Изобретение относится к N-замещенным производным анилина, более конкретно к соединениям, представленным общей формулой (I), которые обладают ингибирующим оксидазотсинтазу (ОАС; NOS) действием с подавлением продукции оксида азота (ОА), и поэтому являются эффективными в отношении нарушений и заболеваний, в которых, как предполагают, участвуют NO или метаболиты NO, а именно цереброваскулярных заболеваний [кровоизлияния в мозг, субарахноидальное кровоизлияние, инсульт (атеротромбозный инфаркт, лакунарный инфаркт и кардиогенная эмболия), преходящее нарушение мозгового кровообращения и отек мозга], травматическое повреждение мозга, повреждение спинного мозга, боль [головная боль (мигрень, боль напряжения, "гистаминовая головная боль" и хроническая пароксизмальная головная боль)], болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, эпилептические припадки, толерантность к морфию или зависимость от него, септический шок, хронический ревматоидный артрит, остеоартрит, вирусные или невирусные инфекции и сахарный диабет. Изобретение также относится к возможным таутомерам, стереомерам и оптически активным формам указанных соединений, а также к их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение, кроме того, относится к средствам профилактически и лекарственным препаратам, которые содержат указанные соединения, производные или их фармацевтически приемлемые соли в качестве активных ингредиентов.
Число смертей от сердечно-сосудистых заболеваний в Японии увеличивалось до 1970 г, когда оно начало убывать главным образом благодаря улучшению лечения в острой фазе заболеваний. Тем не менее, сердечно-сосудистые заболевания остаются второй основной причиной смерти заболеваний у взрослых, следующей сразу за раковыми заболеваниями. Что касается частоты сердечно-сосудистых заболеваний, многие статистические обзоры показывают, что она, в основном, постоянна, и ввиду того факта, что число пожилых людей в Японии будет повышаться с несравнимо большей скоростью, чем в любой другой стране мира, число пациентов, страдающих цереброваскулярными заболеваниями, по оценке, скорее повысится, чем снизится, в будущем. Снижение смертности и растущая доля пожилых людей среди населения в сочетании увеличивают число случаев сердечно-сосудистых заболеваний в хронической фазе, и это является национальной проблемой не только в аспекте отдельных пациентов и общества в целом, но также с точки зрения медицинской экономики, так как пациентам с хроническими цереброваскулярными заболеваниями неизбежно требуется длительное лечение (уход). При церебральном инфаркте, который является причиной в большинстве случаев цереброваскулярных болезней, церебральные артерии подвергаются окклюзии, и дефицит крови, начинающийся в месте блокады, распространяется на периферическую часть, вызывая ишемическое состояние. Симптомы церебрального инфаркта в хронической фазе почти во всех случаях происходят из-за потери нейронов, и, наверное, чрезвычайно трудно разработать лекарственные средства или признаваемые терапевтические методы для достижения полного излечения по этим симптомам. Поэтому нет преувеличения в том, что улучшение при лечении церебрального инфаркта зависит от того, каковы возможности лечения пациентов в острой фазе с конкретной точки зрения защиты нейронов, и того, насколько могут быть облегчены симптомы в острой фазе. Однако средства для лечения, применяемые в настоящее время в клинике, большей частью, являются противотромбоцитными лекарственными средствами, антикоагулянтами, тромболитиками, и ни одно из них не обладает прямым действием по защите нервных клеток (см. Каzuo Minematsu et al., "Medicina", опубликовано Igaku Shoin, 32, 1995, и Hidehiro Mizusawa et al., опубликовано Nankodo, "Naika", 79, 1997). Поэтому желательно разработать лекарственный препарат, который обеспечивает эффективное лечение цереброваскулярных заболеваний, в частности церебрального инфаркта, по новому механизму действия, отличающемуся от действия общепринятых лекарственных средств.
В настоящее время доминирующая теория, основанная на генетических анализах ДНК, придерживается того, что ОАС существует в по меньшей мере трех изоформах, а именно зависимой от кальция нАОС (тип 1), которая присутствует конституционно в нейронах, зависимой от кальция эОАС (тип 3), которая конституционно присутствует в клетках сосудистого эндотелия, и, по видимому, независимой от кальция иОАС (тип 2), которая индуцируется и синтезируется путем стимуляции цитокинами и/или липополисахаридами (ЛПС) в макрофагах и многих других клетках (Nathan et al., Faseb J. 16, 3051-3064, 1992; Nagafuji et al., Mol. Chem. Neuropathol. 26, 107-157, 1995).
Механизм, который, как предполагали, является наиболее возможным для объяснения повреждения ткани мозга, которое сопровождает ишемию мозга, представляет собой метаболический путь, включающий последовательность повышения внеклеточного уровня глютаминовой кислоты, гиперактивации рецепторов глютаминовой кислоты на постсинаптических мембранах, повышения внутриклеточного уровня кальция и активацию зависимых от кальция ферментов (Siesjo, J. Cereb. Blood Flow Metab. 1, 155-185, 1981; Siesjo, J. Neurosurg., 60, 883-908, 1984; Choi, Trends Neurosci. 11, 465-469, 1988; Siesjo and Bengstsson, J. Cereb. Blood Flow Metab. 9, 127-140, 1989). Как уже упомянуто, нОАС является зависимой от кальция, поэтому подавление гиперактивации этого типа изомерных форм ОАС должно отвечать за нейрозащитное действие ингибиторов ОАС (Dawson et al., Annals Neurol. 32, 297-311, 1992).
Фактически уровень мРНК нОАС и число нейронов, содержащих нОАС, начинает увеличиваться у крыс непосредственно после местной ишемии мозга, и их временное изменение совпадает с развитием инфаркта (Zhang et al., Brain Res. 654, 85-95, 1994). Кроме того, на модели местной церебральной ишемии на мышах процент подавления активности нОАС и процент снижения объема инфаркта коррелировали друг с другом по меньшей мере в интервале доз NG-нитро-L-аргинина (L-NA), в котором он вызывает различимое действие по снижению объема инфаркта (Carreau et al., Eur. J. Pharmacol. 256, 241-249, 1994). К тому же сообщалось, что у мышей с истощением по нОАС объем инфаркта, наблюдаемого после фокальной церебральной ишемии, значительно меньше, чем в контроле (Huang et al., Science 265, 1883-1885, 1994).
Обращаясь теперь к ОА, она является по меньшей мере одним из существенных элементов производимого эндотелием релаксирующего фактора ЭРФ (endotelium-derived relaxing factor, EDRF) и, следовательно, как полагают, участвует в регуляции давления крови в сосудах и кровотока (Moncade et al., Pharmacol. Rev. 43, 109-142, 1991). На самом деле, сообщалось, что когда крысам вводили высокие дозы L-NA, церебральный поток крови, как было обнаружено, снижается в зависимости от дозы, тогда как давление крови повышается (Тоru Matsui et al., Jikken Igaku, 11, 55-60, 1993). Мозг имеет механизм, с помощью которого церебральный кровоток поддерживается на постоянном уровне, несмотря на колебания давления крови в определенном интервале (который обычно называют "механизмом авторегуляции") ("Nosotchu Jikken Handbook", написанное Keiji Sano, изданное IPC, 247-249, 1990). Сообщение Matsui et al. наводит на мысль о недостаточности работы этого "механизма авторегуляции". Поэтому, если эОАС специфически подавляется выше определенного уровня в случае ишемии мозга, церебральный кровоток будет снижаться и давление крови будет повышаться, ухудшая тем самым динамику микроциркуляции, что возможно приводит к расширению ишемического поражения. Также сообщалось, что у мышей с истощением эОАС инфаркт, наблюдаемый после фокальной церебральной ишемии, был больше, чем в контроле, но мог быть значительно уменьшен путем введения L-NA (Huang et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 16, 981-987, 1996). Эти сообщения показывают, что производимый эОАС ОА, возможно, работает как защита для ткани мозга через посредничество в сосудорасширяющем действии, действии угнетения агрегации тромбоцитов и так далее.
Авторы данного изобретения ранее обнаружили, что L-NA, который уже известен как ингибитор ОАС, обладает действием, снижающим отек мозга и церебральный инфаркт после феномена, который развился после экспериментальной церебральной ишемии (Nagafuji et al., Neurosci. Lett. 147, 159-162, 1992; Japanese Patent Public Disclosure No. 192080/1994), а также гибель нейронных клеток от некроза (Nagafuji et al., Eur. J. Pharmacol. Env. Tox. 248, 325-328, 1993). С другой стороны, относительно высокие дозы ингибиторов ОАС, как сообщалось, совсем не эффективны против ишемического повреждения головного мозга и иногда отягчают его (Idadecola et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 14, 175-192, 1994; Toshiaki Nagafuji and Toru Matsui, Jikken Igaku, 13, 127-135, 1995; Nagafuji et al., Mol. Chem. Neuropathol. 26, 107-157, 1995). Необходимо, однако, подчеркнуть, что фактически все статьи, в которых сообщается об изменениях содержания ОА или связанных с ОА метаболитов в мозгу или крови на моделях постоянной или временной ишемии, согласуются по их результатам, которые показывают повышение уровней этих веществ (Toshiaki Nagafuji and Toru Matsui, Jikken Igaku, 13, 127-135, 1995; Nagafuji et al., Mol. Chem. Neuropathol. 26, 107-157, 1995).
Одна из причин для объяснения того факта, что были сделаны противоречивые сообщения об эффективности ингибиторов ОАС на моделях церебральной ишемии, должно быть, состоит в низкой селективности применяемых ингибиторов ОАС по нОАС. Фактически ни один из существующих ингибиторов ОАС, включая L-NA и NG-нитро-L-аргининметиловый эфир (L-НАМЭ), не обладает высоко селективным подавляющим действием на конкретные изомерные формы ОАС (Nagafuji et al. Neuroreport 6, 1541-1545, 1995; Nagafuji et al. Mol. Chem. Neuropathol. 26, 107-157, 1995). Поэтому вполне можно заключить, что желательные терапевтические средства для лечения ишемических сосудистых заболеваний головного мозга должны обладать селективным подавляющим действием на нОАС (Nowicki et al., Eur. J. Pharmacol. 204, 339-340, 1991; Dawson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 6368-6371, 1991; ladecola et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 15, 52-59, 1995; ladecola et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 15, 378-384, 1995; Toshiaki Nagafuji and Toru Matsui, Jikken Igaku, 13, 127-135, 1995; Nagafuji et al., Mol. Chem. Neuropathol. 26, 107-157, 1995).
Также было сделано предположение, что ингибиторы нОАС обладают потенциалом для использования в качестве терапевтических средств для лечения травматических повреждений мозга (Oury et al., J. Biol. Chem. 268, 15394-15398, 1993; MacKenzie et al., Neuroreport 6, 1789-1794, 1995; Mesenge et al., J. Neurotrauma, 13, 11-16, 1996; Wallis et al.. Brain Res., 710, 169-177, 1996), головной боли и другой боли (Moore et al., Br. J. Pharmacol. 102, 198-202, 1991; Olesen., Trends Pharmacol. 15, 149-153, 1994), болезни Паркинсона (Youdim et al., Advances Neurol. 60, 259-266, 1993; Schulz et al., J. Neurochem. 64, 936-939, 1995; Hantraye et al., Nature Medicine 2, 1017-1021, 1996), болезни Альцгеймера (Нu and EI-FaKahany, Neuroreport 4, 760-762, 1993; Meda et al., Nature 374, 647-650, 1995), удара (Rigaud-Monnet et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 14, 581-590, 1994), привыкания к морфию и зависимости от него (Kolesnikov et al., Eur. J. Pharmacol. 221, 399-400, 1992; Cappendijk et al., Neurosci. Lett. 162, 97-100, 1993).
При стимуляции некоторыми видами цитокинов и/или ЛПС (LPS) иОАС индуцируется в иммуноцитах, таких как макрофаги и глиальные клетки, и других клетках, и получаемое в результате большое количество NO будет расширять кровеносные сосуды, что вызывает фатальное падение давления крови. Поэтому предполагается, что ингибитор иОАС может быть эффективным против септического шока (Kilbourn and Griffith, J. Natl. Cancer Inst. 84, 827-831, 1992; Cobb et al. , Crit. Care Med. 21, 1261-1263, 1993; Lorente et al., Crit. Care Med. 21, 1287-1295, 1993). Кроме того, было сделано предположение, что ингибиторы иОАС применимы в качестве терапевтических средств для лечения хронического ревматоидного артрита и остеоартрита (Farrell et al., Ann. Rheum. Dis. 51, 1219-1222, 1992; Hauselmann et al., FEBS Lett. 352, 361-364, 1994; Islante et al. , Br. J. Pharmacol. 110, 701-706, 1993), вирусных и невирусных инфекций (Zembvitz and Vane, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 2051-2055, 1992; Koprowski et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 3024-3027, 1993) и сахарного диабета (Kolb et al., Life Sci. PL213-PL217, 1991).
Ингибиторами ОАС, о которых сообщалось до сих пор, которые обладают некоторой степенью селективности в отношении нОАС, являются NG-циклопропил-L-аргинин (L-CPA) (Lamberte et al., Eur. J. Pharmacol. 216, 131-134, 1992), L-NA (Furfine et al., Biochem. 32, 8512-8517, 1993), S-мети л-L-тиоцитруллин (L-MIN) (Narayanan and Griffith, J. Med. Chem. 37, 885-887, 1994; Furfine et al. , J. Biol. Chem. 37, 885-887, 1994; Furfine et al,, J. Biol. Chem. 269, 26677-26683, 1994; W095/09619; Narayanan et al., J. Med. Chem. 270, 11103-11110, 1995; Nagafuji et al., Neuroreport 6, 1541-1545, 1995), S-этил-L-тиоцитриллин (L-EIN) (Furfine et al., J. Biol. Chem. 269, 26677-26683, 1994; W095/09619; Narayanan et al., J. Blol.. Chem. 270, 11103-11110, 1995) и ARL 17477 (Gentile et al., W095/05363; Zhang et al., J. Cereb. Blood. Flow Metab., 16, 599-604, 1996).
