СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ОСТЕОПОРОЗА У МУЖЧИН С ЧАСТИЧНЫМ ВОЗРАСТНЫМ АНДРОГЕННЫМ ДЕФИЦИТОМ (PADAM) Российский патент 2004 года по МПК A61B5/145 A61K31/568 A61P5/26 A61P19/10 

Изобретение относится к медицине, в частности к урологии и эндокринологии. Прототипом изобретения является назначение мужчинам с гипогонадизмом с целью уменьшения риска развития остеопороза 200 мг тестостерона пролонгированного действия ежемесячно (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.464). Недостатком данного способа является отсутствие объективных критериев подбора оптимальной дозы андрогенов, при которой наблюдалось бы восстановление гормональной регуляции метаболизма костной ткани.

Цель изобретения заключается в разработке патогенетического способа профилактики остеопороза у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом (PADAM).

Сущность изобретения заключается в снижении у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом (PADAM) уровней паратиреоидного гормона (ПТГ), инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), 1.25 (ОН)₂ D₃, щелочной фосфатазы, кальция, тиреотропного гормона (ТТГ), Т₄, адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола, в повышении уровней кальциотонина, фосфата в плазме крови, в восстановлении импульсного режима секреции ТТГ, Т₄, АКТГ, кортизола, получаемом при назначении одного из препаратов тестостерона с индивидуальным подбором дозы до нормализации уровней ЛГ, общего тестостерона, свободного тестостерона, биологически доступного тестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны, индекса свободных андрогенов, 5α-дигидротестостерона, 17β-эстрадиола, восстановления импульсной секреции ЛГ и общего тестостерона. Суточную дозу препарата тестостерона разделяют на два приема: 2/3 - утром (7-8 часов) и 1/3 - днем (16 часов). При сохраняющихся повышенных уровнях 5α-дигидротестостерона, 17β-эстрадиола, глобулина, связывающего половые гормоны, ЛГ и пониженных уровнях общего тестостерона, свободного тестостерона, биологически доступного тестостерона и индекса свободных андрогенов (или при сочетании данных изменений с нормальными значениями ЛГ и общего тестостерона), а также при отсутствии или сниженном пульсовом ритме образования общего тестостерона, ЛГ дозу препарата тестостерона увеличивают.

Ввиду взаимозависимости нейрогуморальных регуляторных процессов возрастное снижение продукции тестостерона, кроме увеличения продукции ЛГ, гонадотропин-релизинг гормона, нарушения их физиологического импульсного режима образования, отражается на всей гипоталамо-гипофизарной регуляции, а также затрагивает активность ростовых факторов (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.370 и 371, 877-898).

В ответ на снижение общего тестостерона компенсаторно увеличивается образование 5α-дигидротестостерона и 17β-эстрадиола (Печерский А.В., Мазуров В.И., Семиглазов В.Ф., Карпищенко А.И., Михайличенко В.В., Удинцев А.В. Открытие №175 “Закономерность уменьшения образования 5α-дигидротестостерона и 17β-эстрадиола у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом (PADAM) и доброкачественной гиперплазией предстательной железы при изменении уровня тестостерона в плазме крови”. Решение от 10 сентября 2001 года Москва. Peг. №208).

После 30 лет масса костной ткани у всех людей постепенно уменьшается. Скорость потери костной массы после 30 лет у женщин выше, чем у мужчин (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.460). Повышение риска остеопороза у мужчин с первичным гипогонадизмом и у женщин при дефиците эстрогенов в период менопаузы обусловлено повышением порога чувствительности клеток околощитовидных желез к кальцию, вследствие чего нарушается механизм подавления секреции ПТГ в ответ на гиперкальциемию. В результате клетки околощитовидных желез секретируют избыточное количество ПТГ. Соответственно снижается секреция кальцитонина. На секрецию влияют также изменения концентрации магния (Mg²⁺) в крови (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.414, 417, 418, 420, 426, 464). Недостаток магния (Mg²⁺) может приводить к существенному снижению эффективности ПТГ (Кеттайл В.М., Арки Р.А. Патофизиология эндокринной системы. - СПб-М.: "Невский диалект", 2001. - С.153).

