2,3-ДИЗАМЕЩЕННОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ПИРИДИНА, СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ ДЛЯ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2004 года по МПК C07D401/12 C07D401/14 C07D213/30 A61K31/4425 A61P11/06 A61P11/08 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому 2,3-дизамещенному производному пиридина, проявляющему ингибирующее действие в отношении фосфодиэстеразы IV (PDE IV), которое можно применять в качестве лекарственного средства, а также к способу его получения, к содержащей его фармацевтической композиции и к промежуточному продукту для его получения.

Уровень техники

В настоящее время в качестве средств для лечения астмы используют теофиллин или различные химические антагонисты медиаторов, но эти средства имеют недостатки, например они не могут оказывать достаточного ингибирующего действия на бронхостеноз или достаточного действия на воспалительные заболевания дыхательных путей, и, кроме того, они не проявляют достаточной селективности с точки зрения их побочного действия на сердечно-сосудистую систему. В качестве средств для лечения астмы используют также стероиды, при этом они оказывают мощное действие на воспалительные заболевания дыхательных путей, но их ингибирующее действие на бронхостеноз слабое, и, кроме того, для стероидов прогнозируются серьезные побочные действия. Вследствие этого желательно разработать новое средство, оказывающее ингибирующее действие на бронхостеноз, а также эффективное против воспаления дыхательных путей.

PDE IV широко распространена в гладкой мышце бронхов и в клетках зоны воспаления, включая эозинофилы, и представляет собой фермент, катализирующий разрушение АМФ (аденозинмонофосфата) (который ниже иногда называют также кДМФ). Широко известно, что в результате ингибирования PDE IV предотвращается сжимание гладкой мышцы бронхов, а также предотвращается активирование клеток зоны воспаления (Current Medicinal Chemistry, vol.2, р.561-572 (1995)).

Соединения нижеследующей формулы, например ролипрам (патент США №4193926), RP-73401 (WO 9212961), SB-207499 (WO 9319749), приводятся в качестве примеров репрезентативных соединений, обладающих ингибирующим действием в отношении PDE IV:

Кроме того, в ЕР 773024 описывается, что соединение, представляющее собой N-замещенный никотинамид нижеследующей формулы (А), обладает ингибирующим действием в отношении PDE IV:

где R³ представляет собой 1-пиперидил, фенил, бензил и т.д., Y представляет собой водород, фтор или хлор, а Х представляет собой водород, фтор, хлор, метокси, трифторметил, циано, карбокси, метилкарбамоил, диметилкарбамоил или кapбo(C₁-C₄) алкокси.

Кроме того, в WO 9845268 описывается, что соединение, представляющее собой никотинамид нижеследующей формулы (В), обладает ингибирующим действием в отношении PDE IV:

где m представляет собой 0 или 1, n представляет собой 0 или 1, о представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4, р представляет собой 0 или 1, q представляет собой 0, 1, 2 или 3, r представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4, t представляет собой 0 или 1, А представляет собой атом кислорода, >NH и т.д., В представляет собой атом кислорода или NH, D представляет собой атом кислорода или NR⁹, Е представляет собой CH₂, атом кислорода, NH или S(O)_a, R¹ представляет собой атом водорода, (C₁-С₆) алкильную группу, (С₃-С₇)гетероциклическую группу и т.д., R², R³ и R⁴ представляют собой атом водорода, гидроксильную группу и т.д., R⁵ представляет собой гетероцикл (С₃-С₇), R⁶, R⁷ и R⁸ представляют собой атом водорода, (C₁-C₆) алкильную группу и т.д.

Однако обычные ингибиторы PDE IV не могут оказывать достаточного бронхолитического действия, и в виду этого обстоятельства желательно разработать новый ингибитор PDE IV, обладающий более сильным бронхолитическим действием, а также эффективный против воспаления дыхательных путей.

С другой стороны, соединения вышеуказанных формул (А) или (В), в которых 3-заместитель пиридинового кольца представляет собой пиридилалкиленоксигруппу, не известны.

Задачей настоящего изобретения является получение нового 2,3-дизамещенного производного пиридина и его фармацевтически приемлемой соли, которые проявляли бы высокое ингибирующее действие в отношении PDE IV.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение касается 2,3-дизамещенного производного пиридина формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, ингибитора фосфодиэстеразы IV, содержащего указанное соединение в качестве активного компонента, и содержащей их фармацевтической композиции:

где А представляет собой атом кислорода, атом серы, CHR¹ или NR², R¹ и R² представляют собой атом водорода или низшую алкильную группу;

X¹ и Х² одинаковые или различные, и каждый из них представляет собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, гидроксильную группу, низшую алкильную группу, гидроксизамещенную низшую алкильную группу, галогензамещенную низшую алкильную группу, низшую алкоксильную группу, низшую циклоалкоксильную группу, гидроксизамещенную низшую алкоксильную группу, галогензамещенную низшую алкоксильную группу, замещенную низшей алкоксильной группой низшую алкоксильную группу, карбоксизамещенную низшую алкоксильную группу, замещенную низшей алкоксикарбонильной группой низшую алкоксильную группу, карбоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, моно- или ди-низшую алкиламинокарбонильную группу, низшую ацильную группу, низшую ацилоксильную группу, аминогруппу, низшую ациламиногруппу, карбамоильную группу, 5-тетразолильную группу или группу, которая может быть преобразована в гидроксильную группу in vivo;

Y¹ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу;

Z¹ и Z² одинаковые или различные между собой, и каждый из них представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, гидроксильную группу, низшую алкильную группу, гидроксизамещенную низшую алкильную группу, галогензамещенную низшую алкильную группу, низшую алкоксильную группу, низшую циклоалкоксильную группу, гидроксизамещенную низшую алкоксильную группу, галогензамещенную низшую алкоксильную группу, замещенную низшей алкоксильной группой низшую алкоксильную группу, карбоксизамещенную низшую алкоксильную группу, замещенную низшей алкоксикарбонильной группой низшую алкоксильную группу, карбоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, моно- или ди-низшую алкиламинокарбонильную группу, низшую ацилоксильную группу, аминогруппу, моно- или ди-низшую алкиламиногруппу, низшую ациламиногруппу, низшую алкоксикарбониламиногруппу, низшую алкилсульфониламиногруппу, карбамоильную группу, 5-тетразолильную группу или группу, которая может быть преобразована в гидроксильную группу in vivo; и

n представляет собой целое число от 2 до 4.

Фармацевтически приемлемая соль включает фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, соль щелочного металла, соль щелочноземельного металла или соль с органическим основанием. Например, кислотно-аддитивная соль включает соль с неорганической кислотой, такую как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, фосфат и т.д., или соль с органической кислотой, такую как оксалат, малеат, фумарат, малонат, лактат, малат, цитрат, тартрат, бензоат, метансульфонат, р-толуолсульфонат, глюконат и т.д. Соль щелочного металла включает, например, соль с щелочным металлом, такую как соль натрия, соль калия, а соль щелочноземельного металла включает, например, соль кальция, соль магния. Соль с органическим основанием включает, например, соль с аммонием, метиламином, триэтиламином, трибутиламином, диизопропилэтиламином, N-метилморфолином, дициклогексиламином.

Соединение согласно изобретению формулы (I) и его фармацевтически приемлемая соль могут существовать в форме гидрата и/или сольвата, и настоящее изобретение также включает эти гидраты и сольваты.

Соединения формулы (I) необязательно могут иметь один или более асимметрических атомов углерода, и настоящее изобретение также включает эти стереоизомеры и их смеси.

В случае, если Z¹ и Z² представляют собой гидроксильные группы, и эти группы присоединяются в положение 2 или положение 4 пиридинового кольца, то соединения формулы (I) могут иметь кетоенольный таутомер, и настоящее изобретение также включает эти таутомеры и их смеси.

В соединении (I) группа, которая может быть преобразована в гидроксильную группу in vivo, обозначает группу, которая ферментативным или неферментативным путем может быть разрушена до гидроксильной группы in vivo, например, такую, в которой гидроксильная группа ацилирована, карбонилирована или карбаматизирована ацетильной группой, пропионильной группой, бензоильной группой, этоксикарбонильной группой, карбамоильной группой, аминокислотным остатком и т.д. Ниже соединения, имеющие такие группы, иногда могут называться пролекарствами.

Настоящее изобретение также касается промежуточного соединения для получения 2,3-дизамещенного производного пиридина вышеприведенной формулы (I), т.е. производного пиридина нижеследующей формулы (II):

в которой Z³ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, замещенную низшей алкоксильной группой низшую алкильную группу, низшую ацильную группу, бензильную группу, бензоильную группу или замещенную моно- или ди-низшей алкоксильной группой бензоильную группу, Z⁴ представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую ацилоксильную группу, низшую алкоксильную группу, замещенную низшей алкоксильной группой низшую алкоксильную группу, аминогруппу, низшую алкоксикарбониламиногруппу или низшую алкилсульфониламиногруппу.

Использованные в данном описании термины объясняются ниже.

Термин “низшая алкильная группа” включает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, гексил и т.д.

Термин “галогензамещенная низшая алкильная группа” включает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, которые замещены атомом галогена, например трифторметильную группу.

Термин “низшая циклоалкильная группа” включает циклическую алкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, например циклопентил и циклогексил.

Термин “низшая ацильная группа” включает алканоильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, например формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил и пивалоил.

Термин “атом галогена” обозначает атом фтора, хлора, брома или йода.

Термин “низшая алкоксильная группа” включают алкоксильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и гексилокси.

Термин “низшая циклоалкоксильная группа” включает циклоалкоксильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, например циклопентилокси и циклогексилокси.

Термин “низшая алкенильная группа” включает алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, например аллил, 2-бутенил и 3-метил-2-бутенил.

Среди соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению предпочтительным является такое соединение формулы (I), в котором А представляет собой атом кислорода, атом серы, СН₂ или NH, Z¹ и Z² являются одинаковыми или различными, и каждый из них представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, низшую алкоксильную группу, низшую циклоалкоксильную группу, гидроксизамещенную низшую алкоксильную группу, галогензамещенную низшую алкоксильную группу, замещенную низшей алкоксильной группой низшую алкоксильную группу, карбоксилзамещенную низшую алкоксильную группу, замещенную низшей алкоксикарбонильной группой низшую алкоксильную группу, моно- или ди-низшую алкиламинокарбонильную группу, низшую ацилоксильную группу, аминогруппу, моно- или ди-низшую алкиламиногруппу, низшую ациламиногруппу, низшую алкоксикарбониламиногруппу, низшую алкилсульфониламиногруппу, карбамоильную группу или группу, которая может быть преобразована в гидроксильную группу in vivo, или их фармацевтически приемлемая соль.

Более предпочтительными являются соединения формулы (Iа) или их фармацевтически приемлемые соли:

где А¹ представляет собой атом кислорода, атом серы, СН₂ или NH;

X¹¹ представляет собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, гидроксильную группу, низшую алкильную группу, гидроксизамещенную низшую алкильную группу, галогензамещенную низшую алкильную группу, низшую алкоксильную группу, гидроксизамещенную низшую алкоксильную группу, галогензамещенную низшую алкоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, моно- или ди-низшую алкиламинокарбонильную группу или низшую ацильную группу;

X²¹ представляет собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, низшую алкоксильную группу, гидроксизамещенную низшую алкоксильную группу, галогензамещенную низшую алкоксильную группу;

Y¹ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу;

Z¹¹ и Z²¹ одинаковые или различные между собой и каждый из них представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, низшую алкоксильную группу, низшую циклоалкоксильную группу, гидроксизамещенную низшую алкоксильную группу, галогензамещенную низшую алкоксильную группу, замещенную низшей алкоксильной группой низшую алкоксильную группу, карбоксизамещенную низшую алкоксильную группу, замещенную низшей алкоксикарбонильной группой низшую алкоксильную группу, моно- или ди-низшую алкиламинокарбонильную группу, низшую ацилоксильную группу, аминогруппу, моно- или ди-низшую алкиламиногруппу, низшую ациламиногруппу, низшую алкоксикарбониламиногруппу, низшую алкилсульфониламиногруппу, карбамоильную группу или группу, которая может быть преобразована в гидроксильную группу in vivo.

Особо предпочтительными являются нижеследующие соединения или их фармацевтически приемлемые соли:

2-фенокси-3-[3-(пиридин-4-ил)пропокси]пиридин;

2-(3-бромфенокси)-3-[3-(пиридин-4-ил)пропокси]пиридин;

2-(3-фторфенокси)-3-[3-(пиридин-4-ил)пропокси]пиридин;

2-(3-фторфенокси)-3-[3-(3-гидроксипиридин-4-ил)-пропокси]пиридин;

2-(3-хлорфенокси)-3-[3-(3-гидроксипиридин-4-ил)-пропокси]пиридин;

2-(3-бромфенокси)-3-[3-(3-гидроксипиридин-4-ил)-пропокси]пиридин;

2-(3-хлорфенокси)-3-[3-(3-аминопиридин-4-ил)-пропокси]пиридин;

2-фенокси-3-[3-(3-гидроксипиридин-4-ил)пропокси]пиридин;

2-фенокси-3-[3-(3-ацетоксипиридин-4-ил)пропокси]пиридин;

2-(3-хлорфенокси)-3-[3-(3-ацетоксипиридин-4-ил)пропокси]-пиридин;

2-(3-хлорфенокси)-3-[3-(3-хлор-5-гидроксипиридин-4-ил)пропокси]пиридин;

2-(3-хлорфенокси)-3-[3-(3-гидроксипиридин-5-ил)пропокси]пиридин;

2-(3-хлорфенокси)-3-[3-(3-амино-5-гидроксипиридин-4-ил)пропокси]пиридин;

2-(3-хлорфенокси)-3-[3-(3-метилсульфониламинопиридин-4-ил)пропокси]пиридин и

2-(3-бромфенилтио)-3-[3-(пиридин-4-ил)пропокси]пиридин.

Репрезентативными соединениями (I) согласно настоящему изобретению являются соединения, перечисленные в таблице 1, или их фармацевтически приемлемые соли, в дополнение к соединениям описанных ниже примеров.

Соединения (I) согласно настоящему изобретению можно получить, например, с помощью нижеследующих способов (а) и (b), как объясняется ниже.

Способ (а)

Соединение формулы (I), в котором А представляет собой атом кислорода, атом серы или CHR¹, можно получить, при необходимости, с помощью осуществляемого обычным способом введения защитной группы в соединение формулы (III):

в которой А² представляет собой атом кислорода, атом серы или CHR¹; X¹² и X²² одинаковые или различные между собой, и каждый из них представляет собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, низшую алкильную группу, галогензамещенную низшую алкильную группу, низшую алкоксильную группу, низшую циклоалкоксильную группу, галогензамещенную низшую алкоксильную группу, замещенную низшей алкоксильной группой низшую алкоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую ацильную группу или низшую ацилоксильную группу, a R¹ и Y¹ имеют значения, определенные выше,

и в соединение формулы (IV):

в которой Z¹² и Z²² одинаковые или различные между собой, и каждый из них представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, гидроксильную группу, низшую алкильную группу, низшую алкоксильную группу, низшую циклоалкоксильную группу, замещенную низшей алкоксильной группой низшую алкоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую ацилоксильную группу, бензилоксигруппу, бензоилкоксигруппу, замещенную моно- или ди- низшей алкоксильной группой бензоильную группу, замещенную моно- или ди- низшей алкоксильной группой бензоилоксигруппу, аминогруппу, низшую алкоксикарбониламиногруппу, низшую алкилсульфониламиногруппу, а n имеет значения, определенные выше,

с последующей конденсацией этих соединений в присутствии трифенилфосфина и диалкилазодикарбоксилата в подходящем растворителе, а затем, при необходимости, с удалением защитных групп из полученного соединения с последующим преобразованием при необходимости заместителей X²¹, X²², Z¹² и Z²² в другие заместители обычным способом.