Кроме того, ингибиторами, которые, как сообщалось, обладают некоторой степенью селективности в отношении иОАС, являются NG-иминоэтил-L-орнитин (L-NIO) (McCall et al., Br. J. Phannacol. 102, 234-238, 1991) и аминогуанидин (AГ) (Griffith et al., Br. J. Pharmacol. 110, 963-968, 1993; Hasan et al., Eur. J. Pharmacol. 249, 101-106, 1993).
Целью данного изобретения является получение новых соединений, которые обладают подавляющим действием на зависимую от кальция нОАС, которая присутствует в качестве составной части в мозгу, в частности в нейронах, или индуцируемую и, по-видимому, независимую от кальция иОАС, и которые применимы в качестве терапевтических средств для лечения сосудистых заболеваний мозга [кровоизлияния в мозг, субарахноидального кровоизлияния, церебрального инфаркта (атеротромбозного инфаркта, лакунарного инфаркта и кардиогенной эмболии), преходящего нарушения мозгового кровообращения и отека мозга], травматического повреждения мозга, повреждения спинного мозга, боли [головной боли (мигрень, боль напряжения, "гистаминовая" головная боль и хроническая пароксизмальная головная боль)] , болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, удара, привыкания к морфию или зависимости от него, септического шока, хронического ревматоидного артрита, остеоартрита, вирусных или невирусных инфекций и сахарного диабета.
В результате интенсивных исследований, проделанных с целью получения заявляемого объекта, было обнаружено, что производные ароматических аминов, представленные общей формулой (1), или возможные таутомеры, стереомеры и оптически активные формы указанных соединений, а также их фармацевтически приемлемые соли обладают подавляющим действием на ОАС типа 1 и т.д., тем самым проявляя заметную эффективность в качестве терапевтических средств для лечения сосудистых заболеваний мозга (особенно в качестве терапевтических средств окклюзивных цереброваскулярных заболеваний):
где R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, представляют собой атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу или низшую алкоксикарбонильную группу или R1 и R2 могут соединяться вместе с образованием 3- 8-членного кольца;
R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, представляет собой атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу или R3 и R4 могут соединяться вместе с образованием моноциклического или конденсированного кольца, имеющего 3-10 атомов углерода;
R5 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, ацильную группу или низшую алкоксикарбонильную группу;
X1, Х2, Х3 и Х4, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, представляют собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, гидроксильную группу, необязательно замещенную низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную низшую алкилтиогруппу, фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена и/или низшей алкильной группой, NX5X6 или С(=O)Х7;
где X5 и Х6, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, представляют собой атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную низшую алкоксикарбонильную группу или Х5 и Х6 могут соединяться вместе с образованием 3- -8-членного кольца;
X7 представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, необязательно замещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу или NХ8Х9;
где Х8 и Х9, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, представляют собой атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу или Х8 и Х9 могут соединяться вместе с образованием 3-8-членного кольца;
А представляет собой необязательно зeмещенное бензольное кольцо или 5- или 6-членное ароматическое гетерокольцо, которое необязательно замещено и которое содержит по меньшей мере один атом азота в качестве гетероатома;
m и n, каждое, являются целым числом, равным 0 или 1.
Данное изобретение было выполнено на основе этого открытия.
Данное изобретение относится также к способу получения соединения общей формулы (1), который представлен схемой реакции (А):
а именно, к способу, по которому замещенный анилин, представляемый общей формулой (2) (где R1, R2, R3, R4, X1, X2, Х3, X4, n и m имеют те же самые значения, которые даны выше; R5 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную низшую алкильную группу) подвергают взаимодействию с соединением, представленным общей формулой (3) (где А имеет то же самое значение, которое дано выше; L является удаляемой группой) с получением соединения, представленного общей формулой (1).
Данное изобретение, кроме того, относится к способу получения соединения общей формулы (1), который представлен схемой реакции (В):
а именно к способу, по которому замещенный бензол, представленный общей формулой (9) (где R1, R2, R3, R4, X1, X2, Х3, Х4, L, n и m имеют те же самые значения, которые даны выше) подвергают взаимодействию с соединением, представленным общей формулой (10) (где А и R5 имеют те же самые значения, которые даны выше) с получением соединения, представленного общей формулой (1).
В данном изобретении 5- или 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом в качестве примера для А, которое содержит по меньшей мере один атом азота в качестве гетероатома, может быть пиррольное кольцо, пиррол-1-оксидное кольцо, пиразольное кольцо, пиразол-1-оксидное кольцо, пиразол-2-оксидное кольцо, пиразол-1,2-диоксидное кольцо, имидазольное кольцо, имидазол-1-оксидное кольцо, имидазол-3-оксидное кольцо, имидазол-1,3-диоксидное кольцо, изоксазольное кольцо, изоксазол-2-оксидное кольцо, оксазольное кольцо, оксазол-3-оксидное кольцо, изотиазольное кольцо, изотиазол-1-оксидное кольцо, изотиазол-1,1-диоксидное кольцо, изотиазол-1,2-диоксидное кольцо, изотиазол-2-оксидное кольцо, тиазольное кольцо, тиазол-1-оксидное кольцо, тиазол-1,1-диоксидное кольцо, тиазол-3-оксидное кольцо, пиридиновое кольцо, пиридин-N-оксидное кольцо, пиридазиновое кольцо, пиридазин-1-оксидное кольцо, пиридазин-1,2-диоксидное кольцо, пиримидиновое кольцо, пиримидин-1-оксидное кольцо, пиримидин-1,3-диоксидное кольцо, пиразиновое кольцо, пиразин-1-оксидное кольцо или пиразин-1,4-диоксидное кольцо и тому подобное;
заместителем для А является гидроксильная группа, атом галогена, нитрогруппа, цианогруппа, трифторметильная группа, низшая алкоксигруппа, низшая алкильная группа, низшая алкилтиогруппа, NX10X11 или C(=O)X12;
где Х10 и Х11, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, представляют собой атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную низшую алкоксикарбонильную группу или Х10 и Х11 могут соединяться друг с другом с образованием 3-8-членного кольца;
X12 представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, необязательно замещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу или NX13X14;
где X13 и Х14, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый, представляют собой атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу или Х13 и X14 могут соединяться друг с другом с образованием 3-8-членного кольца;
низшая алкильная группа представляет собой алкильную группу с прямой цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, или разветвленную или циклическую алкильную группу, имеющую 3-8 атомов углерода, и их примерами могут быть метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, н-бутильная группа, н-пентильная группа, н-гексильная группа, изопропильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, изопентильная группа, неопентильная группа, трет-пентильная группа, изогексильная группа, циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, циклогептильная группа или циклооктильная группа или тому подобное;
низшая алкенильная группа представляет собой алкенильную группу с прямой цепью, имеющую 2-6 атомов углерода, или алкенильную группу с разветвленной цепью, имеющую 3-6 атомов углерода, и их примерами могут быть винильная группа, аллильная группа, 1-бутенильная группа, 1-пентенильная группа, 1-гексенильная группа, 2-бутенильная группа, 2-пентенильная группа, 2-гексенильная группа, изопропенильная группа, 2-бутенильная группа или 1-метил-1-пропенильная группа или тому подобное;
низшая алкинильная группа представляет собой алкинильную группу с прямой цепью, имеющей 2-6 атомов углерода, или алкинильную группу с разветвленной цепью, имеющей 3-6 атомов углерода, и их примерами могут быть этинильная группа, 1-пропинильная группа, 1-бутинильная группа, 1-пентинильная группа, 1-гексинильная группа, 2-пропинильная группа, 2-бутинильная группа, 2-пентинильная группа, 2-гексинильная группа, 1-метил-2-пропинильная группа, 3-метил-1-бутинильная группа или 1-этил-2-пропинильная группа или тому подобное;
низшая алкоксигруппа представляет собой алкоксигруппу с прямой цепью, имеющую 1-6 атомов углерода, или разветвленную, или циклическую алкоксигруппу, имеющую 3-8 атомов углерода, и их примерами могут быть метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, н-бутоксигруппа, н-пентоксигруппа, н-гексоксигруппа, изопропоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, изопентоксигруппа, неопентоксигруппа, трет-пентоксигруппа, изогексоксигруппа, циклопропоксигруппа, циклобутоксигруппа, циклопентоксигруппа, циклогексоксигруппа, циклогептоксигруппа или циклооктоксигруппа или тому подобное;
низшая алкилтиогруппа представляет собой алкилтиогруппу с прямой цепью, имеющую 1-6 атомов углерода, или разветвленную, или циклическую алкилтиогруппу, имеющую 3-8 атомов углерода, и их примерами могут быть метилтиогруппа, этилтиогруппа, н-пропилтиогруппа, н-бутилтиогруппа, н-пентилтиогруппа, н-гексилтиогруппа, изопропилтиогруппа, изобутилтиогруппа, втор-бутилтиогруппа, трет-бутилтиогруппа, изопентилтиогруппа, неопентилтиогруппа, трет-пентилтиогруппа, изогексилтиогруппа, циклопропилтиогруппа, циклобутилтиогруппа, циклопентилтиогруппа, циклогексилтиогруппа, циклогептилтиогруппа или циклооктилтиогруппа или тому подобное;
ацильная группа представляет собой не только формильную группу, но также алкилкарбонильную группу, алкильная часть которой представляет собой низшую алкильную группу, а также арилкарбонильную группу, и их примерами могут быть ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа, валерильная группа, изобутирильная группа, изовалерильная группа, пивалоильная группа, бензоильная группа, фталоильная группа или толуоильная группа или тому подобное;
низшая алкоксикарбонильная группа представляет собой алкоксикарбонильную группу, алкильная часть которой является низшей алкильной группой, и ее примерами могут быть метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, н-пропоксикарбонильная группа, н-бутоксикарбонильная группа, н-пентоксикарбонильная группа, н-гексоксикарбонильная группа, изопропоксикарбонильная группа, изобутоксикарбонильная группа, втор-бутоксикарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа, изопентоксикарбонильная группа, неопентоксикарбонильная группа, трет-пентоксикарбонильная группа, изогексоксикарбонильная группа, циклопропоксикарбонильная группа, циклобутоксикарбонильная группа, циклопентоксикарбонильная группа, циклогексоксикарбонильная группа, циклогептоксикарбонильная группа, циклооктоксикарбонильная группа и тому подобное;
атом галогена представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода;
удаляемая группа представляет собой атом галогена, трифторметансульфонилоксигруппу, п-толуолсульфонилоксигруппу или метансульфонилоксигруппу;
примером заместителя, когда R1 - R4, X1 - X13 или X14 представляют собой необязательно замещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную низшую алкилтиогруппу или необязательно замещенную низшую алкоксикарбонильную группу, может быть атом галогена, фенильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, или низшая алкильная группа, или циклическая алкильная группа, имеющая 3-8 атомов углерода;
кольцо в виде 3-8-членного кольца, необязательно образуемого R1 и R2, взятыми вместе, кольцо в виде 3-8-членного кольца, необязательно образуемого X5 и Х6, взятыми вместе, кольцо в виде 3-8-членного кольца, необязательно образуемого Х8 и Х9, взятыми вместе, кольцо в виде 3-8-членного кольца, необязательно образуемого Х10 и Х11, взятыми вместе, и кольцо в виде 3-8-членного кольца, необязательно образуемого X13 и Х14, взятыми вместе, каждое, представляет собой гетерокольцо, содержащее по меньшей мере один атом азота в качестве гетероатома, и их примерами могут быть пиррольное кольцо, пиразольное кольцо, имидазольное кольцо, триазольное кольцо, азиридиновое кольцо, азетидиновое кольцо, пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, морфолиновое кольцо, тиоморфолиновое кольцо, азепановое кольцо или азокановое кольцо или тому подобное;
примерами кольца в виде моноциклического или конденсированного кольца, имеющего 3-10 атомов углерода, которое необязательно образуется R3 и R4, взятыми вместе, могут быть циклопропановое кольцо, циклобутановое кольцо, циклопентановое кольцо, циклогексановое кольцо, циклогептановое кольцо, циклооктановое кольцо, индановое кольцо или тетралиновое кольцо или тому подобное;
примерами NX5X6, NХ8Х9, NX10X11 и NX13X14 могут быть аминогруппа, метиламиногруппа, бензиламиногруппа, этиламино-группа, диметиламиногруппа, этилметиламиногруппа, пирролидин-1-ильная группа, пиперидин-1-ильная группа, морфолин-4-ильная группа, ацетамидогруппа, бензамидогруппа, N-метилацетамидогруппа, трет-бутоксикарбониламиногруппа, N-метил-трет-бутоксикарбониламиногруппа, пиррол-1-ильная группа, пиразол-1-ильная группа, имидазол-1-ильная группа, триазол-1-ильная группа, азиридин-1-ильная группа, азетидин-1-ильная группа, пирролидин-1-ильная группа, пиперидин-1-ильная группа, пиперазин-1-ильная группа, морфолин-4-ильная группа или тиоморфолин-4-ильная группа или тому подобное;
примерами С(= O)Х7 могут быть формильная группа, карбоксильная группа, ацетильная группа, пропионильная группа, циклобутирильная группа, метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, N-метилкарбамоильная группа, N-этилкарбамоильная группа, N. N-диметилкарбамоильная группа, N-этил-N-метилкарбамоильная группа, пирролидинкарбонильная группа, пиперидинкарбонильная группа или морфолинкарбонильная группа или тому подобное;
R1 и R2 предпочтительно представляют собой атом водорода ;
R3 и R4 предпочтительно представляют собой атом водорода, низшую алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода или моноциклическое кольцо, имеющее 3-5 атомов углерода, причем особенно предпочтительны атом водорода, метильная группа, этильная группа или циклобутильная группа;
R5 предпочтительно представляет собой атом водорода;
X1, X2, Х3 и Х4 предпочтительно представляют собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, или низшую алкоксигруппу, имеющую 1-3 атома углерода, причем наиболее предпочтительны атом водорода, атом фтора, атом хлора, метильная группа, этильная группа, метоксигруппа, этоксигруппа или н-пропоксигруппа;
А предпочтительно представляет собой необязательно замещенное бензольное или пиридиновое кольцо и более предпочтительно является бензольным или пиридиновым кольцом, которое замещено нитрогруппой, низшей алкильной группой, имеющей 1-3 атома углерода, низшей алкоксигруппой, имеющей 1-3 атома углерода, или низшей алкилтиогруппой, имеющей 1-3 атома углерода, причем наиболее предпочтительны 6-метокси-3-нитробензол-2-ильная группа, 6-метил-3-нитропиридин-2-ильная группа, 6-метокси-3-нитропиридин-2-ильная группа или 4-метилпиридин-2-ильная группа;
m и n представлены так, что если оба они являются нулем, то заместители, кроме X1, Х2, Х3 и Х4, предпочтительно являются мета-замещенными у бензольного ядра, тогда как если m+n=1, заместители, кроме X1, Х2 Х3 и Х4, предпочтительно являются орто- или пара-замещенными у бензольного ядра.
