ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С ОБЕЗБОЛИВАЮЩИМ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2004 года по МПК A61K31/192 A61K9/06 A61K9/10 A61P29/00 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к нестероидному противовоспалительному препарату кетопрофен.

Кетопрофен проявляет противовоспалительное, жаропонижающее, анальгезирующее и антиагрегационное действие, но наиболее используют в лечебной практике его обезболивающий и противовоспалительный эффект. Применяют кетопрофен при ревматоидном артрите, неспецифическом спондилоартрите, подагрическом артрите, псевдоподагре, остеоартрозе, внесуставном ревматизме, болевом синдроме (послеоперационные, посттравматические боли), почечной колике. Гель используют при неосложненных травмах (растяжения, разрывы сухожилий и связок, ушибы мышц, отеки).

Впервые кетопрофен упомянут в патенте США №3641127, 1972г. “3-(Бензоилфенил)алкановые кислоты. Впоследствии на основе кетопрофена были созданы различные лекарственные формы для перорального, внутримышечного, внутривенного, ректального и местного применения (“Энциклопедия лекарств”, РЛС, 2003 г., с.395).

Из местно применяемых лекарственных форм кетопрофена наибольшее распространение получили гели. При накожных аппликациях геля происходит медленное постепенное трансдермальное всасывание кетопрофена, что обеспечивает поддержание его концентрации в воспаленных тканях в пределах терапевтического уровня в течении длительного времени. Кетопрофен хорошо проникает в синовиальную жидкость и соединительную ткань.

В патенте США №4849418, 1989 г. описано получение геля кетопрофена, исходя из 4,0 г кетопрофена, 15,0 г изопропанола, 7,5 г диметилизосорбита, 23,5 г сополимера полиоксиэтилена-полиоксипропилена и 50,0 г воды. Компоненты тщательно смешивают в течение 10 минут, затем смесь на гревают при перемешивании до 85°С при слабо повышенном давлении (~0,3 бар) и выдерживают при этой температуре в течение 15 минут. Раствор охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Во время фазы охлаждения раствор начинает желироваться при температуре около 45°С с образованием чистого геля, содержащего 4% кетопрофена. Недостатком данного способа получения геля является необходимость использовать повышенное давление, а также достаточно высокая температура в процессе получения геля.

В патенте США №4545992, 1985г. описано получение геля на основе производных арилпропионовой кислоты (ибупрофена, флурбипрофена, кетопрофена и др.) с различными вспомогательными добавками, такими как метил-, этил- или моноглицилсалицилат, перечное масло, водный 4%-ный карбопол 940, водная 2%-ная щелочь, очищенная вода. гели содержат 0,5%, 1,0%, 2,0% и 3,0% кетопрофена, однако данные фармакологических испытаний для кетопрофена не приведены, а испытан гель флурбипрофена.

В патенте Германии №3119017, 1982г. описано получение гелей, содержащих 0,5%, 1,0%, 3,0% и 5,0% кетопрофена. В качестве вспомогательных веществ использованы карбоксивинил-полимер, пропиленкарбонат, пропиленгликоль, гидроксипропилцеллюлоза, растворенная в этаноле или воде, а в качестве щелочной добавки - этаноламин, триэтаноламин, диизопропаноламин. Недостатками данных композиций являются неудовлетворительные органолептические свойства и ограниченный срок хранения.

Кроме того, рынок России в недостаточной степени обеспечен данным препаратом, к тому же гель кетопрофена достаточно дорогостоящий из-за необходимости покупки препарата за рубежом. Все это делает актуальной разработку геля кетопрофена.

Задачей изобретения является создание фармацевтической композиции с обезболивающим и противовоспалительным действием - геля кетопрофена, которая отвечает всем требованиям госфармакопеи XI издания и требованиям на препарат кетопрофен, обладает удовлетворительными органолептическими свойствами и имеет срок годности не менее 3 лет.

Это достигается фармацевтической композицией с обезболивающим и противовоспалительным действием, содержащей в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество кетопрофена и целевые добавки, включающие гелеобразователи, загустители, консерванты, ароматизаторы и растворители.

На основании проведенных исследований предлагается следующий состав геля кетопрофена, г:

Кетопрофен 1,5-5,5

Спирт этиловый 36,0-48,0

Нипагин 0,05-0,25

Карбомер 0,93-2,48

Трометамол 0,95-1,70

Ароматизатор 0,03-0,20

Вода до 100 г

Спирт этиловый выбран в качестве растворителя кетопрофена как наименее токсичный растворитель по сравнению с ацетоном или метиленхлоридом. Поскольку, с одной стороны, кетопрофен нерастворим в воде, но растворим в спирте, а с другой стороны карбомеры (гелеобразователи) не набухают в спирте, но хорошо набухают в воде, в качестве дисперсионной среды геля необходимо использовать двухкомпонентный растворитель, состоящий из воды и спирта этилового, взятых в определенном соотношении.