Диалкилазодикарбоксилат включает, например, диметилазодикарбоксилат, диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, дибензилазодикарбоксилат и т.д. Кроме того, вместо трифенилфосфина можно использовать триалкилфосфин, такой как три-n-бутилфосфин и т.д. Реакцию предпочтительно проводят при температуре от -50°С до 120°С, более предпочтительно при температуре от 0°С до 80°С. В качестве растворителя можно использовать тетрагидрофуран, толуол, ксилол, дихлорметан и т.д.

Соединение формулы (IV) может включать соединение вышеприведенной формулы (II), т.е. соединение формулы (IV), в котором один из заместителей Z¹² и Z²² присоединен в положение 3 пиридинового кольца в виде OZ³, а другой из этих заместителей присоединен в положение 4 или положение 5 пиридинового кольца в виде Z⁴, и гидроксиалкиленовую группу, в которой n представляет собой 3 и присоединен в том из положений 4 или и 5 пиридинового кольца, в котором вышеупомянутый Z⁴ не присоединен.

Способ (b)

Соединение формулы (I), в котором А представляет собой атом кислорода, атом серы или NR², можно получить путем проведения реакции соединения формулы (V):

в которой L представляет собой атом галогена или нитрогруппу, Z¹³ и Z²³ одинаковые или различные между собой, и каждый из них представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, низшую алкильную группу, низшую алкоксильную группу, низшую циклоалкоксильную группу, замещенную низшей алкоксильной группой низшую алкоксильную группу или низшую алкоксикарбонильную группу, a Y¹ и n имеют значения, определенные выше, с соединением формулы (VI):

в которой А³ представляет собой атом кислорода, атом серы или NR², a R², X¹² и X²² имеют значения, определенные выше, в присутствии основания и медного катализатора в подходящем растворителе и при необходимости с удалением защитных групп из полученного соединения и с последующим преобразованием заместителей X¹², X²², Z¹³ и Z²³ в другие заместители обычным способом, если это требуется. Основание предпочтительно представляет собой гидрид щелочного металла, карбонат щелочного металла и т.д. Медный катализатор предпочтительно может представлять собой иодид одновалентной меди, бромид одновалентной меди, хлорид одновалентной меди, порошок меди, оксид меди (одновалентной), бромид двухвалентной меди и т.д. Реакцию проводят при температуре от 80°С до 220°С, предпочтительно при температуре от 100°С до 180°С. В качестве растворителя предпочтительно используют диметилформамид, диметилимидазолидинон, диметилсульфоксид, диметилацетамид, пиридин, толуол, ксилол и т.д.

Способы получения исходных соединений для способов (а) и (b), т.е. соединений формул от (II) до (VI), описываются ниже.

Способ получения соединения формулы (III):

Соединение формулы (III), которое представляет собой исходное соединение для способа (а), в котором А представляет собой атом кислорода, т.е. соединение формулы (1-4), можно получить в соответствии с нижеследующей схемой 1. А именно, проводят реакцию соединения формулы (1-1) и соединения формулы (1-2) в присутствии основания и медного катализатора в подходящем растворителе, а затем удаляют защитную группу из полученного соединения формулы (1-3), получая в результате соединение формулы (1-4).

Схема 1

где Q представляет собой низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, замещенную низшей алкоксильной группой низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу, бензильную группу или тетрагидропиранильную группу, a L, Х¹², Х²² и Y¹ имеют значения, определенные выше.

Соединения формулы (1-1) или (1-2) могут быть коммерчески доступными или их можно получить обычным способом. Основание может представлять собой гидрид щелочного металла, карбонат щелочного металла и т.д. Медный катализатор преимущественно может представлять собой иодид одновалентной меди, бромид одновалентной меди, хлорид одновалентной меди, порошок меди, окисид одновалентной меди, бромид двухвалентной меди и т.д. Реакцию проводят при температуре от 80°С до 220°С, предпочтительно при температуре от 100°С до 180°С. В качестве растворителя можно использовать диметилформамид, диметилимидазолидинон, диметилсульфоксид, диметилацетамид, пиридин, толуол, ксилол и т.д.

Исходное соединение для способа (а), соединение формулы (III), в котором А представляет собой атом серы, т.е. соединение формулы (2-3), можно получить в соответствии с нижеследующей схемой 2. А именно, проводят реакцию соединения формулы (2-1) и соединения формулы (2-2) в подходящем растворителе, получая в результате соединение формулы (2-3).

Схема 2

где L, X¹², X²² и Y¹ имеют значения, определенные выше

Соединения формулы (2-1) или (2-2) могут быть коммерчески доступными или их можно получить обычным способом. Реакцию проводят при температуре от 0°С до 200°С, предпочтительно при температуре от 50°С до 130°С. В качестве растворителя можно использовать диметилформамид, диметилимидазолидинон, диметилсульфоксид, диметилацетамид, толуол, ксилол, тетрагидрофуран и т.д.

Исходное соединение для способа (а), соединение формулы (III), в котором А представляет собой CHR¹, т.е. соединение формулы (3-6) или (3-8), можно получить в соответствии с нижеследующей схемой 3. А именно, соединение формулы (3-1) преобразуют в соединение литиевой соли формулы (3-1а), которое затем приводят во взаимодействие с соединением формулы (3-2), с получением соединения формулы (3-3). В случае, если R¹ представляет собой атом водорода, то соединение формулы (3-3) окисляют, с получением соединения формулы (3-4), которое затем подвергают восстановлению с получением соединения формулы (3-5). После этого удаляют защитную группу из соединения формулы (3-5), получая в результате соединение формулы (3-6). В случае, если R¹ представляет собой низшую алкильную группу, то соединение формулы (3-3) подвергают восстановлению, с получением соединения формулы (3-7), из которого затем удаляют защитную группу и получают соединение формулы (3-8).

Схема 3

В случае, если R¹ представляет собой атом водорода

В случае, если R¹ представляет собой низшую алкильную группу

где L¹ представляет собой атом брома или атом йода, a R¹, Q, X¹², X²² и Y¹ имеют значения, определенные выше.

Соединения формул (3-1) или (3-2) могут быть коммерчески доступными или их можно получить обычным способом. Соединение формулы (3-1) можно преобразовать в его соответствующую литиевую соль путем проведения реакции с основанием, таким как n-бутиллитий, в подходящем растворителе. Реакцию проводят при температуре от -150°С до 100°С, предпочтительно при температуре от -80°С до 0°С. В качестве растворителя можно использовать толуол, ксилол, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан и т.д.

Соединение формулы (3-2) добавляют к реакционному раствору, содержащему полученное таким образом соединение формулы (3-1а), и проводят реакцию. Реакцию проводят при температуре от -150°С до 100°С, предпочтительно при температуре от -80°С до 0°С.

Соединение формулы (3-4) получают путем проведения реакции соединения формулы (3-3), в котором R¹ представляет собой атом водорода, в присутствии окислителя, такого как активированная двуокись марганца и т.д., в подходящем растворителе. Реакцию проводят при температуре от -20°С до 120°С, предпочтительно при температуре от 0°С до 100°С. В качестве растворителя можно использовать толуол, тетрагидрофуран, диоксан, метиленхлорид, гексан и др.

Восстановление соединения формулы (3-4) осуществляют в присутствии гидразина и основания в подходящем растворителе.

Основание может представлять собой гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия и др., а растворитель может представлять собой этиленгликоль, диэтиленгликоль и др. Реакцию проводят при температуре от 0°С до 220°С, предпочтительно при температуре от 100°С до 200°С.

Соединение формулы (3-7) получают, подвергая соединение формулы (3-3), в котором R¹ представляет собой низшую алкильную группу, каталитическому восстановлению в присутствии палладия на угле и при необходимости в присутствии кислого катализатора, такого как соляная кислота, уксусная кислота, перхлорная кислота и др., в подходящем растворителе в атмосфере водорода. Реакцию проводят при температуре от -40°С до 110°С, предпочтительно при температуре от 0°С до 70°С. Растворителем может быть метанол, этанол, этилацетат, толуол, ксилол, тетрагидрофуран, диоксан и др.

Удаление защитной группы из соединения (3-5) и соединения (3-7) проводят в присутствии подходящей кислоты, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, камфорсульфоновая кислота и др., в подходящем растворителе, таком как вода, метанол, этанол, изопропанол, уксусная кислота и др. Реакцию проводят при температуре от -50°С до 100°С, предпочтительно при температуре от 20°С до 70°С.

Способ получения соединения формулы (II) или формулы (IV):

Исходное соединение для способа (а), т.е. соединение формулы (IV), можно найти в продаже или получить в соответствии со схемой 4. Аналогичным образом можно получить соединение формулы (II), которое охватывается объемом формулы соединения (IV), т.е. соединение формулы (IV), в котором один из заместителей Z¹² или Z²² находится в положении 3 пиридинового кольца в виде OZ³, а другой из этих заместителей занимает положение 4 или 5 пиридинового кольца в виде Z⁴, а гидроксиалкиленовая группа, в которой n представляет собой 3, занимает положение 4 или 5 пиридинового кольца, свободное от заместителя Z⁴.

Схема 4

где Е представляет собой атом брома или атом йода, G представляет собой низшую алкильную группу, замещенную низшей алкоксильной группой низшую алкильную группу, аллильную группу, бензильную группу или тетрагидропиранильную группу, Z¹⁴, Z²⁴ представляют собой атом галогена, Z¹⁵, Z²⁵ одинаковые или различные, и каждый из них представляют собой атом галогена, цианогруппу, низшую алкоксильную группу, низшую циклоалкоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу или бензилоксильную группу, а Z¹³, Z²³ и Q имеют значения, определенные выше.

Среди исходных соединений (IV) для способа (а) соединение формулы (IV), в котором n представляет собой 2 или 4, получают путем проведения реакции соединения формулы (4-1) с триметилсилилметилмагнийхлоридом в подходящем растворителе, преобразуя полученный продукт в соединение формулы (4-2), для чего его помещают в условия с требуемой кислотностью, а затем соединение формулы (4-2) подвергают реакции гидроборирования, а затем окислению и гидролизу с получением соединения формулы (4-3), и при необходимости с последующим преобразованием Z¹³ и Z²³ обычным способом.

Соединение формулы (4-1) можно найти в продаже или получить обычным способом. Реакцию соединения (4-1) с триметилсилилметилмагнийхлоридом предпочтительно проводят при температуре от -150°С до 100°С, более предпочтительно при температуре от -70°С до 0°С. Растворителем может быть толуол, ксилол, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан и др.

Полученное таким образом соединение (4-2) подвергают гидроборированию в присутствии гидроборирующего агента, такого как комплекс боран-пиридина, комплекс боран-тетрагидрофурана или 6-борабицикло[3.3.1]нонан и др., в подходящем растворителе, а затем подвергают окислению с последующим основным гидролизом. Реакцию гидроборирования проводят при температуре от -150°С до 100°С, более предпочтительно при температуре от -70°С до 50°С. Растворителем может быть тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан и др. Реакцию окисления с последующим гидролизом проводят путем добавления водного раствора гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия и др., к реакционному раствору гидроборирования, а затем с помощью водного раствора перекиси водорода. Реакцию проводят при температуре от -100°С до 100°С, более предпочтительно при температуре от -70°С до 50°С.

Среди исходных соединений (IV) для способа (а) соединение формулы (IV), в котором n представляет собой 3, получают путем проведения реакции соединения (4-4) с солью щелочного металла и триалкилфосфоноацетата в подходящем растворителе с получением соединения (4-5), которое затем подвергают каталитическому гидрогенированию, после чего полученное соединение (4-6) подвергают восстановлению гидридом, в результате чего получают соединение (4-7) и при необходимости с последующим преобразованием Z¹³, Z²³ обычным способом.

Соединение (4-4) можно найти в продаже или получить обычным способом. Реакцию соединения (4-4) проводят путем осуществления реакции щелочной соли триалкилфосфоноацетата, которую получают в результате реакции триалкилфосфоноацетата, такого как триметилфосфоноацетат, триэтилфосфоноацетат и т.д., с гидридом щелочного металла, таким как гидрид натрия, гидрид калия, в подходящем растворителе. Реакцию проводят при температуре от -50°С до 100°С, более предпочтительно при температуре от -20°С до 70°С. Растворителем может быть толуол, ксилол, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан и др.

Полученное таким образом соединение (4-5) можно преобразовать в соединение формулы (4-6) путем каталитического восстановления в присутствии палладия на угле в атмосфере водорода. Реакцию проводят при температуре от -40°С до 110°С, более предпочтительно при температуре от 0°С до 70°С. Растворителем может быть метанол, этанол, этилацетат, толуол, ксилол, тетрагидрофуран, диоксан и др.

Далее соединение (4-6) подвергают восстановлению с использованием такого агента, как литийалюминийгидрид и др., в подходящем растворителе. Реакцию проводят при температуре от -50°С до 100°С, более предпочтительно при температуре от 0°С до 70°С. Растворителем может быть толуол, ксилол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и др.

Среди исходных соединений (IV) для способа (а) соединение формулы (IV), в котором п представляет собой 3, можно также получить путем проведения реакции соединения формулы (4-8) с этиленоксидом в присутствии основания с получением соединения формулы (4-7) и при необходимости с последующим преобразованием Z¹³ и Z²³ обычным способом.

Соединение (4-8) можно найти в продаже или получить обычным способом. Соединение (4-8) можно преобразовать в соединение формулы (4-7) путем обработки основанием, таким как диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития, амид натрия и др., в подходящем растворителе, получая в результате его соответствующую соль щелочного металла, после чего проводят реакцию с этиленоксидом. Реакцию проводят при температуре от -120°С до 100°С, предпочтительно при температуре от -80°С до 20°С. Растворителем может быть толуол, ксилол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и др.

Среди исходных соединений (IV) для способа (а) соединение формулы (IV), в котором n представляет собой 3, а в положении 4 пиридинового кольца находится пропанольная группа, можно получить путем проведения реакции соединения формулы (4-9) с соединением формулы (4-10) в присутствии основания и при необходимости с последующим преобразованием Z¹⁴ полученного соединения формулы (4-11) обычным способом и удалением защитной группы с получением в результате соединения формулы (4-12) и при необходимости преобразованием Z¹⁵ и Z²⁵ обычным способом.

Соединение (4-9) и соединение (4-10) можно найти в продаже или получить обычным способом. Соединение формулы (4-11) можно получить путем обработки соединения формулы (4-9) основанием, таким как диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития, амид натрия и др., в подходящем растворителе с получением его соли с щелочным металлом с последующим проведением реакции с соединением формулы (4-10). Реакцию проводят при температуре от -120°С до 100°С, предпочтительно от -80°С до 20°С. Растворителем может быть толуол, ксилол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и др.