Предпочтительными соединениями, представляемыми общей формулой (1), являются 2-(3-аминометилфениламино)-6-метокси-3-нитропиридин, 2-(3-аминометилфениламино)-6-метил-3-нитропиридин, 2-(3-аминометилфениламино)-3-этил-3-нитропиридин, 2-(3-аминометилфениламино)-6-этокси-3-нитропиридин, 2-(3-аминометилфениламино)-6-метилтио-3-нитропиридин, 2- (3-аминометилфениламино)-6-метил-3-нитробензол, 2-(3-аминометилфениламино)-6-метокси-3-нитробензол, 2-(3-аминометил-2-метилфениламино)-6-метокси-3-нитропиридин, 2-(4-аминоэтилфениламино)-6-метокси-3-нитропиридин, 2- (3-(1-амино-1-метилэтил)фениламино)-6-метокси-3-нитропиридин, 2-(3-аминометил-2-метоксифениламино)-6-метокси-3-нитропиридин, 2- (3-аминометил-4-хлорфениламино)-6-метокси-3-нитропиридин, 2- (3-аминометил-4-фторфениламино)-6-метокси-3-нитропиридин, 2- (3-аминометил-2-этоксифениламино)-6-метокси-3-нитропиридин, 2-(3-аминометил-2-хлорфениламино)-6-метокси-3-нитропиридин, 2-(3-аминометилфениламино)-4-метилпиридин, 2-(3-(1-амино-1-метилэтил)фениламино)-4-метилпиридин, 2-(3-аминометил-2-метилфениламино)-4-метилпиридин, 2-(3-аминометил-4-этилфениламино)-4-метилпиридин, 2-(3-аминометил-4-этоксифениламино)-4-метилпиридин, 2-(2-аминоэтилфениламино)-4-метилпиридин, 2-(3-аминометил-2-хлорфениламино-4-метилпиридин, 2-(3-(1-аминоциклобутил)фениламино)-4-метилпиридин, 2-(4-аминоэтилфениламино)-4-метилпиридин, 2-(3-аминометил-2-этоксифениламино)-4-метилпиридин, 2- (3-аминометил-4-хлорфениламино)-4-метилпиридин, 2- (3-аминометил-2-(н-пропокси)фениламино)-4-метилпиридин, 2- (3-аминометил-4-хлор-2-этоксифениламино)-4-метилпиридин, 2- (3-аминометил-2-этокси-4-метилфениламино)-4-метилпиридин, 2- (3-аминометил-2-метоксифениламино)-4-метилпиридин и 2-(3-аминометил-2-(изопропокси)фениламино)-4-метилпиридин.
В дополнение к соединениям, представленным общей формулой (1), данное изобретение включает также их возможные таутомеры, стереомеры, оптически активные формы и их смеси.
Соединения по изобретению, которые представлены общей формулой (1), могут быть обычно синтезированы по следующим схемам, приведенным в конце описания.
Соединение, представленное общей формулой (1), может быть синтезировано путем взаимодействия соединения общей формулы (2), используемого в качестве исходного материала, с соединением общей формулы (3).
В общих формулах (1), (2) и (3) R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, Х3, X4, X5, Х6, X7, X8, X9, A, L, n и m, каждый, имеют те же самые значения, которым дано определение выше.
В более конкретном изложении, соединение, представленное общей формулой (1), может быть синтезировало путем взаимодействия соединения общей формулы (2) с соединением общей формулы (3) в присутствии основания, такого как карбонат калия, триэтиламин, диизопропилэтиламин, трет-бутоксид калия, трет-бутоксид натрия, с металлическим катализатором, таким как медь, палладий или никель, и с добавлением лиганда, такого как дифенилфосфиноэтан, дифенилфосфинопропан, дифенилфосфиноферроцен или 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, когда необходимо, в растворителе, инертном для реакции, примером которого является спирт, такой как метанол, этанол или изопропанол, или диметилформамид, тетрагидрофуран, ацетонитрил, толуол или 1,4-диоксан, при температуре между комнатной температурой и температурой кипения реакционной смеси. Предпочтительно синтез может производиться путем осуществления реакции в присутствии триэтиламина или диизопропилэтиламина в диметилформамиде при 60oС или путем осуществления реакции в присутствии карбоната калия, трет-бутоксида калия или трет-бутоксида натрия с палладиевым катализатором и добавлением лиганда дифенилфосфиноферроцена или 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1' -бинафтила в ацетонитриле или толуоле при температуре между 80oС и температурой кипения реакционной смеси.
Соединение, представляемое общей формулой (1), может быть также синтезировано путем реакции соединения общей формулы (9), используемого в качестве исходного материала, с соединением общей формулы (10).
В общих формулах (1), (9) и (10) R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, Х3, X4, A, L, n иm, каждый, имеют те же самые значения, которым дано определение выше.
Говоря более конкретно, соединение, представляемое общей формулой (1), может быть синтезировано путем реакции соединения общей формулы (9) с соединением общей формулы (10) в присутствии основания, такого как карбонат калия, триэтиламин, трет-бутоксид калия или трет-бутоксид натрия, предпочтительно в присутствии трет-бутоксида калия, с металлом-катализатором, таким как медь, палладий или никель, и с добавлением лиганда, такого как дифенилфосфиноэтан, дифенилфосфинопропан, дифенилфосфиноферроцен или 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, когда необходимо, предпочтительно добавляют палладиевый катализатор и лиганд - дифенилфосфиноферроцен, в растворителе, инертном для реакции, примерами которого являются спирт, такой как метанол, этанол или изопропанол, или диметилформамид, тетрагидрофуран, ацетонитрил, толуол или диоксан, предпочтительно в толуоле, при температуре между комнатной температурой и температурой кипения реакционной смеси, предпочтительно при 80oС.
Среди соединений, представляемых общей формулой (1), одно, которое представляет общая формула (5), где А является необязательно замещенным пиридиновым кольцом, а один из присутствующих заместителей является низшей алкоксигруппой, низшей алкилтиогруппой или NX10X11, может быть также синтезировано, исходя из соединения общей формулы (4) с присоединенной удаляемой группой.
В общих формулах (4), (5), (12), (13) и (14) R1, R2, R3, R4, X1, X2, Х3, X4, L, n и m, каждый, имеют те же самые значения, которым дано определение выше;
R6 представляет собой оттягивающую электрон группу, такую как нитрогруппа, цианогруппа, трифторметильная группа или С (=O)Х7;
R7 и R8, каждый, представляет собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметильную группу, гидроксильную группу, низшую алкоксигруппу, низшую алкильную группу, низшую алкилтиогруппу, NX5X6 или С(= O)Х7;
где Х5, Х6 и X7, каждый, имеет те же самые значения, которым дано определение выше;
R11 представляет собой низшую алкоксигруппу, низшую алкилтиогруппу или NX10X11;
R12 и Х10, каждый, представляет собой низшую алкильную группу;
Х11 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу.
Говоря более конкретно, соединение, представляемое общей формулой (5), может быть также синтезировано из соединения формулы (4) желательно путем приведения его во взаимодействие с соответствующим соединением общей формулы (12), (13) или (14) в присутствии основания, такого как триэтиламин или гидрид натрия, в растворителе, инертном для реакции, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран или ацетонитрил, при температуре между комнатной температурой и температурой кипения реакционной смеси.
Среди соединений, представляемых общей формулой (1), одно, которое представлено общей формулой (11), где А является необязательно замещенным пиридиновым кольцом, а один из присутствующих заместителей является низшей алкильной группой, может быть также синтезировано путем декарбоксилирования соединения, полученного путем осуществления нуклеофильного замещения у дикарбоната низшего алкила, соответствующего соединению общей формулы (4) с присоединенной удаляемой группой.
В общих формулах (4) и (11) R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, X1, Х2, Х3, Х4, m и n, каждый, имеют те же самые значения, которым дано определение выше, а
R14 является низшей алкильной группой.
Излагая более конкретно, соединение, представленное общей формулой (11), может быть также синтезировано из соединения общей формулы (4) желательно путем его реакции с соответствующим дикарбонатом низшего алкила в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в растворителе, инертном для реакции, примерами которого являются диметилформамид, тетрагидрофуран или ацетонитрил, предпочтительно в диметилформамиде при температуре между комнатной температурой и температурой кипения реакционной смеси, предпочтительно при комнатной температуре, а затем приведения продукта реакции во взаимодействие с водным раствором серной кислоты при температуре кипения реакционной смеси.
Примеры дикарбоната низшего алкила включают диметилмалонат, диэтилмалонат, диэтилметилмалонат, диэтилэтилмалонат, диэтил-н-пропилмалонат, диэтилизопропилмалонат, диэтил-н-бутилмалонат, диэтилизобутилмалонат, диэтил-трет-бутилмалонат, диэтил-н-пентилмалонат и так далее.
Среди соединений, представляемых общей формулой (1), одно из которых представлено общей формулой (7), где А является необязательно замещенным пиридиновым кольцом, а один из присутствующих заместителей является аминогруппой, может быть также синтезировано путем восстановления нитрогруппы в соответствующей общей формуле (6).
В общих формулах (6) и (7) R1, R2, R3, R4, n и m, каждый, имеют те же самые значения, которым дано определение выше;
R6, R7 и R8, каждый, представляют собой атом водорода, атом галогена, трифторметильную группу, гидроксильную группу, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, низшую алкилтиогруппу, NX5X6 или СОХ7;
где Х5, Х6 и Х7, каждый, имеют те же значения, которым дано определение выше;
X1, Х2, Х3 и Х4, каждый, представляют собой атом водорода, атом галогена, фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена и/или низшей алкильной группой, гидроксильную группу, необязательно замещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу, NX5X6 или СОХ7;
где Х5, Х6 и Х7, каждый, имеют те же самые значения, которым дано определение выше.
Говоря более конкретно, соединение, представляемое общей формулой (7), может быть также синтезировано путем проведения каталитического восстановления соединения общей формулы (6) в растворителе, инертном для реакции, примерами которого могут быть этанол, метанол, этилацетат, уксусная кислота или 1,4-диоксан, предпочтительно в этаноле или метаноле, в атмосфере водорода при температуре между комнатной температурой и температурой кипения реакционной смеси, предпочтительно при комнатной температуре, с палладием на угле, никелем Рейни или оксидом платины, используемыми в качестве катализатора, или путем осуществления восстановления с использованием хлорида никеля (II) или борогидрида натрия, так чтобы восстанавливалась нитрогруппа.
Среди соединений, представляемых общей формулой (1), одно, которое представляет общая формула (8), где А представляет собой необязательно замещенное пиридиновое кольцо, а один из присутствующих заместителей является NR9R10, может
быть также синтезировано с использованием соединения общей формулы (7) в качестве исходного материала.
В общих формулах (7), (8), (15), (16) и (17) R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R12, X1, X2, Х3, X4, L, m и n, каждый, имеют те же самые значения, которым дано определение выше;
R9 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу;
R10 представляет низшую алкильную группу, ацильную группу или низшую алкоксикарбонильную группу;
R13 представляет собой низшую алкильную группу, необязательно замещенную фенильной группой, и
Х представляет собой атом галогена.
Излагая более конкретно, соединение, представляемое общей формулой (8), может быть также синтезировано из соединения общей формулы (7) желательно путем его реакции с соответствующим соединенем общей формулы (15), (16) или (17) в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат калия, в растворителе, инертном для реакции, при температуре между комнатной температурой и температурой кипения реакционной смеси, предпочтительно при комнатной температуре.
Если при процессе синтеза соединений, представляемых вышеприведенными формулами (1), (5), (7), (8) и (11), для первичной или вторичной аминогруппы необходима защитная группа, их сначала защищают или с помощью соответствующей смолы, или с помощью одной из соответствующих защитных групп, описанных у Green and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, John Wiley & Sons Inc., p. 309, 1991, и затем осуществляют соответствующие реакции. Если необходимо, защитные группы могут подвергаться реакции удаления защиты. Примеры групп, защищающих аминогруппы, включают трет-бутоксикарбонильную группу, трифторацетильную группу и так далее.
Реакция по защите аминогруппы, такая как трет-бутоксикарбонилирование, может быть выполнена путем приведения во взаимодействие соответствующего соединения с ди-трет-бутилдикарбонатом в растворителе, инертном для реакции, примером которого может быть спирт, такой как метанол, этанол или изопропанол, или метилендихлорид, диметилформамид или 1,4-диоксан, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или 4-диметиламинопиридин, при температуре между 0oС и комнатной температурой.
