ПРОИЗВОДНЫЕ 3-ФЕНИЛПИРИДИНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 2004 года по МПК C07D213/75 C07D213/81 C07D213/30 C07D213/38 C07D401/04 A61K31/44 A61P25/00 A61P29/00 

Описание патента на изобретение RU2236402C2

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы

в которой R обозначает водородный атом, низший алкил, соответственно (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена или трифторметил;

R1 обозначает атом водорода или галогена; или

R и R1 могут совместно образовывать -СН=СН-СН=СН-;

R2 обозначает атом водорода или галогена, трифторметил, (низш.)алкокси или цианогруппу;

R3 каждый обозначает атом водорода или (низш.)алкил или они могут образовывать циклоалкильную группу;

R4 обозначает атом водорода или –N(R5)2, -N(R5)S(O)2-(низш.)алкил, -N(R5)C(O)R5 или циклический третичный амин группы

R5 каждый независимо друг от друга обозначает атом водорода или С36циклоалкил, бензил или (низш.)алкил;

R6 обозначает атом водорода, гидроксил, (низш.)алкил, -N(R5)СО-(низш.)-алкил, гидрокси(низш.)алкил, цианогруппу, -СНО или 5- или 6-членную гетероциклическую группу, необязательно связанную посредством алкиленовой группы;

Х обозначает -C(O)N(R5)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)C(O)- или –N(R5)(СН2)m-;

n обозначает число от 0 до 4; а

m обозначает 1 или 2,

и к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.

Соединения формулы I и их соли отличаются ценными терапевтическими свойствами. При создании изобретения неожиданно было установлено, что соединения по настоящему изобретению являются антагонистами рецептора нейрокинина (NK-1, вещество Р). Вещество Р представляет собой встречающийся в естественных условиях ундекапептид, принадлежащий к пептидам из семейства тахикининов, последние так называются из-за их быстрого сократительного действия на внесосудистую ткань гладкой мускулатуры. Рецептор вещества Р является представителем суперсемейства связанных с протеином G рецепторов.

Нейропептидный рецептор вещества Р (NK-1) широко распространен в нервной системе млекопитающих (особенно в головном мозге и спинальных ганглиях), кровеносной системе и периферических тканях (особенно в двенадцатиперстной кишке и тощей кишке), и он участвует в регуляции многочисленных разнообразных биологических процессов.

Центральное и периферическое действие тахикинина млекопитающих, т.е. вещества Р, связывали с многочисленными воспалительными состояниями, включая мигрень, ревматоидный артрит, астму и воспалительное заболевание кишечника, а также с ролью в качестве медиатора рвотного рефлекса и модулятора нарушений центральной нервной системы (ЦНС), таких как болезнь Паркинсона (Neurosci. Res. 7, 187-214, 1996), состояния тревоги (Can. J. Phys., 75, 612-621, 1997) и депрессии (Science, 281, 1640-1645, 1998).

Данные о возможности применения антагонистов рецептора тахикинина для лечения боли, головной боли, прежде всего мигрени, болезни Альцгеймера, рассеянного склероза, ослабления синдрома отказа от морфина, сердечно-сосудистых изменений, отека, такого как отек, вызванный тепловым повреждением, хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, астма/бронхиальная гиперреактивность и другие респираторные заболевания, включая аллергический ринит, воспалительные заболевания кишечника, включая язвенный колит и болезнь Крона, повреждения глаза и глазных воспалительных заболеваний, обобщены в статье "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists" J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993.

Кроме того, антагонисты рецептора нейрокинина I разработаны с целью лечения многочисленных физиологических нарушений, связанных с избытком или с нарушением баланса тахикининов, в частности вещества Р. Примеры состояний, которые связаны с веществом Р, включают нарушения центральной нервной системы, такие как состояние тревоги, депрессия и психоз (WO 95/16679, WO 95/18124 и WO 95/23798).

Антагонисты рецептора нейрокинина-1, кроме того, могут применяться для лечения состояния укачивания и индуцированной лекарственным средством рвоты.

Кроме того, в журнале The New England Journal of Medicine, том 34, №3, 190-195, 1999 описано уменьшение индуцированной цисплатином рвоты с помощью избирательных антагонистов рецептора нейрокинина-1.

В патенте US 5972938 также описан способ лечения психоиммунологического или психосоматического нарушения путем введения антагониста рецептора тахикинина, такого как рецептор NK-1.

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, получение вышеуказанных соединений, лекарственные средства, содержащие эти соединения, и их изготовление, а также применение вышеуказанных соединений для лечения или профилактики болезней, прежде всего болезней и нарушений указанных ранее типов, или для изготовления соответствующих лекарственных средств.

Наиболее предпочтительными показаниями согласно настоящему изобретению являются показания, которые включают заболевания центральной нервной системы, например, лечение или профилактика определенных депрессивных нарушений или рвоты путем введения антагонистов рецептора NK-1. Установлено, что серьезный приступ депрессии продолжается в течение по меньшей мере двух недель, во время которых в течение большей части дня и практически каждый день наблюдается подавленное настроение или потеря интереса ко всему или удовольствия от всего, или практически полная потеря активности.

Представленные ниже общие понятия в настоящем описании использованы в приведенных ниже значениях независимо от того, встречаются ли они индивидуально или в сочетаниях.

