СТАБИЛИЗИРОВАННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ОБУСЛОВЛЕННЫХ ВЕНОЗНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ Российский патент 2012 года по МПК A61K31/727 A61K31/715 A61K31/197 A61P17/02 A61P7/02 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической композиции для местного применения, предназначенной для лечения отечно-болевого синдрома и микроциркуляторно-трофических нарушений, обусловленных венозной недостаточностью нижних конечностей (варикозное расширение вен, острый и хронический тромбофлебит, посттромбофлебитический синдром, хронический лимфостаз); травм мягких тканей (гематомы, вывихи, растяжения); для ускорения грануляции и эпителизации трофических язв в фазе регенерации (при отсутствии выраженной экссудации).

Фармацевтическая композиция изготовлена в лекарственной форме геля (далее - фармацевтический гель), содержит эффективное количество гепарина, в сочетании с декспантенолом и троксерутином, а также вспомогательные вещества.

Варикозное расширение вен - это самостоятельное заболевание (которое может сочетаться с другими заболеваниями вен или являться их следствием), часто имеющее прогрессирующее течение, которые вызывают необратимые изменения в подкожных венах, коже, мышцах и костях. Визуально характеризуются наличием расширенных и извитых вен на стопе, голени и бедре. Наиболее правильно обозначать это заболевание - как варикозная болезнь нижних конечностей.

Причины возникновения варикоза изучали многие отечественные и зарубежные авторы. В принципе все теории, которые существуют в данное время, можно объединить в несколько групп.

В первую группу (ее еще можно было бы обозначить как гемодинамическая группа, т.е. главное в пусковом моменте и развитии заболевания по мнению авторов - это расстройства гемодинамики) вошли бы исследователи, которые считали, что варикоз возникает как следствие недостаточности клапанного аппарата поверхностной венозной системы.

Во вторую группу вошли бы группа людей, которые считают, что главным является механическое препятствие току крови (эту группу можно назвать как группу механистических взглядов на развитие варикоза).

В третью группу можно отнести группу ученых, которые считают, что варикозная болезнь развивается вследствие врожденной слабости элементов венозной стенки (это группа врожденной предрасположенности к варикозной болезни).

В четвертую группу относят людей, которые считают ведущим в развитии варикоза нейроэндокринных нарушений.

В пятую - иммунологические нарушения и аллергические реакции.

Таким образом, теорий и гипотез происхождения варикоза в настоящее время очень много.

По статистике, хроническими заболеваниями вен нижних конечностей страдает до 40% взрослого населения нашей страны. Варикозное расширение вен - наиболее часто встречающаяся патология среди населения. Ее осложнения в виде таких заболеваний, как дерматит, целлюлит, кровотечений, тромбоз и трофических язв часто приводят к длительной утрате трудоспособности, иногда являются причиной инвалидности (Донская Е.Д., 2011).

Варикоз - это серьезное заболевание, при котором вены теряют свою эластичность, растягиваются и расширяются. Лечение варикоза вен необходимо начинать на начальных стадиях.

Венозные клапаны исполняют роль замков: когда кровь проходит через клапаны, замок закрывается и не выпускает ее обратно. Как только такая система начинает ломаться, кровь свободно течет вниз и застаивается в ногах.

Заболевание вен выражается в увеличении их размеров, изменении формы и уменьшении эластичности. Предрасполагает врожденная слабость венозной стенки и недостаточность венозных клапанов. Кроме того, варикозу способствуют различные условия, которые затрудняют отток крови по венозной системе: систематическое пребывание на ногах (особенно стояние), сдавление тазовых вен беременной маткой и пр.

Просвечивающиеся под кожей вены выбухают в виде извитых тяжей и узлов. Кожа над ними истончена, легко травмируется, впоследствии пигментируется. В дальнейшем при развитии варикоза могут присоединяться отеки, трофические язвы. Замедление кровотока в расширенных венах, легкая травматизация, подверженность воспалительным изменениям предрасполагает к заболеванию тромбофлебитом.

Существует несколько активных фармацевтических субстанций, применяемых при лечении заболеваний, обусловленных венозной недостаточностью.

Гепарин (Heparinum) по структуре является смесью фракций гликозаминогликанов (мукополисахаридов), состоящих из сульфатированных остатков D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты, с разной длиной полимерной цепи и разной молекулярной массой, колеблющейся от 2000 до 50000 дальтон. Белого цвета с желтоватым оттенком аморфный порошок. Растворим в воде.

