеля и других адсорбентов при помоле с использованием высоких энергий для лекарственных препаратов, таких, как гризеофульвин, хло- рамфеникол и теофиллин, которые позволяют либо повысить скорость растворения, либо они используются для превращения в аморфную форму.
Известно использование при совместном помоле полимеров, которые хорошо набухают, но не растворимы в воде, таких, как поливинилпирролидоны с поперечными связями, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и декстран с поперечными связями, изученные низкорастворимые лекарственные препараты включают медроксипрогестерон ацетат, гризеофульвин и индометацин.
В известных способах, касающихся со- вместного помола лекарственного препарата с носителем с использованием высоких энергий, все приемы направлены на то, чтобы перемешать компоненты и затем размо
лоть их вместе при отсутствии влаги в
течение времени, необходимого для достижения требуемой аморфности и/или скорости растворения, В некоторых случаях необходимое время помола может быть существенным и достигать 24 ч.
Предлагаемый способ получения лекарственных препаратов на носителе основан на совместном помоле действующего вещества с материалом подложки.
У лекарственного препарата, получен- ного способом согласно изобретению при равных временах помола, скорость растворения значительно выше и фармокинетика лучше, чем у лекарственных препаратов, полученных известным способом. Кроме то- го, более короткого времени помола достаточно для получения такой же скорости растворения лекарственного препарата, что позволяет снизить расходы, а также получать лекарственные препараты понижен- ной стабильности, которые могли бы разложиться при более длительном времени помола.
Указанный процесс отличается тем, что действующее вещество и материал подлож- ки в виде порошка смешиваются и по возможности дегазируются; смесь перемалывается в мельнице, в которой помольная камера насыщена паром одного или более растворителей, способных рас- творить действующее вещество или адсорбироваться на поверхности материала подложки; по окончании помола продукт высушивается под вакуумом и просеивается для удаления комочков.
5
0
5
0
5 0 5
0 5
Продукт, полученный предложенным способом, характеризуется снижением кристалличности действующего вещества, показателем чего является снижение теплоты плавления, снижением размеров кристаллов до мельчайшего уровня, показателем чего является снижение точки плавления, а также возрастание скорости растворения и улучшение кинетики растворения.
Действующее вещество и материал подложки, оба в виде порошка, смешиваются в твердофазном смесителе. Действующее вещество имеет распределение размеров частиц в пределах 0,01-1000 мкм, предпочтительно 0,01-100 мкм, а материал подложки имеет размер частиц в пределах 0,01-1000 мкм, предпочтительно 1-100 мкм.
Смесь нагревается под вакуумом до температуры, не нарушающей стабильности субстанций, для удаления любых ненужных субстанций, которые могут находиться в смеси.
Указанный нагрев может осуществляться в той же камере, в которой осуществлялся размол.
Полученная таким образом смесь направляется в камеру помола совместно с размалывающим средством. Камера посредством клапана связана с емкостью, содержащей соответствующий растворитель в газовой форме.
Клапан открывается одновременно с началом помола с тем, чтобы впустить в камеру растворитель в газовой фазе.
Альтернативно, впуск растворителя в газовой фазе может осуществляться путем открытия клапана непосредственно сразу после заполнения камеры смесью, а непосредственно помол начинается только после некоторого промежутка времени, достаточного для насыщения камеры.
Помол проводится 0,1-48 ч, предпочтительно 0,25-4 ч. Полученный продукт имеет размер частиц 0,01-100 мкм.
По окончании помола смесь перемещается в печь под вакуумом или другой аналогичный аппарат и высушивается при температуре, достаточной для сохранения стабильности субстанции смеси.
После высушивания продукт просеивается для удаления комочков. Мельница, используемая в способе, согласно изобретению, создает высокий импульс энергии между размалывающим средством и порошком. Примерами, не ограничивающими типов применяемых мельниц. , могут служить ротационная мельница, вибромельница с большой частотой вибрации, шаровая мельница, вальцовая мельница,
р. створомешалка, планетарная мельница и т..
Многие лекарственные препараты можно получать заявленным способом, такие, к.к противовоспалительные препараты, at альгетики, транквилизаторы, седативные препараты, оральные противоопухолевые препараты и т.д. Лекарственные препараты, к( торые можно получать способом согласно и: обретению, следующие: гризеофульвин, ппроксикам, дацереин, дилтиазем, мегест- рол ацетат, нифедипин, ницерголин и т.п., кетопрофен, напроксен, диклофенак, изо- профен, лоразепам, оксазепам и т.д.