Понятием "(низш.)алкил" в настоящем описании обозначена прямоцепочечная или разветвленная алкильная группа, содержащая от 1 до 7 углеродных атомов, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил и т.п.

Понятием "(низш.)алкокси" обозначена группа, где алкильный остаток является остатком, который описан выше и который присоединен посредством кислородного атома.

Понятием "галоген" обозначен атом хлора, иода, фтора или брома.

Понятием "циклоалкил" обозначена насыщенная карбоциклическая группа, включающая от 3 до 6 углеродных атомов.

Понятие "циклический третичный амин" обозначает, например, пиррол-1-ил, имидазол-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1-оксотиоморфолин-4-ил или 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил.

Понятие "5- или 6-членная гетероциклическая группа" обозначает, например, пиридинил, пиримидинил, оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, тиенил, фурил, пиранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, пиперазинил или пиперидил.

Понятие "фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли" охватывает соли с минеральными и органическими кислотами, такими, как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфокислота и т.п.

Предпочтительными примерами являются соединения, у которых Х обозначает -C(O)N(R5)-, где R5 обозначает метил, в частности следующие соединения:

N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-3-о-толилизоникотинамид,

N-(3,5-бистрифторметилбензил)-3-(2-хлорфенил)-N-метилизоникотинамид,

N-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-(2-хлорфенил)-N-метил-2-(4-метил-пиперазин-1-ил)изоникотинамид,

N-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-(2-метоксифенил)-N-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)изоникотинамид,

N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-фенилизоникотинамид и

N-(3,5-дихлорбензил)-5-(2-метоксифенил)-N-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)изоникотинамид.

Более предпочтительны соединения, у которых Х обозначает –N(R5)C(O)-, где R5 обозначает метил. Примерами таких соединений являются:

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(3-о-толилпиридин-4-ил)изобутирамид,

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[3-(2-хлорфенил)пиридин-4-ил]-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[3-(2-фторфенил)пиридин-4-ил]-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-[3-(2-трифторметилфе-нил)пиридин-4-ил]изобутирамид,

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[3-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-4-ил]-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(3-нафталин-1-илпиридин-4-ил)изобутирамид и

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[3-(2-метоксифенил)пиридин-4-ил]-N-метилизобутирамид.

Предлагаемые соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены по методам, которые в данной области техники известны, например по методам, изложенным ниже, которые включают

а) реакцию соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

в которой R, R1-R5 и n имеют значения, указанные выше, или

б) реакцию соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

в которой R1-R5, R и n имеют значения, указанные выше, или в) восстановление соединения формулы

до соединения формулы

в которой заместители имеют значения, указанные выше, или г) реакцию соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

в которой заместители имеют значения, указанные выше, или

д) реакцию соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

в которой заместители имеют значения, указанные выше, или

е) восстановление соединения формулы

до соединения формулы

в которой заместители имеют значения, указанные выше, или

ж) модификацию одного или нескольких заместителей R1-R5 или R в пределах из приведенных выше значений и, если необходимо, превращение полученного соединения в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

В соответствии с технологическим вариантом а) соединение формулы II, например метил(о-толилпиридин-4-ил)амин, депротонируют ГМДСК при 0° С в течение 1 ч и присоединяют соединение формулы III, например 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-метилпропионилхлорид, и смесь перемешивают при комнатной температуре. Типичным растворителем служит N,N-диметилформамид. После очистки с хорошим выходом продукта получают целевое соединение формулы I-1.

Технологический вариант б) включает реакцию соединения формулы IV с соединением формулы V с получением соединения формулы I-2. Реакцию проводят обычным путем, например в растворителе, таком, как смесь толуола с триэтиламином. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение примерно 1 ч.

В соответствии с технологическим вариантом в) соединение формулы I-2 восстанавливают до соединения формулы I-4. Эту реакцию проводят с восстановителем, таким, как LiAlH4 или ВН3·ТГФ, обычным путем.

Технологический вариант г) включает реакцию соединения формулы VI с соединением формулы VII с получением соединения формулы I-2. Эту реакцию проводят депротонированием соединения формулы VI ГМДСК (гексаметилдисилазидом калия) и последующим присоединием соединения формулы VII. Приемлемым растворителем является тетрагидрофуран. Реакцию проводят при комнатной температуре.

В соответствии с технологическим вариантом д) получают соединение формулы I-5. Эту реакцию проводят депротонированием соединения формулы VIII с NaH и последующим присоединением соединения формулы VII. Такую реакцию проводят обычным путем.

Технологический вариант е) составляет другой метод получения соединения формулы I. Соединение формулы I-1 восстанавливают до соединения формулы I-3 обычным путем, например LiAlH4 или ВН3·ТГФ.

Процесс получения соли проводят при комнатной температуре в соответствии с методами, которые общеизвестны и которые знакомы любому специалисту в данной области техники. Имеются в виду не только соли с минеральными кислотами, но также соли с органическими кислотами. Примерами таких солей служат гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, нитраты, цитраты, ацетаты, малеаты, сукцинаты, метансульфонаты, п-толуолсульфонаты и т.п.

Способы получения соединений формулы I более подробно иллюстрируют следующие схемы с 1 по 4. Исходные материалы формул VI, IX, XI, XII, XIII, XVI и XVII являются соединениями, которые известны или могут быть получены в соответствии с методами, в данной области техники известными.