Избыток ПТГ ускоряет резорбцию костной ткани и усиливает вымывание кальция из костей, что приводит к гиперкальциемии. Под влиянием избытка ПТГ снижается порог резорбции фосфата в почках; в результате возникает фосфатурия и гипофосфатемия. Канальцевая резорбция кальция усиливается, но этот эффект ПТГ нивелируется повышенной клубочковой фильтрацией кальция вследствие гиперкальциемии, поэтому экскреция кальция с мочой увеличивается (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.420). Рецепторы ПТГ присутствуют на остеобластах и остеоцитах, но отсутствуют на остеокластах. Тем не менее, при повышении уровня ПТГ происходит активация остеокластов и усиливается резорбция костной ткани. Этот эффект ПТГ опосредуется остеобластами: под влиянием ПТГ они начинают усиленно секретировать ИФР-1 и цитокины, которые в свою очередь активизируют остеокласты. Этому способствует ускоренная пролиферация клеток-предшественников остеокластов (эти клетки несут рецепторы ПТГ) (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.414, 430), при постоянно повышенном уровне ПТГ резорбция костной ткани преобладает над ее образованием, что приводит к остеопении. При увеличении секреции ПТГ наблюдается повышение активности щелочной фосфатазы (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.412, 422). Щелочная фосфатаза вырабатывается в костях остеобластами, и ее содержание увеличивается в периоды усиленной остеобластической активности. Активность остеобластов и остеокластов тесно связана между собой, поэтому любое усиление обменных процессов в костях приводит к повышению концентрации щелочной фосфатазы (Кеттайл В.М., Арки Р.А. Патофизиология эндокринной системы. - СПб-М.: "Невский диалект", 2001. - С.154).

Увеличение уровня ПТГ вызывает повышенное образование ИФР-1 (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.414). Рецептор ИФР-1 сходен с рецептором инсулина, поэтому ИФР-1 может связываться с рецепторами инсулина и активизировать их. Повышение уровней ИФР-1 и инсулина у больных с PADAM является компенсаторной реакцией в ответ на развитие инсулинорезистентности, нарушение толерантности к глюкозе. Последние обусловлены повышением уровня ИФР-1 - связывающих белков, которые препятствуют связыванию ИФР-1 и инсулина с рецепторами и тем самым подавляют их действие на клетки-мишени (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.42, 43, 102, 104, 691). Инсулинорезистентность клеток печени способствует повышению продукции глюкозы (за счет усиления глюконеогинеза). В результате увеличивается уровень глюкозы в крови натощак. Инсулинорезистентность скелетных мышц вызывает повышение уровня глюкозы в крови после приема пищи, поскольку утилизация глюкозы в мышцах является главным механизмом удаления глюкозы из крови (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.865). Гипергликемия приводит к повышению уровня инсулина, который в свою очередь стимулирует секрецию соматолиберина и подавляет секрецию соматостатина, что приводит к повышению уровня СТГ и соответственно ИФР-1, уровня глюкозы - формируется порочный круг (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.91, 95; Кеттайл В.М., Арки Р.А. Патофизиология эндокринной системы. - СПб-М.: "Невский диалект", 2001. - С.175).

Нарушение гормонального действия инсулина (инсулинорезистентность) сопровождается снижением активности остеобластов, что также способствует остеопорозу (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.464, 465).

Блокада инсулиновых рецепторов нарушает реализацию гормональной активности инсулина и, в частности, нарушается транспорт и утилизация глюкозы. На "мнимую гипогликемию" нейроны гипоталамуса выделяют в воротную систему гипофиза соматолиберин и кортиколиберин. Соматолиберин стимулирует секрецию контринсулярного гормона СТГ. Кортиколиберин вызывает выброс АКТГ, который усиливает секрецию другого контринсулярного гормона - кортизола в коре надпочечников (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.966).

Глюкокортикоиды подавляют активность остеобластов и угнетают всасывание кальция в кишечнике, что стимулирует ПТГ и, соответственно, остеокласты (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.462).

Избыток ПТГ и гипофосфатемия стимулируют синтез 1.25(ОН)₂D₃ в почечных канальцах. На образование 1.25(ОН)₂D₃ также влияют уровни кальциотонина, эстрогенов, инсулина (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.416). Под влиянием 1.25(ОН)₂D₃ усиливается всасывание кальция в кишечнике, что еще больше усиливает гиперкальциемию (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.420).

Кальцитонин тормозит резорбцию костной ткани, снижая активность остеокластов и стимулируя остеобласты. При снижении уровня половых гормонов, в частности у женщин при дефиците эстрогенов, обусловленном менопаузой, и у мужчин при PADAM, секреция кальцитонина снижается, что способствует ускоренной резорбции костной ткани (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.417, 464).