В качестве растворителей выбраны та- Ki е, которые могут адсорбироваться на мате риале подложки, и такие, которые могут внступать в роли растворителей для действу ющего вещества. Например, в качестве PC створителей, которые могут быть исполь- зс ваны в изобретении, являются вода, метиле нхлорид, хлороформ, метанол, этанол, и; опропанол и их смеси.
В качестве материала подложки, пригодного для совместного размола в изобре- тении, могут быть использованы полимеры с перекрестными связями, набухающие в веде, такие, как кросповидон, полимерный циклодекстрин с перекрестными связями, нгтрийкарбоксиметил крахмал, декстрен и т.,. с перекрестными связями; водораство- pi мые комплексные агенты, такие, как циклодекстрин и его производные; ж органические материалы с развитой лове рхностью и/или высокой пористостью, та- Ki е, как силикагель, двуокись титана, ot ислы алюминия и т.д.; гидрофильные лине иные полимеры, такие, как поливинил- п фролидон, целлюлоза или ее п| оизводные и т.д.
Массовое соотношение материала подле жки к лекарственному препарату находится в пределах 100:1 и 1:10, nj едпочтительно между 10:1 и 1:1.
Характеристики продуктов, получаемых щ и использовании высокоэнергетических рг змалывающихтехнологий, могут быть определены различными способами, такими как определение скорости растворения; оп- ре деление кинетики растворения; метод Д1 фференццальной сканирующей калориметрии для измерения теплоты плавления, ксторая связана с остаточной кристаллич- нсстью лекарственного препарата; метод фференциальной сканирующей калориметрии или другой термоаналитический сг особ для оценки величины снижения ТОЧКУ расплава, которая связана со снижением рг змеров кристаллов лекарственного пре- пг рата до минимального значения.
0
5
0
5
0
5
0
5
0
5
Заявленный способ имеет ряд преимуществ по сравнению со способами, известными из предшествующего уровня техники.
Во-первых, более короткого времени вполне достаточно для достижения требуемой степени измельчения кристаллов лекарственного препарата, что впоследствии приводит к значительному снижению затрат энергии. Кроме того, более короткое время помола позволяет размалывать менее стабильные лекарственные препараты, которые могут разрушиться при более длительном времени размола.
При равном времени размола продукты, полученные заявленным способом, при сравнении с полученными известными способами, имеют следующие преимущества, полученные в совокупности или в отдельности:
-более высокую степень аморфизации (меньшую остаточную кристалличность лекарственного препарата),
-большее снижение размеров кристаллических остатков лекарственного препарата, до минимального уровня, как показано, путем большего уменьшения точки плавления лекарственного препарата,
-в случае использования в качестве материала подложки неорганических полимерных материалов с перекрестными связями или пористых, достигается большая концентрация лекарственного препарата на поверхностном слое материала подложки,
-степень растворения и/или кинетика растворения значительно выше.
Лекарственные препараты на носителе, согласно изобретению могут быть использованы для приготовления различных фармацевтических форм, таких как таблетки и капсулы (для непосредственного (немедленного) приема и приема по схеме), суспензии, чрескожные пленки и т.д.
Для приготовления таблеток, которые будут, использованы немедленно, или капсул, лекарственные препараты смешиваются с наполнителями, которые обычно используются вфармацевтической
промышленности, такими, как лактоза, крахмал, кальцийфосфат. микрокристаллическая целлюлоза и т.д.
Для приготовления таблеток или капсул, которые будут применяться по схеме, указанные лекарственные препараты смешиваются с полимерами, такими, как ме- тилцеллюлоза и ее производные, полиметилметакрилаты, этилцеллюлоза и т.д.
Ниже приводятся примеры получения лекарственных препаратов на носителе, согласно изобретению, для его иллюстрации. Характеристика полученных продуктов дана в конце примеров.
Пример 1.4г гризеофульвина и 8 г кросповидона (Коллидон-СЛ, БАСФ) просеивались через сито 60 (отверстий на один линейный дюйм) и смешивались 10 мин. Смесь помещалась в помольную камеру высокоэнергетической коллоидной мельницы вместе со средством для помола. Клапан, соединяющий мельницу с емкостью с мети- ленхлоридом, открывался и помольная камераначиналазаполнятьсяметиленхлоридом в парообразном состоянии. Затем проводился совместный помол 2 ч, в течение этого времени поддерживались условия насыщения камеры паром.