На этих схемах использованы следующие аббревиатуры.

ТГФ тетрагидрофуран

ТМЭДА N,N,N’,N’-тетраметилендиамин

ГМДСК гексаметилдисилазид калия

ДИБАЛ-Г диизобутилалюминийгидрид

Как отмечалось ранее, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Установлено, что соединения по настоящему изобретению являются антагонистами рецептора нейрокинина 1 (NK-1, вещество Р).

Соединения формулы I изучали с помощью приведенных ниже тестов.

Сродство соединения формулы I к NK1-рецептору оценивали с использованием человеческих NK1-рецепторов в СНО-клетках, зараженных человеческим NK1-рецептором (с использованием экспрессионной системы вируса Semliki), и в присутствии радиоактивномеченного с помощью [3Н] -вещества Р (конечная концентрация 0,6 нМ). Опыты по связыванию проводили в HEPES-буфере (50 мМ, рН 7,4), содержащим БСА (бычий сывороточный альбумин) (0,04%), леупептин (8 мкг/мл), MnCl3 (3 мМ) и фосфорамидон (2 мкМ). В опытах по связыванию использовали 250 мкл суспензии мембран (1,25× 105 клеток/пробирку для анализа), 0,125 мкл буфера, включающего замещающий агент, и 125 мкл [3Н]-вещества Р. Для получения кривых замещения использовали по меньшей мере 7 концентраций соединения.

Пробирки для анализа инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре, после чего содержимое пробирки быстро фильтровали под вакуумом через фильтры типа GF/C, которые предварительно в течение 60 мин пропитывали PEI (0,3%) с 2 промывками, для каждой из которых использовали по 2 мл HEPES-буфера (50 мМ, рН 7,4). Радиоактивность, сохранившуюся на фильтрах, оценивали с помощью сцинцилляционного счетчика. Все опыты проводили в трех повторностях по меньшей мере в 2 различных экспериментах.

Сродство к рецептору NK-1, выраженное в виде рКi, для предпочтительных соединений составляет 7,50-9,00. Примерами таких соединений являются (см.табл.)

Соединения формулы I, а также их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут применяться в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических композиций. Фармацевтические композиции могут вводиться перорально, например, в форме таблеток, филмтаблеток, драже, желатиновых капсул с мягким или твердым покрытием, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение также может быть осуществлено ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в форме инъецируемых растворов.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть подвергнуты обработке вместе с фармацевтически инертными неорганическими или органическими эксципиентами для приготовления таблеток, филмтаблеток, драже и желатиновых капсул с твердым покрытием. В качестве таких эксципиентов для приготовления, например, таблеток, драже и желатиновых капсул с твердым покрытием, могут использоваться лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.д.

Приемлемыми эксципиентами для приготовления желатиновых капсул с мягким покрытием являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.д.

Приемлемыми эксципиентами для приготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.д.

Приемлемыми эксципиентами для инъецируемых растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.

Приемлемыми эксципиентами для суппозиториев являются, например, природные или гидрогенизированные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы.

Кроме того, фармацевтические композиции могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать и другие терапевтически ценные вещества.

Доза может варьироваться в широких пределах и, естественно, должна быть подобрана в зависимости от индивидуальных требований в каждом конкретном случае. В целом, в случае перорального введения суточная доза может составлять приблизительно 10-1000 мг соединения общей формулы I на пациента, однако при необходимости верхний предел может быть превышен.

Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем. Все температуры указаны в градусах Цельсия.

Пример 1

Гидрохлорид 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(3-о-толилпиридин-4-ил)изобутирамида (1:1)

а) (3-бромпиридин-4-ил) метиламин

В раствор 10,6 г (98 ммолей) 4-(N-метиламино)пиридина в 200 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в течение 1,5 ч по каплям вводили раствор 14,0 г (49 ммолей) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина в 50 мл тетрагидрофурана. Удаляли растворитель и остаток вновь растворяли в этилацетате. Органическую фазу четыре раза промывали насыщенным раствором карбоната натрия, сушили (сульфат натрия) и выпаривали. Остаток очищали экспресс-хроматографией с получением в виде белых кристаллов 10,3 г (выход: 56%) указанного в заглавии соединения.

МС m/е (%): 188 (M+, 98), 187 (98), 186 (M+, 100), 185 (96).

б) Метил-(3-о-толилпиридин-4-ил)амин

Смесь 1,26 г (6,75 ммоля) (3-бромпиридин-4-ил)метиламина, 13 мл толуола, 7 мл 2 н. раствора карбоната натрия, 234 мг (0,203 ммоля) тетракис(трифенилфосфин) палладия (0) и 1,01 г (7,43 ммоля) о-толилбороновой кислоты выдерживали в аргоновой атмосфере при 80° С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры водную фазу отделяли и дважды промывали толуолом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (сульфат натрия) и выпаривали. Остаток очищали экспресс-хроматографией с получением в виде желтого масла 164 г (выход: 12%) указанного в заглавии соединения.

МС m/е (%): 199 (М+Н+, 100).

в) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(3-о-толилпиридин-4-ил)изобутирамид

В раствор 140 мг (0,71 ммоля) метил-(3-о-толилпиридин-4-ил) амина в 1 мл N,N-диметилформамида при 0° С по каплям вводили 0,71 мл (0,71 ммоля) 1 М раствора гексаметилдисилазида калия в тетрагидрофуране. При комнатной температуре перемешивание продолжали в течение 1 ч и реакционную смесь вновь охлаждали до 0° С. При этой температуре добавляли раствор 270 мг (0,85 ммоля) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-метилпропионилхлорида в 0,5 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре добавляли этилацетата и органическую фазу промывали рассолом, сушили (сульфат магния) и выпаривали. Остаток очищали экспресс-хроматографией с получением в виде белой пены 211 мг (выход: 58%) указанного в заглавии соединения.

МС m/е (%): 481 (М+Н+, 100).

г) Гидрохлорид 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(3-о-толилпиридин-4-ил)изобутирамида (1:1)

В раствор 82 мг (0,17 ммоля) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(3-о-толилпиридин-4-ил)изобутирамида в 5 мл диэтилового эфира при охлаждении льдом вводили 0,5 мл 3 н. раствора соляной кислоты в диэтиловом эфире. После перемешивания в течение 15 мин при 0° С суспензию выпаривали досуха, остаток вновь суспендировали в 5 мл диэтилового эфира, фильтровали и сушили под вакуумом с получением в виде белых кристаллов 89 мг (количественный выход) указанного в заглавии соединения.

МС m/е (%): 481 (М+Н+, 100).

Пример 2

Гидрохлорид 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[3-(2-хлорфенил)пиридин-4-ил]-N-метилизобутирамида (1:1)

Указанное в заглавии соединение в виде белых кристаллов получали с сопоставимыми значениями выхода аналогично примеру 1, используя на стадии б) о-хлорфенилбороновую кислоту вместо о-толилбороновой кислоты.

МС m/е (%): 503 (М+Н+, 100), 501 (М+Н+, 29).

Пример 3

Гидрохлорид 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[3-(2-фторфенил)пиридин-4-ил]-N-метилизобутирамида (1:1)

Указанное в заглавии соединение в виде бледно-желтых кристаллов получали с сопоставимыми значениями выхода аналогично примеру 1, используя на стадии б) о-фторфенилбороновую кислоту вместо о-толилбороновой кислоты.

МС m/е (%): 507 (М+Na+, 6), 485 (М+Н+, 100).

Пример 4

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-[3-(2-трифторметилфенил)пиридин-4-ил]изобутирамид

Указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества получали с сопоставимыми значениями выхода аналогично примеру 1, используя на стадии б) о-(трифторметил)фенилбороновую кислоту вместо о-толилбороновой кислоты. Гидрохлоридной соли не получали.

MC m/e (%): 534 (М+, 2), 279 (100).

Пример 5

Гидрохлорид N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-3-о-толилизоникотинамида (1:1)

а) N-метилизоникотинамид

В 40 мл тионилхлорида при комнатной температуре порциями вводили 12,3 г (100 ммолей) изоникотиновой кислоты. После перемешивания в течение ночи раствор выпаривали досуха и при охлаждении льдом твердый остаток добавляли в 50 мл 33%-ного раствора метиламина в этаноле. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре твердый продукт отфильтровывали и фильтрат выпаривали досуха. В результате перемешивания остатка со 100 мл дихлорметана, фильтрования и выпаривания растворителя в виде не совсем белых кристаллов получали 10,97 г (выход: 81,9%) указанного в заглавии соединения. tпл: 104-106° С.

МС m/е (%): 136 (М+, 60).

6) 3-йод-N-метилизоникотинамид

В раствор 1,36 г (10 ммолей) N-метилизоникотинамида в 20 мл тетрагидрофурана и 4,5 мл (30 ммолей) N,N,N’,N’-тетраметилэтилендиамина при -70° С вводили 25 мл (40 ммолей) 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане. После перемешивания при температуре от -10 до 0° С в течение 2 ч при -70° С по каплям добавляли раствор 7,6 г йода в 20 мл тетрагидрофурана. Перемешивание продолжали в течение 1 ч при комнатной температуре и добавляли 100 мл насыщенного раствора тиосульфата натрия в воде. Водный слой отделяли и дважды промывали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали 1 н. раствором гидроксида натрия и рассолом, сушили (сульфат магния) и выпаривали. Остаток очищали хроматографией с получением в виде белых кристаллов 1,035 г (выход: 39%) указанного в заглавии соединения. tпл: 132-133° С.

MC m/e (%): 262 (М+, 100).

в) N-метил-3-о-толилизоникотинамид

В суспензию 450 мг (1,7 ммоля) 3-йод-N-метилизоникотинамида в 10 мл толуола последовательно вводили 60 мг (0,05 ммоля) тетракис(трифенилфосфин) палладия (0), 2,5 мл 2 М раствора карбоната натрия в воде и 342 мг (2,5 ммоля) о-толилбороновой кислоты. Смесь выдерживали в аргоновой атмосфере при 80° С в течение 20 ч. Водный слой отделяли и дважды промывали толуолом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (сульфат магния) и выпаривали. В результате хроматографии остатка в виде светло-желтого твердого вещества получали 341 мг (выход: 87%) указанного в заглавии соединения, tпл: 90-92° С.

МС m/е (%): 226 (М+, 40).