Способ получения соединения формулы (V):

Исходное соединение (V) для способа (b), которое представляет собой то же самое соединение, что и соединение формулы (5-3), можно получить в соответствии с нижеследующей схемой 5. А именно, проводят реакцию соединения формулы (5-1) и соединения формулы (5-2) в присутствии трифенилфосфина и диалкилазодикарбоксилата в подходящем растворителе с получением в результате соединения формулы (5-3).

Схема 5

где L, Y¹, Z¹³, Z²³ и п имеют значения, определенные выше.

Соединение (5-1) можно найти в продаже или получить обычным способом. Диалкилазодикарбоксилат включает диметилазодикарбоксилат, диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, дибензилазодикарбоксилат и др. Вместо трифенилфосфина можно использовать триалкилфосфин, такой как три-n-бутилфосфин и др. Реакцию проводят при температуре от -50°С до 120°С, предпочтительно при температуре от 0°С до 80°С. Растворителем может быть тетрагидрофуран, толуол, ксилол, дихлорметан и др.

Соединение (5-2) можно найти в продаже или получить обычным способом в соответствии со схемой реакции, показанной на схеме 4, подобно получению соединения формулы (4-3), соединения (4-7) и соединения (4-12), как описано выше.

Способ получения соединения формулы (VI):

Исходное соединение (VI) для способа (b) можно найти в продаже или получить обычным способом.

Фармакологические эксперименты

Фармакологические эксперименты проводили на репрезентативных соединениях согласно настоящему изобретению. Полученные результаты и фармакологическая активность соединений согласно настоящему изобретению описываются ниже.

Эксперимент 1: Тест на активность ингибирования PDE IV

Тест на активность ингибирования PDE IV выполняли в соответствии с методом, использующим эозинофилы, полученные из брюшного отдела морской свинки (Souness J.E. et al., Biochem. Pharmacol. vol. 42, p. 937 (1991)). В соответствии с этим методом гомогенизирующий буфер (10 мл, компоненты: 20 мМ буфера Tris-HCl (рН 7,5); 2 мМ хлорида магния; 1 мМ дитиотреитола; 5 мМ динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА); 250 мМ сахарозы; 20 мкМ n-тозил-1-лизин-хлорметилкетона; 10 мкг/мл лейпептина) добавляли к 5×10⁷ клеток и полученную смесь центрифугировали. К остатку добавляли солюбилизирующий буфер (10 мл, для получения которого деоксихолат натрия (окончательная концентрация: 0,5%) и хлорид натрия (окончательная концентрация: 100 мМ) добавляли к вышеописанному гомогенизирующему буферу) и полученную смесь опять центрифугировали. Надосадочную жидкость подвергали ультрафильтрации с помощью устройства Molcut-II (изготовляемого Japan Millipore Limited), и фракцию, осевшую на мембране, собирали путем добавления гомогенизирующего буфера (10 мл) и таким образом получали ферментный препарат. Ингибирующую активность против этого фермента определяли путем сравнения скоростей гидролиза субстрата сАМР (изготавливаемого Nacalai Tesque Inc.), вызываемого вышеуказанной фракцией фермента, между группой, получавшей испытуемое соединение, и группой, получавшей только носитель. Кроме того, величину 50%-ной ингибирующей концентрации, т.е. ИК₅₀, получали из кривой зависимости между концентрацией и активностью испытуемого соединения. Соединения примеров согласно настоящему изобретению, перечисленные в таблице 2, использовали в качестве испытуемых соединений, а ролипрам, RP-73401 SB-207499, для которых известно наличие ингибирующей активности в отношении PDE IV, использовали в качестве контрольных соединений. Результаты представлены в таблице 2.

Как видно из таблицы 2, соединения формулы (I) по настоящему изобретению проявляют мощную ингибирующую активность против PDE IV, выделенной из эозинофилов морской свинки.

Эксперимент 2: Ингибирующее действие на индуцированный антигеном бронхостеноз

Самцов морских свинок линии Hartley активно сенсибилизировали путем внутрибрюшинного введения овальбумина (производства Sigma). Четыре недели спустя животных анестезировали нембуталом (производства Dainabot Co., Ltd.) (50 мг/кг, внутрибрюшинно), в дыхательные пути вставляли канюлю и наблюдали бронхостенозную реакцию животных в условиях искусственного дыхания. Реакцию дыхательных путей измеряли методом Konzett-Roessler (Naunyn-Schmiedebergs, Arch. Exp. Pathol. PharmacoL, vol.195, p.71 (1940)). Испытуемое соединение (соединения примеров по настоящему изобретению, перечисленные в таблице 3) вводили животным перорально за один час до введения антигена (т.е. овальбумин, 0,05% физраствор, внутривенно). Только соединение примера 31 вводили перорально за 2 часа до введения антигена. Степень ингибирования (%), вызванного испытуемым соединением, рассчитывали путем сравнения бронхостенозной реакции группы животных, получавших испытуемое соединение, с показателями контрольной группы, которым вводили только растворитель. Результаты показаны в таблице 3.

Как видно из таблицы 3, соединения формулы (I) по настоящему изобретению проявляют мощную ингибирующую активность против бронхостеноза морских свинок, индуцированного антигеном.

Из вышеописанных фармакологических экспериментов видно, что соединения формулы (I) по настоящему изобретению проявляют мощную ингибирующую активность против PDE IV, а также отличную бронхолитическую активность.

Кроме этого, данные соединения формулы (I) по настоящему изобретению низкотоксичны. В испытании на острую токсичность, например, соединение примера 31 никогда не проявляло никакой токсичности даже в дозе 2000 мг/кг.

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению можно вводить в качестве ингибитора PDE IV либо перорально, либо внутрибрюшинно или ректально. Соединения по настоящему изобретению можно также вводить с помощью инфильтрации через легкие или путем нанесения на слизистые оболочки рта или носа. Доза соединений по настоящему изобретению зависит от способа введения, состояния и возраста пациента и т.д., а также от цели введения, т.е. от того, проводится ли профилактика или лечение, но обычно она находится в интервале от 0,01 до 100 мг/кг/день, предпочтительно в интервале от 0,1 до 50 мг/кг/день.

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению обычно вводят в форме фармацевтического препарата, который готовят путем смешивания данного соединения с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель может представлять собой любые обычные носители или разбавители, обычно применяемые в фармацевтике и не реагирующие с соединениями формулы (I) по настоящему изобретению. Подходящими примерами фармацевтически приемлемых носителей или разбавителей являются, например, лактоза, глюкоза, маннитол, декстрин, крахмал, белый сахар, алюминат-метасиликат магния, синтетический алюмосиликат, кристаллическая целлюлоза, карбометилцеллюлоза натрия, оксипропилированный (модифицированный) крахмал, ионообменная смола, метилцеллюлоза, желатин, гумми на основе аравийской камеди, оксипропилированная целлюлоза, низкозамещенная оксипропилированная целлюлоза, оксипропилметилированная целлюлоза, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, легкая безводная кремниевая кислота, стеарат магния, тальк, карбоксивиниловый полимер, оксид титана, сложный эфир сорбитана и жирной кислоты, лаурилсульфат натрия, глицерин, сложный эфир глицерина и жирной кислоты, очищенный ланолин, глицерожелатин, полисорбат, макрогол, растительное масло, воск, неионное поверхностно-активное вещество, пропиленгликоль, вода и др.

Фармацевтический препарат представляет собой, например, таблетки, капсулы, гранулы, порошки, сиропы, суспензии, суппозитории, гели, препараты для инъекций, для ингаляций, капли для носа и др. Эти препараты можно изготовлять обычными способами. При приготовлении жидкостей соединение по настоящему изобретению можно растворять или суспендировать в воде или в другом подходящем растворителе при его введении. Таблетки или гранулы могут иметь покрытие, изготовленное обычным способом. Что касается препаратов для инъекции, то предпочтительно растворять соединение формулы (I) в воде, при необходимости с использованием изотонического агента, с последующим добавлением регулятора рН, забуферивающего агента или консерванта.

Эти препараты могут содержать соединение формулы (I) по настоящему изобретению в количестве по меньшей мере 0,01%, предпочтительно в количестве 0,05-70%. Эти препараты также могут содержать и другие терапевтически эффективные соединения.

При необходимости эти препараты можно использовать вместе с антиаллергическим средством, стероидом, β₂-стимулятором, антихолинергическим средством.

Наилучший вариант осуществления изобретения

Примеры

Настоящее изобретение более подробно иллюстрируется с помощью нижеследующих примеров, однако объем изобретения этими примерами не ограничивается. Идентификацию соединений осуществляют с помощью элементного анализа, путем определения спектра протонного ядерно-магнитного резонанса (¹Н-ЯМР (ПМР)) и др.

Для упрощения описания ПМР используются нижеследующие аббревиатуры:

J: константа взаимодействия

s: синглет

d: дуплет

dd: двойной дуплет

ddd: двойной двойной дуплет

t: триплет

dt: двойной триплет

q: квартет

m: мультиплет

В сравнительнных примерах и примерах основной метод хроматографии на колонках с силикагелем осуществляли с помощью прибора Chromatorex NH, выпускаемого компанией Fuji Silysia Chemical Ltd.

Сравнительный пример 1: Получение 2-(3-бромфенилтио)-3-пиридинола

2-Бром-3-пиридинол (44 г, 250 ммоль) и 3-бромтиофенол (30 г, 160 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (THF) (100 мл) и диметилформальдегиде (DMF) (100 мл) и полученную смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 5 часов. Смесь охлаждают, после чего к ней добавляют этилацетат (1000 мл), промывают 5%-ным водным раствором гидроксида натрия (50 мл × 2) и насыщенным соляным раствором (100 мл × 2), а затем сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают перекристаллизации из этилацетата, получая в результате указанное в заголовке примера соединение (35 г) в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 125-126°С.

Таким же образом, как в сравнительном примере 1, проводят реакцию соответствующих исходных соединений для получения соединений сравнительных примеров от 2 до 8.

Сравнительный пример 2: 2-(2-бромфенилтио)-3-пиридинол

Температура плавления: 191-192°С.

Сравнительный пример 3: 2-(4-бромфенилтио)-3-пиридинол

Температура плавления: 214-216°С.

Сравнительный пример 4: 2-(3-трифторметилфенилтио)-3-пиридинол

Температура плавления: 125-126°С.

Сравнительный пример 5: 2-(3-фторфенилтио)-3-пиридинол

Температура плавления: 147-148°С.

Сравнительный пример 6: 2-(3-хлорфенилтио)-3-пиридинол

Температура плавления: 148-149°С.

Сравнительный пример 7: 2-(3-метоксифенилтио)-3-пиридинол

Температура плавления: 116-117°С.

Сравнительный пример 8: 2-фенилтио-3-пиридинол

Температура плавления: 137-138°С.

Сравнительный пример 9: Получение 2-(3-гидроксифенилтио)-3-пиридинола

Смесь 2-(3-метоксифенилтио)-3-пиридинола (2,0 г, 8,6 ммоль), полученного в сравнительном примере 7, и пиридингидрохлорида (17 г) перемешивают при 200°С в течение одного часа. Смеси дают остыть, после чего ее нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (300 мл). Органический слой промывают насыщенным соляным раствором (100 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этилацетат), а затем подвергают перекристаллизации из диэтилового эфира, получая в результате указанное в заголовке примера соединение (1,24 г) в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 147-148°С.

Сравнительный пример 10: Получение 2-бром-3-циклопентилоксипиридина

Трифенилфосфин (94 г, 360 ммоль) и циклопентанол (43 г, 500 ммоль) растворяют в THF (500 мл) и к полученной смеси добавляют при перемешивании диизопропилазодикарбоксилат (71 г, 350 ммоль) при комнатной температуре. К смеси добавляют 2-бром-3-пиридинол (50 г, 290 ммоль) при охлаждении на льду, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан), получая в результате указанное в заголовке примера соединение (51 г) в виде бледно-желтого масла.

Сравнительный пример 11: Получение 2-(3-бромфенокси)-3-пиридинола

(i) 2-Бром-3-циклопентилоксипиридин (20 г, 83 ммоль), полученный в сравнительном примере 10, и 3-бромфенол (26 г, 150 ммоль) растворяют в DMF (50 мл), к полученной смеси добавляют карбонат калия (42 г, 300 ммоль) и бромид меди (одновалентной) (18 мг, 130 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 140°С в течение одного часа. После того как реакционная смесь остынет, ее выливают в лед, добавляют 48%-ную бромистоводородную кислоту (50 мл) и смесь перемешивают в течение 15 минут. К смеси добавляют карбонат калия (200 г) и значение рН смеси доводят до 12. Смесь экстрагируют этилацетатом (500 мл × 2). Органический слой промывают насыщенным соляным раствором (100 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью основного метода хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан), получая в результате 2-(3-бромфенокси)-3-циклопентилоксипиридин в виде бледно-желтого масла.

(ii) Маслянистый продукт, полученный как описано выше, растворяют в уксусной кислоте (250 мл), добавляют к нему 47%-ный водный раствор бромистоводородной кислоты (100 мл) и полученную смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (500 мл × 2). Органический слой промывают насыщенным соляным раствором (100 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью основного метода хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан), а затем перекристаллизовывают из изопропилового эфира/гексана, получая в результате указанное в заголовке примера соединение (15 г) в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 107-108°С.

Таким же образом, как в сравнительном примере 11, проводят реакцию соответствующих исходных соединений для получения соединений сравнительных примеров от 12 до 14.

Сравнительный пример 12: 2-фенокси-3-пиридинол

Температура плавления: 92-93°С.

Сравнительный пример 13: 2-(3-фторфенокси)-3-пиридинол

Температура плавления: 84-85°С.

Сравнительный пример 14: 2-(3-хлорфенокси)-3-пиридинол

Температура плавления: 86-90°С.

Сравнительный пример 15: Получение 2-(3-цианофенокси)-3-метоксипиридина

3-Бром-3-метоксипиридин (15 г, 68 ммоль) и 3-цианофенол (8,9 г, 75 ммоль) растворяют в DMF (150 мл), к полученной смеси добавляют карбонат калия (28 г, 0,2 ммоль) и бромид меди (одновалентной) (10,7 г, 75 ммоль), полученную смесь нагревают в колбе с обратным холодильником при 140°С в течение 1,5 часов. После того как реакционная смесь остынет к ней добавляют этилацетат (1000 мл), смесь промывают насыщенным соляным раствором (200 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из изопропилового эфира/гексана, получая в результате указанное в заголовке примера соединение (11,1 г) в виде бледно-коричневых кристаллов с температурой плавления 88-89°С.

Сравнительный пример 16: Получение 2-(3-цианофенокси)-3-пиридинола

2-(3-Цианофенокси)-3-метоксипиридин (10 г, 44 ммоль), полученный в сравнительном примере 15, растворяют в метиленхлориде (400 мл) и к смеси добавляют раствор трибромида бора в метиленхлориде (170 мл, 170 ммоль) при охлаждении на льду. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 36 часов, после чего реакцию гасят путем добавления насыщенного соляного раствора. Смесь нейтрализуют гидрокарбонатом натрия и экстрагируют хлороформом (500 мл × 2). Органический слой промывают насыщенным соляным раствором (200 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью основного метода хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: хлороформ/этанол), получая в результате указанное в заголовке примера соединение (5,2 г) в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 130-133°С.