По окончании помола полученный порошок имел размер частиц в пределах 1-100 мкм. Затем порошок высушивался при 30°С под вакуумом в течение 3 ч и просеивался через сито 60.
Пример 2. 4 г гризеофульвина и 4 г кросповидона просеивались через мельницу с числом отверстий 60 и перемешивались в течение 10 мин. Затем смесь помещалась в помольную камеру высокоэнергетической коллоидной мельницы совместно со средством для помола. Помольная камера насыщалась паром из емкости с метиленхлоридом, которая соединена с мельницей посредством клапана. Затем проводился помол в течение 2 ч, в течение этого времени поддерживались условия насыщения камеры паром.
По окончании помола полученный порошок имел размер частиц в пределах 1-100 мкм. Затем порошок высушивался при 30°С под вакуумом в течение 3 ч, просеивался через сито 60 и перемешивался.
Пример 3. 2,5 г диацереина и 7,5 г кросповидона просеивались через сито 60 и помещались в помольную камеру высокоэнергетической коллоидной мельницы. Мельница работала в течение нескольких секунд для смешивания порошков совместно со средством для помола. Клапан, соединяющий мельницу с емкостью, содержащей метиленхлорид, открывался и помольная камера заполнялась паром растворителя и насыщалась этим паром. Затем проводился помол в течение 1 ч в условиях насыщения. Полученный порошок имел размер частиц в пределах 1-100 мкм. Он высушивался при 30°С под вакуумом в течение 3 ч, просеивался через сито 60 и затем перемешивался.
Пример 4. 5 г мегестрола и 10 г кросповидона просеивались через сито 60, смешивались и помещались в помольную
камеру высокоэнергетической коллоидной мельницы вместе со средством для помола. Затем камера насыщалась паром метиленх- лорида путем открывания клапана, соединяющего мельницу с емкостью, содержащей
. метиленхлорид, после чего осуществлялся
помол в течение 4 ч. По окончании помола
полученный порошок имел размер .частиц в
пределах 1-100 мкм. Он высушивался при
0 30°С под вакуумом в течение 3 ч, просеивался через сито 60 и затем перемешивался.
Пример 5. 3,5 г мегестрола ацетата и 10,5 г мелкоизмельченного кросповидона
5 просеивались через сито 60, перемешивались и помещались в помольную камеру высокоэнергетической коллоидной мельницы вместе со средством для помола. Порошок нагревался до 80°С в течение 2 ч под вакуу0 мом. Камера насыщалась метиленхлоридом, поступающим из емкости, связанной с мельницей через клапан, а затем производился помол в течение 2 ч. По окончании помола полученный порошок имел размер
5 частиц в пределах 0,1-50 мкм. Он высушивался при 30°С под вакуумом в течение 3 ч, просеивался через сито 60 и затем перемешивался.
Пример 6. 4 г микросикама и 12 г
0 мелкоизмельченного кросповидона просеивались через сито 60, смешивались и помещались в помольную камеру высокоэнергетической коллоидной мельницы совместно со средством для помола. Ка5 мера насыщалась метиленхлоридом в виде пара, поступающего из емкости, связанной с мельницей через клапан, а затем проводился помол в течение 2 ч. По окончании помола полученный порошок имел размер
0 частиц в пределах 0,1-50 мкм. Он затем высушивался при 30°С 3 ч под вакуумом, просеивался через сито 60 и перемешивался.
Пример 7. 4 г мегестрола и 12 г
5 бета-циклодекстрина (ХИНОИН) просеивались по отдельности через сито 60, смешивались и помещались в помольную камеру высокоэнергетической- коллоидной мельницы. Камера насыщалась паром метиленхло0 рида, поступающего из емкости с метиленхлоридом, связанной с мельницей через клапан, затем осуществлялся помол в течение 2 ч. По окончании помола полученный порошок имел размер частиц в преде5 лах 0,1-100 мкм. Он высушивался при 30РС в течение 3 ч под вакуумом, просеивался через сито 60 и перемешивался.
Пример 8. 1 г пироксикама и 9,16 г бета-циклодекстрина просеивались по отдельности через сито 60, смешивались и
помещались в помольную камеру высоко- э ергетическй коллоидной мельницы совместно со средством для помола. Камера нг сыщалась метиленхлоридом в парообраз- нс м состоянии, поступающим из емкости, соединенной с мельницей через клапан, а затем осуществлялся помол в течение 1 ч. По окончании помола полученный порошок имел размер частиц в пределах 0,1-100 мкм. Он высушивался, просеивался через сито 6( и затем перемешивался.