г) N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-3-о-толилизоникотинамид

В раствор 226 мг (1 ммоль) N-метил-3-о-толилизоникотинамида в 10 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре по каплям вводили 1,3 мл (1,3 ммоля) 1 М раствора гексаметилдисилазида калия. Белую суспензию перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и при той же температуре добавляли 0,18 мл (1 ммоль) 3,5-бис(трифторметил)бензилбромида. Светло-коричневую суспензию перемешивали в течение 1 ч и добавляли воды. Водный слой отделяли и промывали этилацетатом. Объединенные органические слои дважды промывали рассолом, сушили (сульфат магния) и выпаривали. В результате хроматографии остатка в виде светло-коричневого масла получали 440 мг (выход: 97%) указанного в заглавии соединения.

МС m/е (%): 452 (М+, 5).

д) Гидрохлорид N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-3-о-толилизо-никотинамида (1:1)

В раствор 440 мг N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-3-о-толили-зоникотинамида в 5 мл диэтилового эфира вводили 5 мл 3 н. раствора соляной кислоты в диэтиловом эфире. После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре раствор выпаривали досуха, остаток растворяли в 3 мл диэтилового эфира и раствор перемешивали в течение 1 ч при -10° С. В результате фильтрования суспензии в виде белых кристаллов получали 376 мг (выход: 79%) указанного в заглавии соединения. tпл: 186-188° С.

Пример 6

Гидрохлорид N-(3,5-бистрифторметилбензил)-3-(2-хлорфенил)-N-метилизоникотинамида (1:1)

Указанное в заглавии соединение в виде белых кристаллов получали с сопоставимыми значениями выхода аналогично примеру 5, используя на стадии в) о-хлорфенилбороновую кислоту вместо о-толилбороновой кислоты. tпл: 196-198° С.

Пример 7

Гидрохлорид 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[3-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-4-ил]-N-метилизобутирамида (1:1)

Указанное в заглавии соединение в виде белых кристаллов получали с сопоставимыми значениями выхода аналогично примеру 1, используя на стадии б) 4-фтор-2-метилфенилбороновую кислоту вместо о-толилбороновой кислоты.

МС m/е (%): 499 (М+Н+, 100).

Пример 8

Гидрохлорид 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(3-нафталин-1-илпиридин-4-ил) изобутирамида (1:1)

Указанное в заглавии соединение в виде белых кристаллов получали с сопоставимыми значениями выхода аналогично примеру 1, используя на стадии б) 1-нафтилбороновую кислоту вместо о-толилбороновой кислоты.

МС m/е (%): 517 (М+Н+, 100).

Пример 9

Гидрохлорид 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[3-(2-метоксифенил)пиридин-4-ил]-N-метилизобутирамида (1:1)

Указанное в заглавии соединение в виде белых кристаллов получали с сопоставимыми значениями выхода аналогично примеру 1, используя на стадии б) о-метоксифенилбороновую кислоту вместо о-толилбороновой кислоты.

МС m/е (%): 497 (М+Н+, 100).

Пример 10

N-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-(2-хлорфенил)-N-метил-2-(4-метил-пиперазин-1-ил)изоникотинамид

а) этиловый эфир 2-(4-метилпиперазин-1-ил)изоникотиновой кислоты Раствор 5,56 г (30 ммолей) этилового эфира 2-хлоризоникотиновой кислоты в 20 мл 1-метилпиперазина в течение 5 ч выдерживали при 90° С. Растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией с получением в виде желтого масла 3,72 г (выход: 50%) указанного в заглавии соединения.

МС m/е (%): 249 (М+, 20), 179 (100).

б) этиловый эфир 5-бром-2-(4-метилпиперазин-1-ил)изоникотиновой кислоты

Раствор 0,91 мл (17,7 ммоля) Вr2 при температуре от 0 до 4° С по каплям вводили в раствор 2,95 г (11,8 ммоля) этилового эфира 2-(4-метилпиперазин-1-ил)изоникотиновой кислоты в 20 мл дихлорметана. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия в воде. Водный слой отделяли и дважды промывали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (сульфат магния) и выпаривали. Остаток очищали хроматографией с получением в виде бледно-желтого масла 1,45 г (выход: 37%) указанного в заглавии соединения.

МС m/е (%): 327, 329 (М+, 20), 70 (100).

в) 5-бром-N-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)изоникотинамид Раствор 1,45 г (5,8 ммоля) этилового эфира 5-бром-2-(4-метилпиперазин-1-ил)изоникотиновой кислоты в 25 мл 33%-ного метиламина в этаноле выдерживали в аппарате высокого давления при 85° С в течение 12 ч. В результате выпаривания растворителя в виде желтых кристаллов получали 1,81 г (выход: 100%) указанного в заглавии соединения. tпл: 122-125° С.

МС m/е (%): 312, 314 (М+, 19), 242, 244 (100).

г) 5-(2-хлорфенил)-N-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил) изоникотинамид

В суспензию 1,20 г (3,83 ммоля) 5-бром-N-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)изоникотинамида в 15 мл толуола последовательно вводили 0,135 г тетракис(трифенилфосфин) палладия (0), 4 мл 2 М раствора карбоната натрия в воде и 0,72 г (4,6 ммоля) о-хлорфенилбороновой кислоты. Смесь выдерживали в аргоновой атмосфере при 80° С в течение 18 ч. Водный слой отделяли и дважды промывали толуолом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (сульфат магния) и выпаривали. В результате хроматографии остатка в виде бледно-коричневой пены получали 0,84 г (выход: 63%) указанного в заглавии соединения.