Сравнительный пример 17: Получение 2-(3-ацетилфенокси)-3-пиридинола

2-(3-Цианофенокси)-3-пиридинол (3,0 г, 14 ммоль), полученный в сравнительном примере 16, растворяют в THF (50 мл), к полученной смеси добавляют раствор метиллития в диэтиловом эфире (21,4 мл, 30 ммоль) при температуре -70°С и смесь перемешивают в течение 30 минут. Реакцию гасят путем добавления ацетона (5 мл). Смесь подкисляют 10%-ным водным раствором соляной кислоты (15 мл), затем нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (300 мл × 2). Органический слой промывают насыщенным соляным раствором (200 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан), получая в результате указанное в заголовке примера соединение (3,0 г) в виде бледно-желтого масла.

Сравнительный пример 18: Получение 2-(3-этоксикарбонилфенокси)-3-пиридинола

(i) 3-Бензилокси-2-бромпиридин (8 г, 30 ммоль) и этил-3-гидроксибензоат (13,3 г, 80 ммоль) растворяют в DMF (50 мл) и к полученной смеси добавляют карбонат калия (28 г, 0,2 ммоль) и бромид меди (одновалентной) (11,5 г, 80 ммоль). Смесь нагревают в колбе с обратным холодильником при 140°С в течение одного часа. После того, как реакционная смесь остынет, ее подкисляют 15%-ным водным раствором соляной кислоты (50 мл), затем нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (300 мл × 2). Органический слой промывают насыщенным соляным раствором (200 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан), получая в результате 3-бензилокси-2-(3-этоксикарбонилфенокси)пиридин в виде бледно-желтого масла.

(ii) Маслянистый продукт, полученный как описано выше, растворяют в этаноле (100 мл), к полученной смеси добавляют 5%-ный палладий на угле (1,0 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтруют, удаляют нерастворимые вещества и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью основного метода хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этилацетат/этанол), а затем перекристаллизовывают из диэтилового эфира/гексана, получая в результате указанное в заголовке примера соединение (5,4 г) в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 117-118°С.

Сравнительный пример 19: Получение 2-(3-бромбензолил)-3-метоксиметоксипиридина

2-Бром-3-метоксиметоксипиридин (22 г, 100 ммоль) растворяют в диэтиловом эфире (500 мл), к полученной смеси добавляют раствор n-бутиллития в гексане (69 мл, 110 ммоль) при охлаждении при -60°С и перемешивают в течение 15 минут. К смеси добавляют 3-бромбензальдегид (20 г, 110 ммоль) и перемешивают в течение 10 минут, после чего реакцию гасят насыщенным соляным раствором. Смесь экстрагируют этилацетатом (500 мл × 2), промывают насыщенным соляным раствором (200 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в хлороформе (100 мл) и гексане (300 мл) и добавляют к нему активированную двуокись марганца (200 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа, затем реакционный раствор фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан), а затем перекристаллизовывают из изопропилового эфира/гексана, получая в результате указанное в заголовке примера соединение (25 г) в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 101-102°С.

Сравнительный пример 20: Получение 2-(3-бромбензил)-3-пиридинола

2-(3-Бромбензолил)-3-метоксиметоксипиридин (6,7 г, 21 ммоль), полученный в сравнительном примере 19, растворяют в этиленгликоле (67 мл), к полученной смеси добавляют гидразинмоногидрат (3,4 мл) и гидроксид калия (5,0 г, 76 ммоль) и смесь перемешивают при температуре 90°С в течение 5 часов. После того, как реакционная смесь остынет, к ней добавляют воду (200 мл), экстрагируют этилацетатом (150 мл × 2), промывают насыщенным соляным раствором (200 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из изопропилового эфира, получая в результате указанное в заголовке примера соединение (4,9 г) в виде бледно-коричневых кристаллов с температурой плавления 160-162°С.

Сравнительный пример 21: Получение этилового эфира 3-(3,5-диметоксипиридин-4-ил)пропеновой кислоты

3,5-Диметоксипиридин (8,1 г, 58 ммоль) растворяют в THF (100 мл), к полученной смеси добавляют раствор n-бутиллития в гексане (45,3 мл, 70 ммоль) при -20°С и смесь нагревают до 0°С. Затем смесь перемешивают в течение 30 минут и охлаждают до -78°С. К смеси добавляют DMF (5,4 мл, 70 ммоль), нагревают смесь до 0°С в течение 30 минут. Затем к реакционному раствору добавляют раствор соли, полученной из триэтилфосфонацетата (15,6 г, 69 ммоль) и гидрида натрия (60% в минеральном масле, 2,78 г, 69 ммоль) в THF (50 мл) при 0°С, и полученную смесь перемешивают в течение одного часа. Реакционный раствор выливают в смесь воды со льдом, экстрагируют этилацетатом (200 мл × 2), промывают насыщенным соляным раствором (100 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол), а затем перекристаллизовывают из изопропилового эфира/гексана, получая в результате указанное в заголовке примера соединение (7,3 г) в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 100-101°С.

Сравнительный пример 22: Получение этилового эфира 3-(3,5-диметоксипиридин-4-ил)-пропионовой кислоты

Этиловый эфир 3-(3,5-диметоксипиридин-4-ил)пропеновой кислоты (6,5 г, 27 ммоль), полученный в сравнительном примере 21, растворяют в этаноле (200 мл), к полученной смеси добавляют 10%-ный палладий на угле (1,0 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода. После того, как будет израсходовано теоретическое количество газообразного водорода, реакционный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан) и перекристаллизовывают из гексана, получая в результате указанное в заголовке примера соединение (7,1 г) в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 66-67°С.

Сравнительный пример 23: Получение 3-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-пропанола

(i) 3,5-Дихлорпиридин (4,4 г, 30 ммоль) растворяют в THF (100 мл), к полученной смеси добавляют раствор n-бутиллития в гексане (19 мл, 30 ммоль) при -70°С и полученную смесь перемешивают в течение 15 минут. Затем к смеси добавляют 1-бром-3-метоксиметоксипропан (6,0 г, 33 ммоль) и нагревают эту смесь до 0°С в течение одного часа. Реакцию гасят насыщенным соляным раствором (50 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (150 мл × 2). Органический слой промывают насыщенным соляным раствором (100 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан), получая в результате 1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-3-метоксиметоксипропан (1,0 г) в виде масла.

(ii) Маслянистый продукт, полученный как описано выше, растворяют в этаноле (20 мл), к полученной смеси добавляют 10%-ную серную кислоту (1 мл) и нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 30 минут. Смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом (100 мл), промывают насыщенным соляным раствором (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан), получая в результате указанное в заголовке примера соединение (0,70 г) в виде бледно-желтого масла.

Сравнительный пример 24: Получение этилового эфира 3-(3-метоксиметоксипиридин-4-ил)-пропеновой кислоты

3-Метоксиметоксипиридин (17,5 г, 130 ммоль) растворяют в THF (500 мл), добавляют раствор n-бутиллития в гексане (88 мл, 140 ммоль) при -30°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 20 минут и охлаждают до -70°С. К смеси добавляют DMF (11,0 г, 150 ммоль), и смесь опять перемешивают при 0°С в течение 30 минут. Затем к смеси добавляют раствор соли, полученной из триэтилфосфоноацетата (34,0 г, 150 ммоль) и гидрида натрия (60% в минеральном масле, 6,0 г, 150 ммоль) в THF (200 мл) при 0°С, и смесь перемешивают в течение одного часа. Реакционный раствор выливают в смесь воды со льдом, экстрагируют этилацетатом (400 мл × 2) и остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан), получая в результате указанное в заголовке примера соединение (22,0 г) в виде бледно-желтого масла.

Сравнительный пример 25: Получение этилового эфира 3-(3-мтоксиметоксипиридин-4-ил)-пропионовой кислоты

Этиловый эфир 3-(3-метоксиметоксипиридин-4-ил)пропеновой кислоты (22,0 г, 93 ммоль), полученный в сравнительном примере 24, растворяют в этаноле (200 мл), добавляют 5%-ный палладий на угле (2,0 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода. После того, как будет израсходовано теоретическое количество газообразного водорода, реакционный раствор фильтруют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан), получая в результате указанное в заголовке примера соединение (21,0 г) в виде бледно-желтого масла.

Сравнительный пример 26: Получение 2-бром-3-[3-(пиридин-3-ил)пропокси]пиридина

3-(Пиридин-3-ил)-1-пропанол (12,3 г, 90 ммоль) и трифенилфосфин (34,0 г, 130 ммоль) растворяют в THF (200 мл), к полученной смеси постепенно при перемешивании добавляют диизопропилазодикарбоксилат (22,2 г, 110 ммоль) и 2-бром-3-гидроксипиридин (12,0 г, 69 ммоль) при охлаждении на льду. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат (300 мл) и смесь экстрагируют 10%-ным водным раствором соляной кислоты (150 мл × 2). Значение рН водного слоя доводят с помощью карбоната калия до 12, а затем смесь экстрагируют этилацетатом (200 мл × 2). Органический слой промывают насыщенным соляным раствором (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан), получая в результате указанное в заголовке примера соединение (18,3 г) в виде бесцветного масла.

Таким же образом, как в сравнительном примере 26, проводят реакции соответствующих исходных соединений для получения соединений сравнительных примеров от 27 до 29.

Сравнительный пример 27: 2-бром-3-[3-(пиридин-4-ил)пропокси]-пиридин

Температура плавления: 78-79°С.

Сравнительный пример 28: 2-хлор-3-[3-(3-метоксиметоксипиридин-4-ил)пропокси]пиридин

Бледно-коричневое масло

Сравнительный пример 29: 2-бром-3-[3-(3-метоксиметоксипиридин-4-ил)пропокси]пиридин

Бледно-коричневое масло

Сравнительный пример 30: Получение 3-(пиридин-3-ил)-1-бутанола

(i) 3-(Пиридин-3-ил)пропаналь (10 г, 74 ммоль) растворяют в THF (200 мл), к полученной смеси добавляют раствор триметилсилилметилмагнийхлорида в диэтиловом эфире (100 мл, 100 ммоль) при охлаждении на льду и полученную смесь перемешивают в течение 15 минут. Реакцию гасят насыщенным соляным раствором (10 мл), смесь экстрагируют этилацетатом (300 мл × 2), промывают насыщенным соляным раствором (200 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют THF (50 мл) и концентрированную серную кислоту (5 мл), затем смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 20 минут. Реакционному раствору дают остыть, а затем нейтрализуют его насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (200 мл × 2). Органический слой промывают насыщенным соляным раствором (200 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан), получая в результате 3-(3 бутенил)пиридин (6,5 г) в виде бледно-желтого масла.

(ii) Маслянистый продукт, полученный как описано выше, растворяют в THF (100 мл), к полученной смеси добавляют 9-борабицикло[3.3.1]нонан (14,0 г, 57 ммоль) при охлаждении на льду. Ледяную баню удаляют, а смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем к смеси вновь осторожно добавляют 30%-ный водный раствор гидрохлорида натрия (30 мл), а также 30%-ный водный раствор перекиси водорода (25 мл) при охлаждении на льду. Реакционный раствор экстрагируют хлороформом (500 мл), органический слой промывают насыщенным соляным раствором (200 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан), а затем подвергают дистилляции по Kugelrohr, получая в результате указанное в заголовке примера соединение (1,2 г) в виде бесцветного масла.

Сравнительный пример 31: Получение 4-(пиридин-4-ил)-1-бутанола

3-(Пиридин-4-ил)пропаналь обрабатывают так же, как описано в сравнительном примере 30, получая в результате указанное в заголовке примера соединение в виде бесцветного масла.

Сравнительный пример 32: Получение 3 -(3 -бромпиридин-4-ил)-1-пропанола

Диизопропиламин (7,1 г, 70 ммоль) растворяют в THF (100 мл) и к полученной смеси добавляют раствор n-бутиллития в гексане (35,7 мл, 60 ммоль) при -70°С, полученную смесь перемешивают в течение 15 минут. Затем к смеси добавляют раствор 3-бром-4-метилпиридина (8,6 г, 50 ммоль) в THF (30 мл). Через десять минут к смеси добавляют этиленоксид (2,6 г, 60 ммоль) и смесь нагревают до 0°С в течение одного часа. Реакцию гасят насыщенным соляным раствором (50 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (150 мл × 2). Органический слой промывают насыщенным соляным раствором (100 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан), получая в результате указанное в заголовке примера соединение (8,5 г) в виде бледно-желтого масла.

Сравнительный пример 33: Получение 3-циано-4-метилпиридина

3-Бром-4-метилпиридин (20,0 г, 116 ммоль) растворяют в DMF (100 мл) и добавляют цианид меди (одновалентной) (11,6 г, 30 ммоль), затем смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 18 часов. После охлаждения к реакционному раствору добавляют 25%-ный водный раствор аммиака (200 мл) и насыщенный водный раствор хлорида аммония (200 мл), затем смесь экстрагируют этилацетатом (200 мл × 5). Органический слой промывают насыщенным соляным раствором (100 мл), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан), получая в результате указанное в заголовке примера соединение (11,0 г) в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 75-78°С.

Сравнительный пример 34: Получение 3-(3-цианопиридин-4-ил)-1-пропанола

Диизопропиламин (2,5 г, 25 ммоль) растворяют в THF (30 мл), к полученной смеси добавляют раствор n-бутиллития в гексане (14,3 мл, 24 ммоль) при -70°С. Смесь перемешивают в течение 15 минут, а затем к ней добавляют раствор 3-циано-4-метилпиридина (2,4 г, 20 ммоль), полученного в сравнительном примере 33, в THF (20 мл). Через десять минут к смеси добавляют этиленоксид (1,1 г, 24 ммоль) и смесь нагревают до 20°С в течение одного часа. Реакцию гасят насыщенным соляным раствором (50 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (150 мл × 2). Органический слой промывают насыщенным соляным раствором (100 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан), получая в результате указанное в заголовке примера соединение (1,2 г) в виде бледно-коричневого масла.

Сравнительный пример 35: Получение 3-(3-этоксикарбонилпиридин-4-ил)-1-пропанола

3-Циано-4-пиридин-1-пропанол (1,2 г, 7,4 ммоль), полученный в сравнительном примере 34, растворяют в этаноле (35 мл), к полученной смеси добавляют водный раствор (15 мл) гидроксида натрия (1,2 г, 30 ммоль). Смесь перемешивают при 45°С в течение одного часа, и после того, как она остынет, нейтрализуют концентрированной соляной кислотой (2,5 мл). Растворитель концентрируют при пониженном давлении, а оставшуюся воду удаляют путем азеотропной дистилляции с этанолом. Затем остаток растворяют в 30%-ном растворе соляной кислоты в этаноле (100 мл) и смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (100 мл × 2). Органический слой промывают насыщенным соляным раствором (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан), получая в результате указанное в заголовке примера соединение (1,22 г) в виде бледно-желтого масла.

