ПЕНООБРАЗУЮЩАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ АНТИСЕПТИЧЕСКОЙ ОБРАБОТКИ КОЖНЫХ ПОКРОВОВ Российский патент 2004 года по МПК A61K9/12 A61K31/155 A61K7/40 

Изобретение относится к области гигиены и санитарии, в частности к композициям для антисептической обработки неповрежденных кожных покровов.

Использование современных антисептических средств является важным фактором в системе профилактики инфекций как в профессиональной, так и в бытовой сферах деятельности человека, однако основное назначение антисептики - предупреждение экзогенного инфицирования пациентов лечебно-профилактических учреждений или колонизации их госпитальными микроорганизмами - возбудителями инфекционных осложнений.

Создание антисептика с высокой эффективностью и минимальными побочными эффектами для деконтаминации неповрежденных кожных покровов представляет только часть решения, остальное остается за приданием биоцидному агенту соответствующей лекарственной формы. В большинстве случаев существует необходимость обеспечения дополнительной адгезии препарата к покровным тканям, включая труднодоступные места, во избежание неполного уничтожения патогенных микроорганизмов. Также желательно пролонгированное действие, отсутствие местного раздражения и сенсибилизации, в отдельных случаях ингибирование резорбтивного действия и возможность безболезненного нанесения. Наиболее полно перечисленным требованиям отвечают антисептические препараты, получаемые в форме пены.

Для пенообразующих препаратов, предназначенных для антисептической обработки неповрежденной кожи рук медицинского персонала, операционного и инъекционного полей, можно выделить следующие отличительные свойства от других наружных средств:

- благодаря малой плотности и высокой пористости структуры пены обеспечивают мягкое воздействие с минимальным давлением на покровные ткани и постепенным высвобождением действующего вещества;

- высокая проницаемость пен для разнонаправленного движения жидкостей и газов обеспечивает нормальный обмен между кожей и окружающей средой, не вызывая чувство дискомфорта и нарушение метаболизма кожи;

- структура пен и наличие заряженных частиц поверхностно-активных веществ (ПАВ) определяют хорошее сцепление молекул антимикробного компонента и ткани кожи;

- пены могут образовываться из гетерогенных систем различных типов, при условии наличия в них пенообразующих ПАВ и соответствующих стабилизаторов;

- пенные препараты могут быть быстроразрушающимися, если их необходимо наносить на большие участки или нежелательно втирание, значение имеет время жизни пен и их вязкость как параметры, характеризующие стойкость пенного столба;

- уменьшение поверхностного натяжения на обрабатываемой поверхности благодаря ПАВ, входящим в состав пен, что обеспечивает проникновение действующих веществ в складки кожи, быстрое растекание по слизистой оболочке и пролонгированное действие;

- высокая кратность пены обеспечивает экономичность и удобство применения препарата;

- способность ПАВ к захвату мелких инородных тел и их удержанию, таким образом, использование пен, содержащих антисептики, обеспечивает и механическую очистку, и деконтаминацию кожных покровов.

Наиболее близкой к предлагаемому составу является пенообразующая биоцидная композиция, содержащая в качестве антисептика соли хлорогексидина (глюконат, диацетат, гидрохлорид и их смеси), в качестве пенообразователей - жирные спирты (цетиловый, стеариловый, лауриловый, миристиловый, пальмитиновый спирты и их смеси) и поверхностно-активные вещества (твины, спены), в качестве стабилизаторов - многоатомные спирты (глицерин, пропиленгликоль, сорбитол), в качестве растворителей - алифатические спирты (метиловый, этиловый 70%, изопропиловый, бутиловый спирты и их смеси), в качестве пропеллентов - пропан, бутан, дихлордифторметан, тетрахлортетрафторэтан, октафторциклобутан и их смеси (патент США №4981678 Int. C1. A 61 К 9/12, U.S. C1, 424/45, 514/945, опубл. 1991 г.).

Указанный состав используется для антисептической обработки кожных покровов, в частности, рук путем нанесения состава из аэрозольного баллона.