МС m/е (%): 345 (М+Н+, 100).

д) N-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-(2-хлорфенил)-N-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил) изоникотинамид

В раствор 0,074 г (0,21 ммоля) 5-(2-хлорфенил)-N-метил-2-(4-метилпи-перазин-1-ил)изоникотинамида в 5 мл тетрагидрофурана при -10° С по каплям вводили 0,29 мл (0,29 ммоля) 1 М раствора гексаметилдисилазида калия в тетрагидрофуране. Перемешивание продолжали в течение 1/2 ч при -10° С. При этой температуре добавляли 0,42 мл 3,5-бис(трифторметил)бензилбромида. По прошествии 10 мин реакцию гасили водой и смесь экстрагировали тремя 15-миллилитровыми порциями этилацетата. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (сульфат магния) и выпаривали. В результате хроматографии остатка в виде бледно-желтого масла получали 0,113 г (выход: 92%) указанного в заглавии соединения.

МС m/е (%): 571 (М+Н+, 100).

Пример 11

N-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-(2-метоксифенил)-N-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил) изоникотинамид

Указанное в заглавии соединение в виде бесцветного масла получали с сопоставимым выходом аналогично примеру 10, используя на стадии г) о-метоксифенилбороновую кислоту вместо о-хлорфенилбороновой кислоты.

МС m/е (%): 567 (М+Н+, 100).

Пример 12

N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил) -5-фенилизоникотинамид

Указанное в заглавии соединение в виде бесцветного масла получали с сопоставимым выходом аналогично примеру 10, используя на стадии г) фенилбороновую кислоту вместо о-хлорфенилбороновой кислоты.

МС m/е (%): 537 (М+Н+, 100).

Пример 13

N-(3,5-дихлорбензил)-5-(2-метоксифенил)-N-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)изоникотинамид

Указанное в заглавии соединение в виде бесцветного масла получали с сопоставимым выходом аналогично примеру 10, используя на стадии г) о-метоксифенилбороновую кислоту вместо о-хлорфенилбороновой кислоты и на стадии д) 3,5-дихлорбензилбромид вместо 3,5-бис(трифторметил)бензилбромида.

МС m/е (%): 500 (М+Н+, 100).

Пример 14

N-(3,5-дихлорбензил)-N-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-фенили-зоникотинамид

Указанное в заглавии соединение в виде бесцветного масла получали с сопоставимым выходом аналогично примеру 10, используя на стадии г) фенилбороновую кислоту вместо о-хлорфенилбороновой кислоты и на стадии д) 3,5-дихлорбензилбромид вместо 3,5-бис(трифторметил)бензилбромида.

МС m/е (%): 470 (М+Н+, 100).

Пример 15

(3,5-бистрифторметилбензил)метил(3-о-толилпиридин-4-илметил) амин

В раствор 0,12 г (0,265 ммоля) N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-3-о-толилизоникотинамида в 3 мл тетрагидрофурана вводили 1,6 мл 1 М раствора ВН3 в тетрагидрофуране и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 60° С. После добавления 2 мл 3 М НСl в диэтиловом эфире реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 60° С. Раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 5 мл 3 н. раствора гидроксида натрия и 10 мл этилацетата. Перемешивание продолжали в течение 1/2 ч, фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали 15 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (сульфат магния) и выпаривали. В результате хроматографии остатка в виде бледно-желтого масла получали 0,30 г (выход: 25%) указанного в заглавии соединения.

МС m/е (%): 439 (М+Н+, 100).

Пример 16

Гидрохлорид (3,5-бистрифторметилбензил)-(3-о-толилпиридин-4-илметил)амина (2:1)

а) 3-о-толилизоникотиновая кислота

В суспензию 1,05 г (4,21 ммоля) 3-иодизоникотиновой кислоты в 15 мл диметоксиэтана последовательно вводили 0,243 г тетракис(трифенилфосфин)-лалладия(0), 4,2 мл 2 М раствора карбоната натрия в воде и 0,69 г (5,05 ммоля) о-толилбороновой кислоты. Смесь выдерживали в аргоновой атмосфере при 80° С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры фазы разделяли и органическую фазу дважды промывали водой (рН 9). Далее рН объединенных водных слоев доводили до 3 и экстрагировали пятью порциями этилацетата. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (сульфат магния) и выпаривали. В результате хроматографии остатка в виде бледно-желтых кристаллов получали 0,68 г (выход: 75%) указанного в заглавии соединения.

б) N-(3,5-бистрифторметилбензил)-3-о-толилизоникотинамид

В раствор 0,28 г (1,17 моля) 3-о-толилизоникотиновой кислоты и 0,34 г (1,4 ммоля) 3,5-бис(трифторметил)бензиламина в 10 мл дихлорметана вводили 0,38 мл N-метилморфолина и 0,27 г (1,40 ммоля) гидрохлорида N-(3-димети-ламинопропил)-N’-этилкарбодиимида и смесь перемешивали в течение 12 ч. Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали тремя порциями дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили (сульфат магния) и выпаривали. В результате хроматографии остатка в виде бесцветного масла получали 0,26 г (выход: 51%) указанного в заглавии соединения.

МС m/е (%): 439 (М+Н+, 100).