Сравнительный пример 36: Получение этилового эфира 3-(5-бензилоксипиридин-3-ил)пропеновой кислоты

Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,71 г, 18 ммоль) суспендируют в THF (50 мл), добавляют триэтилфосфоноацетат (3,5 мл, 18 ммоль) и смесь перемешивают при 0°С в течение 20 минут. К смеси добавляют 5-бензилокси-3-пиридилальдегид (2,50 г, 12 ммоль) и продолжают перемешивание еще в течение 45 минут. Реакционный раствор выливают в воду со льдом (200 мл), смесь экстрагируют этилацетатом (100 мл × 2), промывают насыщенным соляным раствором (100 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан), а затем перекристаллизовывают из изопропилового эфира/гексана, получая в результате указанное в заголовке примера соединение (3,1 г) в виде бледно-желтых кристаллов с температурой плавления 76-77°С.

Сравнительный пример 37: Получение 1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-3-(тетрагидропиранил-2-окси)пропана

Диизопропиламин (10,1 г, 100 ммоль) растворяют в THF (200 мл) и при перемешивании к полученной смеси добавляют раствор n-бутиллития в гексане (57,6 мл, 95 ммоль) при -70°С. Через десять минут к смеси добавляют по каплям, в течение 15 минут, раствор 3,5-дихлорпиридина (13,0 г, 88 ммоль) в THF (50 мл), причем во время этой операции средняя массовая температура не должна подниматься выше -60°С, а затем смесь перемешивают дополнительно в течение 20 минут. После этого к смеси добавляют 1-бром-3-(тетрагидропиранил-2-окси)пропан (20,0 г, 90 ммоль) и смесь перемешивают при -70°С в течение 2 часов, затем температуру доводят до 0°С и выдерживают смесь при этой температуре в течение 5 часов. Реакцию гасят насыщенным соляным раствором (200 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (300 мл × 2). Экстракт промывают насыщенным соляным раствором (100 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан), получая в результате указанное в заголовке примера соединение (8,6 г) в виде бледно-желтого масла.

Сравнительный пример 38: Получение 1-(3-хлор-5-метоксипиридин-4-ил)-3-(тетрагидропиранил-2-окси) пропана

1-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)-3-(тетрагидропиранил-2-окси)-пропан (8,0 г, 28 ммоль), полученный в сравнительном примере 37, растворяют в N-метилпирролидиноне (60 мл) и добавляют 28%-ный раствор метилата натрия в метаноле (17,4 г, 90 ммоль) и хлорид меди (одновалентной) (3,0 г, 30 ммоль). Смесь перемешивают при 110°С в течение 3 часов. После того, как реакционный раствор остынет, к нему добавляют 28%-ный водный раствор аммиака (30 мл) и воду (200 мл), после чего смесь экстрагируют этилацетатом (300 мл × 2). Экстракт промывают насыщенным соляным раствором (100 мл ч 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан), получая в результате указанное в заголовке соединение (4,1 г) в виде бледно-желтого масла.

Сравнительный пример 39: Получение 1-(3,5-дибромпиридин-4-ил)-3-бензилоксипропана

Диизопропиламин (5,1 г, 50 ммоль) растворяют в THF (100 мл) и при перемешивании к полученной смеси добавляют раствор n-бутиллития в гексане (27,3 мл, 45 ммоль) при -70°С. Через десять минут к смеси добавляют по каплям, в течение 20 минут, раствор 3,5-дибромпиридина (10,0 г, 42 ммоль) в THF (30 мл), причем во время этой операции средняя массовая температура не должна подниматься выше -60°С, затем смесь перемешивают еще в течение 5 минут. После этого к смеси добавляют 1-бром-3-бензилоксипропан (10,0 г, 44 ммоль) и перемешивают при -70°С в течение 2 часов. Затем смесь нагревают до 20°С и выдерживают при этой температуре в течение 2 часов. Реакцию гасят насыщенным соляным раствором (200 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (300 мл × 2). Экстракт промывают насыщенным соляным раствором (100 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан), получая в результате указанное в заголовке соединение (9,0 г) в виде бледно-желтого масла.

Сравнительный пример 40: Получение 1-(3-бром-5-метоксипиридин-4-ил)-3-бензилоксипропана

1-(3,5-Дибромпиридин-4-ил)-3-бензилоксипропан (6,0 г, 16 ммоль), полученный в сравнительном примере 39, растворяют в N-метилпирролидиноне (40 мл) и добавляют к нему 28%-ный раствор метилата натрия в метаноле (20 мл) и бромид меди (одновалентной) (2,0 г, 14 ммоль). Смесь перемешивают при 110°С в течение одного часа. После того, как реакционный раствор остынет, к нему добавляют 28%-ный водный раствор аммиака (30 мл) и воду (200 мл), после чего смесь экстрагируют этилацетатом (200 мл × 2). Экстракт промывают насыщенным соляным раствором (100 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан), получая в результате указанное в заголовке соединение (2,7 г) в виде бесцветного масла.

Сравнительный пример 41: Получение 1-(3-циано-5-метоксипиридин-4-ил)-3-бензилоксипропана

1-(3-Бром-5-метоксипиридин-4-ил)-3-бензилоксипропан (2,7 г, 8,0 ммоль), полученный в сравнительном примере 40, растворяют в N-метилпирролидиноне (30 мл), к полученной смеси добавляют цианид меди (одновалентной) (0,9 г, 10 ммоль) и смесь перемешивают при 180°С в течение 4 часов. После того, как реакционный раствор остынет, к нему добавляют 28%-ный водный раствор аммиака (30 мл) и воду (100 мл), после чего смесь экстрагируют этилацетатом (100 мл × 2). Экстракт промывают насыщенным соляным раствором (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан), получая в результате указанное в заголовке соединение (2,2 г) в виде бледно-желтого масла.

Пример 1: Получение 3-(3,5-диметоксипиридин-4-ил)-1-пропанола

Литийалюминийгидрид (1,1 г, 30 ммоль) суспендируют в THF (50 мл) и к полученной смеси при перемешивании добавляют этиловый эфир 3-(3,5-диметоксипиридин-4-ил)пропионовой кислоты (3,5 г, 15 ммоль), полученный в сравнительном примере 22, при 50°С в течение 40 минут. Затем смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 30 минут и последовательно добавляют к ней воду (1,1 мл), 15%-ный водный раствор гидроксида натрия (1,1 мл) и воду (3,3 мл), чтобы погасить реакцию. Реакционный раствор фильтруют, нерастворимые материалы удаляют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол), а затем перекристаллизовывают из изопропилового эфира/гексана, получая указанное в заголовке примера соединение (2,9 г) в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 88-89°С.

Пример 2: Получение 3-(3-метоксиметоксипиридин-4-ил)-1-пропанола

Литийалюминийгидрид (6,0 г, 0,16 ммоль) суспендируют в THF (500 мл) и к полученной смеси при перемешивании добавляют этиловый эфир 3-(3,5-метоксиметоксипиридин-4-ил)пропионовой кислоты (21 г, 89 ммоль), полученный в сравнительном примере 25, при 50°С в течение 30 минут. Затем смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 30 минут и последовательно добавляют к ней воду (6 мл), 15%-ный гидроксид натрия (6 мл) и вновь воду (18 мл), чтобы погасить реакцию. Реакционный раствор фильтруют, чтобы удалить нерастворимые вещества, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этилацетат), получая в результате указанное в заголовке соединение (17,5 г) в виде бесцветного масла.

 ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ ppm): 1.83-1.93 (m, 2H), 2.75 (t, 2H, J=8Hz), 3.51 (s, 3Н), 3.67 (t, 2H, J=6Hz), 5.25 (s, 2H), 7.10 (d, 1H, J=5Hz), 8.21 (d, 1H, J=5Hz), 8.40 (s, 1H).

Пример 3: Получение 2-(3-бромфенилтио)-3-[3-(пиридин-3-ил)пропокси]-пиридина

3-(Пиридин-3-ил)-1-пропанол (5,5 г, 40 ммоль) и трифенилфосфин (10,5 г, 40 ммоль) растворяют в THF (120 мл) и к полученной смеси при перемешивании добавляют диизопропилазодикарбоксилат (6,1 г, 30 ммоль) и 2-(3-бромфенилтио)-3-пиридинол (5,0 г, 18 ммоль), полученный в сравнительном примере 1, при охлаждении на льду. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат (300 мл) и смесь экстрагируют 10%-ным водным раствором соляной кислоты (150 мл × 2). Значение рН водного слоя доводят до 12 с помощью карбоната калия и смесь экстрагируют этилацетатом (200 мл × 2). Органический слой промывают насыщенным соляным раствором (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан) и перекристаллизовывают из диэтилового эфира, получая в результате указанное в заголовке примера соединение (6,8 г) в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 75-76°С.

 ¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ ppm): 2.08-2.22 (m, 2H), 2.86 (t, 2H, J=11Hz), 4.02 (t, 2H, J=8Hz), 6.98-7.08 (m, 2H), 7.19-7.29 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H, J=1Hz, 3Hz), 7.49 (dd, 1H, J=1Hz, 3Hz), 7.51-7.58 (m, 1H), 7.69 (t, 1H, J=3Hz), 8.01 (dd, 1H, J=3Hz, 6Hz), 8.47 (dd, 1H, J=3Hz, 7Hz), 8.50 (dd, 1H, J=1Hz, 3Hz).

Примеры от 4 до 17

Соответствующие исходные соединения обрабатывают таким же образом, как описано в примере 3, получая в результате соединения примеров от 4 до 17, перечисленные в таблице 4.

Пример 18: Получение 2-(3-циклопентилоксифенилтио)-3-[3-(пиридин-4-ил)-пропокси]пиридина

Циклопентанол (0,11 г, 1,3 ммоль) и трифенилфосфин (0,47 г, 1,8 ммоль) растворяют в THF (15 мл) и к полученной смеси при перемешивании последовательно добавляют диизопропилазодикарбоксилат (0,26 г, 1,3 ммоль) и 2-(3-гидроксифенилтио)-3-[3-(пиридин-4-ил)-пропокси]пиридин (0,30 г, 0,89 ммоль), полученный в примере 13. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют 10%-ным водным раствором соляной кислоты (30 мл), водный слой промывают хлороформом (30 мл × 2) и значение рН водного слоя доводят до 12 с помощью карбоната калия. Смесь экстрагируют этилацетатом (50 мл × 2) и органический слой промывают насыщенным соляным раствором (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол), получая в результате указанное в заголовке соединение (0,26 г) в виде бесцветного масла.

 ¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ ppm): 1.52-1.93 (m, 8H), 2.08-2.22 (m, 2Н), 2.85 (t, 2H, J=8Hz), 4.01 (t, 2H, J=6Hz), 4.68-4.79 (m, 1H), 6.82-6.89 (m, 1H), 6.95-7.18 (m, 4H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 1H), 8.02 (dd, 1H, J=2Hz, 4Hz), 8.48-8.53 (m, 2H).

Пример 19: Получение 2-(3-бромфенокси)-3-[3-(3,5-диметоксипиридин-4-ил)-пропокси]пиридин дифумарата

3-(3,5-Диметоксипиридин-4-ил)-1-пропанол (0,60 г, 3,0 ммоль), полученный в примере 1, и трифенилфосфин (1,18 г, 4,5 ммоль) растворяют в THF (30 мл) и к полученной смеси при перемешивании последовательно добавляют диизопропилазодикарбоксилат (0,78 г, 3,9 ммоль) и 2-(3-бромфенокси)-3-пиридинол (1,04 г, 3,9 ммоль), полученный в сравнительном примере 11, при охлаждении на льду. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат (50 мл) и смесь экстрагируют 10%-ным водным раствором соляной кислоты (50 мл × 2). Значение рН водного слоя доводят до 12 с помощью карбоната калия и смесь экстрагируют этилацетатом (100 мл × 2). Органический слой промывают насыщенным соляным раствором (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол), получая в результате 2-(3-бромфенокси)-3-[3-(3,5-диметоксипиридин-4-ил)-пропокси]-пиридин, который затем обрабатывают фумаровой кислотой, получая в результате указанное в заголовке примера соединение (1,26 г) с температурой плавления 106-154°С.

Пример 20: Получение 2-(3-бромбензил)-3-[3-(3,5-диметоксипиридин-4-ил)-пропокси]пиридин 1.2-оксалата

2-(3-Бромбензил)-3-пиридинол, полученный в сравнительном примере 20, и 3-(3,5-диметоксипиридин-4-ил)-1-пропанол, полученный в примере 1, обрабатывают таким же образом, как и в примере 19, получая в результате 2-(3-бромбензил)-3-[3-(3,5-диметоксипиридин-4-ил)пропокси]пиридин, который затем обрабатывают щавелевой кислотой, получая в результате указанное в заголовке примера соединение (1,27 г) с температурой плавления 153-165°С (перекристаллизованное из этанола).

Пример 21: Получение 2-фенокси-3-[3-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пропокси]-пиридина

2-Фенокси-3-пиридинол, полученный в сравнительном примере 12, и 3-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-пропанол, полученный в сравнительном примере 23, обрабатывают таким же образом, как и в примере 19, получая в результате указанное в заголовке примера соединение в виде бесцветного масла.

 ¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ ppm): 2.05-2.21 (m, 2H), 3.11 (t, 2H, J=7Hz), 4.15 (t, 2H, J=7Hz), 6.97 (dd, 1H, J=5Hz, 8Hz), 7.07-7.27 (m, 4Н), 7.33-7.43 (m, 2H) 7.77 (dd, 1H, J=2Hz, 5Hz), 8.41 (s, 2H).

Пример 22: Получение 2-(3-хлорфенокси)-3-[3-(3-цианопиридин-4-ил)пропокси]-пиридина

2-(3-Хлорфенокси)-3-пиридинол, полученный в сравнительном примере 14, и 3-(3-цианопиридин-4-ил)-1-пропанол, полученный в сравнительном примере 34, обрабатывают таким же образом, как и в примере 19, получая в результате указанное в заголовке примера соединение с температурой плавления 146-150°С.

Пример 23: Получение 2-(3-хлорфенокси)-3-[3-(3-этоксикарбонилпиридин-4-ил)-пропокси]пиридин 1.3-фумарата

2-(3-Хлорфенокси)-3-пиридинол, полученный в сравнительном примере 14, и 3-(3-этоксикарбонилпиридин-4-ил)-1-пропанол, полученный в сравнительном примере 35, обрабатывают таким же образом, как и в примере 19, получая в результате 2-(3-хлорфенокси)-3-[3-(3-этоксикарбонилпиридин-4-ил)пропокси]-пиридин, который затем обрабатывают фумаровой кислотой, получая в результате указанное в заголовке примера соединение с температурой плавления 140-164°С (перекристаллизованное из изопропилового эфира).

Пример 24: Получение 2-(3-хлорфенокси)-3-[3-(3-карбоксипиридин-4-ил)-пропокси]пиридина

2-(3-Хлорфенокси)-3-[3-(3-этоксикарбонилпиридин-4-ил)-пропокси]пиридин (1,0 г, 2,4 ммоль), полученный в примере 23, растворяют в метаноле (50 мл), к полученной смеси добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (3,0 мл) и смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 2 часов. Метанол отгоняют при пониженном давлении, значение рН остатка доводят до 4 с помощью 1 М водного раствора соляной кислоты и смесь экстрагируют хлороформом/тетрагидрофураном (1:1) (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из этанола/диэтилового эфира, получая в результате указанное в заголовке примера соединение (0,9 г) в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 142-144°С.