Недостатками указанного состава являются:

- использование солей хлоргексидина, обладающего сенсибилизирующим и кожнораздражающим свойствами ввиду наличия атомов хлора: хлоргексидин относится к IV классу опасности (малоопасные вещества) при кожном пути поступления в организм и к III классу (умеренно опасные вещества) при поступлении через желудок, установлено, коэффициент кумуляции К_cum=4,3, порог раздражающего и общетоксического действия 80 мг/кг и 21 мг/кг соответственно;

- присутствие алифатических спиртов, которые в концентрации выше 50% вызывают раздражающее действие при нанесении на кожные покровы и верхние дыхательные пути при испарении;

- взрывоопасность препаратов, содержащих алифатические спирты, фреоны, находящиеся в аэрозольном баллоне под давлением;

- в свою очередь металлический или стеклянный аэрозольный баллон не позволяет контролировать расход препарата, а металлический баллон также нуждается в антикоррозионном покрытии.

Задачей изобретения является создание пенообразующего состава, содержащего более безопасный антисептик и обладающего лучшими потребительскими свойствами.

Поставленная задача решается созданием пенообразующей композиции для антисептической обработки кожных покровов, содержащей в качестве антисептика полигексаметиленгуанидина хлорид, в качестве пенообразователей - кокодиметилбетаин, полиоксиэтилен-3-кокоамид, в качестве стабилизаторов пенообразования - сополимер винилпирролидона и винилацетата 6:4 и глицерин, в качестве растворителя - воду очищенную, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Полигексаметиленгуанидина хлорид 0,05-5,0

Полиоксиэтилен-3-кокоамид 0,25-1,5

Кокодиметилбетаин 0,01-2,0

Сополимер винилпирролидона

и винилацетата 6:4 0,5-1,0

Глицерин 10,0-30,0

Вода очищенная До 100,0.

Предложенный состав образует пену при подаче из стеклянного или пластмассового флакона, снабженного насадкой-помпой, что не требует пропеллентов и соответственно экологически безопасно.

Полигексаметиленгуанидина хлорид (ПГМГ хлорид) (регистрационный перечень 0044-99 от 26/07/1999 г.) представляет собой антисептик гуанидинового ряда, спектр антимикробной активности охватывает грамположительные, грамотрицательные аэробные и анаэробные бактерии, споровые формы, микобактерии, вирусы (таблица 1). ПГМГ хлорид относится к IV классу опасности (малоопасные вещества) при кожном пути поступления в организм и к III классу (умеренно опасные вещества) при поступлении через желудок, установлено, что ПГМГ хлорид не обладает аллергенными свойствами, коэффициент кумуляции К_cum=3,6, порог раздражающего и общетоксического действия 190 мг/кг и 40 мг/кг

соответственно (в свою очередь показатели для хлоргексидина составляют: коэффициент кумуляции К_cum=4,3, порог раздражающего и общетоксического действия 80 мг/кг и 21 мг/кг соответственно). (Гембицкий П.А., Воинцева И. И. Полимерный биоцидный препарат полигексаметиленгуанидин. - Запорожье: Полиграф, 1998. - 42 с.)

Коко(фракционированный)диметилбетаин (CAS No 66455-29-6)-амфотерное поверхностно-активное вещество с высоким пенообразованием. (Техническая информация. Akzo Nobel, 1999.)

Полиоксиэтилен-3-кокоамид (CAS No 157707-44-3) способствует пенообразованию, повышает стабильность и качество пен. (Техническая информация. Akzo Nobel, 1999.)

Сополимер 1-винил-2-пирролидона и винилацетата (6:4) используется в качестве пленкообразующего компонента, загустителя, стабилизатора пен. (Бюхлер В. Поливинилпирролидон для фармацевтической промышленности. BASF Fine Chemicals, 1998.)

Глицерин является стабилизатором пенообразования, загустителем и пластификатором.

Сочетание указанных компонентов и их соотношение установлено в результате физико-химических, биофармацевтических, микробиологических исследований.

Ниже приводятся конкретные примеры описания составов.

Пример 1. Дезинфицирующий состав, содержащий минимальное количество вышеуказанных вспомогательных веществ.

0,05 г ПГМГ хлорида, 0,5 г сополимера винилпирролидона и винилацетата 6:4 и 10,0 г глицерина растворяют в 20 мл воды очищенной, 0,25 г полиоксиэтилен-3-кокоамида, 0,01 г кокодиметилбетаина растворяют в 30 мл воды очищенной, затем растворы соединяют и доводят водой очищенной до 100,0 г.

Пример 2. Дезинфицирующий состав, содержащий максимальное количество вышеуказанных компонентов, готовят способом, описанным в примере 1.