Основным свойством гепарина является его антикоагуляционное (антитромботическое) действие, которое объясняется способностью его высокомолекулярных цепей ингибировать ключевой фермент свертывания крови - тромбин. Гепарин подавляет агрегацию и адгезию тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов; уменьшает сосудистую проницаемость, стимулированную эндогенными факторами (гистамином, брадикинином и т.д.), улучшает коллатеральное кровообращение, оказывает спазмолитическое действие.

Декспантенол (Dexpanthenol) (+) 2,4-диокси-N-(3-оксипропил)-3,3-диметилбутирамид. Синтетическое производное пантотеновой кислоты. В организме превращается в пантотеновую кислоту. Показания к применению: раны, ожоги, трофические язвы, дерматиты, дерматозы.

Троксерутин (Troxerutin) смесь 3',4' и 7-(β-оксиэтил) рутозидов. Полусинтетическое производное рутина. Уменьшает проницаемость капилляров (блокирует гиалуронидазу) и повышает их тонус, оказывает противоотечное (противовоспалительное) действие.

Применяют при варикозном расширении вен, поверхностных тромбофлебитах, варикозных язвах, трофических нарушениях при хронической венозной недостаточности, а также при посттравматическом отеке, геморрагических диатезах, капилляротоксикозе, диабетической микроангиопатии и ретинопатии.

Известно несколько зарубежных и отечественных лекарственных препаратов комбинированного действия для наружного применения.

Существует бальзам-гель «анти-варикоз» (патент РФ №2203037 от 27.04.2003), содержащий водно-спиртовые экстракты плодов каштана конского, листьев мяты, цветков календулы и коры дуба, глицерин, карбопол, триэтаноламин, нипагин, нипазол, эфирное масло кипариса, эфирное масло ромашки и деминерализованную воду в определенном соотношении. Бальзам быстро снимает усталость, отечность, боли и тяжесть в ногах.

Недостатком данного бальзам-геля недостаточная эффективность за счет отсутствия сильнодействующих активных фармацевтических субстанций и применение нипагина и нипазола (парабенов) в качестве консерванта.

Как известно, эфиры п-оксибензойной кислоты (парабены) активны в основном против грибов и малоэффективны против бактерий, полностью инактивируются неионогенными ПАВ, а также обладают эстрогенной активностью (Беликов О.Е. с соавт., 2003).

Известна мазь для лечения варикозного расширения вен, заживления ранок (патент РФ №2148990 от 20.05.2000), содержащая маслянистое вещество, которое является продуктом, выплавленным из яичных желтков, и нашатырный спирт 3-10%-ной концентрации в качестве его растворителя в объемном соотношении от 1:1 до 1:0,7. Изобретение обеспечивает расширение арсенала лекарственных средств.

Недостатком мази является неудовлетворительные органолептические показатели - наличие характерного запаха аммиака и липкость после нанесения. Также, в мази отсутствуют активные фармацевтические субстанции.

Известна мазь ТРОКСЕВАЗИН (производитель "БАЛКАНФАРМА-ТРОЯН" АД Болгария), содержащая в качестве основного действующего вещества 2% троксерутина. В качестве вспомогательных веществ содержит карбомер 6 мг, троламин (триэтаноламин) 7 мг, динатрия эдетат 0,5 мг, бензалкония хлорид 1 мг, вода очищенная 965,5 мг.

Показания к применению мази: варикозная болезнь; хроническая венозная недостаточность с такими симптомами, как отечность и боли в ногах; чувство тяжести, налитости, усталости ног; сосудистые звездочки и сеточки, судороги, парестезии; тромбофлебит; перифлебит; варикозный дерматит; боли и отеки травматического характера (при ушибах, растяжениях, травмах).

Основным недостатком данной мази является недостаточное антикоагуляционное (антитромботическое) действие. В некоторых случаях наблюдаются аллергические кожные реакции - крапивница, экзема, дерматит. Также, использование карбомера усложняет технологическую операцию получения геля и увеличивает энергетические затраты на механическое перемешивание.

Наиболее близким к заявляемому по технической сущности и достигаемому результату, выбранным в качестве прототипа, является гель для наружного применения ВЕНОЛАЙФ (производитель «Акрихин», Россия), содержащий на 100 г геля: 2 г троксерутина, 5 г декспантенола, 0,25 г гепарина натрия (30000 ЕД). В качестве вспомогательных веществ в состав входят спирт фенилэтиловый, пропиленгликоль, карбомер 940 или 980, трометамол и очищенная вода.

Данное средство является одним из самых эффективных для лечения заболеваний, обусловленных венозной недостаточностью. Однако обладает следующими основными недостатками: не обладает достаточным трансдермальным проникновением, не содержит УФ-фильтра для защиты кожи от ультрафиолетового излучения и современных вспомогательных веществ, способных усилить действие активных фармацевтических субстанций.

