СРЕДСТВО, УМЕНЬШАЮЩЕЕ ТОКСИЧНОСТЬ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ Российский патент 2004 года по МПК A61K31/166 A61P1/08 A61P39/00 

Изобретение относится к медицине и ветеринарии, а именно к средству бензамид (амид бензойной кислоты), или его производным, а также фармацевтическим составам, содержащим это вещество. Средство по изобретению может быть применено в медицинской или ветеринарной практике для уменьшения токсичности цитостатиков.

В нашей заявке №2002107681 от 27.03.2002 на патент РФ описано противорвотное средство бензамид. В вышеупомянутой заявке противорвотная активность бензамида показана на моделях радиационной и цитостатической рвоты. Согласно заявке бензамид в диапазоне доз от 5 до 150 мг/кг обладает одинаковой с ондансетрона гидрохлорида дигидратом антиэметической активностью при более низкой токсичности и может быть применен в медицинской или ветеринарной практике для профилактики и лечения тошноты и рвоты различной этиологии, в частности обусловленных воздействием ионизирующего излучения или использованием цитостатических препаратов. Опыты на животных показали, что область применения бензамида в онкологической практике может быть существенно расширена.

Целью изобретения является доказательство возможности использования бензамида в медицинской, ветеринарной и фармацевтической практике в качестве средства, уменьшающего токсичность цитостатических препаратов.

Нами установлено, что бензамид способен существенно уменьшать токсичность цитостатических средств. Токсические эффекты лекарственных средств, используемых в онкологии при лечении распространенных форм злокачественных опухолей описаны в литературе (Гершанович М.Л. - Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей, М., Медицина, 1982, 223 с.; РЛС - Энциклопедия лекарств, РЛС-2002, М., 2002, 1503 с.). К таким побочным эффектам, например, относится кардиотоксическое (способность вызывать развитие сердечно-сосудистой недостаточности) действие алкилирующих агентов, в частности циклофосфана.

Согласно изобретению бензамид предлагается в диапазоне доз от 5 до 100 мг/кг.

Средство по изобретению можно вводить для достижения необходимого эффекта в клинически разумных количествах любыми способами, например, перорально, ректально или парентерально, т.е. подкожно, внутривенно, внутримышечно. На основе предложенного средства могут быть разработаны лекарственные препараты, содержащие, кроме активного ингредиента, необходимые фармацевтические добавки и компоненты.

Такие средства могут представлять собой препараты в дозированной форме, приготовленные по любому методу, известному в технике фармакопеи. При осуществлении всех этих методов предусматривается стадия совмещения активного вещества с носителем, который включает один или несколько вспомогательных компонентов.

Предлагаемое по изобретению средство бензамид может применяться для борьбы с токсическими проявлениями цитостатиков в сочетании с другими терапевтическими агентами, используемыми в онкологии. Например, в виде фармацевтической композиции с противораковыми (т.е. цитостатическими) лекарственными препаратами. Цитостатические средства, с которыми бензамид может быть применен, включают в себя, например, алкилирующие агенты, такие как циклофосфан.

Приведенные ниже экспериментальные примеры иллюстрируют, но не ограничивают притязаний заявителя.

Специфическая активность

Влияние на токсичность цитостатических препаратов

Способность бензамида уменьшать токсичность цитостатических средств установлена в опытах на беспородных собаках обоего пола массой 8-16 кг на модели цитостатического воздействия, которое осуществляли сочетанным внутривенным и подкожным введением препарата из группы алкилирующих агентов - циклофосфана, в суммарной дозе 250 мг/кг (100 мг/кг внутривенно и 150 мг/кг подкожно). Эксперименты проводили в одно и то же время (в первую половину дня). В течение суток перед опытом животных не кормили, предоставляя свободный доступ к воде. Бензамид вводили внутрь за 1 ч до использования циклофосфана. Влияние бензамида на токсичность цитостатика определялось по смертности собак на протяжении 6 ч после введения циклофосфана. У подопытных животных регистрировали общее состояние и поведение, клиническую картину отравления, количество павших.

Результаты опытов подвергнуты статистической обработке. Достоверность различий оценивали методом максимально правдоподобной оценки.

Исследованиями установлено, что введение собакам циклофосфана приводило к гибели 50% животных (таблица) в результате возникновения у них сердечно-сосудистой недостаточности, сопровождающейся развитием отека легких.

Гибель наступала обычно на 5-6 ч после введения цитостатика. Картина интоксикации циклофосфаном проявлялась одышкой в виде приступов глубокого, затрудненного и учащенного дыхания, нарастающей вялостью, атаксией, снижением мышечного тонуса, вплоть до невозможности поддержания вертикального положения тела и стремления лечь. В терминальной стадии - боковое положение, диспноэ (громкое, затрудненное дыхание сменялось ослабленным, поверхностным и неправильным), кома. Спустя некоторое время (как правило на 6 ч от момента введения цитостатика) развивалось агональное состояние, заканчивавшееся гибелью животного на высоте тонико-клонических судорог и расстройства дыхания.

Бензамид при использовании внутрь в дозе 5 мг/кг за 1 час до циклофосфана не обладал существенной способностью уменьшать токсичность цитостатика. При его введении в этой дозе наблюдалась лишь тенденция к снижению смертности - доля павших животных уменьшилась с 50 до 40%. Бензамид в дозе 50 мг/кг обладал выраженной активностью в отношении токсических свойств циклофосфана. При дозе бензамида 50 мг/кг после введения цитостатика не погибла ни одна из подопытных собак (таблица). В процессе наблюдения за этими животными не было отмечено каких-либо отклонений в их поведении и состоянии.

Дальнейшее повышение дозы бензамида - до 100 мг/кг не изменило характера его влияния на смертность собак. Способность бензамида предотвращать смертность подопытных собак при увеличении дозы бензамида полностью сохранялась.

Следовательно, полученные результаты свидетельствуют о том, что в опытах на собаках бензамид снижает токсичность циклофосфана.

Пример

Способность бензамида уменьшать токсичность циклофосфана, используемого в суммарной дозе 250 мг/кг (100 мг/кг внутривенно и 150 мг/кг подкожно) проверяют в опытах на 16 беспородных собаках обоего пола массой 8-16 кг.

Токсичность циклофосфана определяют по смертности собак на протяжении 6 ч после введения цитостатика. У подопытных животных регистрируют общее состояние и поведение, клиническую картину отравления, количество павших.

Введение 10 собакам циклофосфана приводит к гибели 50% животных в результате возникновения у них сердечно-сосудистой недостаточности, сопровождающейся развитием отека легких. Гибель наступает на 5-6 ч после введения цитостатика.

Бензамид вводят 6 собакам внутрь в дозе 50 мг/кг за 1 ч до использования циклофосфана. Бензамид позволяет существенно снизить токсичность циклофосфана. При его предварительном использовании последующее введение цитостатика не сопровождается гибелью подопытных собак. В процессе наблюдения за этими животными не отмечается каких-либо отклонений в их поведении и состоянии.

Следовательно, в опытах на собаках бензамид в дозе 50 мг/кг уменьшает токсичность циклофосфана.

Изобретение относится к области медицины и касается средства, уменьшающего токсичность противоопухолевых препаратов, отличающееся тем, что в качестве фармакологически активного агента используют бензамид в интервале доз от 5 до 100 мг/кг. Средство позволяет предотвратить кардио- и нейротоксичность, вызванные действием цитостатиков. 1 табл.

Средство, уменьшающее токсичность противоопухолевых препаратов, отличающееся тем, что в качестве фармакологически активного агента используют бензамид в интервале доз 5-100 мг/кг.