Прим ер 9. 1г пироксикама и 3,05 г бс-та-циклодекстрина просеивались по от- де льности через сито 60, смешивались и по- м;щались в помольную камеру високоэнергетической коллоидной мельни- ци совместно со средством для помола. Поре шок нагревался до 80° в течение 1 ч под вакуумом. Затем камера насыщалась метиленхлоридом в паровом состоянии, поступающим из емкости, соединенной с камерой через клапан, смесь перемалывалась в течение 1 ч. По окончании помола пс лученный порошок имел размер частиц в щеделах 0,1-100 мкм. Он затем высушивался, просеивался через сито 60 и переме. Ш1ВЭЛСЯ.
Пример 10. 3 г дилтиазема и 9 г пслимерного бета-циклодекстрина (связанный поперечными связями с эпихлоргидри- нс м, ХИНОИНОМ) просеивались через сито 6С, смешивались и помещались в помольную камеру высокоэнергетической коллоидной мельницы. Затем камера иг сыщалась паром, поступающим из емко- ст/1, соединенной с мельницей через кла- пг н, проводился помол в- течение 1 ч. Полученный порошок имел размер частиц в nf еделах 1-100 мкм. Он затем высушивался nf и 60°С в течение 6 ч под вакуумом, просеивался через сито 60 и затем перемешивался.
Пример 11. 3 г гризеофульвина и 9 г бега-циклодекстрина (связанный попереч- нь ми связями с эпихлоргидрином, ХИНОИНОМ) просеивались через сито 60, CN вшивались и помещались в помольную камеру высокоэнергетической коллоидной мельницы. Смесь нагревалась до 100°С 2 ч пс д вакуумом, затем камера насыщалась паром метиленхлорида, поступающего из емкости, соединенной с мельницей через клапан, и перемалывалась 2 ч. Полученный продукт имел размер частиц в пределах 1- 100 мкм. Он высушивался, просеивался через сито 60 и перемешивался.
Пример 12. 4 г пироксикама и 12 г двуокиси кремния (Si - 60, МЕРК) просеивались через сито 60, смешивались и помеща- лисьвпомольнуюкамеру
высокоэнергетической коллоидной мельницы совместно со средством для перемалывания. Камера насыщалась в течение 24 ч паром метиленхлорида, поступающего из
емкости, соединенной с мельницей через клапан, а затем размалывалась в течение 2 ч. Полученный продукт имел размер частиц в пределах 0,1-50 мкм. Он затем высушивался, просеивался через сито 60 и
перемешивался.
Пример 13. 3 г ницерголина и 9 г кросповидона просеивались через сито 60 и перемешивались 10 мин. Смесь помещалась в помольную кавмеру высокоэнергетической коллоидной мельницы совместно со средством для перемалывания. Помольная камера насыщалась паром метиленхлорида, содержащегося в емкости, соединенной с мельницей через клапан. Затем проводилось размалывание в течение 3 ч при поддержании насыщения камеры паром. Полученный порошок имел размер частиц в пределах 1-100 мкм. Он затем высушивался при 30°С под вакуумом в течение 3 ч, просеивался через сито 60 и перемешивался.
Далее следуют примеры получения лекарственных препаратов на носителе, известных из предшествующего уровня техники для полноты сравнения с предшествующими примерами. Характеристики полученных продуктов приведены в конце примеров.
Пример А. 4г гризеофульвина и 8 г кросповидона размалывались совместно аналогично тому, как описано в примере 1,
но без насыщения помольной камеры паром метиленхлорида.
Пример В. 4 г гризеофульвина и 4 г кросповидона размалывались совместно, как описано в примере 2, но без насыщения
помольной камеры паром метиленхлорида.
Пример С. 2,5 г диацерина и 7,5 г
кросповидона размалывались совместно,
как указано в примере 3, но без насыщения
помольной камеры паром метиленхлорида.
П р и м е р D. 5 гмегестрол ацетата и 10
г кросповидона размалывались совместно,
как указано в примере 4, но без насыщения
помольной камеры паром метиленхлорида.
Пример Е. 3,5 г мегестрол ацетата и
10,5 г кросповидона размалывались совместно, как указано в примере 5, но без предварительного нагрева порошка до 80°С и без насыщения помольной камеры паром метиленхлорида.