в) (3,5-бистрифторметилбензил)-(3-о-толилпиридин-4-илметил)амин

В раствор 0,26 г (0,59 ммоля) N-(3,5-бистрифторметилбензил)-3-о-толилизоникотинамида в 5 мл тетрагидрофурана вводили 3,6 мл 1 М раствора ВН3 в тетрагидрофуране и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 60° С. После добавления 5 мл 3 М НСl в диэтиловом эфире реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 60° С. Раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 10 мл 3 н. раствора гидроксида натрия и 10 мл этилацетата. Перемешивание продолжали в течение 1/2 ч, фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали 15 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (сульфат магния) и выпаривали. В результате хроматографии остатка в виде бледно-желтого масла получали 0,13 г (выход: 51%) указанного в заглавии соединения.

МС m/е (%): 425 (М+Н+, 100).

Пример 17

4-(3,5-бистрифторметилбензилоксиметил)-3-о-толилпиридин

а) 3-о-толилпиридин-4-илметанол

Раствор 0,18 г (0,84 ммоля) 3-о-толилизоникотиновой кислоты в 8 мл тетрагидрофурана обрабатывали 1,7 мл 1 М раствора ВН3 в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 60° С, давали остыть и реакцию гасили осторожным добавлением 1,7 мл 3 н. раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь выдерживали в течение 12 ч при 60° С. После добавления 10 мл воды реакционную смесь три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (сульфат магния) и выпаривали. В результате хроматографии остатка в виде бесцветных кристаллов получали 0,82 г (выход: 49%) указанного в заглавии соединения.

МС m/е (%): 199 (М+, 38), 180 (100).

б) 4-(3,5-бистрифторметилбензилоксиметил)-3-о-толилпиридин

Раствор 0,112 мг (0,56 ммоля) 3-о-толилпиридин-4-илметанола и 0,11 мл (0,56 ммоля) 97%-ного 3,5-(бистрифторметил)бензилбромида в 2 мл диоксана вводили в суспензию 94 мг гидроксида калия в 1 мл диоксана. После перемешивания в течение 16 ч реакционную смесь разбавляли 10 мл воды и три раза экстрагировали 20 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (сульфат магния) и выпаривали. В результате хроматографии остатка в виде бесцветного масла получали 0,130 г (выход: 55%) указанного в заглавии соединения.

МС m/е (%): 426 (М+Н+, 100).

Пример А

По обычному методу изготавливают таблетки следующего состава, мг/таблетку:

Действующее вещество 5

Лактоза 45

Кукурузный крахмал 15

Микрокристаллическая целлюлоза 34

Стеарат магния 1

Масса таблетки: 100

Пример Б

Готовят капсулы следующего состава, мг/таблетку:

Действующее вещество 10

Лактоза 155

Кукурузный крахмал 30

Тальк 5

Масса содержимого капсулы: 200

Действующее вещество, лактозу и кукурузный крахмал смешивают вначале в смесителе, а затем в измельчительной установке. Смесь возвращают в смеситель, добавляют в нее тальк и тщательно смешивают. Механическим путем смесью наполняют твердые желатиновые капсулы.

Пример В

Готовят суппозитории следующего состава, мг/суппозиторий:

Действующее вещество 15

Основа для изготовления суппозиториев 1285

Всего: 1300

Основу для изготовления суппозиториев плавят в сосуде из стекла или нержавеющей стали, тщательно перемешивают и охлаждают до 45° С. После этого в нее добавляют тонкоизмельченное порошкообразное действующее вещество и перемешивают до его полного диспергирования. Смесь выливают в формы соответствующего размера для суппозиториев, оставляют остывать, а затем суппозитории извлекают из форм и упаковывают в индивидуальные упаковки из вощеной бумаги или металлической фольги.

Похожие патенты RU2236402C2

название год авторы номер документа
ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОЛА ИЛИ ПИРИДИНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ 2000
  • Бёс Мишель
  • Галлей Гуидо
  • Годель Тирри
  • Хоффманн Торстен
  • Хункелер Вальтер
  • Шнидер Патрик
  • Штадлер Хайнц
RU2238264C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ДИФЕНИЛА И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО 2000
  • Боэ Мишель
  • Галлей Гуидо
  • Годель Тирри
  • Хоффманн Торстен
  • Хункелер Вальтер
  • Шнидер Патрик
  • Штадлер Хайнц
RU2238266C2
ПРОИЗВОДНЫЕ 4-ФЕНИЛПИРИДИНА И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ 2001
  • Годель Тьерри
  • Хоффманн Торстен
  • Шнидер Патрик
  • Штадлер Хайнц
RU2277087C2
ПРОИЗВОДНЫЕ 4-ФЕНИЛПИРИДИНА И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО 2001
  • Хоффманн Торстен
  • Шнидер Патрик
  • Штадлер Хайнц
RU2276139C2
N-ОКИСИ ПРОИЗВОДНЫХ 4-ФЕНИЛПИРИДИНА, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ ИХ 2001
  • Хоффманн Торстен
  • Поли Зония Мария
  • Шнидер Патрик
  • Шлейт Эндрью
RU2266284C2
ПРИМЕНЕНИЕ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА NK-1 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ И СПИННОМОЗГОВОЙ ТРАВМЫ ИЛИ ПОВРЕЖДЕНИЯ НЕРВНОЙ ТКАНИ 2002
  • Хоффманн Торстен
  • Ниммо Алан Джон
  • Слейт Эндрью
  • Ванкан Пьер
  • Винк Роберт
RU2304435C2
ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ФЕНИЛПИРИМИДИНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2000
  • Мишель Боэ
  • Гуидо Галлей
  • Тирри Годель
  • Торстен Хоффманн
  • Вальтер Хункелер
  • Патрик Шнидер
  • Хайнц Штадлер
RU2244710C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2001
  • Штадлер Хайнц
RU2284997C2
ДВОЙНЫЕ АГОНИСТЫ NK1/NK3 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ 2004
  • Хоффман Торстен
  • Коблет Андреас
  • Петерс Йенс-Уве
  • Шнидер Патрик
  • Слейт Эндрью
  • Штадлер Хайнц
RU2347777C2
ПРОИЗВОДНЫЕ 4-ФЕНИЛПИРИМИДИНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2000
  • Боэ Мишель
  • Галлей Гуидо
  • Годель Тирри
  • Хоффманн Торстен
  • Хункелер Вальтер
  • Шнидер Патрик
  • Штадлер Хайнц
RU2243221C2

