ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ОНДАНСЕТРОН И МЕТАЦИН Российский патент 2002 года по МПК A61K31/195 A61K31/4164 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтическим композициям, содержащим ондансетрон (1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил] -4Н-карбазол-4-она), или его гидраты, или его соли (I) и метацин (йодметилат 2-диметиламиноэтилового эфира бензиловой кислоты) (II), и может быть применено в медицинской практике для лечения тошноты, рвоты и диареи различной этиологии.

По биологическим свойствам наиболее близким аналогом заявленной композиции является 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил) метил] -4H-карбазол-4-он гидрохлорид дигидрат (Патент Великобритании 2153821), проявляющий свойства антагониста 5-НТ₃-рецепторов серотонина, обладающий антиэметической активностью и применяющийся в медицинской практике в качестве регулятора двигательной активности верхних отделов желудочно-кишечного тракта при тошноте и рвоте. Эффективность ондансетрона для профилактики и предотвращения рвоты, вызываемой высокоэметогенными цитостатиками, например соединениями платины, составляет 80-90%.

Задачей изобретения является создание фармацевтической композиции, обладающей улучшенными по сравнению с ондансетроном антиэметическими свойствами.

Нами установлено, что фармацевтическая композиция, состоящая из ондансетрона гидрохлорида дигидрата (I) и метацина (II) обладает лучшей антиэметической активностью, чем ондансетрон. Наряду с более высоким антиэметическим действием достоинством фармацевтической композиции является ее более низкая в сравнении с ондансетроном токсичность. Кроме того, преимуществом фармацевтической композиции по сравнению с ондансетроном является существенное уменьшение или предотвращение диарейного синдрома, который часто наблюдается при назначении цитостатической терапии онкологическим больным. По совместным данным, полученным советскими и американскими исследователями, понос возникает у 40% пациентов, получающих противоопухолевые препараты (Система создания противоопухолевых препаратов в СССР и США, М., Медицина, 1997, табл. 48). Терапия диареи специально описана при симптоматическом лечении диспепсического синдрома при распространенных формах злокачественных опухолей (М.Л. Гершанович, М.Д. Пайкин. Симптоматическое лечение при злокачественных новообразованиях, М., Медицина, 1986, стр.137-142).

Согласно изобретению предлагается фармацевтическая композиция, содержащая ингредиенты I и II в массовом соотношении от 1,5:1 до 60:1.

Фармацевтическую композицию по изобретению можно вводить для достижения необходимого эффекта в клинически разумных количествах любыми способами, например, перорально, ректально или парентерально, т.е. подкожно, внутривенно, внутримышечно. Хотя активно действующие вещества можно вводить в организм раздельно, предпочтительно пользовать фармацевтический препарат. На основе предложенной фармацевтической композиции может быть разработано лекарственное средство, содержащее кроме активных ингредиентов необходимые фармацевтические добавки и компоненты. Такие средства могут представлять собой препараты в дозированной форме, которые могут быть приготовлены по любому методу, известному в технике фармакопеи. При осуществлении всех этих методов предусматривается стадия совмещения активного вещества с носителем, который включает один или несколько вспомогательных компонентов.

Приведенные ниже экспериментальные примеры иллюстрируют, но не ограничивают притязаний заявителя.

Специфическая активность
Ондансетрона гидрохлорида дигидрат (I) - высокоэффективный антиэметик, поэтому для подтверждения улучшенной противорвотной активности предлагаемой композиции необходимо было использовать очень высокоэметогенную модель. В качестве таковой нами была использована модель общего импульсного облучения собак в дозе 50 Гр при мощности дозы 2-5 Гр/с.

Исследования противорвотной активности проведены на собаках обоего пола. Подопытные и контрольные группы собак формировали методом случайной выборки, так как выраженность первичной реакции у этого вида животных при высоких дозах радиационного воздействия не зависит существенно от пола, массы и конституциональных особенностей. Эксперименты проводили в одно и то же время (в первую половину дня). В течение суток перед опытом собак не кормили, предоставляя свободный доступ к воде.

Эметические проявления первичной реакции регистрировали на протяжении 5 ч после облучения, поскольку за этот период времени первичные расстройства, как правило, полностью затухают. Рвотой считали только завершенные рвотные акты с экструзией содержимого желудка. Акты, не завершившиеся экструзией, оценивали как позывы, которые при альтернативном учете реакции в расчетах не использовали.

Импульсное облучение электронами высокой энергии осуществляли на линейном ускорителе электронов ЛУЭ-25. Погрешность дозы облучения составляла ±10%. Наиболее вероятная энергия частиц в максимуме спектра составляла 25 МэВ. Средний ток пучка при частоте посылок 50 Гц равнялся 25-30 мкА. В качестве рассеивателя для создания равномерного поля электронов использовалась алюминиевая фольга толщиной 400 мкм. Расстояние от нее до поверхности тела подопытных собак было 1 м. Животных облучали индивидуально, ориентируя правым боком к направлению пучка электронов. Неравномерность дозы по поверхности тела составляла не более 10%. Измерения величин доз электронного излучения осуществляли с использованием твердотельных химических дозиметров ЦДПЧ-2.