Микробиологическое исследование составов по вышеописанным примерам показало, что уменьшение концентрации действующего вещества, ПГМГ хлорида, ниже указанного предела нецелесообразно, так как в этом случае не обеспечивается достаточный бактерицидный эффект композиции. Повышение концентрации действующего вещества выше заявленного предела не ускоряет достижение бактерицидного эффекта и соответственно нецелесообразно.

Обоснование состава и технологии изготовления

Наиболее важными показателями качества пен являются органолептические свойства, высота пенного столба, кратность, устойчивость, дисперсность пен, поэтому предварительные исследования, направленные на выбор оптимальных композиций, проводились именно по указанным критериям.

Исследования физико-химических и технологических свойств пенообразующих составов проводили на базе Кафедры технологии лекарственных форм фармацевтического факультета Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова.

Из исследованных по указанным критериям пенообразователей наиболее приемлемы: твин-20, полиоксиэтилен-3-кокоамид, кокодиметилбетаин, антал П-2. За оптимальную концентрацию принимали минимальную концентрацию ПАВ в водном растворе, позволяющую получить значительный объем пены. Для многих пенообразователей критические концентрации мицеллообразования представляют относительно малые величины, поэтому пена образуется даже в присутствии сотых долей процента ПАВ. Однако при создании лекарственной формы значение имеет еще и объем, дисперсность, плотность, устойчивость и другие характеристики пены. Поэтому необходимо устанавливать предел концентраций для каждого пенообразователя, чтобы избежать перерасходования, что скажется на стоимости препарата, или недостатка, что повлияло бы на качество препарата. За минимальную значимую концентрацию ПАВ было принято количество, при котором 5 мл водного раствора образует пену высотой 20 мм при встряхивании в цилиндре в течение 15 с.

Пены, образованные полиоксиэтилен-3-кокоамидом, кокодиметилбетаином, твином-20, анталом П-2, обладают удовлетворительными органолептическими свойствами и были исследованы по следующим критериям: высота пенного столба, кратность, дисперсность, время полужизни пены.

Пену получали барботажным методом, т.к. метод встряхивания в цилиндре недостаточно информативен в случае использования пен в упаковках, где раствор пенообразователя проходит под давлением воздуха через пористую мембрану и посредством этого превращается в пену.

Высоту пенного столба определяли с помощью линейки.

Кратность пены β рассчитывали по формуле β=V_п/V_ж, где V_ж -определенный объем пенообразующего раствора, который наливали на поверхность фильтра при включенной подаче воздуха, a V_п - объем полученной пены.

Дисперсность пены оценивали визуально.

Время полужизни пены τ_1/2 определяли как половину времени с момента получения пены до момента ее полного разрушения, появления “зеркала” (свободной от пены центральной части поверхности жидкости в сосуде).

По результатам исследований пенообразующих свойств ПАВ, представленных в таблице 2, можно сделать заключение, что для дальнейших исследований целесообразно использовать пенообразователи: полиоксиэтилен-3-кокоамид 1,5%, кокодиметилбетаин 1,5%, а также твин-20 1,0% и антал П-2 2,0%.

С целью разработки оптимальной композиции далее были изготовлены и исследованы 42 композиции, из них 36 композиций так называемые бинарные, т.е. содержащие один пенообразователь и стабилизатор, и 6 комбинированных, содержащих несколько пенообразователей и стабилизаторов. В качестве стабилизаторов использовали глицерин, полиэтиленгликоль 1500, сополимер винилпирролидона и винилацетата 6:4. Составы исследуемых композиций представлены в таблице 4, растворителем является вода очищенная.

Технология изготовления пенообразующих составов заключалась в следующем: в воде очищенной растворяли полигексаметиленгуанидина хлорид и стабилизаторы пенообразования, тщательно перемешивали, затем вводили пенообразователи. При использовании твинов целесообразно применять готовые растворы заводского производства, а в случае применения твердых веществ -расплавлять на водяной бане для улучшения растворения.

Пены, полученные из указанных растворов, исследовали по следующим показателям: совместимость компонентов, органолептические свойства коллоидных систем и полученных из них пен, высота пенного столба, кратность и устойчивость пены. Результаты исследований представлены в таблицах 3, 4, 5.

Учитывая возможность синергизма в действии ПАВ и/или стабилизаторов, а также на основании проведенных исследований были изготовлены комбинированные рецептуры, составы которых представлены в таблице 6.