Пример 25: Получение 2-(3-хлорфенокси)-3-[3-(3-аминопиридин-4-ил)пропокси]-пиридина

2-(3-Хлорфенокси)-3-[3-(3-карбоксипиридин-4-ил)пропокси]-пиридин (0,50 г, 1,3 ммоль), полученный в примере 24, растворяют в трет-бутаноле (20 мл), добавляют к нему дифенилфосфорилазид (0,42 мл, 2,0 ммоль) и триэтиламин (0,27 мл, 2,0 ммоль) и смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 8 часов. Реакцию гасят насыщенным соляным раствором (50 мл) и реакционный раствор экстрагируют этилацетатом (50 мл × 2). Органический слой промывают насыщенным соляным раствором (30 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в метиленхлориде (10 мл), добавляют к нему трифторуксусную кислоту (5 мл) и смесь перемешивают при 25°С в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (50 мл × 2). Органический слой промывают насыщенным соляным раствором (30 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол), а затем перекристаллизовывают из диэтилового эфира, получая в результате указанное в заголовке примера соединение (0,23 г) в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 140-142°С.

Пример 26: Получение 2-(3-бромфенилтио)-3-[3-(3-гидроксипиридин-4-ил)-пропокси]пиридина

3-(3-Метоксиметоксипиридин-4-ил)-1-пропанол (1,59 г, 9,2 ммоль), полученный в примере 2, и трифенилфосфин (2,78 г, 10,6 ммоль) растворяют в THF (40 мл) и к полученной смеси при перемешивании последовательно добавляют диизопропилазодикарбоксилат (1,85 г, 9,2 ммоль) и 2-(3-бромфенилтио)-3-пиридинол (2,00 г, 7,1 ммоль), полученный в сравнительном примере 1, при охлаждении на льду. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат (50 мл) и смесь экстрагируют 10%-ным водным раствором соляной кислоты (50 мл × 2). Значение рН водного слоя доводят до 12 с помощью карбоната калия, затем смесь экстрагируют этилацетатом (100 мл × 2). Органический слой промывают насыщенным соляным раствором (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этанол (200 мл) и 15%-ный водный раствор соляной кислоты (10 мл), смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (100 мл × 2). Органический слой промывают насыщенным соляным раствором (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: хлороформ/этилацетат), а затем перекристаллизовывают из диэтилового эфира, получая в результате указанное в заголовке примера соединение (1,98 г) в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 169-171°С.

Пример 27: Получение 2-(3-ацетилфенокси)-3-[3-(3-гидроксипиридин-4-ил)-пропокси]пиридина

2-(3-Ацетилфенокси)-3-пиридинол, полученный в сравнительном примере 17, обрабатывают так же, как описано в примере 26, получая в результате указанное в заголовке примера соединение в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 101-102°С.

Пример 28: Получение 2-(3-цианофенокси)-3-[3-(3-гидроксипиридин-4-ил)-пропокси]пиридина

2-(3-Цианофенокси)-3-пиридинол, полученный в сравнительном примере 16, обрабатывают так же, как описано в примере 26, получая в результате указанное в заголовке примера соединение в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 84-86°С.

Пример 29: Получение 2-(3-этоксикарбонилфенокси)-3-[3-(3-гидроксипиридин-4-ил)пропокси]пиридин · 0.5-фумарата

2-(3-Этоксикарбонилфенокси)-3-пиридинол, полученный в сравнительном примере 18, обрабатывают так же, как описано в примере 26, получая указанное в заголовке примера соединение в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 76-79°С.

Пример 30: Получение 2-фенокси-3-[3-(3-гидроксипиридин-4-ил)пропокси]-пиридина

2-Фенокси-3-пиридинол, полученный в сравнительном примере 12, обрабатывают так же, как описано в примере 26, получая в результате указанное в заголовке примера соединение в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 163-165°С.

Пример 31: Получение 2-(3-хлорфенокси)-3-[3-(3-гидроксипиридин-4-ил)-пропокси]пиридина

3-(3-Метоксиметоксипиридин-4-ил)-1-пропанол (9,11 г, 52,6 ммоль), полученный в примере 2, и трифенилфосфин (14,8 г, 56,5 ммоль) растворяют в THF (100 мл) и при перемешивании к ним последовательно добавляют диизопропилазодикарбоксилат (10,6 г, 52,6 ммоль) и раствор 2-(3-хлорфенокси)-3-пиридинола (9,65 г, 43,5 ммоль), полученного в сравнительном примере 14, в THF при охлаждении на льду. Затем смесь перемешивают при температуре 50°С в течение 30 минут и реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат (150 мл) и смесь экстрагируют 10%-ным водным раствором соляной кислоты (150 мл × 2). Значение рН водного слоя доводят до 12 с помощью карбоната калия, затем смесь экстрагируют этилацетатом (200 мл × 2). Органический слой промывают насыщенным соляным раствором (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этанол (500 мл) и 15%-ный водный раствор соляной кислоты (100 мл) и смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (300 мл × 2). Органический слой промывают насыщенным соляным раствором (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат), а затем перекристаллизовывают из диэтилового эфира/изопропилового эфира, получая в результате указанное в заголовке примера соединение (8,90 г) в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 109-110°С.

Пример 32: Получение 2-(3-бромфенокси)-3-[3-(3-гидроксипиридин-4-ил)-пропокси]пиридина

3-(3-Метоксиметоксипиридин-4-ил)-1-пропанол (2,50 г, 12,7 ммоль), полученный в примере 2, и трифенилфосфин (4,50 г, 17,0 ммоль) растворяют в THF (40 мл) и при перемешивании к ним последовательно добавляют диизопропилазодикарбоксилат (3,00 г, 15,0 ммоль) и 2-(3-бромфенокси)-3-пиридинол (2,50 г, 9,4 ммоль), полученный в сравнительном примере 11, при охлаждении на льду. Смесь перемешивают при температуре 40°С в течение 30 минут и реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат (50 мл) и смесь экстрагируют 10%-ным водным раствором соляной кислоты (50 мл × 2). Значение рН водного слоя доводят до 12 с помощью карбоната калия, затем смесь экстрагируют этилацетатом (100 мл × 2). Органический слой промывают насыщенным соляным раствором (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этанол (200 мл) и 47%-ный водный раствор бромистоводородной кислоты (20 мл) и смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (100 мл × 2). Органический слой промывают насыщенным соляным раствором (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат/этанол), а затем перекристаллизовывают из этанола/диэтилового эфира, получая в результате указанное в заголовке примера соединение (3,10 г) в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 116-118°С.

Пример 33: Получение 2-(3-бромфенокси)-3-[3-(3-метоксипиридин-4-ил)-пропокси]пиридина

Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,26 г, 6,5 ммоль) суспендируют в DMF (30 мл), добавляют к нему 2-(3-бромфенокси)-3-[3-(3-гидроксипиридин-4-ил)пропокси]пиридин (2,0 г, 5,0 ммоль), полученный в примере 32, при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 30 минут. К смеси добавляют метилйодид (0,78 г, 0, 34 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивают еще 30 минут. К реакционному раствору добавляют этилацетат (250 мл), органический слой промывают насыщенным соляным раствором (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью основного метода хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: хлороформ/этилацетат), а затем перекристаллизовывают из диэтилового эфира, получая в результате указанное в заголовке примера соединение (0,75 г) в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 134-136°С.

Пример 34: Получение 2-(3-тетразолилфенокси)-3-[3-(3-гидроксипиридин-4-ил)-пропокси]пиридина

2-(3-Цианофенокси)-3-[3-(3-гидроксипиридин-4-ил)пропокси]-пиридин (0,85 г, 2,5 ммоль), полученный в примере 28, растворяют в DMF (10 мл) и добавляют к нему азид натрия (0,20 г, 3,0 ммоль) и хлорид аммония (0,16 г, 3,0 ммоль). Смесь перемешивают при 130°С в течение одного часа и реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: уксусная кислота/этанол), а затем перекристаллизовывают из этанола, получая в результате указанное в заголовке примера соединение (0,31 г) в виде бледно-коричневых кристаллов с температурой плавления 220-240°С (с разл.).

Пример 35: Получение 2-(3-бромфенокси)-3-[3-(пиридин-4-ил)пропокси]-пиридина

2-Бром-3-[3-(пиридин-4-ил)пропокси]пиридин (1,0 г, 3,4 ммоль), полученный в сравнительном примере 27, и 3-бромфенол (0,87 г, 5,0 ммоль) растворяют в DMF (10 мл) и добавляют к ним карбонат калия (1,4 г, 10 ммоль) и бромид меди (одновалентной) (0,72 г, 5,0 ммоль). Смесь нагревают в колбе с обратным холодильником при 140°С в течение 1,5 часов. После того, как реакционный раствор остынет, к нему добавляют этилацетат (100 мл) и органический слой промывают насыщенным соляным раствором (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью метода хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан), а затем перекристаллизовывают из диэтилового эфира, получая в результате указанное в заголовке примера соединение (0,80 г) в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 111-113°С.

Примеры от 36 до 42

Соответствующие исходные соединения обрабатывают так же, как в примере 3, получая в результате соединения примеров от 36 до 42, перечисленные в таблице 5.

Пример 43: Получение 2-(3,5-дихлорфенокси)-3-[3-(3-гидроксипиридин-4-ил)-пропокси]пиридина

2-Бром-3-[3-(3-метоксиметоксипиридин-4-ил)пропокси]пиридин (2,0 г, 5,7 ммоль), полученный в сравнительном примере 29, и 3,5-дихлорфенол (1,84 г, 11,3 ммоль) растворяют в DMF (10 мл), к полученной смеси добавляют карбонат калия (1,4 г, 10 моль) и бромид меди (одновалентной) (0,86 г, 6,0 ммоль), полученную смесь нагревают в колбе с обратным холодильником при 140°С в течение 1,5 часов. После того, как реакционный раствор остынет, к нему добавляют этилацетат (200 мл), органический слой промывают насыщенным соляным раствором (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этанол (200 мл) и 15%-ный водный раствор соляной кислоты (20 мл), смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (150 мл × 2). Органический слой промывают насыщенным соляным раствором (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол), а затем перекристаллизовывают из диэтилового эфира, получая в результате указанное в заголовке примера соединение (1,19 г) в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 99-101°С.

Пример 44: Получение 2-(3-фторфенокси)-3-[3-(3-гидроксипиридин-4-ил)-пропокси]пиридина

2-Хлор-3-[3-(3-метоксиметоксипиридин-4-ил)пропокси]-пиридин, полученный в сравнительном примере 28, и 3-фторфенол обрабатывают так, как описано в примере 43, получая в результате указанное в заголовке примера соединение в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 68-70°С.

Пример 45: Получение 2-(3,5-диметоксифенокси)-3-[3-(3-гидроксипиридин-4-ил)пропокси]пиридина

2-Бром-3-[3-(3-метоксиметоксипиридин-4-ил)пропокси]пиридин, полученный в сравнительном примере 29, и 3,5-диметоксифенол обрабатывают так, как описано в примере 43, получая в результате указанное в заголовке примера соединение в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 172-178°С.

Пример 46: Получение 2-(3-броманилино)-3-[3-(3-гидроксипиридин-4-ил)-пропокси]пиридина

2-Бром-3-[3-(3-метоксиметоксипиридин-4-ил)пропокси]пиридин, полученный в сравнительном примере 29, и 3-броманилин обрабатывают так, как описано в примере 43, получая в результате указанное в заголовке примера соединение в виде бледно-коричневых кристаллов с температурой плавления 138-141°С.

Пример 47: Получение 2-фенокси-3-[3-(3-метоксиэтоксипиридин-4-ил)-пропокси]пиридин · монофумарата

2-Метоксиэтанол (0,08 г, 0,93 ммоль) и трифенилфосфин (0,32 г, 1,2 ммоль) растворяют в THF (20 мл) и к полученной смеси при перемешивании последовательно добавляют диизопропилазодикарбоксилат (0,17 г, 0,93 ммоль) и 2-фенокси-3-[3-(3-гидроксипиридин-4-ил)-пропокси]пиридин (0,20 г, 0,62 ммоль), полученный в примере 30, при охлаждении на льду. Затем смесь перемешивают при температуре 60°С в течение одного часа и реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат (50 мл) и смесь экстрагируют 10%-ным водным раствором соляной кислоты (50 мл × 2). Значение рН водного слоя доводят до 12 с помощью карбоната калия, затем смесь экстрагируют этилацетатом (50 мл × 2). Органический слой промывают насыщенным соляным раствором (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этилацетат/метанол), с получением 2-фенокси-3-[3-(3-метоксиэтоксипиридин-4-ил)-пропокси]пиридина, который затем обрабатывают фумаровой кислотой, получая в результате указанное в заголовке соединение (0,12 г) с температурой плавления 120-123°С (перекристаллизованное из диэтилового эфира).

Пример 48: Получение 2-фенокси-3-[3-(3-(2-гидроксиэтокси)пиридин-4-ил)-пропокси]пиридин · монофумарата

Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,08 г, 2,0 ммоль) суспендируют в DMF (5 мл), к полученной смеси добавляют 2-фенокси-3-[3-(3-гидроксипиридин-4-ил)пропокси]пиридин (0,20 г, 0,62 ммоль), полученный в примере 30, при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 30 минут. К смеси добавляют 2-метоксиметоксиэтилбромид (0,32 г, 2,0 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивают при 50°С в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляют хлороформ (100 мл), смесь промывают насыщенным соляным раствором (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этанол (20 мл) и 35%-ный водный раствор соляной кислоты (2 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 30 минут. Значение рН реакционного раствора доводят до 10 с помощью насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем смесь экстрагируют хлороформом (50 мл × 2), промывают насыщенным соляным раствором (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол) с получением 2-фенокси-3-[3-(3-(2-гидроксиэтокси)пиридин-4-ил)пропокси]пиридина, который затем обрабатывают фумаровой кислотой, получая в результате указанное в заголовке примера соединение (0,17 г) с температурой плавления 129-132°С (перекристаллизованное из этанола/изопропилового эфира).

Пример 49: Получение 2-фенокси-3-[3-(3-этоксикарбонилметокси)пиридин-4-ил)-пропокси]пиридин · дифумарата

Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,13 г, 3,1 ммоль) суспендируют в DMF (20 мл), к полученной смеси добавляют 2-фенокси-3-[3-(3-гидроксипиридин-4-ил)пропокси]пиридин (0,50 г, 1,6 ммоль), полученный в примере 30, при комнатной температуре и перемешивают в течение 30 минут. К смеси добавляют этилбромацетат (0,34 г, 3,1 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. К реакционному раствору добавляют этилацетат (100 мл), смесь промывают насыщенным соляным раствором (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан) с получением 2-фенокси-3-[3-(3-этоксикарбонилметокси)пиридин-4-ил)пропокси]пиридина, который затем обрабатывают фумаровой кислотой, получая в результате указанное в заголовке примера соединение (0,22 г) с температурой плавления 130-140°С (перекристаллизованное из этанола/диэтилового эфира).