Пример F. 4г пироксикама и 12 г мелкоразмельченного кросповидона размалывались совместно, какуказано в примере 6, но без насыщения помольной камеры метиленхлоридом.
Пример G. 4 г мегестрола ацетата и 12 г бета-циклодекстрина размалывались совместно в точности так, как указано в примере 7, но без насыщения помольной камеры паром метиленхлорида.
Пример Н. 1 г пироксикама и 9,16 г бета-циклодекстрина размалывались совместно так, как указано в примере 8, но без насыщения помольной камеры паром метиленхлорида.
Пример J. 1 г пироксикама и 3,05 г бета-циклодекстрина размалывались совместно, как указано в примере 9, но без предварительного нагрева смеси двух порошков до 80°С и без насыщения помоль- ной камеры паром метиленхлорида.
Пример L. 3 г дилтиазема и 9 г полимерного бета-циклодекстрина с перекрестными связями размалывались совместно так, как указано в примере 10, но без насыщения помольной камеры водяным паром.
Пример М.Зг гризеофульвина и 9 г полимерного бета-циклодекстрина (сбязан- ного перекрестными связями с эпихлоргид- рином, ХИНОИНОМ) размалываются совместно, как указано в примере 11, но без насыщения помольной камеры паром метиленхлорида.
Пример N. 4 г пироксикама и 12 г двуокиси кремния (Si - 60) размалывались совместно, как указано в примере 12, но без насыщения помольной камеры паром метиленхлорида.
Результаты, представленные ниже, бы- ли получены в результате проведения испытаний продуктов, полученных согласно изобретению, при сравнении с аналогичными продуктами, но полученными известными способами.
Осуществлялось определение скорости растворения, определение кинетики растворения, дифференциальная сканирующая калориметрия.
Определение скорости растворения,
Данные по скорости растворения лекарственных препаратов на носителе, полученных по способу изобретения (примеры 1-12), приведены в табл.1-9 в сравнении со скоростью растворения лекарственных пре- паратов на носителе, полученных известными способами (примеры A-N).
Для всех изученных препаратов был использован способ USP XX № 2, с использованием устройства SOTAX при 37°С и спектрофотометра Бекмана DU 65. Во всех примерах использовались такие количества материала образца, чтобы обеспечить условия погружения (т.е. концентрации на 20% меньше, чем растворимость).
Для продуктов, содержащих гризео- фульвин, использовалось 900 мл буферного раствора рН 7,5, перемешанного при 150 об/мин, показания были сняты для приемлемо разбавленных образцов при 294 нм.
Для продуктов, содержащих диацереин, использовалось 900 мл буферного раствора, с рН 5,5, перемешанного при 100 об/мин, показания были сняты при 255 нм.
Для продуктов, содержащих мегестрол ацетат, использовалось 900 мл фосфатного буферного раствора с рН 5,2, перемешанного при 150 об/мин, концентрации были определены с использованием устройства СПЕКТРА ФИЗИКС, модель SP 4290/SP 8800, движение фазы ацетонитрила (НаО 50/50 v/v со скоростью 1 мл/мин, колонна НОВАПАК С18, детектор VV, модель SP 8490 при 282 нм.
Для продуктов, содержащих пирокси- кам, использовалось 900 мл буферного раствора рН 5,0, перемешанного при 100 об/мин, спектрофотометрическое считывание показаний осуществлялось при 356 нм.
Как можно видеть из данных, представленных в табл. 1-9, для всех лекарственных препаратов и всех использованных материалов подложки скорость растворения для всех продуктов, полученных способом согласно изобретению, была выше, чем для продуктов, полученных известными способами.
Определение кинетики растворения.
Опыты по определению кинетики растворения проводились в условиях непогружения (т.е. лекарственный препарат был в избытке относительно его растворимости).
Для всех изученных продуктов использовался следующий способ: пррдукт размола помещался в колбы с 40-50 мл предварительно нагретого буферного раствора с выбранным рН, колбы помещались в термошкаф КЕЛЛАЙ с температурой 37°С и перемешивались (100-150 об/мин). Через определенное время кратное количество раствора удалялось и отфильтровывалось, затем раствор анализировался на спектрометре Бекмана DU 65.
Для продуктов, содержащих мегестрол ацетат, 75 мг продукта использовалось в 50 мл буферного раствора с рН 5,5, спектрофотометрическое считывание проводилось при 296 нм с 4 см ячеек. Перемешивание проводилось с 150 об/мин.