Предварительные исследования комбинированных составов проводили по следующим критериям: органолептические свойства, высота пенного столба, устойчивость, кратность и дисперсность пены.

Устойчивость пены рассчитывали по формуле y=Н₅/Н₀*100%, где Н₀ - первоначальная высота столба пены, H₅ - высота пенного столба через 5 мин.

Устойчивость пены также была оценена по предельной растяжимости элементарной пленки методом погружения платинового кольца диаметром 3 см в пенообразующий раствор. Относительную растяжимость пленки определяли как соотношение d₁/d₂, где d₁ - диаметр, при котором были начаты измерения, и d₁ - диаметр, при котором происходил разрыв пленки.

Дисперсность пен определяли, измеряя максимальный и минимальный размер пузырьков пены при помощи бумаги с миллиметровым масштабом, средний диаметр рассчитывали по формуле d_ср=(d_мин+d_макс)/2.

Результаты исследований показали, что пены, полученные из комбинированных рецептур, выгодно отличаются по своим свойствам от бинарных композиций, поэтому далее исследования проводились с комбинированными составами с целью выбрать состав с наилучшими показателями.

По результатам предварительных испытаний следует отметить, что пены, полученные из рецептур №6, обладают максимальной устойчивостью и кратностью.

В дальнейшем с целью выбора оптимальной рецептуры проводили исследования стабильности, устойчивости, кратности, дисперсности пен, плотности, поверхностного натяжения, вязкости.

Стабильность композиций оценивали визуально после 30 дней хранения в естественных условиях.

Исследования плотности проводили гравиметрическим методом на лабораторных весах с точностью до 10 мг. После получения пены методом барботирования часть ее переносили в мерный цилиндр, измеряли объем, затем пену извлекали на предварительно взвешенную целлулоидную подложку и взвешивали. Плотность рассчитывали по формуле ρ=(m₁-m₀)/V_n, где m₁ - масса пены, m₀ - масса подложки, V_п - объем пены.

Вязкость измеряли на капиллярном вискозиметре ВПЖ-1 относительно воды очищенной. Фиксировали время истечения жидкости τ, вязкость рассчитывали по формуле η_х=η₀*τ_х*ρ_х/τ₀*ρ₀, где τ₀=83 с - время истечения воды очищенной, ρ₀=1 г/мл - плотность воды очищенной, η₀=1 Па*с - вязкость воды очищенной, τ_х - время истечения исследуемой композиции, ρ_х - плотность исследуемой композиции. Результаты сравнивали с вязкостью 1% раствора коллидона, ПЭГ 1500 и 20% глицерина для определения влияния вспомогательных компонентов на динамическую вязкость ПАВ и участие в стабилизирующем действии.

Измерения поверхностного натяжения проводили на приборе Ребиндера, измеряли максимальную высоту h перепада уровней манометрической жидкости в момент проскока пузырька воздуха. Поверхностное натяжение σ рассчитывали по формуле σ=K*h, где К=σ₀/p₀, К - константа прибора, σ₀ - поверхностное натяжение воды очищенной, р₀ - внешнее давление для воды очищенной. Измерения на приборе Ребиндера проводили при температуре 18°С, средняя ошибка измерений составила 1 мН/м.

Результаты экспериментов представлены в таблицах 7 и 8.

Пены можно рассматривать не только как дисперсные, но и как капиллярные системы, поэтому важно исследовать их дренажные свойства, такие как высушиваемость, капиллярное поднятие, скорость стекания пены, кинетика смачивания и время полного смачивания.

Высушиваемость представляет собой скорость уменьшения массы пены в процентах от начальной массы в определенный промежуток времени. Скорость испарения воды из пены имеет значение при аппликации пенного препарата на кожу с последующим ожиданием образования пленки. Потерю воды определяли гравиметрически. Количество испарившейся влаги рассчитывали по формуле x%=(m₁-m₂)/m₁, где m₁ и m₂ - массы пены в начале эксперимента и через 30 мин соответственно.

Кинетику и величину капиллярного поднятия измеряли следующим способом: в мерный стакан помещали 10 мл пены, в середину погружали полоску фильтровальной бумаги размером 1,5×15 см. Глубина погружения должна быть не более 1 см. Отмечали высоту поднятия фронта жидкости по бумаге в течение 1 мин.