Пример 50: Получение 2-фенокси-3-[3-(3-карбоксиметокси)пиридин-4-ил)-пропокси]пиридин · монофумарата

2-Фенокси-3-[3-(3-карбоксиметокси)пиридин-4-ил)пропокси]-пиридин (0,30 г, 0,74 ммоль), полученный в примере 49, растворяют в этаноле (10 мл), к полученной смеси добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (3 мл) и нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, добавляют к нему уксусную кислоту (3 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органический слой промывают насыщенным соляным раствором (20 мл × 1), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол) с получением 2-фенокси-3-[3-(3-карбоксиметокси)пиридин-4-ил)пропокси]-пиридина, который затем обрабатывают фумаровой кислотой, и получают указанное в заголовке примера соединение (0,17 г) с температурой плавления 167-174°С (перекристаллизованное из этанола/воды).

Пример 51: Получение 2-фенокси-3-[3-(3-метоксипиридин-4-ил)пропокси]-пиридина

Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,04 г, 1,0 ммоль) суспендируют в DMF (10 мл), к полученной смеси добавляют 2-фенокси-3-[3-(3-гидроксипиридин-4-ил)пропокси]пиридин (0,20 г, 0,62 ммоль), полученный в примере 30, при комнатной температуре и перемешивают в течение 30 минут. К смеси добавляют метилйодид (0,06 мл, 1,0 ммоль) при охлаждении на льду и перемешивают в течение 10 минут. К реакционному раствору добавляют этилацетат (50 мл), смесь промывают насыщенным соляным раствором (30 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол) и перекристаллизовывают из изопропилового эфира, получая в результате указанное в заголовке примера соединение (0,09 г) в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 101-102°C.

Пример 52: Получение 2-(3-карбоксифенокси)-3-[3-(пиридин-4-ил)пропокси]-пиридина

2-(3-Цианофенокси)-3-[3-(пиридин-4-ил)пропокси]пиридин (1,15 г, 3,5 ммоль), полученный в примере 41, растворяют в метаноле (50 мл) и к полученной смеси добавляют 30%-ный водный раствор гидроксида натрия (30 мл), после чего смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 20 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, значение рН смеси доводят до 3 с помощью 15%-го водного раствора соляной кислоты, а затем смесь экстрагируют хлороформом/THF (2:1) (50 мл × 3). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол) и подвергают кристаллизации из диэтилового эфира, получая в результате указанное в заголовке примера соединение (0,86 г) в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 208-209°С.

Пример 53: Получение 2-(3-метоксикарбонилфенокси)-3-[3-(пиридин-4-ил)-пропокси]пиридина

2-(3-Карбоксифенокси)-3-[3-(пиридин-4-ил)пропокси]пиридин (0,20 г, 0,57 ммоль), полученный в примере 52, растворяют в метиленхлориде (10 мл), к полученной смеси добавляют 1-этил-3-(3’-диметиламинопропил) карбодиимид · гидрохлорид (0,13 г, 0,68 ммоль) и метанол (0,10 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют этилацетат (100 мл), смесь промывают насыщенным соляным раствором (30 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол), получая в результате указанное в заголовке примера соединение (0,17 г) в виде бесцветного масла.

 ¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ ppm): 2.07-2.24 (m, 2H), 2.59 (t, 2H, J=8Hz), 3.89 (s, 3Н), 4.06 (t, 2H, J=6Hz), 6.99 (dd, 1H, J=5Hz, 8Hz), 7.10-7.14 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7.35 (ddd, 1H, J=1Hz, 2Hz, 8Hz), 7.47 (t, 1H, J=8Hz), 7.76 (dd, 1H, J=2Hz, 5Hz), 7.77-7.80 (m, 1H, J=2Hz), 7.86 (dt, 1H, J=1Hz, 8Hz), 8.47-8.51 (m, 2H).

Пример 54: Получение 2-(3-хлорфенокси)-3-[3-(3-ацетоксипиридин-4-ил)-пропокси]пиридин · монофумарата

2-(3-Хлорфенокси)-3-[3-(3-гидроксипиридин-4-ил)пропокси]-пиридин (1,0 г, 2,8 ммоль), полученный в примере 31, растворяют в пиридине (3 мл) и к полученной смеси добавляют уксусный ангидрид (1,3 мл, 14 ммоль), затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляют этилацетат (100 мл), смесь промывают насыщенным соляным раствором (30 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан) с получением 2-(3-хлорфенокси)-3-[3-(3-ацетоксипиридин-4-ил)пропокси]-пиридина, который затем обрабатывают фумаровой кислотой, получая в результате указанное в заголовке примера соединения (1,07 г) с температурой плавления 107-126°С (перекристаллизованное из диэтилового эфира).

Пример 55: Получение 2-(3-бромфенокси)-3-[3-(3-ацетоксипиридин-4-ил)- пропокси]пиридин · 1.5 оксалата

2-(3-Бромфенокси)-3-[3-(3-гидроксипиридин-4-ил)пропокси]-пиридин, полученный в примере 32, обрабатывают так же, как описано в примере 54, с получением указанного в заголовке примера соединения с температурой плавления 110-112°С.

Пример 56: Получение 2-фенокси-3-[3-(3-ацетоксипиридин-4-ил)пропокси]-пиридина

2-Фенокси-3-[3-(3-гидроксипиридин-4-ил)пропокси]пиридин, полученный в примере 30, обрабатывают так же, как описано в примере 54, с получением указанного в заголовке примера соединения с температурой плавления 79-80°C.

Пример 57: Получение 2-(3-бромбензил)-3-[3-(3-ацетоксипиридин-4-ил)-пропокси]пиридин · 1.5 фумарата

2-(3-Бромбензил)-3-пиридинол, полученный в сравнительном примере 20, обрабатывают так же, как описано в примере 26, с получением 2-(3-бромбензил)-3-[3-(3-гидроксипиридин-4-ил)-пропокси]пиридина (температура плавления 138-139°С), который затем обрабатывают таким образом, как описано в примере 54, с получением указанного в заголовке примера соединения с температурой плавления 122-128°С.

Пример 58: Получение 2-(3-бромфенокси)-3-[3-(3-гидрокси-5-метоксипиридин-4-ил)пропокси]пиридин · 0.5 фумарата и

Пример 59: Получение 2-(3-бромфенокси)-3-[3-(3,5-дигидропиридин-4-ил)-пропокси]пиридин · 0.5 фумарата

Смесь 2-(3-бромфенокси)-3-[3-(3,5-диметоксипиридин-4-ил)-пропокси]пиридина (3,15 г, 7,1 ммоль), полученного в примере 19, и пиридингидрохлорида (8,0 г) перемешивают при 180°С в течение 1,5 часов. После того, как смесь остынет, к ней добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл × 3). Органический слой промывают насыщенным соляным раствором (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол) с получением 2-(3-бромфенокси)-3-[3-(3-гидрокси-5-метоксипиридин-4-ил)пропокси]-пиридина и 2-(3-бромфенокси)-3-[3-(3,5-дигидропиридин-4-ил) -пропокси]пиридина, которые по отдельности обрабатывают фумаровой кислотой с получением 2-(3-бромфенокси)-3-[3-(3-гидрокси-5-метоксипиридин-4-ил)пропокси]пиридин · 0.5 фумарата (1,00 г) [температура плавления 157-161°С (перекристаллизованного из этанола/диэтилового эфира)] и 2-(3-бромфенокси)-3-[3-(3,5-дигидроксипиридин-4-ил)пропокси]пиридин · 0.5 фумарата (1,36 г) [температура плавления 184-189°С (перекристаллизованного из этанола)] соответственно.

Пример 60: Получение 2-(3-ацетилфенокси)-3-[3-(пиридин-4-ил)пропокси]-пиридин · 0.5 фумарата

2-(3-Цианофенокси)-3-[3-(пиридин-4-ил)пропокси]пиридин (0,50 г, 1,5 ммоль), полученный в примере 41, растворяют в THF (10 мл), к полученной смеси добавляют раствор метиллития в диэтиловом эфире (2,7 мл, 3,8 ммоль) при -70°С и перемешивают в течение 10 минут. Смесь нагревают до 0°С и выдерживают при этой температуре в течение 30 минут, а затем реакцию гасят насыщенным соляным раствором. Реакционный раствор экстрагируют этилацетатом (100 мл), органический слой промывают насыщенным соляным раствором (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол) с получением 2-(3-ацетилфенокси)-3-[3-(пиридин-4-ил)пропокси]пиридина, который затем обрабатывают фумаровой кислотой с получением указанного в заголовке примера соединения (0,20 г) с температурой плавления 117-119°С (перекристаллизованного из этанола/диэтилового эфира).

Пример 61: Получение 2-[3-(1-гидроксиэтил)фенокси]-3-[3-(пиридин-4-ил)пропокси]пиридин · 1.0 фумарата

2-(3-Ацетилфенокси)-3-[3-(пиридин-4-ил)пропокси]пиридин (0,20 г, 0,3 ммоль), полученный в примере 60, растворяют в метаноле (10 мл), к полученной смеси добавляют боргидрид натрия (0,50 г, 13 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. К реакционному раствору добавляют насыщенный соляной раствор (50 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органический слой промывают насыщенным соляным раствором (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол) с получением 2-[3-(1-гидроксиэтил)фенокси]-3-[3-(пиридин-4-ил)пропокси]-пиридина, который затем обрабатывают фумаровой кислотой с получением указанного в заголовке примера соединения (0,06 г) с температурой плавления 93-97°С (перекристаллизованного из этанола/диэтилового эфира).

Пример 62: Получение 3-(3-гидроксипиридин-4-ил)-1-пропанола

3-(3-Метоксиметоксипиридин-4-ил)-1-пропанол (3,67 г, 18,6 ммоль), полученный в примере 2, растворяют в этаноле (100 мл) и добавляют к нему 15%-ный водный раствор соляной кислоты (20 мл), затем смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат), а затем перекристаллизовывают из диэтилового эфира с получением указанного в заголовке примера соединения (2,08 г) в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 123-126°С.

Пример 63: Получение 3-[3-(2,6-диметоксибензолилокси)пиридин-4-ил]-1-пропанола

(i) 3-(3-Гидроксипиридин-4-ил)-1-пропанол (1,00 г, 6,53 ммоль), полученный в примере 62, растворяют в THF, к полученной смеси добавляют дигидропиран (5,0 мл, 55 ммоль), D,L-камфоро-10-сульфоновую кислоту (1,00 г, 4,30 ммоль) и полученную смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 20 минут. Реакционный раствор выливают в водный раствор гидрокарбоната натрия, смесь эстрагируют этилацетатом (200 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат) с получением 3-гидрокси-4 -(3-тетрагидропиранилоксипропил)пиридина в виде бесцветного масла.

(ii) Маслянистый продукт, полученный как описано выше, растворяют в пиридине (12 мл), к полученной смеси добавляют 2,6-диметоксибензолилхлорид (4,6 г, 7,4 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. К реакционному раствору добавляют этилацетат (300 мл) и смесь последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл × 2), насыщенным водным раствором сульфата меди (одновалентной) (50 мл × 2) и насыщенным соляным раствором (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат), получая в результате 3-(2,6-диметоксибензолилокси)-4-(3-тетрагидропиранилоксипропил)пиридин в виде бесцветного масла.

(iii) Маслянистый продукт, полученный в (ii), добавляют к метанолу (100 мл) и 10%-му водному раствору соляной кислоты (5 мл) и полученную смесь перемешивают при 40°С в течение 30 минут. После охлаждения реакционный раствор нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом (400 мл) и промывают насыщенным соляным раствором (50 мл × 2). Смесь сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из диэтилового эфира, получая в результате указанное в заголовке примера соединение (0,80 г) в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 117-118°С.

Пример 64: Получение 3-(5-бензилоксипиридин-3-ил)пропанола

Этиловый эфир 3-(5-бензилоксипиридин-3-ил)пропеновой кислоты (2,65 г, 9,4 ммоль), полученный в сравнительном примере 36, растворяют в этаноле (150 мл) и к полученной смеси добавляют боргидрид натрия (3,54 г, 94 ммоль), а затем нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционный раствор выпаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют воду (100 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (100 мл × 2). Экстракт промывают насыщенным соляным раствором (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан), получая в результате указанное в заголовке примера соединение (1,8 г) в виде бледно-желтого масла.

 ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ ppm): 1.80-2.10 (m, 3Н), 2.71 (t, 2H, J=8Hz), 3.66 (t, 2H, J=6Hz), 5.10 (s, 2H), 7.11 (t, 1H, J=2Hz), 7.30-7.48 (m, 5H), 8.09 (d, 1H, J=2Hz), 8.21 (d, 1H, J=2Hz).

Пример 65: Получение 2-(3-хлорфенокси)-3-[3-(5-гидроксипиридин-3-ил)-пропокси]пиридина

2-(3-Хлорфенокси)-3-пиридинол, полученный в сравнительном примере 14, и 3-(5-бензилоксипиридин-3-ил)-1-пропанол, полученный в примере 64, обрабатывают так, как описано в примере 3, с получением 2-(3-хлорфенокси)-3-[3-(5-бензилоксипиридин-3-ил)пропокси]пиридина.

Полученный таким образом 2-(3-хлорфенокси)-3-[3-(5-бензилоксипиридин-3-ил)пропокси]пиридин (2,5 г, 5,6 ммоль) растворяют в этаноле (100 мл), к полученной смеси добавляют концентрированную соляную кислоту (100 мл) и затем эту смесь нагревают в колбе с обратным холодильником. Через 5 часов и через 10 часов к смеси добавляют концентрированную соляную кислоту (50 мл × 2), после чего смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 20 часов и дают остыть. Смесь нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (100 мл × 2). Экстракт промывают насыщенным соляным раствором (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан) и перекристаллизовывают из этилацетата/гексана, получая в результате указанное в заголовке примера соединение (1,3 г) в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 148-149°С.

Пример 66: Получение 3-(3-этоксикарбонил-5-метоксипиридин-4-ил)-1-пропанола

1-(3-Циано-5-метоксипиридин-4-ил)-3-бензилоксипропан (2,3 г, 8 ммоль), полученный в сравнительном примере 41, растворяют в этаноле (35 мл) и добавляют к нему 10%-ный водный раствор гидроксида натрия (15 мл), а затем смесь перемешивают при 70°С в течение 1,5 часов. Смесь нейтрализуют концентрированной соляной кислотой и реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток растворяют в 30%-ном растворе соляной кислоты в этаноле (50 мл) и полученную смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 14 часов. Смесь нейтрализуют гидрокарбонатом натрия и реакционный раствор вновь концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток экстрагируют этилацетатом (200 мл), промывают насыщенным соляным раствором (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан) и перекристаллизовывают из эфира, получая в результате указанное в заголовке примера соединение (0,60 г) в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 85-89°С.

Пример 67: Получение 2-(3-хлорфенокси)-3-[3-(3-этоксикарбонил-5-метоксипиридин-4-ил)пропокси]пиридина

2-(3-Хлорфенокси)-3-пиридинол, полученный в сравнительном примере 14, и 3-(3-этоксикарбонил-5-метоксипиридин-4-ил)-1-пропанол, полученный в примере 66, обрабатывают так, как описано в примере 3, с получением указанного в заголовке примера соединения с температурой плавления 82-83°С.