В качестве гелеобразователя рационально использовать карбомер 940 или карбомер 980, представляющие собой высокомолекулярные полимеры акриловой кислоты, сшитые аллиловыми эфирами пентаэритрита. Карбомеры марок 940 и 980 имеют одинаковую среднюю молекулярную массу и вязкость растворов, но отличаются технологией получения.

Гели на основе карбомеров загущают при повышении рН введением щелочных компонентов - растворов щелочей, аммиака, аминов. В предлагаемом геле кетопрофена в качестве загустителя выбран трометамол (трисамин), который, в отличие от других аминных загустителей, таких как ди- и триэтаноламины, не обладает местнораздражающими свойствами и менее токсичен, что позволяет использовать его даже в инъекционных препаратах (например, раствор трисамина для инъекций).

В качестве консерванта выбрали нипагин - метиловый эфир п-оксибензойной кислоты. Кроме того, консервирующее действие оказывает спирт этиловый.

В качестве ароматизаторов (отдушек) взяты масло лавандовое и/или масло неролиевое (масло из цветков горького апельсина).

Заявляемое соотношение компонентов найдено экспериментальным путем (см. табл.1), является оптимальным и позволяет получить технический результат, соответствующий поставленной задаче: гель кетопрофена отвечает всем требованиям госфармакопеи XI изд., нормативным требованиям на кетопрофен, обладает приятными органолептическими свойствами и имеет срок годности 3 года и более (см. табл.2).

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. Смачивают 22 мл воды 1,7 г карбомера 940 и смесь диспергируют. К полученной массе прибавляют 17,5 г этилового спирта и перемешивают до получения однородной дисперсии карбомера. 2,5 г кетопрофена, 0,1 г нипагина, 0,06 г лавандового масла и 0,04 г неролиевого масла растворяют в 13,6 г этилового спирта ректификованного. Полученный раствор прибавляют к водной дисперсии карбомера, перемешивают до получения однородной смеси, после чего прибавляют водно-спиртовый (из 8,9 г спирта и 32,3 мл воды) раствор 1,3 г трометамола и вновь перемешивают до получения однородного геля. Приготовленный гель фасуют в тубы. Полученный гель кетопрофена соответствует всем нормативным требованиям и имеет срок годности более 3 лет (см. табл.2).

Пример 2. гель кетопрофена получают аналогично примеру 1, исходя из 2,25 г кетопрофена, 1,53 г карбомера 980 NF, 0,09 г нипагина, 0,054 г лавандового масла, 0,036 г неролиевого масла, 1,17 г трометамола, 36,0 г спирта-ректификата и 58,87 г воды. Полученный гель кетопрофена по всем показателям соответствует нормативным требованиям (см. табл.2).

Пример 3. гель кетопрофена получают аналогично примеру 1, исходя из 2,75 г кетопрофена, 1,87 г карбомера 940, 0,11 г нипагина, 0,066 г лавандового масла, 0,044 г неролиевого масла, 1,43 г трометамола, 44,0 г спирта-ректификата и 49,73 г воды. Полученный гель кетопрофена по всем показателям соответствует нормативным требованиям (см. табл.2).

Пример 4. Гель кетопрофена получают аналогично примеру 1, исходя из 5,5 г кетопрофена, 0,93 г карбомера 980, 0,25 г нипагина, 0,20 г лавандового масла, 1,70 г трометамола, 48,0 г спирта этилового и 43,42 г воды. Полученный гель кетопрофена по всем показателям соответствует нормативным требованиям (см. табл.2).

Пример 5. Гель кетопрофена получают аналогично примеру 1, исходя из 1,50 г кетопрофена, 2,48 г карбомера 940, 0,05 г нипагина, 0,03 г неролиевого масла, 0,95 г трометамола, 41,0 г спирта-ректификата и 53,99 г воды. Полученный гель кетопрофена по всем показателям соответствует нормативным требованиям (см. табл.2).

Изобретение относится к области медицины, конкретно к нестероидному противовоспалительному препарату кетопрофен. Фармацевтическая композиция с обезболивающим и противовоспалительным действием содержит терапевтически эффективное количество кетопрофена и целевые добавки. Целевыми добавками являются спирт этиловый, нипагин, карбомер, трометамол, ароматизатор и вода. Фармацевтическая композиция выполнена в виде геля. Гель кетопрофена отвечает всем требованиям Госфармакопеи XI издания, обладает удовлетворительными органолептическими свойствами и имеет срок годности не менее 3 лет. 5 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Фармацевтическая композиция с обезболивающим и противовоспалительным действием, содержащая терапевтически эффективное количество кетопрофена и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве целевых добавок она содержит спирт этиловый, нипагин, карбомер, трометамол, ароматизатор и воду при следующем соотношении компонентов, г:

Кетопрофен 1,5-5,5

Спирт этиловый 36,0-48,0

Нипагин 0,05-0,25

Карбомер 0,93-2,48

Трометамол 0,95-1,70

Ароматизатор 0,03-0,20

Вода До 100