Реакция защиты аминогруппы может также осуществляться с помощью смолы Wang путем приведения во взаимодействие соответствующего соединения с 4-нитрофенилоксикарбонил-Wаng смолой (Tetrahedron Lett., 37, 937-940 (1996)) в инертном для реакции растворителе, примером которого является метиленхлорид, диметилформамид или 1,4-диоксан, в присутствии органического основания, такого как 4-метилморфолин, триэтиламин или 4-диметиламинопиридин, при температуре между 0oС и комнатной температурой.
Если защитная группа является трет-бутоксикарбонильной группой или смолой Wang, упомянутой выше, реакция по удалению защиты у аминогруппы предпочтительно выполняется в растворителе, инертном для реакции, примером которого являются метанол, этанол, 1,4-диоксан или метиленхлорид, или совсем без использования какого-либо растворителя с помощью удаляющего защиту средства, такого как трифторуксусная кислота, соляная кислота, серная кислота или метансульфоновая кислота, при температуре между 0oС и комнатной температурой, с применением безводных условий, при комнатной температуре, и особенно предпочтительна трифторуксусная кислота.
Если соединения этого изобретения, которые представлены общей формулой (1), имеют асимметричные атомы углерода в их структуре, могут быть получены их стереоизомеры и оптически активные формы в чистом виде известными специалистам методами, такими как хроматография на колонках, разделяющих оптические изомеры, и фракционная кристаллизация.
Фармацевтически приемлемые соли соединений этого изобретения, которые представлены общей формулой (1), могут быть любых типов, если они являются фармацевтически приемлемыми солями, и типичные примеры включают соли с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, соли с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота и винная кислота, соли с щелочными металлами, такими как натрий и калий, и соли с щелочноземельными металлами, такими как кальций и магний.
Из соединений этого изобретения или их солей могут быть изготовлены лекарственные формы с использованием наполнителей, вспомогательных веществ, улучшающих скольжение веществ, антисептиков, дезинтеграторов, буферных веществ, связывающих веществ, стабилизаторов, увлажняющих веществ, эмульгаторов, подкрашивающих веществ, улучшающих вкус и запах веществ, ароматизаторов и т. д. с получением таблеток, гранул, облагороженных гранул, порошков, капсул, сиропов, эликсиров, суспензий, эмульсий, инъекционных препаратов и т.д., для перорального или парентерального введения. Когда сердечно-сосудистые заболевания, которые нужно лечить, находятся в гиперактивной фазе (непосредственно после приступа, удара), острой фазе (через 2-3 дня после приступа, удара) или в подострой фазе (от 2-3 дней до 2 недель после приступа, удара), введение осуществляется сначала путем внутримышечной или внутривенной инъекции. В дополнение в хронической фазе может происходить пероральный прием (третья неделя после приступа, удара и далее), если для пациента приемлем пероральный прием.
Соединения этого изобретения или их соли можно вводить в дозах, которые изменяются в зависимости от физического телосложения пациента, его или ее возраста, физического состояния, тяжести заболевания, срока, прошедшего после начала заболевания, и других факторов; типичный интервал суточных доз составляет 0,5-5 мг/кг массы тела при пероральном приеме и от 1 до 10 мг/кг массы тела при парентеральном введении. В общем, необходимо отметить, что даже если вводятся одинаковые дозы, концентрации в плазме могут иногда значительно отличаться у разных пациентов, следовательно, оптимальная доза лекарства должна, в идеале, определяться для каждого пациента на основе контроля концентрации лекарственного вещества в плазме.
Если из соединений этого изобретения или их солей нужно изготавливать лекарственные препараты для внутреннего применения, в качестве носителя соответственно используются лактоза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, такие как картофельный крахмал или кукурузный крахмал, производные крахмала и обычные добавки, такие как производные целлюлозы или желатин, причем одновременно необязательно добавляются увеличивающие скольжение вещества, такие как стеарат магния, карбовоски и полиэтиленгликоль; полученные смеси могут формироваться обычным способом в гранулы, таблетки, капсулы или другие формы, пригодные для внутреннего применения.
Если соединения этого изобретения или их соли нужно изготовить в виде водных растворов препаратов, эффективные количества основных ингредиентов могут быть растворены в дистиллированной воде для инъекций с добавлением, когда необходимо, антиоксидантов, стабилизаторов, улучшающих растворение добавок, буферных веществ, консервантов и т.д., после получения окончательных растворов их фильтруют, растворами заполняют ампулы, запаивают их обычным образом и стерилизуют соответствующим образом, таким как паром под высоким давлением или сухим нагреванием так, чтобы получить лекарственные формы для инъекций.
Если соединения этого изобретения нужно изготовить в виде лиофилизированных препаратов, водные растворы, включающие основные ингредиенты, растворенные в дистиллированной воде для инъекций, могут быть высушены из замороженного состояния обычным образом; в случае необходимости перед осуществлением сушки из замороженного состояния, выполняемой обычным образом, могут быть добавлены наполнители (среды) которые облегчают лиофилизацию, такие как сахара (например, лактоза, мальтоза, сахароза), сахара-спирты (например, маннит и инозит), глицин и тому подобное, для получения намеченных препаратов.
ПРИМЕРЫ
Список соединений, полученных по примерам изобретения, дан в таблицах 1-37, ниже.
Пример 1
Синтез 2-(3-(ди(трет-бутоксикарбонил)аминометил)фениламино)-3-нитропиридин
Смесь 3-(ди(трет-бутоксикарбонил)аминометил)анилина (1,50 г), триэтиламина (2,0 мл), 2-хлор-3-нитропиридина (1,10 г) и безводного диметилформамида (15 мл) перемешивают при 60oС в течение 20 часов и затем добавляют этилацетат и воду. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - н-гексан:этилацетат = 3:1) с получением 1,42 г указанного в заголовке соединения (выход 69%).
1H-ЯМР(СDCl3) δ: 1,47(18Н, с), 4,81(2Н, с), 6,83(1Н, дд, J=8,3, 4,3 Гц), 7,11(1Н, д, J= 7,9 Гц), 7,34(1Н, дд, J=7,9, 7,9 Гц), 7,55-7, 63(2Н, м), 8,47(1Н, дд, J=4,3, 1,7 Гц), 8,53(1Н, дд, J=8,3, 1,7 Гц), 10,11(1Н, шир.с).
Методику примера 1 повторяют, используя соответствующие анилиновые производные или соответствующие галогенированные производные с получением соединений, представленных в таблицах 38 - 43 (в графе "Условия реакции" в таблицах основание (1) представляет триэтиламин, а основание (2) представляет диизопропилэтиламин).
Пример 2
Синтез гидрохлорида 2- (3-аминометилфениламино) -3-нитропиридина
Смесь соединения (95,2 мг), полученного в примере 1, и трифторуксусной кислоты (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в метаноле (3 мл) и добавляют 1,4-диоксановый раствор (4 н., 0,5 мл) хлористого водорода при комнатной температуре, смесь концентрируют при пониженном давлении. Затем полученный остаток перекристаллизовывают из этанола-этилацетата с получением 56,7 мг указанного в заголовке соединения (выход 94%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ:4,03(2H, кв, J=5, 6Гц), 7,03(1Н, дд, J=8,2; 4,3Гц), 7,28(1Н, д, J= 7,6Гц), 7,42(1Н,дд, J=7,6;7,6Гц), 7,74(1Н,с), 7,75(1Н,д,J=7, 6Гц), 8,46(3Н, шир.с), 8,50-8,60(2Н,м), 10,00(1Н,с).
Методику примера 2 повторяют, используя соответствующие реагенты, с получением соединений, представленных в таблицах 44 - 62.
Пример 3
Синтез 3-амино-2-(3-(ди-(трет-бутоксикарбонил)аминометил)фениламино)пиридина
Смесь соединения (1,41 г), полученного в примере 1, 10% палладия на угле (170 мг), метанола (60 мл) и этилацетата (30 мл) перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение одного дня. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают путем хроматографии на колонке силикагеля (элюент - н-гексан: этилацетат = 2: 1) с получением 1,15 г указанного в заголовке соединения (выход 88%).
1H-ЯMP (CDCl3) δ: 1,45(18Н,с), 3,40(2Н,шир.с), 4,75(2Н,с), 6,20(1Н,шир. с), 6,77(1Н, дд, J=7,6;5,0 Гц), 6,84-6,90(1Н,м), 7,00(1Н, дд, J=7,6;1,3 Гц), 7,13(1Н,с), 1,19-7,23 (2Н, м), 7,82(1Н, дд, J=5,0; 1,3Гц).
Методику примера 3 повторяют, используя соответствующие реагенты, с получением соединений, представленных в таблице 63.
Пример 5
Синтез 3-метиламино-2-(3-(ди(трет-бутоксикарбонил)аминометил)фениламино)пиридина
К смеси соединения (88,5 мг), полученного в примере 3, метилйодида (15 мкл) и диметилформамида (2 мл) добавляют гидрид натрия (содержание 60%; 10 мг) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 суток. К реакционной смеси добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают путем хроматографии на колонке силикагеля (элюент - н-гексан:этилацетат = 2:3) с получением 19,3 мг указанного в заголовке соединения (выход 21%).
1H-ЯMP (CDCl3) δ:1,44(18Н,с), 2,85(3Н, с), 3,48(1Н,шир.с), 4,74(2Н,с), 6,02(1Н, с), 6,82-6,95(3Н, м), 7,03(1Н,с), 7,09(1Н, д, J=8,0 Гц), 7,20(1Н, дд, J=8,0;8,0Гц), 7,75(1Н, дд, J=4,3;1,7Гц).
Пример 6
Синтез 3-метиламино-2-(3-аминометилфениламино)пиридина
Используя соединение, полученное в примере 5, в качестве исходного материала, осуществляют реакцию так же, как и в примере 2, и затем жидкую реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают путем основной хроматографии на колонке силикагеля (элюент - хлороформ: метанол = 10:1) с количественным получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯMP(CDCl3)
δ:1,69(2Н, шир.с), 2,85(3Н, с), 3,53(1Н,шир.с), 3,81(2Н,с), 6,08(1Н,шир. с), 6,84-6,94(3Н, м), 7,05(1Н, д, J=7,6 Гц), 7,12(1Н,с), 7,22(1Н, дд, J=7,6; 7,6Гц), 7,76(1Н, дд, J=4,6;2,0 Гц).
Пример 7
Синтез 3-этиламино-2-(3-(ди(трет-бутоксикарбонил)аминометил)фениламино)пиридина
Используя соединение, полученное в примере 3, в качестве исходного материала, а также используя этилйодид в качестве реагента, методику из примера 5 повторяют с получением указанного в заголовке соединения (выход 54%).
1H-ЯМР (СDCl3) δ:1,28-(3Н, т, J=7,3 Гц), l,45(18H,c), 3,15(2Н, кв, J= 7,3Гц), 3,30(1Н, шир.с), 4,74(2Н,с), 6,05(1Н, с), 6,82-6,96 (3Н,м), 7,07(1Н, с), 7,12-7,18(1Н,м), 1,18 (1Н, дд, J=7,3; 7,3Гц), 7,75(1Н, дд, J=4,6;1,3Гц).
Пример 29
Синтез 2-(3-(ди(трет-бутоксикарбонил)аминометил)фениламино)-6-метиламино-3-нитропиридина
Смесь соединения (77,0 мг), полученного в примере 21, карбоната калия (89 мг), метиламина гидрохлорида (22,0 мг) и ацетонитрила (2 мл) перемешивают при 60oС в течение 6 часов и реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Добавляют этилацетат и воду до получения осадка. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля (элюент - н-гексан:этилацетат = 2: 1) с получением 71,0 мг соединения, названного в заголовке (выход 93%).
1H-ЯMP (CDCl3) δ:1,43(18Н, с), 3,03(3Н, д, J= 4,3 Гц), 4,81(2H,c), 5,93(1Н, д, J=8,9 Гц), 6,98-7,80 (5Н,м), 8,20-8, 42 (1Н,м), 10,81(1Н, шир. с).
Методику примера 29 повторяют, используя соответствующие аминопроизводные, с получением соединений, представленных в таблице 64.
Пример 37
Синтез 6-хлор-2-(3-(трет-бутоксикарбониламинометил)фениламино)никотиновой кислоты
Смесь 3-(ди(трет-бутоксикарбонил)аминометил)анилина (81 мг), 2,6-дихлорникотиновой кислоты (90%, 53 мг), диизопропилэтиламина (64 мг) и 1,4-диоксана (1 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 дней и затем концентрируют под пониженным давлением. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - метиленхлорид:метанол =20:1) с получением 24 мг соединения, названного в заголовке (выход 25%).
1H-ЯMP (ДMCO-d6) δ: 1,44(9Н,с), 4,14-4,26(2Н,м), 6,72(1Н, д, J=7,9 Гц), 6,89(1Н, д, J=7,6 Гц), 7,09(1H, шир.т), 7,26(1Н, дд, J=7,6;7,6Гц), 7,51(1Н, с), 7,71(1Н, д, J=7,6Гц), 8,22(1Н, д, J=7,9Гц).
Пример 39
Синтез 2-(3-(ди(трет-бутоксикарбонил)аминометил)фениламино)-6-метоксипиридин
Смесь 3-(ди(трет-бутоксикарбонил)аминометил)анилина (50 мг), тетракистрифенилфосфинпалладия (18 мг), карбоната калия (24 мг), 2-хлор-6-метоксипиридина (25 мг) и толуола (3 мл) нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 16 часов и затем добавляют этилацетат и воду. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля (элюент - этилацетат:гексан = 1:4) с получением 54,5 мг соединения заголовка (выход 82%).