Увеличение 17β-эстрадиола вызывает повышение концентрации тироксин-связывающего глобулина; ответное снижение свободных Т₃, Т₄ способствует увеличению образования тиролиберина и ТТГ. Секреция общих Т₃ и Т₄ усиливается и их содержание в сыворотке повышается до тех пор, пока не восстановится нормальный уровень свободных Т₃ и Т₄ (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.519-521).

Избыточное образование тиреоидных гормонов стимулируют главным образом остеокласты, что приводит к усилению резорбции костной ткани (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.456).

Пожилые люди чувствительны даже к легкой гиперкальциемии. Пик гиперкальциемии приходится на 60-70 лет. В клинической картине преобладает поражение ЦНС, сердечно-сосудистой системы, почек, ЖКТ. Плотность костной ткани остается относительно стабильной до 50-летнего возраста, когда плотность костей у представителей обоих полов начинает снижаться. У женщин этот процесс заметно ускоряется в период менопаузы. У мужчин относительно крутого падения кривой уменьшения массы костной ткани не наблюдается, поскольку не возникает резкого снижения содержания половых гормонов, как у женщин в период менопаузы. Назначение эстрогенов предотвращает у женщин гиперкальциемию и дальнейшую утрату костной массы (Кеттайл В.М., Арки Р.А. Патофизиология эндокринной системы. - СПб-М.: "Невский диалект", 2001. - С.170-173; Лавин с.420, 426).

Рецепторы ПТГ обнаружены не только в костной ткани и почках, но и во многих других тканях и органах, в которых ПТГ участвует в метаболизме кальция и фосфора (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.415, 418). По-видимому, повышение порога чувствительности к кальцию при менопаузе у женщин и при PADAM у мужчин распространяется не только на околощитовидные железы, но и на остальные ткани, содержащие ПТГ-рецепторы. Создается эффект "мнимой гипокальциемии", компесаторно вызывающий интенсивный синтез ПТГ околощитовидными железами, а также внеоколощитовидную продукцию аналога ПТГ-, ПТГ-подобных пептидов периферическими тканями. Стимуляция синтеза ПТГ способствует гиперплазии (реже развитию аденом) околощитовидных желез (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.420).

Назначение андроген-заместительной терапии мужчинам с частичным возрастным андрогенным дефицитом (PADAM) приводит к снижению уровней паратиреоидного гормона (ПТГ), инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), 1.25(OH)₂D₃, щелочной фосфатазы, кальция, тиреотропного гормона (ТТГ), Т₄, адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола, к повышению уровней кальцитонина, фосфата в плазме крови, к восстановлению импульсного режима секреции ТТГ, Т₄, АКТГ, кортизола.

Изобретение относится к медицине, в частности к урологии и эндокринологии. Способ заключается в том, что снижают уровни паратиреоидного гормона (ПТГ), инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1), 1,25(ОН)₂D₃, щелочной фосфатазы, кальция, тиреотропного гормона (ТТГ), Т₄, адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола, повышают уровни кальцитонина, фосфата в плазме крови, восстанавливают импульсный режим секреции ТТГ, Т₄, АКТГ, кортизола путем индивидуального подбора дозы препарата тестостерона до нормализации уровней лютеинизирующего гормона (ЛГ), общего тестостерона, свободного тестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны, индекса свободных андрогенов, 5α-дигидротестостерона, 17β-эстрадиола, восстановления импульсной секреции ЛГ и общего тестостерона. Способ позволяет воздействовать на патогенетические аспекты профилактики остеопороза.

Способ профилактики остеопороза у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом (PADAM), заключающийся в том, что снижают уровни паратиреоидного гормона (ПТГ), инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1), 1,25(ОН)₂D₃, щелочной фосфатазы, кальция, тиреотропного гормона (ТТГ), Т₄, адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола, повышают уровни кальцитонина, фосфата в плазме крови, восстанавливают импульсный режим секреции ТТГ, Т₄, АКТГ, кортизола путем индивидуального подбора дозы препарата тестостерона до нормализации уровней лютеинизирующего гормона (ЛГ), общего тестостерона, свободного тестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны, индекса свободных андрогенов, 5α-дигидротестостерона, 17β-эстрадиола, восстановления импульсной секреции ЛГ и общего тестостерона.