Скорость стекания пены характеризует увлажняющие свойства пены. На обезжиренную стеклянную градуированную пластинку длиной не менее 10 см, размеченную по длине, наносили 0,5 мл пены. Располагали фронт пены на стартовой линии, засекали время и переводили пластинку в вертикальное положение. Фиксировали время, за которое пена полностью переместится по вертикальной поверхности до линии финиша.

Дренажные свойства капиллярной системы определяются также кинетикой смачивания подлежащего пористого слоя, что используется в следующем эксперименте. На поверхность фильтровальной бумаги наносили 1 мл пены и засекали время до образования пятна жидкости.

Результаты исследования дренажных свойств комбинированных пенообразующих составов представлены в таблице 9.

Таким образом, анализируя результаты всех вышеописанных исследований можно сделать вывод, что наиболее перспективными являются пенообразующие композиции, содержащие в качестве пенообразователей кокодиметилбетаин и полиоксиэтилен-3-кокоамид, т.е. рецептуры 4-6.

Изучение влияния типа и концентрации растворителей и вспомогательных веществ на высвобождение ПГМГ хлорида из растворов проводили методом диффузии в агаровый гель по известной методике. В качестве индикатора использовали эозин-Н в количестве 0,1% (Гембицкий П.А,, Воинцева И.И., 1998; Давлетшина, 1995) и подщелачивали до рН 8,0 раствором едкого натра, полученный гель имел желто-розовую окраску. Параллельно проводили опыт с контрольными составами (композициями, не содержащими ПГМГ хлорид). Результаты сравнивали для выявления взаимодействия других компонентов с индикатором и сравнения кинетики действия пены и раствора ПАВ.

Результаты исследования кинетики высвобождения представлены в таблице 10.

Заключительным этапом исследований комбинированных пенообразующих составов с целью выбора наилучшего явились исследования микробиологической активности пен, содержащих ПГМГ хлорид. Микробиологические исследования проводили на базе испытательного лабораторного центра Центрального научно-исследовательского института эпидемиологии. Антимикробная активность составов определялась согласно Инструкции №759-68 от 06.05.68 по определению дезинфицирующих свойств новых дезинфицирующих веществ. Эффективность составов оценивали в процентах подавления роста патогенных микроорганизмов на стандартных средах.

Результаты оценки активности пенообразующих рецептур, содержащих ПГМГ хлорид в качестве антисептического компонента, представлены в таблице 11.

Таким образом, по совокупности органолептических, физико-химических свойств и биоцидной активности оптимальным является комбинированный состав рецептуры 6 при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Полигексаметиленгуанидина хлорид 0,05-5,0

Полиоксиэтилен-3-кокоамид 0,25-1,5

Кокодиметилбетаин 0,01-2,0

Сополимер винилпирролидона и винилацетата 6:4 0,5-1,0

Глицерин 10,0-30,0

Вода очищенная До 100,0.

Техническим результатом изобретения явилось создание антисептического состава для обработки неповрежденных кожных покровов, содержащего эффективный и безопасный антисептик гуанидинового ряда полигексаметиленгуанидина хлорид, не содержащего фреонов и летучих алифатических спиртов.

Изобретение относится к области гигиены и санитарии. Пенообразующая композиция для антисептической обработки кожных покровов содержит компоненты при следующем их соотношении, мас.%: полигексаметиленгуанидина хлорид 0,05-5,0, полиоксиэтилен-3-кокоамид 0,25-1,5, кокодиметилбетаин 0,01-2,0, сополимер винилпирролидона и винилацетата 6:4 0,5-1,0, глицерин 10,0-30,0, вода очищенная до 100,0. Композиция обеспечивает большую безопасность с лучшими потребительскими свойствами. 11 табл.

Антисептический пенообразующий состав для обработки неповрежденных кожных покровов, содержащий биоцидный агент, пенообразователи, стабилизаторы пенообразования и воду очищенную, отличающийся тем, что в качестве антисептика содержит полигексаметиленгуанидина хлорид, в качестве пенообразователей - кокодиметилбетаин, полиоксиэтилен-3-кокоамид, в качестве стабилизаторов пенообразования - сополимер винилпирролидона и винилацетата 6:4 и глицерин, в качестве растворителя - воду очищенную при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Полигексаметиленгуанидина хлорид 0,05-5,0

Полиоксиэтилен-3-кокоамид 0,25-1,5

Кокодиметилбетаин 0,01-2,0

Сополимер винилпирролидона и

винилацетата 6:4 0,5-1,0

Глицерин 10,0-30,0

Вода очищенная До 100,0