1H-ЯMP (СDCl3) δ: 1,45(18Н,с), 3,91(3Н, с), 4,77(2Н,с), 6,19(1Н, д, J= 7,9 Гц), 6,36(1Н, шир. с), 6,39(1Н, д, J=7,9 Гц), 6,93(1H, д, J=6,9 Гц), 1,23-7,30(3Н, м), 7,39(1Н, дд, J=7,9;7,9 Гц).
Методику из примера 39 повторяют, используя соответствующие анилиновые производные и соответствующие галогенированные производные, с получением соединений, представленных в таблицах 65-73 (в графе "Условия реакции" в таблицах: палладий Pd(1) представляет собой тетракистрифенилфосфинпалладий, Pd(2) представляет собой трис(дибензилиденацетон)дипалладий, основание (1) представляет собой трет-бутоксид калия, основание (2) представляет собой трет-бутоксид натрия, основание (3) представляет собой карбонат калия; лиганд (1) представляет собой дифенилфосфиноферроцен и лиганд (2) представляет собой 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1' -бинафтил.
Пример 45
Синтез гидрохлорида 2-(3-аминометилфениламино)-6-метоксиникотиновой кислоты
Смесь соединения (37 мг), полученного в примере 43, гидроксида калия (96 мг), воды (2 мл) и 1,4-диоксана (2 мл) нагревают при 60oС в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают, затем подкисляют 2 н. НСl и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают, как в примере 2, с количественным получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,95(3Н, с), 4,01(2Н, шир.с.), 6,27(1Н, д, J=8,6Гц), 7,14(1Н, д, J=7,6 Гц), 7,39(1Н, дд, J=8,3; 1,6Гц), 7,71(1Н, с), 7,90(1Н, д, 7= 8,3Гц), 8,14(1Н, д, J=8,6 Гц), 8,30 (3Н, шир.с), 10,75(1Н, с), 13,06(1Н, шир.с).
Пример 52
Синтез гидрохлорида 2-(3-аминометилфениламино)-6-метил-3-нитропиридина
Смесь соединения (118 мг), полученного в примере 446, концентрированной серной кислоты (1 мл) и воды (2 мл) нагревают при 120oС в течение 4 часов. Реакционную смесь помещают в ледяную воду, доводят до рН 8 насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и сушат при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в метаноле (2 мл) и, после добавления 1,4-диоксанового раствора (4 н. , 0,5 мл) хлористого водорода при комнатной температуре, реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением. Остаток перекристаллизовывают из метанола-этилацетата с получением 37,1 мг указанного в заголовке соединения (61%).
1H-ЯMP (ДMCO-d6) δ: 2,49(3Н, с), 4,03(2Н, кв, J=5,6Гц), 6,90(1Н, д, J= 8,6 Гц), 7,27(1Н, д, J=7,9 Гц), 7,42(1Н, дд, J=7,9; 7,9Гц), 7,77(1Н, с), 7,86(1Н, д, J=7,9 Гц), 8,31(3H, шир.с), 8,45(1Н, д, J=8,6 Гц), 10,09(1H, с).
Пример 53
Синтез гидрохлорида 2-(3-аминометилфениламино)-6-этил-3-нитропиридина
Используя соединение, полученное в примере 447, в качестве исходного материала, повторяют методику из примера 52 с получением указанного в заголовке соединения (выход 85%).
1H-ЯМP (ДМСО-d6) δ: 1,24(3Н, т, J= 7,3Гц), 2,79(2Н, кв, J=7,3Гц), 4,02(2Н, кв, J=5,0Гц), 6,92(1Н, д, J=8, 6Гц), 7,26(1Н, д, J=7,6Гц), 7,43(1Н, дд, J-7,6; 7,6Гц) 7,75(1H, с), 7,90(1Н, д, J= 7,6Гц), 8,41(3Н, шир.с), 8,48(1Н, д, J-8,6Гц), 10,10(1Н, с).
Пример 443
Синтез 2-(3-(трет-бутоксикарбониламинометил)фениламино)-6-метоксиизоникотиновой кислоты
К смеси соединения (53,8 мг), полученного в примере 423, и метанола (3 мл) добавляют 2 н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов и концентрируют под пониженным давлением. К полученному остатку добавляют этилацетат и смесь экстрагируют водой. Водный слой доводят до рН 1 с помощью 2 н. НСl и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением 47,3 мг указанного в заголовке соединения (выход 90%).
1H-ЯMP (CDCl3) δ: 7,49(1Н, д, J=7,9Гц), 7,45(1Н, с), 7,28(1Н, дд, J=7,9; 7,3Гц), 6,98(1Н, с), 6,93(1Н, д, J=7,3Гц), 6,76(1H, с), 4,92(1Н, шир.с), 4,31(2Н, д, J=5, 6Гц), 3,95(3Н, с), 1,46(9Н, с)
Пример 444
Синтез 2-(3-(трет-бутоксикарбониламинометил)фениламино)-4-гидроксиметил-6-метоксипиридина
К смеси соединения (155,3 мг), полученного в примере 423, тетрагидрофурана (4 мл) и метанола (2 мл) добавляют борогидрид лития (13 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одной недели и после добавления воды смесь концентрируют под пониженным давлением. К полученному остатку добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля (элюент - этилацетат:н-гексан = 1:1) с получением 86,1 мг указанного в заголовке соединения (выход 60%).
1H-ЯМР (CDСl3) δ: 7,37(1Н, с), 7,18-7,12 (2Н, м), 6,93-6,88 (1H, м), 6,42(1Н, с), 6,42(1Н, с), 6,18(1Н, с), 4,88(1Н, шир. с), 4,59(2Н, с), 4,29(2Н,д, J=5,6Гц), 3,9(3Н, с), 1,45(9Н, с).
Пример 446
Синтез диметилового эфира 2-(2-(3-(ди-(трет-бутоксикарбонил)аминометил)фениламино)-3-нитропиридин-6-ил)малоновой кислоты
К смеси соединения (150 мг), полученного в примере 27, диметилмалоната (50 мг) и диметилформамида (3 мл) добавляют гидрид натрия (содержание 60%, 15 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и затем добавляют этилацетат и воду. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля (элюент - н-гексан:этилацетат =2:1) с получением 123 мг указанного в заголовке соединения (выход 68%). 1H-ЯМР (CDСl3)
δ: 1,47(18Н, с), 3,76(6Н, с), 4,81(2Н, с), 4,91(1Н, с), 6,95(1Н, д, J= 8,6Гц), 7,08(1H, д, J= 7,9Гц), 7,32(1H, дд, J=7,9;7,9Гц), 7,44(1H, с), 7,68(1Н, д, J=7,9Гц), 8,54(1H, д, J=8,6Гц), 10,18(1H, шир.с).
Методику из примера 446 повторяют, используя соответствующие хлорированные производные формы и соответствующие реагенты, с получением соединений, перечисленных в таблице 74.
Пример 449
Синтез 2-(3-(трет-бутоксикарбониламинометил)фениламино)-4-метилпиридина
Смесь 3-(ди(трет-бутоксикарбонил)аминометил)бромбензола (260 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (42 мг), дифенилфосфинферроцена (50 мг), трет-бутоксида калия (102 мг), 2-амино-4-метилпиридина (108 мг) и толуола (10 мл) нагревают в атмосфере азота при 80oС в течение 22 час. К реакционной смеси добавляют этил-ацетат и воду. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля (элюент - этилацетат:н-гексан = 1:1) с получением 29,2 мг указанного в заголовке соединения (выход 10%).
1H-ЯMP (CDCl3) δ: 1,46(9Н, с), 2,26(3Н, с), 4,30(2Н, д, J=5,9Гц), 4,90(1Н, шир.т), 6,59(1Н, д, J=5,0Гц), 6,60(1H, с), 6,68(1Н, с), 6,94(1Н, д, J=6,3Гц), 7,21-7,31(3Н, м), 8,06(1Н, д, J=5,0Гц).
Методику из примера 449 повторяют, используя соответствующие аминопроизводные, с получением соединений, перечисленных в таблице 75.
Пример 452
Синтез 2-(3-(трет-бутоксикарбониламинометил)фениламино)-6-метоксиникотиновой кислоты
Используя соединение, полученное в примере 442, в качестве исходного вещества, повторяют процедуру из примера 45 с получением указанного в заголовке соединения (выход 92%).
1H-ЯМР (CDСl3-СD3ОD) δ: 1,46(9Н, с), 3,99(3Н, с), 4,30(2Н, с), 6,16(1Н, д, J=8,6Гц), 6,94(1Н,д, J=7,8Гц), 7,28(1Н, дд, J=7,8; 7,8Гц), 7,58(1Н, д, J= 7,8Гц), 7,73(1Н, с), 8,16(1Н, д, J=8,6Гц).
Пример 453
Синтез 2-(3-трет-бутоксикарбониламинометил)фениламино)-6-метоксиникотинамида
К смеси соединения (44 мг), полученного в примере 452, триэтиламина (18 мг) и тетрагидрофурана (2 мл) добавляют этилхлоркарбонат (14,3 мг) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Через реакционную смесь при комнатной температуре продувают газообразный аммиак и после перемешивания при комнатной температуре в течение 5 минут смесь концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией (элюент - метанол:метиленхлорид =1:20) с получением 10 мг указанного в заголовке соединения (выход 11%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6)
δ: 1,39(9Н, с), 3,92(3Н, с), 4,12(2Н, д, J=5,9Гц), 6,20(1Н, д, J=8,6Гц), 6,85(1Н, д, J=7,6Гц), 7,24(1Н, дд, J=7,6;7,6Гц), 7,32-7,40(2Н, м), 7,51(1Н, д, J=7,6Гц), 7,61(1Н, с), 8,01(1Н, шир.с), 8,10(1Н, д, J=8,6Гц).
Пример 454
Синтез 2-(3-(трет-бутоксикарбониламинометил)фениламино)-3-гидроксиметил-6-метоксипиридина
К смеси соединения (300 мг), полученного в примере 452, триэтиламина (101 мг) и тетрагидрофурана (8 мл) добавляют тетрагидрофурановый раствор (1 мл) этилхлоркарбоната (109 мг) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивают при 0oС в течение 15 мин. Реакционную смесь фильтруют и к фильтрату добавляют тетрагидрофурановый раствор (2 н., 0,8 мл) борогидрида натрия при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивают при 0oС в течение 30 минут и затем добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия при охлаждении льдом. Далее реакционную смесь перемешивают при 0oС в течение 5 минут и затем добавляют эфир и воду. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля (элюент - этилацетат:метиленхлорид = 1:10) с получением 199 мг указанного в заголовке соединения (выход 69%).
1H-ЯMP(CDCl3) δ: 1,46(9Н, с), 3,93(3Н, с), 4,31(2Н, д, J=5,6Гц), 4,67(2Н, д, J=5,6Гц), 4,79(1Н, шир.т), 6,15(1Н, д, J=7,9Гц), 6,89(1Н, д, J= 7,6Гц), 7,21-7,31(3Н, м), 7,48(1Н, д, J=7,6Гц), 7,64(1H, шир.с), 7,70(1Н, шир.с).
Пример 456
Синтез 2-(3-(трет-бутоксикарбониламинометил)фениламино)-6-метоксипиридин-3-карбоальдегида
Смесь соединения (24 мг), полученного в примере 454, тетроксида марганца (40 мг) и бензола (8 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней.
Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля (элюент - этилацетат:метиленхлорид = 1:20) с получением 14 мг указанного в заголовке соединения (выход 59%).
1H-ЯМР(СDCl3) δ: 1,47(9Н, с), 4,01(3Н, с), 4,33(2Н, д, J=5,6Гц), 4,82(1Н, шир.т), 6,24(1Н, д, J=8,3Гц), 7,00(1Н, д, J-7,6Гц), 7,30(1Н, дд, J= 7,6; 7,6Гц), 7,61(1Н, д, J= 7,6Гц), 7,71(1Н, д, J=8,3Гц), 7,72(1H, с), 9,67(1Н, с), 10,95(1Н, с).
Пример 472
Синтез 2-(3-аминометилфениламино)-4-гидроксиметил-6-метоксипиридина дигидрохлорида
К смеси соединения (109,5 мг), полученного в примере 423, тетрагидрофурана (4 мл) и метанола (1 мл) добавляют борогидрид лития (19 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 44 часов и после добавления 2 н. НСl полученную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают хроматографии на колонке основного силикагеля (элюент - метанол:метиленхлорид = 1:19). К смеси очищенного продукта и метанола (3 мл) добавляют 1,4-диоксановый раствор (4 н., 0,3 мл) хлористого водорода и полученную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывают из метанола-этилацетата с получением 48 мг указанного в заголовке соединения (выход 58%).
1H-ЯМР(СDCl3) δ: 9,18(1Н, шир.с), 8,39(3Н, шир.с), 7,78(1Н, с), 7,61(1Н, д, J= 7,9Гц), 7,29(1Н, дд, J=7,9;7,3Гц), 7,08(1Н, шир.с), 7,02(1Н, д, J= 7,3Гц), 6,47(1H, с), 6,11(1Н, с), 4,42(2Н, с), 3,94(2Н, кв, J=5,6Гц), 3,87(3Н, с).
Пример 507
Синтез 2-(3-(трет-бутоксикарбониламинометил)фениламино)-5-метилтиазола
К смеси пропиональдегида (72 мкл), хлороформа (1 мл) и 1,4-диоксана (1 мл) добавляют бром (52 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и затем добавляют N-(3-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенил)тиомочевину (262 мг), ацетон (2 мл) и триэтиламин (0,14 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 часов и концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке основного силикагеля (элюент - метиленхлорид:метанол = 99:1) с получением 79,2 мг указанного в заголовке соединения (выход 27%).
1H-ЯMP(CDCl3) δ: 7,30-7,22(4Н, м), 7,17(1Н, д, J=7,6Гц), 6,91(1Н,д, J= 1,0Гц), 4,94(1Н, шир. с), 4,30(2Н, д, J= 5,6Гц), 2,34(3Н, д, J=1,0Гц), 1,47(9Н, с).