Для продуктов, содержащих пироксам, 1,04 г продукта использовалось в 40 мл буферного раствора, с рНь 5 перемешивание проводилось при 100 об/мин. Спектрофотометрические считывание осуществлялось три 356 нм.
Из данных, приведенных в табл.10 и 11, ю всех случаях наблюдается более высокая синетика растворения для продуктов, пол- ченных способом согласно изобретению, ю сравнению с продуктами, полученными Известными способами.
Данные дифференциального сканирующего калориметра.
Еще одной характеристикой продуктов, полученных по изобретению, является то, мто они имеют высокую энергию кристаллического состояния, характеризующегося бо- яее низкой точкой плавления, чем лекарственный препарат с более низкой теплотой плавления.
Снижение точки плавления связано с образованием очень хороших кристаллов карликовых размеров, известных под назва- иием карликовые кристаллы.
В табл.12 приведены термоаналитиче- кие данные, относящиеся к продуктам, полученным по изобретению, с использованием дифференциального сканирующего t алориметра фирмы Меттлер (Швейцария) А 3000, с потоком азота и скоростью нагрева 10 К . В табл.12 показаны данные по продуктам, полученным известными способами, а также данные по кристаллической активности препаратов. Как видно из табл.12, во всех случаях продукты, полученные согласно изобретению, имеют пики расплава при .более низких температурах, чем продукты, полученные известными способами.
Формула изобретения Способ получения лекарственного средства на носителе с повышенной скоростью растворения путем смешения активного вещества и подложки в виде порошка, отличающийся тем, что, с целью повышения абсорбционной способности средства, после перемешивания смесь дегазируют, помещают в мельницу, в которой помольную камеру насыщают паром одного или более растворителей, способных растворять действующее вещество или адсорбировать на поверхности материала подложки, после окончания помола продукт высушивают под вакуумом и просеивают для удаления комков, помол проводят в течение 0,10-48 ч, предпочтительно 0,25-4 ч.
Скорость растворения продуктов, содержащих гризеофульвин/кросповидон 1:2 вес./вес.
Примечание. Указанные значения являются значением по меньшей мере трех повторе- йий. среднее значение C.V. 5-7%.
Таблица
Скорость растворения продуктов, состоящих из гризеофульвина и кросповидона 1/Т вес./вес.
Примечание. Указанные значения ний, максимум С.V. 5-6%.
являются значением по меньшей мере трех повтореСкорость растворения продуктов, состоящих из диацереина/кросповидона 1:3 вес./вес.
Примечание. Указанные значения являются значением по меньшей мере трех повторений, среднее значение C.V, 6%.
Т а б л и ц а 4
Скорость растворения продуктов, состоящих из пироксикама/кросповидона 1:3 вес./вес.
Примечание. Указанные значения являются значениями по меньшей мере трех повторений, среднее значение C.V. 6%.
Таблица 2
Таблица 3
Скорость растворения продуктов, состоящих из мегестрол ацетат/бета-циклодекстрин 1:3 вес./вес.
Примечание. Указанные значения являются значениями по меньшей мере трех повторе- йий, среднее значение C.V. 9 %.
Скорость растворения продуктов, состоящих из пироксикама/бета-циклодекстрина 1:3 вес./вес.
Примечание. Указанные значения являются значениями по меньшей мере двух-трех повторений, среднее значение C.V. 6%.
Скорость растворения продуктов, состоящих из
гризеофульвин/бета-циклодекстрин с перекрестными
связями 1:3 вес./вес.
Примечание. Указанные значения являются значениями двух повторений, среднее значение C.V. 2-3%.
Таблица 5
Таблица 6
Таблица 7
Скорость растворения продуктов, состоящих из пироксикама/силикагеля 1:3 вес./вес,
Примечание. Указанные значения являются значениями двух повторений, среднее значение С.V. 5-7%.
Кинетика растворения продуктов, состоящих из мегестрол ацетата/кросповидона 1:2 вес./вес.
Кинетика растворения продуктов, содержащих пироксикам/бета-циклодекстрин 1:9,16 вес./вес.
Таблица 8
Таблица 9
Таблица 10
Данные по дифференциальной сканирующей калориметрии для продуктов, полученных за- iявленным способом и традиционными способами
б) Продукты, полученные в соответствии а) Продукты, полученные традиционным
Таблица 11
с изобретением, способом.