Антидиарейную активность изучали на крысах, которых подвергали облучению в дозе 300 Гр в пластиковых контейнерах, разделенных на 6 индивидуальных боксов. Режим лучевого воздействия и физические характеристики источника излучения были аналогичны условиям облучения собак. В качестве дозиметров сопровождения использовали твердотельные химические дозиметры типа ЦДП-2. Диарею регистрировали на протяжении 3 ч после облучения. Акт диареи регистрировали по появлению стула кашицеобразной или жидкой консистенции или дефекации слизью.

Результаты опытов подвергнуты статистической обработке. Достоверность различий оценивали по Т-критерию Стьюдента, z-критерию знаков и методом максимально правдоподобной оценки.

Активность фармацевтической композиции в отношении эметических проявлений первичной реакции на облучение изучали в сравнении с активностью ондансетрона гидрохлорида дигидрата. Результаты исследования представлены в табл. 1 и 2.

Проведенные исследования показали, что облучение собак в дозе 50 Гр приводит к развитию интенсивной (более 15 актов) рвоты с коротким латентным периодом 20 мин. Эметические проявления достигают своего максимума (100% собак с рвотой) к 35 мин наблюдения и сохраняются, как правило, с многократными эпизодами рвоты, на протяжении 1,5-3 часов. В среднем длительность рвотной реакции составила 134 мин, а число актов рвоты за период наблюдения - 17 (табл.1).

При сравнительном изучении антиэметического действия ондансетрона гидрохлорида дигидрата в дозе 3 мг/кг и фармацевтической композиции с соотношением ингредиентов 30:1 (ондансетрона гидрохлорида дигидрата 3 мг/кг, метацина 0,1 мг/кг) в условиях воздействия ускоренных электронов в дозе 50 Гр установлено, что оба средства оказывают тормозящее действие на крайне тяжелую эметическую реакцию. По сравнению с контрольной группой их применение достоверно удлиняло латентный период рвоты, существенно уменьшало продолжительность периода, в течение которого зафиксирована эметическая реакция, а также среднее количество рвотных актов (табл.1). Однако если при назначении ондансетрона гидрохлорида дигидрата рвота наблюдается у большинства подопытных животных, а именно у 70% собак, то при использовании фармацевтической композиции количество животных, у которых появлялась рвота, существенно меньше (40%). Особенно отчетливо преимущество композиции выявлено при анализе почасового наблюдения за животными (табл.2).

Если при использовании ондансетрона гидрохлорида дигидрата рвота отсутствовала у всех собак только в первый час наблюдения, а в остальные 4 ч эметическая реакция имела место у 20-60% собак, то при введении фармацевтической композиции она была зафиксирована только в течение 3-го часа, а все остальное время отсутствовала.

Следовательно, сравнительное изучение ондансетрона гидрохлорида дигидрата и фармацевтической композиции с соотношением ингредиентов 30: 1 (ондансетрона гидрохлорида дигидрата 3 мг/кг, метацина 0,1 мг/кг) четко показало превосходство композиции над ондансетрона гидрохлорида дигидратом по антиэметическому действию.

При сравнительном изучении композиции, содержащей ондансетрона гидрохлорида дигидрат 3 мг/кг и метацина 0,1 мг/кг, с композициями с иными дозами ингредиентов, было установлено, что уменьшение доз ингредиентов в два раза (1,5 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата и 0,05 мг/кг метацина) приводит к существенному ослаблению ее специфической активности (табл.1 и 2). Ожидалось, что увеличение доз ингредиентов фармацевтической композиции позволит повысить ее специфическую активность. Однако, как показали эксперименты, применение у собак фармацевтической композиции с увеличенными в 10 раз дозами ингредиентов (30 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата и 1,0 мг/кг метацина) не привело к существенному повышению антиэметической активности по сравнению с эффектом композиции, содержащей 3 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата и 0,1 мг/кг метацина.

Не сопровождалось усилением противорвотного действия и изменение соотношения доз ингредиентов композиции. Так, при совместном введении ондансетрона гидрохлорида дигидрата в дозе 3 мг/кг и метацина в дозе 0,05 мг/кг (то есть использовании ингредиентов в соотношении 60:1) наблюдалось достоверное ослабление ее специфической активности (табл.1 и 2). Фактически при этом противорвотная эффективность фармацевтической композиции не отличалась от ондансетрона гидрохлорида дигидрата по всем изученным критериям. Увеличение дозы метацина до 2 мг/кг при неизменной дозе ондансетрона гидрохлорида дигидрата 3 мг/кг (соотношение ингредиентов 1,5:1), также не позволило повысить антиэметическую активность композиции.