Пример 508
Синтез 2-(3-аминометилфениламино)-5-метилтиазола
Смесь соединения (73 мг), полученного в примере 507, и трифторуксусной кислоты (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке основного силикагеля (элюент - метиленхлорид: метанол = 95:5) с получением 34,5 мг указанного в заголовке соединения (выход 67%).
1H-ЯМР(CDСl3) δ: 7,32-7,28 (3Н, м), 7,19(1Н, д, J=7,3Гц), 6,97(1Н, д, J= 7,3Гц), 6,92(1Н, д, J=1,0Гц), 3,87(2H, с), 2,35(3Н, д, J=1,0Гц), 1,76(2H, шир.с).
Пример 509
Синтез 2-(3-(трет-бутоксикарбониламинометил)фениламино)-4-метилтиазола
Смесь N-(3-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенил)тиомочевины (124 мг), хлорацетона (31 мкл) и ацетонитрила (2 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 9,5 часов и концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля (элюент - этилацетат: н-гексан = 1:2) с получением 43 мг указанного в заголовке соединения (выход 41%).
1Н-ЯMP(CDCl3) δ: 7,33-7,22 (4Н, м), 6,96(1Н, д, J=7,3Гц), 6,20(1Н, с), 4,86(1Н, шир.с), 4,31(2Н, д, J=5,3Гц), 2,30(3Н, с), 1,47(9Н, с).
Пример 510
Синтез 2-(3-аминометилфениламино)-4-метилтиазола
Используя соединение, полученное в примере 509 в качестве исходного материала, повторяют процедуру из примера 508 с получением соединения, названного в заголовке (выход 91%).
1H-ЯMP(CDCl3) δ: 7,34-7,18(4Н, м), 7,00(1H, д, J=7,3Гц), 6,20(1H, с), 3,87(2Н, с), 2,30(3Н, с), 1,60(2Н, шир.с).
Пример 511
Синтез 2-(3-(ди(трет-бутоксикарбонил)аминометил)фениламино)-5-метилоксазола
К смеси 3-(ди(трет-бутоксикарбонил)аминометил)анилина (200 мг), диметиламинопиридина (166 мг) и метиленхлорида (10 мл) добавляют тиофосген (45 мкл) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля (элюент - этилацетат: н-гексан = 1:3) с получением N-(3-(ди(трет-бутоксикарбонил)аминометил)фенил)изотиоцианата.
Смесь полученного таким образом соединения (193 мг), 1-азидопропан-2-она (81 мг), трифенилфосфина (217 мг) и метиленхлорида (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов и затем при комнатной температуре добавляют щавелевую кислоту (115 мг). Реакционную смесь нагревают при перемешивании до 60oС в течение 30 минут и концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют этилацетат и 2 н. водный раствор гидроксида натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля (элюент - этилацетат:н-гексан =1:10) с получением 78 мг указанного в заголовке соединения (выход 33%).
1Н-ЯMP(CDCl3) δ: 1,45(18Н, с), 2,25(3Н, д, J=1,0Гц), 4,77(2Н, с), 6,51 (1Н, д, J=1,0Гц), 6,91(1H, д, J=7,6Гц), 7,15(1H, шир.с), 7,22-7,26(1Н, м), 7,25(1Н, дд, J=7,6;7,6Гц), 7,40(1Н, д, J=7,6Гц).
Методику из примера 511 повторяют, используя соответствующие реагенты с получением соединений, представленных в таблице 76.
Пример 515
Синтез соли 2-(3-аминометил)фениламино)-5-метилоксазола трифторуксусной кислоты
Смесь соединения (292 мг), полученного в примере 511, и трифторуксусной кислоты (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывают из этанола/этилацетата/н-гексана с получением 119 мг указанного в заголовке соединения (38%).
1Н-ЯМР(ДМСО-d6) δ: 2,24(3Н, с), 3,98(2Н, кв, J=5,6Гц), 6,59(1Н, с), 7,00(1Н, д, J= 7,3Гц), 7,32(1Н, дд, J=7,3;1,3Гц), 7,53(1Н, д, J=7,3Гц), 7,67(1Н, с), 8,16(3Н, шир.с), 10,08(1Н, с).
Методику из примера 515 повторяют, используя соответствующие реагенты с получением соединений, перечисленных в таблице 77.
Пример 523
Синтез 2-(3-аминометилфениламино)-3,5-динитропиридина
Смесь 3-аминобензиламина (696 мг), диметиламинопиридина (674 мг), 3-нитрофенилоксикарбонил-смолы Wang (2,85 г; Tetrahedron Lett., Vol.37, 937 (1996)) и тетрагидрофурана (60 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов и затем фильтруют. Полученную смолу последовательно промывают диметилформамидом, водой, метанолом и метиленхлоридом, затем сушат под пониженным давлением с получением 3-аминобензиламинокарбонил-смолы Wang.
Смесь полученной таким образом смолы (100 мг, 0,071 моль), карбоната калия (100 мг), 2-хлор-3,5-динитропиридина (72 мг), ацетата палладия (II) (16 мг), дифенилфосфиноферроцена (79 мг) и ацетонитрила (9 мл) перемешивают в атмосфере азота при 80oС и затем фильтруют. Полученную смолу последовательно промывают диметилформамидом, водой, метанолом и метиленхлоридом, затем сушат при пониженном давлении и после добавления трифторуксусной кислоты смесь перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют этилацетат и воду. Водный слой промывают этилацетатом и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью катриджей Sер-РаКR Plus C18 (Waters) с получением 1,7 мг указанного в заголовке соединения (8%).
1H-ЯМР(CD3OD) δ: 4,16(2Н, с), 7,35(1Н, д, J=7,9Гц), 7,53(1Н, дд, J=7,9; 7,9Гц), 7,75(1Н, д, J=7,9Гц), 7,80(1H, с), 9,25(1Н, д, J=2,4Гц), 9,30(1H, д, J=2,4Гц).
Методику из примера 523 повторяют, используя соответствующие хлорированные производные для получения соединений, перечисленных в таблицах 78-80.
Несколько соединений, использованных в реакциях, описанных выше, являются новыми, а способы синтеза этих соединений описаны ниже в виде примеров 25е, 417е, 500b, 519е, 520d, 538e и 542а.
Пример 25е
Синтез 2-(5-амино-2-этилфенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)индана
[Пример 25а]
Синтез 3-цианометил-4-этилнитробензола
К смеси 3-хлорметил-4-этилнитробензола (4,0 г) и диметилсульфоксида (50 мл) добавляют цианид натрия (982 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и затем добавляют этилацетат, н-гексан и воду. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с количественным получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР(СDCl3) δ: 1,33(3Н, т, J=7,6Гц), 2,78(2H, кв, J=7,6Гц), 3,80(2Н, с), 7,44(1Н, д, J=8,6Гц), 8,18(1H, дд, J=8,6;2,3Гц), 8,35(1Н, д, J=2,3Гц).
[Пример 25b]
Синтез 2-циано-2-(2-этил-5-нитрофенил)индана
К смеси соединения (3,0 г), полученного в примере 25а, α, α′ -дихлор-о-ксилена (4,15 г) и диметилсульфоксида (200 мл) добавляют трет-бутоксид калия (3,55 г) и после перемешивания полученной смеси при комнатной температуре в течение 3 часов добавляют этилацетат и воду. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,36 г) (выход 29%).
1H-ЯМР(CDCl3) δ: 1,45(3Н, т, J=7,6Гц), 3,11(2H, кв, J=7,6Гц), 3,61(2H, д, J= 15,5Гц), 3,91(2Н, д, J= 15,5Гц), 7,25-7,33 (4Н, м), 7,53(1Н, д, J= 9,2Гц), 8,12-8,16(2Н, м).
[Пример 25с]
Синтез 2-(2-этил-5-нитрофенил)-2-инданамида
К смеси соединения (1,16 г), полученного в примере 25b, и уксусной кислоты (10 мл) последовательно добавляют воду (2 мл) и концентрированную серную кислоту (20 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 13 часов, охлаждают, помещают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (870 мг) (выход 71%).
1H-ЯMP(CDCl3)
δ: 1,35(3Н, т, J=7,6Гц), 2,82(2Н, кв, J=7,6Гц), 3,36(2Н, д, J=15,9Гц), 3,95(2Н, д, J=15,9Гц), 5,13(1Н, шир.с), 5,43(1Н, шир.с), 7,15-7,25(4Н, м), 7,49(1Н, д, J=8,3Гц), 8,08(1Н, дд, J=8,3;2,3Гц), 8,17(1Н, д, J=2,3Гц).
[Пример 25d]
Синтез 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2-этил-5-нитрофенил)индана
К смеси соединения (815 мг), полученного в примере 25с, и трет-бутанола (12 мл) добавляют тетраацетат свинца (1,40 г). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов, охлаждают и после добавления воды экстрагируют этилацетатом-этиленгликолем. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля (элюент - хлороформ) с получением указанного в заголовке соединения (620 мг) (выход 62%).
1Н-ЯМР(СDCl3) δ: 1,30(3Н, т, J= 7,6Гц), 1,31(9H, с), 2,93(2Н, кв, J= 7,6Гц), 3,55(2Н, д, J=15,9Гц), 3,63(2Н, д, 7=15,9Гц), 5,18(1Н, с), 7,20-7,29(4Н, м), 7,40(1Н, д, J=8,6Гц), 8,05(1Н, дд, J=8,6;2,3Гц), 8,32(2H, д, J= 2,3Гц).
[Пример 25е]
Синтез 2-(5-амино-2-этилфенил)-2- (трет-бутоксикарбониламино)индана
Используя соединение, полученное в примере 25d, в качестве исходного материала, повторяют методику из примера 3 с получением указанного в заголовке соединения (выход 97%).
1Н-ЯMP(CDCl3) δ: 1,23(3Н, т, J= 7,6Гц), 1,30(9Н, с), 2,74(2Н, кв, J= 7,6Гц), 3,48-3,67(6Н, м), 5,02(1Н, с), 6,56(1Н, дд, J=8,3;2,3Гц), 6,74(1H, д, J=2,3Гц), 7,03(1H, д, J=8,3Гц), 7,15-7,24(4Н, м).
Пример 417е
Синтез ди-трет-бутилового эфира N-(3-амино-2-этоксифенилметил)иминодикарбоновой кислоты
[Пример 417а]
Синтез этилового эфира 2-этокси-3-нитробензойной кислоты
К смеси 3-нитросалициловой кислоты (5,0 г), этилйодида (11 мл) и диметилформамида (200 мл) добавляют карбонат калия (9,4 г). Реакционную смесь перемешивают при 60oС в течение 4,5 часов и после добавления воды экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля (элюент - этилацетат:н-гексан =1:1) с получением 5,66 г соединения, названного в заголовке (выход 87%).
1Н-ЯMP(CDCl3) δ: 8,01(1Н, дд, J=7,9;1,7Гц), 7,89(1Н, дд, J=7,9;1,7Гц), 7,26(1Н, дд, J= 7,9; 7,9Гц), 4,42(2Н, кв, J=7,3Гц), 4,18(2H, кв, J=6,9Гц), 1,43(3H, т, J=6,9Гц), 1,42(3Н, т, J=7,3Гц).
[Пример 417b]
Синтез 2-этокси-3-нитробензилового спирта
К смеси соединения (117 мг), полученного в примере 417а, тетрагидрофурана (5 мл) и метанола (2 мл) добавляют борогидрид лития (10,7 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов и после добавления воды концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 2 н. НСl и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля (элюент - этилацетат:н-гексан = 1:2) с количественным получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯMP(CDCl3) δ: 7,77(1Н, д, J=7,9Гц), 7,67(1Н, д, J=7,3Гц), 7,22(1Н, дд, J= 7,9; 7,3Гц), 4,80(2Н, с), 4,08(2Н, кв, J=6,8Гц), 2,10(1Н, шир.с), 1,44(3Н, т, J=6,8Гц).
[Пример 417с]
Синтез 2-этокси-3-нитробензилбромида
К смеси соединения (3,13 г), полученного в примере 417b, тетрабромида углерода (5,26 г) и метиленхлорида (100 мл) добавляют трифенилфосфин (4,16 г) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 минут и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля (элюент - этилацетат:н-гексан = 1:9) с получением 3,59 г указанного в заголовке соединения (выход 87%).
1H-ЯМР(CDCl3) δ: 7,78(1Н, дд, J=7,9;1,7Гц), 7,65(1H, дд, J=7,6;1,7Гц), 7,20(1Н, дд, J=7,9;7,6Гц), 4,57(2Н, с), 4,17(2Н, кв, J=6,9Гц), 1,49(3H, т, J=6,9Гц).
[Пример 417d]
Синтез ди-трет-бутилового эфира N-(2-этокси-3-нитрофенилметил)иминодикарбоновой кислоты
Смесь ди-трет-бутилового эфира иминодикарбоновой кислоты (3,23 г), диметилформамида (50 мл) и гидрида натрия (0,57 г) перемешивают при охлаждении льдом в течение 1 часа и затем добавляют смесь соединения (3,51 г), полученного в примере 417с, и диметилформамида (20 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов и после добавления 2 н. НСl экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля (элюент - этилацетат:н-гексан = 1:9) с получением 5,09 г указанного в заголовке соединения (выход 95%).
1H-ЯМР(CDCl3) δ: 7,72(1Н, дд, J=7,9;1,3Гц), 7,38(1Н, дд, J=7,3;1,3Гц), 7,17(1Н, дд, J=7,9;7,3Гц), 4,91(2Н, с), 4,06(2Н, кв, J=6,9Гц), 1,45(18Н, с), 1,44(3Н, т, J=6,9Гц).