Пример 68: Получение 2-(3-хлорфенокси)-3-[3-(3-карбоксил-5-метоксипиридин-4-ил)пропокси]пиридина

2-(3-Хлорфенокси)-3-[3-(3-этоксикарбонил-5-метоксипиридин-4-ил)пропокси]пиридин (4,4 г, 10 ммоль), полученный в примере 67, растворяют в этаноле (40 мл), к полученной смеси добавляют раствор гидроксида натрия (0,80 г, 20 ммоль) в воде (5 мл) и затем перемешивают при 70°С в течение 30 минут. Смесь концентрируют при пониженном давлении, добавляют к ней воду (50 мл), а затем к этой смеси по каплям добавляют уксусную кислоту (3 мл) при перемешивании. Осажденные кристаллы собирают с помощью фильтрации, промывают водой и сушат с получением указанного в заголовке примера соединения (3,6 г) в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 166-168°С.

Пример 69: Получение 2(3-хлорфенокси)-3-[3-(3-амино-5-гидроксипиридин-4-ил)-пропокси]пиридин · 1.0 фумарата

2-(3-Хлорфенокси)-3-[3-(3-карбоксил-5-метоксипиридин-4-ил)пропокси]пиридин (3,8 г, 9,2 ммоль), полученный в примере 68, суспендируют в толуоле (40 мл), к полученной смеси добавляют триэтиламин (3,5 г, 35 ммоль), а затем дифенилфосфорилазид (4,1 г, 15 ммоль) при 70°С в течение 30 минут. После этого к полученной смеси добавляют п-метоксибензиловый спирт (3,5 г, 25 ммоль), а через 30 минут после этого к реакционному раствору добавляют этилацетат (300 мл). Смесь промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным соляным раствором (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан), получая в результате 2-(3-хлорфенокси)-3-{3-[3-(4-метоксибензилоксикарбонил)амино-5-гидроксипиридин-4-ил]пропокси}пиридин (3,5 г) в виде бледно-желтого масла.

Полученный таким образом маслянистый продукт смешивают с пиридингидрохлоридом (30 г) и смесь перемешивают, чтобы она расплавилась, при 150°С в течение 1,5 часа. После того, как смесь остынет, к ней добавляют воду (100 мл), нейтрализуют полученную смесь гидрокарбонатом натрия и экстрагируют хлороформом (100 мл × 4). Хлороформные слои объединяют, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этанол/хлороформ) с получением 2-(3-хлорфенокси)-3-[3-(3-амино-5-гидроксипиридин-4-ил)пропокси]-пиридина (0,85 г) в виде бледно-коричневого масла, которое затем обрабатывают фумаровой кислотой, получая в результате указанное в заголовке примера соединение (0,53 г) с температурой плавления 75-90°С (перекристаллизованное из этилацетата).

Пример 70: Получение 2-(3-хлорфенокси)-3-[3-(3-метилсульфониламинопиридин-4-ил)пропокси]пиридина

2-(3-Хлорфенокси)-3-[3-(3-аминопиридин-4-ил)пропокси]-пиридин (0,15 г, 0,42 ммоль), полученный в примере 25, растворяют в метиленхлориде (5 мл) и пиридине (0,34 мл), добавляют к нему этилсульфонилхлорид (0,04 мл, 0,50 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивают в течение 3 часов. Затем добавляют смесь воды со льдом (20 мл) и экстрагируют полученную смесь этилацетатом (50 мл × 2). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл × 2) и насыщенным соляным раствором (20 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол), а затем перекристаллизовывают из диэтилового эфира, получая в результате указанное в заголовке примера соединение (0,07 г) в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 131-133°С.

Пример 71: Получение 3-(3-хлор-5-метоксипиридин-4-ил)-1-пропанола

1-(3-Хлор-5-метоксипиридин-4-ил)-3-(тетрагидропропанил-2-окси)пропан (4,0 г, 14 ммоль), полученный в сравнительном примере 38, растворяют в этаноле (100 мл), к полученной смеси добавляют 15%-ный водный раствор соляной кислоты (3 мл) и перемешивают при 60°С в течение 20 минут. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этилацетат), получая в результате указанное в заголовке примера соединение (2,2 г) в виде бледно-желтого масла.

 ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ ppm): 1.77 (t, 1H, J=6Hz), 1.80-1.89 (m, 2H), 2.89 (t, 2H, J=7Hz), 3.63 (q, 2H, J=7Hz), 3.95 (s, 3Н), 8.12 (s, 1H), 8.23 (s, 1H).

Пример 72: Получение 2-(3-хлорфенокси)-3-[3-(3-хлор-5-метоксипиридин-4-ил)-пропокси]пиридина

2-(3-Хлорфенокси)-3-пиридинол, полученный в сравнительном примере 14, и 3-(3-хлор-5-метоксипиридин-4-ил)-1-пропанол, полученный в примере 71, обрабатывают так, как описано в примере 3, с получением указанного в заголовке примера соединения (2,7 г) в виде бесцветного масла.

 ¹H-NMR (300 MHz, СDСl₃, δ ppm): 2.03-2.15 (m, 2H), 2.95 (t, 2H, J=7Hz), 3.87 (s, 3H), 4.08 (t, 2H, J=7Hz), 6.97-7.06 (m, 2H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.76 (dd, 1H, J=2Hz, 5Hz), 8.09 (s, 1H), 8.21 (s, 1H).

Пример 73: Получение 2-(3-хлорфенокси)-3-[3-(3-хлор-5-гидроксипиридин-4-ил)пропокси]пиридина

2-(3-Хлорфенокси)-3-[3-(3-хлор-5-метоксипиридин-4-ил)-пропокси]пиридин (8,5 г, 21 ммоль), полученный в примере 72, и пиридингидрохлорид (100 г, 0,86 ммоль) смешивают, эту смесь перемешивают, чтобы она расплавилась, при 150°С в течение одного часа. Затем к этой смеси добавляют смесь воды со льдом (300 мл), смесь нейтрализуют гидрокарбонатом натрия и экстрагируют этилацетатом (100 мл × 3). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл × 2) и насыщенным соляным раствором (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этанол/этилацетат), а затем перекристаллизовывают из диэтилового эфира/диизопропилового эфира, получая в результате указанное в заголовке примера соединение (5,6 г) в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 95-96°С.

Получение: Изготовление таблеток

Нижеследующие компоненты смешивают и вымешивают обычным способом, а полученную смесь гранулируют. Затем из этой смеси штампуют таблетки с выходом 1000 таблеток (по 100 мг каждая).

2-(3-хлорфенокси)-3-[(3-гидроксипиридин-4-ил)пропокси]-пиридин (соединение примера 31) (5 г), кукурузный крахмал (25 г), лактоза (54 г), кристаллическая целлюлоза (11 г), гидроксипропилцеллюлоза (3 г), легкая безводная кремниевая кислота (1 г) и стеарат магния (1 г).

Практическое применение

Соединения (I) по настоящему изобретению оказывают мощное ингибирующее действие на PDE IV, а также демонстрируют отличную бронхолитическую активность, и поэтому они могут найти широкое применение в качестве ингибиторов PDE IV при лечении и профилактике аллергических воспалительных заболеваний или воспалительных заболеваний органов. Особенно они полезны для лечения и профилактики легочных заболеваний, сопровождающихся обструкцией дыхательных путей, таких как астма.

Описывается соединение формулы (I):

в которой А представляет собой О, S, CH₂ или NH, Х¹ и X² одинаковые или различные, и каждый из них^{представляет собой Н, атом галогена, цианогруппу и так далее, Y1 представляет собой Н, Z1 и Z2 одинаковые или различные, и каждый из них представляет собой Н, атом галогена, цианогруппу, гидроксильную группу, низшую алкоксильную группу и так далее, и n представляет собой целое число от 2 до 4, его фармацевтически приемлемая соль, способы его получения, фармацевтическая композиция, проявляющая ингибирующие действия в отношении фосфодиэстеразы IV, содержащая соединение формулы (I) в качестве активного компонента, и промежуточное соединение для его получения. Технический результат - соединения формулы (I) проявляют мощную ингибирующую активность в отношении PDE IV, а также обладают отличной бронхолитической активностью, и поэтому они могут найти широкое применение в качестве ингибиторов PDE IV при лечении и профилактике аллергических воспалительных заболеваний или воспалительных заболеваний органов. 6 с. и 5 з.п. ф-лы, 5 табл.}

1. Соединение формулы (I)

в которой А представляет собой атом кислорода, атом серы, CH₂ или NН;

Х¹ и Х² - одинаковые или различные и каждый из них представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, гидроксильную группу, гидроксизамещенную низшую алкильную группу, галогензамещенную низшую алкильную группу, низшую алкоксильную группу, низшую циклоалкоксильную группу, карбоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую ацильную группу, 5-тетразолильную группу;

Y¹ представляет собой атом водорода;

Z¹ и Z² - одинаковые или различные и каждый из них представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, гидроксильную группу, низшую алкоксильную группу, гидроксизамещенную низшую алкоксильную группу, замещенную низшей алкоксильной группой низшую алкоксильную группу, карбоксизамещенную низшую алкоксильную группу, замещенную низшей алкоксикарбонильной группой низшую алкоксильную группу, карбоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую ацилоксильную группу, аминогруппу, низшую алкилсульфониламиногруппу;

n = 2, 3, 4,

или его фармацевтически приемлемая соль.

в которой А¹ представляет собой атом кислорода, атом серы, CH₂ или NН;

Х¹¹ представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, гидроксильную группу, гидроксизамещенную низшую алкильную группу, галогензамещенную низшую алкильную группу, низшую алкоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую ацильную группу или 5-тетразолильную группу;

Х²¹ представляет собой атом водорода, атом галогена, низшую алкоксильную группу;

Y¹ представляет собой атом водорода;

Z¹¹ и Z²¹ - одинаковые или различные и каждый из них представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, низшую алкоксильную группу, гидроксизамещенную низшую алкоксильную группу, замещенную низшей алкоксильной группой низшую алкоксильную группу, карбоксизамещенную низшую алкоксильную группу, замещенную низшей алкоксикарбонильной группой низшую алкоксильную группу, низшую ацилоксильную группу, аминогруппу или низшую алкилсульфониламиногруппу, или их фармацевтически приемлемых солей.

2-фенокси-3-[3-(пиридин-4-ил)пропокси]пиридин;

2-(3-бромфенокси)-3-[3-(пиридин-4-ил)пропокси]пиридин;

2-(3-фторфенокси)-3-[3-(пиридин-4-ил)пропокси]пиридин;

2-(3-фторфенокси)-3-[3-(3-гидроксипиридин-4-ил)пропокси]пиридин;

2-(3-хлорфенокси)-3-[3-(3-гидроксипиридин-4-ил)пропокси]пиридин;

2-(3-бромфенокси)-3-[3-(3-гидроксипиридин-4-ил)пропокси]пиридин;

2-(3-хлорфенокси)-3-[3-(3-аминопиридин-4-ил)пропокси]пиридин;

2-фенокси-3-[3-(3-гидроксипиридин-4-ил)пропокси]пиридин;

2-фенокси-3-[3-(3-ацетоксипиридин-4-ил)пропокси]пиридин;

2-(3-хлорфенокси)-3-[3-(3-ацетоксипиридин-4-ил)пропокси]пиридин;

2-(3-хлорфенокси)-3-[3-(3-хлор-5-гидроксипиридин-4-ил)пропокси]пиридин;

2-(3-хлорфенокси)-3-[3-(3-гидроксипиридин-5-ил)пропокси]пиридин;

2-(3-хлорфенокси)-3-[3-(3-амино-5-гидроксипиридин-4-ил)пропокси]пиридин;

2-(3-хлорфенокси)-3-[3-(3-метилсульфониламинопиридин-4-ил)пропокси]пиридин и

2-(3-бромфенилтио)-3-[3-(пиридин-4-ил)пропокси]пиридин,

или их фармацевтически приемлемых солей.

в которой А представляет собой атом кислорода, атом серы, CH₂;

Х¹ и Х² - одинаковые или различные и каждый из них представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, гидроксильную группу, галогензамещенную низшую алкильную группу, низшую алкоксильную группу, низшую циклоалкоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую ацильную группу или 5-тетразолильную группу;

Y¹ представляет собой атом водорода;

Z¹ и Z² - одинаковые или различные и каждый из них представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, гидроксильную группу, низшую алкоксильную группу, гидроксизамещенную низшую алкоксильную группу, замещенную низшей алкоксильной группой низшую алкоксильную группу, карбоксизамещенную низшую алкоксильную группу, замещенную низшей алкоксикарбонильной группой низшую алкоксильную группу, карбоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую ацилоксильную группу, аминогруппу или низшую алкилсульфониламиногруппу;

n = 2, 3, 4,

или его фармацевтически приемлемой соли, включающий конденсацию соединения формулы (III)

в которой А² представляет собой атом кислорода, атом серы или СН₂;

Х¹² и Х²² - одинаковые или различные и каждый из них^{представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, галогензамещеную низшую алкильную группу, низшую алкоксильную группу, низшую циклоалкоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую ацильную группу;}

Y¹ имеет значения, определенные выше,

с соединением формулы (IV)

в которой Z¹² и Z²² - одинаковые или различные и каждый из них представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, гидроксильную группу, низшую алкоксильную группу, замещенную низшей алкоксильной группой низшую алкоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую ацилоксильную группу, аминогруппу, низшую алкилсульфониламиногруппу;

n = 2, 3, 4,

с последующим преобразованием при необходимости заместителей X¹², X²², Z¹² и Z²² в другие заместители.

в которой А представляет собой атом кислорода или NН;

Х¹ и Х² - одинаковые или различные и каждый из них представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, гидроксизамещенную низшую алкильную группу, галогензамещенную низшую алкильную группу, низшую алкоксильную группу, карбоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу или низшую ацильную группу;

Y¹ представляет собой атом водорода;

Z¹ и Z² - одинаковые или различные и каждый из них представляет собой атом водорода, гидроксильную группу;

n = 2, 3, 4,

или его фармацевтически приемлемой соли, включающий проведение реакции соединения формулы (V)

в которой L представляет собой атом галогена;

Z¹³и Z²³ - одинаковые или различные и каждый из них представляет собой атом водорода, низшую алкоксильную группу или низшую алкоксизамещенную низшую алкоксильную группу;

Y¹ и n имеют определенные выше значения,

с соединением формулы (VI)

в которой А³ представляет собой атом кислорода или NН;

Х¹² и Х²² - одинаковые или различные и каждый из них^{представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, галогензамещеную низшую алкильную группу, низшую алкоксильную группу, карбоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу и низшую ацильную группу, с последующим преобразованием при необходимости заместителей X12, X22, Z13 и Z23 в другие заместители.}

в которой Z³ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, замещенную низшей алкоксильной группой низшую алкильную группу, бензильную группу или замещенную моно- или ди-низшей алкоксильной группой бензоильную группу;

Z⁴ представляет собой атом водорода, атом галогена, низшую алкоксикарбонильную группу или низшую алкоксильную группу.