Следовательно, фармацевтическая композиция в интервале соотношения доз ингредиентов 60-1,5:1 обладает существенно большей, чем ондансетрона гидрохлорида дигидрат антиэметической активностью. При этом сочетании ингредиентов проявляется их выраженный синергический антиэметический эффект. Оптимальным на радиационной модели диспепсии является соотношение ингредиентов 30: 1 и содержание ондансетрона гидрохлорида дигидрата - 3 мг/кг, а метацина - 0,1 мг/кг.

Сравнительное изучение противодиарейной активности ондансетрона гидрохлорида дигидрата и фармацевтической композиции проведено в опытах на крысах (табл.3).

Проведенными исследованиями установлено, что облучение крыс в дозе 300 Гр приводит к развитию диареи с относительно коротким латентным периодом 44 мин. Диарея достигает своего максимума (64% крыс с поносом) к концу первого часа наблюдения и сохраняется, как правило, на протяжении 25-50 мин. В среднем длительность диареи составила 32 мин, а число актов дефекации за период наблюдения - 3.

Введение крысам за 1 ч до облучения ондансетрона гидрохлорида дигидрата в дозе 6 мг/кг позволило уменьшить проявления диареи (табл.3). Фармацевтическая композиция с соотношением ингредиентов 60:1 (ондансетрона гидрохлорида дигидрата 6 мг/кг, метацина 0,1 мг/кг) убедительно показала свое превосходство над ондансетрона гидрохлорида дигидратом по антидиарейному действию (табл. 3). Так, если в группе животных, которым вводили ондансетрона гидрохлорида дигидрат в дозе 6 мг/кг, диарея возникала у каждой четвертой крысы (25%), то в группе, получавшей фармацевтическую композицию, однократный жидкий стул наблюдался у одной крысы из 26, т. е. у 4% животных.

Результаты проведенных исследований позволяют прийти к заключению, что фармацевтическая композиция в дозе 6,1 мг/кг у крыс (соотношение ингредиентов 60:1 соответственно) является оптимальной по антидиарейной активности. При таком сочетании средств проявляется выраженное антидиарейное действие. Уменьшение доз ингредиентов в два раза приводит к существенному ослаблению ее специфической активности. Ожидалось, что увеличение доз ингредиентов композиции позволит повысить ее специфическую активность. Однако, как показали эксперименты (табл.3), применение у крыс фармацевтической композиции с увеличенной в 10 раз дозой ингредиентов (ондансетрона гидрохлорида дигидрата 60 мг/кг, метацина 1 мг/кг) не сопровождалось существенным усилением противодиарейной активности по сравнению с композицией, содержащей ондансетрона гидрохлорида дигидрат в дозе 6 мг/кг и метацин в дозе 0,1 мг/кг.

Следовательно, в проведенных на крысах экспериментах фармацевтическая композиция в диапазоне доз от 6,1 мг/кг (ондансетрона гидрохлорида дигидрата 6 мг/кг, метацина 0,1 мг/кг) до 61 мг/кг (ондансетрона гидрохлорида дигидрата 60 мг/кг, метацина 1 мг/кг) четко продемонстрировала свое преимущество перед ондансетрона гидрохлорида дигидратом по антидиарейному действию. При этом лучшие результаты достигались при использовании композиции в дозе 6,1 мг/кг, содержащей ондансетрона гидрохлорида дигидрата 6 мг/кг, а метацина 0,1 мг/кг.

Токсичность
Острую токсичность фармацевтической композиции определяли на беспородных мышах-самцах массой 20-24 г. Для определения острой токсичности фармацевтическую композицию с соотношением ингредиентов 4:1 и препарат сравнения ондансетрона гидрохлорида дигидрат вводили внутривенно или внутрь в возрастающих дозировках от 1 до 60 мг/кг. Результаты учитывали по регистрации состояния и гибели животных в течение 12 сут после введения лекарственных средств (табл.4).

Следовательно, полученные результаты свидетельствуют о том, что в опытах на мышах фармацевтическая композиция оказалась менее токсична, чем ондансетрона гидрохлорида дигидрат.

Таким образом, сравнительное изучение ондансетрона гидрохлорида дигидрата и фармацевтической композиции, содержащей ондасетрона гидрохлорида дигидрат и метацин, четко показало преимущество композиции по антиэметическому, антидиарейному действию и менее выраженной токсичности.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтическим композициям, содержащим ондансетрон и метацин. Изобретение заключается в том, что содержит ондансетрон (1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил] -4Н-карбозол-4-она) или его гидраты, или его соли (I) и метацин (йодметилат 2-диметиламиноэтилового эфира бензиловой кислоты) (II), и может быть применено в медицинской практике для лечения тошноты, рвоты и диареи различной этиологии при соотношении ингредиентов соответственно от 1,5:1 до 60:1. Изобретение обеспечивает преимущество композиции по антиэметическому и антидиарейному действию, а также менее выраженной токсичности. 4 табл.

Фармацевтическая композиция, обладающая противорвотным и антидиарейным действием, содержащая ондансетрон, отличающаяся тем, что в качестве второго фармакологически активного агента используют метацин, причем ондансетрон и метацин используют в массовом соотношении от 1,5: 1 до 60: 1.