[Пример 417е]
Синтез ди-трет-бутилового эфира N-(3-амино-2-этоксифенилметил)иминодикарбоновой кислоты
К смеси соединения (5,09 г), полученного в примере 417d, гексагидрата хлорида никеля (II) (61 мг) и метанола (130 мл) добавляют борогидрид натрия (1,46 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут и после добавления 2 н. НС1 доводят до рН 8 насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля (элюент - этилацетат: н-гексан = 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (выход 85%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 6,86(1Н, дд, J=7,9;7,6Гц), 6,63(1Н, дд, J=7,6;1,0Гц), 6,53(1Н, дд, J=7,9;1,0Гц), 4,85(2Н, с), 3,90(2Н, кв, J=6,9Гц), 3,74(1Н, шир. с), 1,43(18Н, с), 1,41(3Н, т, J=6,9Гц).
Пример 500b
Синтез трет-бутилового эфира N-(5-амино-2-(пиразол-1-ил)фенилметил)карбаминовой кислоты
[Пример 500а]
Синтез ди-трет-бутилового эфира N-(5-нитро-2-(пиразол-1-ил)фенилметил)иминодикарбоновой кислоты
К смеси пиразола (1,0 г) и диметилсульфоксида (50 мл) добавляют гидрид натрия (0,54 г) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 1 часа и затем добавляют раствор ди-трет-бутилового эфира N-(2-фтор-5-нитрофенилметил)иминодикарбоновой кислоты (5,0 г) в диметилсульфоксиде (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов и после добавления воды экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля (элюент - этилацетат: н-гексан = 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (выход 73%).
1Н-ЯMP(CDCl3) δ: 8,22-8,19(2Н, м), 7,79-7,78(2Н, м), 7,50(1Н, д, J= 9,6Гц), 6,53(1H, дд, J=2,3;2,0Гц), 4,95(2Н, с), 1,46(18Н, с).
[Пример 500b]
Синтез трет-бутилового эфира N-(5-амино-2-(пиразол-1-ил)фенилметил)карбаминовой кислоты
К смеси соединения (4,15 г), полученного в примере 500а, гексагидрата хлорида никеля (II) (0,183 г) и метанола (300 мл) добавляют борогидрид натрия (2,43 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 55 мин; затем добавляют 2 н. НСl, чтобы сделать реакционный раствор кислым, и затем добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, чтобы сделать реакционный раствор основным; затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывают из этилацетата/н-гексана с получением указанного в заголовке соединения (выход 89%).
1H-ЯМP(CDCl3) δ: 7,69(1Н, д, J=1,3Гц), 7,57(1Н, д, J=2,0Гц), 7,06(1H, д, J= 8,3Гц), 6,86-6,83(1Н, м), 6,60(1Н, дд, J=8,3;2,3Гц), 6,41(1Н, дд, J=2,0; 1,3Гц), 5,62(1Н, шир.с), 4,01(2Н, д, J=6,6Гц), 3,82(2Н, шир.с), 1,43(9Н, с).
Пример 519е
Синтез 3-(трет-бутоксикарбониламинометил)-4-хлор-2-этоксианилина
[Пример 519а]
Синтез 5-бром-4-хлор-2-фторнитробензола
К смеси 4-хлор-2-фторнитробензола (1,00 г), сульфата серебра (1,95 г) и концентрированной серной кислоты (5 мл) добавляют бром (0,32 мл) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивают при 0oС в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь помещают в ледяную воду и экстрагируют эфиром. Органический слой промывают последовательно водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением 1,38 г указанного в заголовке соединения (выход 95%).
1Н-ЯMP(CDCl3) δ: 7,47(1Н, д, J=9,9Гц), 8,37(1H, д, J=7,3Гц).
[Пример 519b]
Синтез 5-бром-4-хлор-2-фтор-3-(трифторметилкарбониламинометил)нитробензола
Смесь соединения (204 мг), полученного в примере 519а, N-гидроксиметил-2,2,2-трифторацетамида (115 мг) и 10% дымящей серной кислоты (1,6 мл) перемешивают при 80oС в течение 10 часов. Реакционную смесь охлаждают, помещают в ледяную воду и экстрагируют эфиром. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении.
Полученный остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля (элюент - этилацетат: н-гексан = 1:3) с получением 85,1 мг соединения, названного в заголовке (выход 28%).
1H-ЯMP(СDCl3) δ: 4,86(2Н, д, J=4,0Гц), 6,73(1H, шир.т), 8,39(1Н, д, J= 7,3Гц).
[Пример 519с]
Синтез 5-бром-3-(трет-бутоксикарбониламинометил)-4-хлор-2-фторнитробензола
Смесь соединения (601 мг), полученного в примере 519b, концентрированной серной кислоты (3 мл) и метанола (12 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и после доведения до основного рН путем добавления 2 н. водного раствора гидроксида натрия экстрагируют метиленхлоридом (20 мл). К органическому слою добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (414 мг) и 2 н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля (элюент - хлороформ) с получением 402 мг указанного в заголовке соединения (выход 66%).
1H-ЯMP(CDCl3) δ: 1,44(9Н, с), 4,57-4,66(2Н, м), 5,01(1Н, шир.т), 8,37(1Н, д, J=7,6Гц).
[Пример 519d]
Синтез 5-бром-3-(трет-бутоксикарбониламинометил)-4-хлор-2-этоксинитробензола
К смеси соединения (200 мг), полученного в примере 519с, этанола (36 мкл) и тетрагидрофурана (5 мл) добавляют гидрид натрия (содержание 60%, 25 мг) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивают при 0oС в течение 2 часов и затем добавляют воду и эфир. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля (элюент - этилацетат: н-гексан = 1:4) с получением 197 мг указанного в заголовке соединения (выход 92%).
1H-ЯMP(CDCl3) δ: 1,45(9Н, с), 1,47(3Н, т, J=6,9Гц), 4,08(2Н, кв, J= 6,9Гц), 4,62(2Н, д, J=5,9Гц), 4,93(1H, шир.т), 8,10(1Н, с).
[Пример 519е]
Синтез 3-(трет-бутоксикарбониламинометил)-4-хлор-2-этоксианилина
Используя соединение, полученное в примере 519d, в качестве исходного материала, повторяют процедуру из примера 3 с получением указанного в заголовке соединения (86%).
1Н-ЯМР(СDСl3)
δ: 1,44(3Н, т, J=7,3Гц), 1,45(9Н, с), 3,78(2Н, шир.с), 3,92(2Н, кв, J= 7,3Гц), 4,47(2Н, д, J= 5,3Гц), 4,91(1Н, шир. т), 6,63(1Н, д, J=8,3Гц), 6,94(1H, д, J=8,3Гц).
Пример 520d
Синтез 3-(трет-бутоксикарбониламинометил)-2-этокси-6-метиланилина
[Пример 520а]
Синтез 3-метил-6-нитро-2-(трифторметилкарбониламинометил)фенола
Используя 5-метил-2-нитрофенол в качестве исходного материала, повторяют процедуру из примера 545b с получением указанного в заголовке соединения (16%).
1H-ЯMP(СDCl3) δ: 2,57(3Н, с), 4,67(2Н, д, J=6,3Гц), 6,89(1Н, д, J= 8,6Гц), 7,00(1H, шир.с), 8,00(1Н, д, J=8,6Гц), 11,23(1H, с).
[Пример 520b]
Синтез 2-(трет-бутоксикарбониламинометил)-4-метил-6-нитрофенола
Смесь соединения (100 мг), полученного в примере 520а, карбоната калия (99,4 мг), воды (1,0 мл) и метанола (6,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и затем добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (157 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор хлорида натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля (элюент - этилацетат:н-гексан = 3:17) с получением указанного в заголовке соединения (выход 70%).
1Н-ЯMP(СDCl3) δ: 1,43(9Н, с), 2,55(3Н, с), 4,44(2Н, д, J=6,3Гц), 5,17(1Н, шир.с), 6,82(1Н, д, J=8,6Гц), 7,94(1Н, д, J=8,6Гц), 11,11(1Н, с).
[Пример 520с]
Синтез 3-(трет-бутоксикарбониламинометил)-2-этокси-4-метилнитробензола
Смесь соединения (350 мг), полученного в примере 520b, карбоната цезия (404 мг), диметилформамида (15 мл) и этилйодида (0,4 мл) перемешивают при 60oС в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют этилацетат и воду. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля (элюент - этилацетат:н-гексан = 2:8) с количественным получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР(CDСl3) δ: 1,44(9Н, с), 1,48(311, т, J= 6,9Гц), 2,49(3Н, с), 4,03(2Н, кв, J=6,9Гц), 4,41(2H, д, J=5,6Гц), 4,86(1Н, шир.с), 7,03(1Н, д, J= 8,6Гц), 7,72(1H, д, J=8,6Гц).
[Пример 320d]
Синтез 3-(трет-бутоксикарбониламинометил)-2-этокси-4-метиланилина
Используя соединение, полученное в примере 520с, в качестве исходного материала, повторяют процедуру из примера 3 с получением указанного в заголовке соединения (92%).
1Н-ЯМР(СDСl3) δ: 1,43(3Н, т, J=6,9Гц), 1,44(9Н,с), 2,26(3Н, с), 3,61(2Н, шир. с), 3,89(2Н, кв, J= 76,9Гц), 4,34 (2Н, д, J-5,3Гц), 4,70(1Н, шир.с), 6,61(1Н, д, J=7,9Гц), 6,75(1Н, д, J=7,9Гц).
Пример 538е
Синтез ди-трет-бутилового эфира N-(3-амино-2-(н-пропокси)фенилметил)иминодикарбоновой кислоты
[Пример 538а]
Синтез н-пропилового эфира 3-нитро-2-(н-пропокси)бензойной кислоты
Используя 3-нитросалициловую кислоту в качестве исходного материала, а также используя н-пропилйодид в качестве реагент-а, повторяют процедуру из примера 417а с получением указанного в заголовке соединения (выход 29%).
1H-ЯMP(СDCl3)
δ: 7,98(1Н, дд, J=7,6;1,7Гц), 7,87(1Н, дд, J=7,9;1,7Гц), 7,24(1Н, дд, J= 7,9; 7,6Гц), 4,31(2Н, т, J=6,9Гц), 4,05(2Н, т, J=6,9Гц), 1,90-1,71(4Н, м), 1,08-0,97(6Н, м).
[Пример 538b]
Синтез 3-нитро-2-(н-пропокси)бензилового спирта
Используя соединение, полученное в примере 538а, в качестве исходного материала, повторяют процедуру из примера 417b с получением указанного в заголовке соединения (выход 70%).
1H-ЯMP(CDCl3) δ: 7,76(1Н, дд, J=8,3;1,3Гц), 7,68(1H, дд, J=7,3;1,3Гц), 7,21(1Н, дд, J=8,3;7,3Гц), 4,80(2Н, с), 3,96(2Н, т, J=6,9Гц), 2,13(4Н, шир. с), 1,91-1,77 (2Н, м), 1,04(3Н, т, J=7,3Гц).
[Пример 538с]
Синтез 3-нитро-2-(н-пропокси)бензилбромида
Используя соединение, полученное в примере 538b, в качестве исходного материала, повторяют процедуру из примера 417с с получением указанного в заголовке соединения (выход 95%).
1H-ЯMP(CDCl3) δ: 7,77(1Н, дд, J=7,9;1,3Гц), 7,64(1Н, дд, J=7,9;1,3Гц), 7,19(1Н, дд, J=7,9;7,9Гц), 4,57(2Н, с), 4,05(2Н, т, J=6,6Гц), 1,96-1,83 (2Н, м), 1,07(3Н, т, J=7,3Гц).
[Пример 538d]
Синтез ди-трет-бутилового эфира N-(3-нитро-2-(н-пропокси)фенилметил)иминодикарбоновой кислоты
Используя соединение, полученное в примере 538с, в качестве исходного материала, повторяют процедуру из примера 417d с получением указанного в заголовке соединения (выход 62%).
1Н-ЯМР(СDСl3) δ: 7,70(1Н, дд, J=7,9;1,3Гц), 7,37 (1Н, дд, J=7,9;1,3Гц), 7,16 (1Н, дд, J= 7,9;7,9Гц), 4,91(2H, с), 3,94(2Н, т, J=6,6Гц), 1,91-1,80 (2Н, м), 1,45(18Н, с), 1,05(3Н, т, J=7,3Гц).
[Пример 538е]
Синтез ди-трет-бутилового эфира N-(3-амино-2-(н-пропокси)фенилметил)иминодикарбоновой кислоты
Используя соединение, полученное в примере 538d, в качестве исходного материала, повторяют процедуру из примера 417е с количественным получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР(CDСl3) δ: 6,86(1Н, дд, J= 7,9; 7,6Гц), 6,63(1Н, д, J=7,9Гц), 6,52(1Н, д, J= 7,6Гц), 4,85(2H, с), 3,78(2Н, т, J=6,6Гц), 3,74(2Н, шир.с), 1,89-1,75(2Н, м), 1,43(18Н, с), 1,07(3Н, т, J=7,3Гц).
[Пример 542 а]
Синтез ди-трет-бутилового эфира N-(3-амино-2-(изопропокси)фенилметил)иминодикарбоновой кислоты
Используя 3-нитросалициловую кислоту в качестве исходного материала и также используя изопропилйодид в качестве реагента, повторяют процедуры из примеров 417а-417е с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯMP(CDCl3) δ: 6,85(1Н, дд, J= 7,9; 7,6Гц), 6,62(1Н, д, J=7,6Гц), 6,53(1Н, д, J= 7,9Гц), 4,83(2Н, с), 4,26-4,15 (1H, м), 3,69(2Н, шир.с), 1,42(18Н, с), 1,31 (6Н, д, J=6,3Гц).