Реферат патента 2004 года ПРОИЗВОДНЫЕ 3-ФЕНИЛПИРИДИНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ

Изобретение относится к новым производным 3-фенилпиридина формулы (I)

в которой R обозначает водород, С17алкил, С17алкокси, галоген или CF3, R1 означает H или галоген, или R и R1 могут совместно образовывать -СН=СН-СН=СН-; R2 означает H, галоген, CF3, R3 означает H или С17алкил, R4 означает H или пиперазин-1-ил; R5 означает H или С17алкил, Х означает -C(O)N(R5)-, -(СН2)mO-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)С(О)- или N(R5)(CH2)m-; n – целое число от 0 до 4, m означает 1 или 2, а также к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям. Соединения формулы (I) проявляют антагонистическую активность в отношении рецептора NK-1 и могут найти применение в медицине. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

Формула изобретения RU 2 236 402 C2

1. Производные 3-фенилпиридина общей формулы

в которой R обозначает водородный атом, С17алкил, С17алкокси, атом галогена или трифторметил;

R1 обозначает атом водорода или галогена; или

R и R1 могут совместно образовывать -СН=СН-СН=СН-;

R2 обозначает атом водорода или галогена, или трифторметил;

R3 каждый обозначает атом водорода или С17алкил;

R4 обозначает атом водорода или пиперазин-1-ил, который может быть замещен С17алкилом;

R5 каждый независимо друг от друга обозначает атом водорода или С17алкил;

Х обозначает -C(O)N(R5)-, -(СН2)mO-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)С(О)-или

-N(R5)(CH2)m-;

n обозначает число от 0 до 4;

m обозначает 1 или 2;

и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

2. Соединение по п.1, у которого Х обозначает -C(O)N(R5)-, a R5 обозначает метил.3. Соединение по п.2, которое представляет собой

N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-3-о-толилизоникотинамид,

N-(3,5-бистрифторметилбензил)-3-(2-хлорфенил)-N-метилизоникотинамид,

N-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-(2-хлорфенил)-N-метил-2-(4-метил-пиперазин-1-ил)изоникотинамид,

N-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-(2-метоксифенил)-N-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)изоникотинамид,

N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-фенилизоникотинамид или

N-(3,5-дихлорбензил)-5-(2-метоксифенил)-N-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)изоникотинамид.

4. Соединение по п.1, у которого Х обозначает -N(R5)C(O)-, a R5 обозначает метил.5. Соединение по п.4, которое представляет собой

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(3-о-толилпиридин-4-ил)-изобутирамид,

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[3-(2-хлорфенил)пиридин-4-ил]-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[3-(2-фторфенил)пиридин-4-ил]-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-[3-(2-трифторметилфенил)-пиридин-4-ил]изобутирамид,

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[3-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-4-ил]-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(3-нафталин-1-илпиридин-4-ил)изобутирамид,

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[3-(2-метоксифенил)пиридин-4-ил]-N-метилизобутирамид.

6. Фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическую активность в отношении рецептора NK-1 и включающая одно или несколько соединений формулы I по любому из пп.1-5 и фармацевтически приемлемые наполнители.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2004 года RU2236402C2

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ (3-БЕНЗИЛАМИНО)-2-ФЕНИЛПИПЕРИДИНА, ЗАМЕЩЕННЫЕ (3-БЕНЗИЛАМИНО)-2-ФЕНИЛПИРИДИНА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 1991
  • Денниз М.Годек[Us]
  • Терри Дж.Роузен[Us]
RU2077531C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРИВИТЫХ СОПОЛИМЕРОВ НА ОСНОВЕ ВИНИЛХЛОРИДА 0
  • Иностранцы Жан Клод Тома, Франсис Фурнель Саломон Суссан
  • Иностранна Фирма Продюи Шимик Пешинэ Сен Гобэн
SU235663A1
Устройство для последовательного нанесения клеевой полоски на затяжную кромку пяточной части обуви 1978
  • Ярослав Рубеш
SU733632A1

RU 2 236 402 C2

Авторы

Бес Мишель

Галлей Гуидо

Годель Тирри

Хоффманн Торстен

Хункелер Вальтер

Шнидер Патрик

Штадлер Хайнц

Даты

2004-09-20Публикация

2000-02-15Подача