Примеры испытаний
Пример испытания 1
Соединения этого изобретения оценивали на их подавляющее действие в отношении известных в настоящее время трех изоформ ОАС.
Неочищенные ферменты соответствующих изоформ ОАС получали с помощью следующих методов (Nagafuji et al., Neurore-port 6, 1541-1545, 1995).
Неочищенный фермент нОАС (nNOS) получают следующим методом. Нормальных интактных самцов крыс Sprague Dawley (SD) (весом 300-400 г) забивали отсечением головы; немедленно извлекали весь мозг у каждого животного и на льду отделяли кору головного мозга. Затем добавляли 5 объемов 50 мМ трис-НСl, содержащего 1 мМ DTT (рН 7,4), и смесь гомогенизировали в течение 3 минут и центрифугировали при 1000•g в течение 10 мин. Полученный супернатант дополнительно центрифугировали при 100000•g в течение 60 минут и растворимую цитозольыую фракцию полученного в конце супернатанта использовали в качестве неочищенного фермента нОАС.
Неочищенный фермент иОАС (iNOS) получали следующим методом. Крысам внутрибрюшинно вводили ЛПС (10 мг/кг) и через 6 часов делали перфузию транскардиальным способом физиологическим раствором, содержащим 10Ед/мл гепарина; затем извлекали легкие. Затем добавляли 5 объемов 50 мМ трис-HCl, содержащего 1 мМ DTT (рН 7,4), и смесь гомогенизировали в течение 3 минут с последующим центрифугированием гомогената при 1000•g в течение 10 минут. Полученный супернатант центрифугировали при 100000•g в течение 60 минут и растворимую цитозольную фракцию полученного в конце супернатанта использовали в качестве неочищенного фермента иОАС.
Неочищенный фермент эОАС (eNOS) получали следующим методом. Эндотелиальные клетки легочных артерий коровы (ЭКЛАК) культивировали в среде МЭМ (MEM), содержащей 20% ФБФР (FBS). Через несколько дней клетки снимали с колбы, используя 0,25% трипсиновый раствор, содержащий 1 мМ ЭДТУ, и после добавления соответствующего количества ФБФР центрифугировали при 1000 об/мин в течение 10 мин. К осажденным клеткам добавляли соответствующее количество фосфатного буфера (рН 7,4), не содержащего Са и Мg, и снова центрифугировали при 1000 об/мин в течение 10 мин. Те же самые действия повторяли для промывки клеток, которые после добавления 50 мМ трис-НСl (рН 7,4), содержащего 1% тритон Х-100 и 1 мМ DTT, оставляли стоять во льду в течение 1 часа. Затем смесь гомогенизировали в течение 3 минут и выдерживали во льду в течение 30 минут при перемешивании время от времени. В конце смесь центрифугировали при 100000•g в течение 60 мин и полученный супернатант использовали в качестве неочищенного фермента эОАС.
Способ определения активности ОАС был в основном таким же, как и уже опубликованный авторами данного изобретения, и состоял в количественном определении превращения субстрата L-[3Н] аргинина в продукт реакции L-[3H]цитруллин (Nagafuji et al., in Brain Edema IX (Ito et al, eds.), 60, pp. 285-288, 1994; Nagafuji et al., Neuroreport, 6, 1541-1545, 1995).
Реакционный раствор состоял из 100 нМ L-[3Н]аргинина, полученного образда неочищенного фермента ОАС (10-30 мкг/мл белка), 1,25 мМ CaCl2, 1 мМ ЭДТУ, 10 мкг/мл калмодулина, 1 мМ НАДФ, 100 мкМ тетрагидробиоптерина, 10 мкМ FAD, 10 мкМ EMN и 50 мМ трис-HCl (рН 7,4), к которым добавляли одно из соединений этого изобретения или одно из контрольных соединений.
Реакцию запускали добавлением L-[3Н]аргинина. После инкубации при 37oС в течение 10 минут реакцию прекращали путем добавления 2 мл 50 мМ трис-НСl (рН 5,5), содержащего 1 мМ ЭДТУ, и помещали смесь на лед. Реакционный раствор пропускали через колонку катионообменной смолы (Dowex AG50WX-8, Na+-форма, 3,2 мл. ), чтобы отделить продукт реакции L-[3H]цитруллин от непрореагировавшего остаточного субстрата L-[3H]аргинина. Элюат сочетают с другим элюатом, полученным от пропускания данного количества дистиллированной воды через колонку, и помещают в микрососуд для извлечения L-[3H]цитруллина. Затем добавляли сцинтилляционную жидкость и определяли содержащуюся радиоактивность с помощью сцинтилляционного счетчика для жидкости для определения количества L-[3H]цитруллина.
Активность нОАС или эОАС определяют путем вычитания активности, обнаруженной в отсутствие CaCl2 и калмодулина, от активности, обнаруженной в присутствии CaCl2 и калмодулина. Активность иОАС определяют в отсутствие CaCl2 и калмодулина. Концентрацию белка каждого образца неочищенного фермента определяли с помощью набора для микроисследований Bio Rad Co. Каждый эксперимент проводили в двух повторностях.
В таблице 81 представлены средние значения IC50 (концентрация, необходимая для подавления 50% активности) всех испытуемых соединений в отношении каждой изоформы ОАС. В таблице также представлены отношения значений IC50 друг к другу как показатель селективности.
ВОЗМОЖНОСТИ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРИМЕНЕНИЯ
Соединения данного изобретения проявляют высокую активность подавления нОАС и иОАС и применимы в качестве терапевтических средств для лечения заболеваний, связанных с сосудами головного мозга [кровоизлияния в мозг, субарахноидальное кровоизлияние, церебральный инфаркт (атеротромбозный инфаркт, лакунарный инфаркт и кардиогенная эмболия), преходящее нарушение мозгового кровообращения и отек мозга], травматического повреждения мозга, повреждения спинного мозга, боли [головная боль (мигрень, боль напряжения, гистаминовая головная боль и пароксизмальная головная боль)], болезни Паркинсона, болезни Aльцгеймера, припадка (удара), привыкания к морфину или зависимости от него, септического шока, хронического ревматоидного артрита, остеоартрита, вирусных или невирусных инфекций и сахарного диабета.
Изобретение относится к новым производным ароматических аминов общей формулы 1, обладающим подавляющим ОАС действием, способу их получения и ингибитору нОАС. В соединениях общей формулы 1, где R1 - R4 имеют одинаковые или различные значения и выбираются из водорода, низшего алкила, возможно замещенного атомом галогена, фенилом, возможно замещенным атомом галогена, низшим алкилом, циклической алкильной группой с 3-8 атомами углерода, или R1 и R2 могут вместе образовывать 3-8-членное кольцо, или R3 и R4 вместе образуют моноциклическое или конденсированное кольцо с 3-10 атомами углерода; Х1 - X9 могут быть одинаковыми или различными и выбираются из водорода и др. значений соответственно; А - замещенное бензольное или 5-6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, возможно имеющие заместители; n и m каждый 0 или 1, при условии, указанном в формуле изобретения, или их возможные таутомеры, стереомеры или оптически активные формы, а также фармацевтически приемлемая соль. Изобретение также относится к ингибитору нОАС, включающему вышеуказанные соединения и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Способ получения заключается во взаимодействии соединения формулы (2) с соединением А-Y1, где Y и Y1 различны и означают NHR5 или L, где L является удаляемой группой. 3 с. и 15 з.п.ф-лы, 81 табл.
где R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода, низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, фенильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или низшей алкильной группой, или циклической алкильной группой, содержащей 3-8 атомов углерода; формильную группу, арилкарбонильную группу, низшую алкилкарбонильную группу или низшую алкоксикарбонильную группу или R1 и R2 могут соединяться вместе с образованием 3-8-членного кольца;
R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляют собой атом водорода, низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, фенильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или низшей алкильной группой, или циклической алкильной группой, содержащей 3-8 атомов углерода, или R3 и R4 могут соединяться вместе с образованием моноциклического или конденсированного кольца, имеющего 3-10 атомов углерода;
R5 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, ацильную группу или низшую алкоксикарбонильную группу;
X1-Х4, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляют собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, гидроксильную группу, низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, фенильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или низшей алкильной группой, или циклической алкильной группой, содержащей 3-8 атомов углерода, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу; низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена, фенильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или низшей алкильной группой, или циклической алкильной группой, содержащей 3-8 атомов углерода, низшую алкилтиогруппу, необязательно замещенную атомом галогена, фенильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или низшей алкильной группой, или циклической алкильной группой, содержащей 3-8 атомов углерода, фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена и/или низшей алкильной группой, NX5X6 или С(= O)Х7, где Х5 и Х6, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляют собой атом водорода, низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, фенильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или низшей алкильной группой, или циклической алкильной группой, содержащей 3-8 атомов углерода, ацильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, фенильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или низшей алкильной группой, или циклической алкильной группой, содержащей 3-8 атомов углерода, или Х5 и Х6 могут соединяться вместе с образованием 3-8-членного кольца;
Х7 представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, фенильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или низшей алкильной группой, или циклической алкильной группой, содержащей 3-8 атомов углерода, низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена, фенильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или низшей алкильной группой, или циклической алкильной группой, содержащей 3-8 атомов углерода, или NХ8Х9, где Х8 и Х9, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляют собой атом водорода, низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, фенильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или низшей алкильной группой, или циклической алкильной группой, содержащей 3-8 атомов углерода, или Х8 и Х9 могут соединяться вместе с образованием 3-8-членного кольца;
А - необязательно замещенное бензольное кольцо или 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено и которое содержит по меньшей мере один атом азота в качестве гетероатома;
m и n каждый = 0 или 1,
при условии, что, когда А является замещенным бензольным кольцом, заместитель(ли) которого представляет(ют) собой нитрогруппу, аминогруппу или карбоксильную группу, или R1 или R2 - атом водорода, и что, когда А является замещенным бензольным кольцом, заместитель не является ди-(3-хлорэтил)аминогруппой, и что, когда А - пиридиновое кольцо, замещенное нитрогруппой, ни один из X1-X4 не является гидроксильной группой.
2-(3-аминометилфениламино)-6-метокси-3-нитропиридин,
2-(3-аминометилфениламино)-6-метил-3-нитропиридин,
2-(3-аминометилфениламино)-6-этил-3-нитропиридин,
2-(3-аминометилфениламино)-6-этокси-3-нитропиридин,
2-(3-аминометилфениламино)-6-метилтио-3-нитропиридин,
2-(3-аминометилфениламино)-6-метил-3-нитробензол,
2-(3-аминометилфениламино)-6-метокси-3-нитробензол,
2-(3-аминометил-2-метилфениламино)-6-метокси-3-нитропиридин,
2-(4-аминоэтилфениламино)-6-метокси-3-нитропиридин,
2-(3-(1-амино-1-метилэтил)фениламино)-6-метокси-3-нитропиридин,
2-(3-аминометил-2-метоксифениламино)-6-метокси-3-нитропиридин,
2-(3-аминометил-4-хлорфениламино)-6-метокси-3-нитропиридин,
2-(3-аминометил-4-фторфениламино)-6-метокси-3-нитропиридин,
2-(3-аминометил-2-этоксифениламино)-6-метокси-3-нитропиридин,
2-(3-аминометил-2-хлорфениламино)-6-метокси-3-нитропиридин,
2-(3-аминометилфениламино)-4-метилпиридин,
2-(3-(1-амино-1-метилэтил)фениламино)-4-метилпиридин,
2-(3-аминометил-2-метилфениламино)-4-метилпиридин,
2-(3-аминометил-4-этилфениламино)-4-метилпиридин,
2-(3-аминометил-4-этоксифениламино)-4-метилпиридин,
2-(2-аминоэтилфениламино)-4-метилпиридин,
2-(3-аминометил-2-хлорфениламино)-4-метилпиридин,
2-(3-(1-аминоциклобутил)фениламино)-4-метилпиридин,
2-(4-аминоэтилфениламино)-4-метилпиридин,
2-(3-аминометил-2-этоксифениламино)-4-метилпиридин,
2-(3-аминометил-4-хлорфениламино)-4-метилпиридин,
2-(3-аминометил-2-(н-пропокси)фениламино)-4-метилпиридин,
2-(3-аминометил-4-хлор-2-этоксифениламино)-4-метилпиридин,
2-(3-аминометил-2-этокси-4-метилфениламино)-4-метилпиридин,
2-(3-аминометил-2-метоксифениламино)-4-метилпиридин и
2-(3-аминометил-2-(изопропокси)фениламино)-4-метилпиридин.
с соединением общей формулы (3)
А-Y1,
где R1-R4, X1-X4, n, m и А имеют значения, указанные в п. 1;
Y и Y1 отличаются друг от друга и обозначают -NHR5 или L, где R5 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, фенильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или низшей алкильной группой, или циклической алкильной группой, содержащей 3-8 атомов углерода; L является удаляемой группой.
при условии, что в общих формулах (1), (2) или (3) R1-R4, X1-Х4, n, m и А имеют значения, указанные в п. 1;
R5 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, фенильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или низшей алкильной группой, или циклической алкильной группой, содержащей 3-8 атомов углерода;
L - удаляемая группа.
при условии, что в общих формулах (1), (9) или (10) R1-R4, X1-X4, n, m и А имеют значения, указанные в п. 1,
R5 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, фенильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или низшей алкильной группой, или циклической алкильной группой, содержащей 3-8 атомов углерода;
L - удаляемая группа.
| Кипятильник для воды | 1921 |
|
SU5A1 |
| LEHMANN JOCHEN et al | |||
| Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
| Arch.Pharm.,Weirheim, Ger | |||
| Устройство для видения на расстоянии | 1915 |
|
SU1982A1 |
| GB 750925 А, 20.06.1956 | |||
| US 2975167 А, 14.03.1961 | |||
| US 2834794 А, 13.05.1958 | |||
| GB 750925 А, 20.06.1956. | |||