При производстве препарата ВЕНОЛАЙФ используются карбомеры 940 или 980, которые требуют значительных затрат энергии при использовании. Карбомеры имеют агрегатное состояние порошка, который при введении в раствор сначала должен пройти стадию набухания, а затем интенсивного механического перемешивания. Стадия набухания занимает от 1 до 3 часов для получения однородного геля. В это время усиливается риск дополнительной контаминации.

Технический результат предлагаемого изобретения достигается применением в качестве активных компонентов: троксерутина, декспантенола и гепарина натрия (30000 ЕД), в качестве вспомогательных веществ - пропиленгликоля, УФ-фильтра Escalol 567, циклометикона DC 345, акрилатной эмульсии Salcare SC 80, кремнийорганического эластомера DC 9045, кремнийорганического эмульгатора ПЕГ-12 Диметикона DC 5329, антиоксиданта Tinogard NOA, консерванта Sharomix MCI, трометамола и очищенной воды.

Пропиленгликоль используется для приготовления суспензии троксерутина и декспантенола. Процесс проводится при температуре 40-50°С. Пропиленгликоль используется в качестве увлажнителя и солюбилизатора при производстве косметических и лекарственных средств. В данном случае, пропиленгликоль выполняет функции солюбилизатора активных фармацевтических субстанций (АФС), способствует их улучшению проникновения через роговой слой кожи в дерму.

Гепарин натрия хорошо растворим в воде, поэтому вводится в водную фазу при комнатной температуре.

Для стабилизации в фармацевтический гель вводятся органический УФ-фильтр Escalol 567 Бензофенон-3 (INCI: Benzophenone-3), активный в диапазонах «А» и «В» ультрафиолетового излучения, и антиоксидант Tinogard NOA (INCI: Tetrabutyl Ethylidinebisphenol).

Основными параметрами, определяющими эффективность солнцезащитных средств, являются минимальная эритемная доза (МЭД) и фактор защиты от солнца - SPF (Sun Protection Factor - англ.).

Эритема, или покраснение кожи, имеет удобную количественную характеристику - МЭД. Минимальная эритемная доза (биодоза) - это доза облучения, вызывающая минимальное видимое глазом покраснение, которое развивается через определенный промежуток времени после облучения (обычно через 24 часа). МЭД также можно определить как время облучения, достаточное для индукции минимальной эритемы. Для того чтобы выяснить, насколько эффективно данное средство защищает от солнечного ожога, измеряют МЭД незащищенной кожи и сравнивают ее с МЭД кожи, на которую нанесено исследуемое средство. Величина SPF показывает во сколько МЭД защищенной кожи превышает МЭД незащищенной кожи.

В рецептуру фармацевтического геля введено силиконовое масло - циклометикон DC 345 (INCI: Cyclomethicone). Циклометикон представляет собой смесь циклических полидиметилсилоксанов, обладающих низкой вязкостью - 0,65 сантистокс, что гарантирует увлажнение и усиление текучести по поверхности кожи и, как следствие, уменьшение расхода фармацевтического геля.

В настоящее время уделяется особое внимание тактильным ощущениям при нанесении лекарственного средства на поверхность кожи, поэтому для придания ощущения шелковистости кожи в фармацевтический гель введен кремнийорганический эластомер DC 9045 (INCI: Dimethicone Crosspolymer). Использование кремнийорганического эластомера позволяет усилить действие активных фармацевтических субстанций, уменьшить липкость рецептуры геля и поглотить излишек себума на поверхности кожи. Эластомер способен образовывать на коже тонкую пленку, способную пропускать кислород и не пропускать воду, создавая «окклюзивный» эффект, приводящий к повышению эффективности препарата.

В качестве основы для фармацевтического геля выбрана водная анионная акрилатная эмульсия сополимера Salcare SC80 (INCI: Steareth-10Allyl Ether/Acrylates Copolymer), представляющая собой карбомер. Salcare SC80 совместим с широким рядом активных фармацевтических субстанций.

Обычно карбомеры имеют вид белого мелкодисперсного порошка (Carbopol, Cosmedia SP), который нужно предварительно подвергать стадии набухания и диспергированию. Salcare SC80 удобен в использовании ввиду своей эмульгированной формы, позволяющей быстро получать прозрачный гель.

Для усиления переноса биологически активных веществ в дерму использовали кремнийорганический эмульгатор ПЭГ-12 Диметикон (INCI:PEG-12 Dimethicone). При эмульгировании образует вместо мицелл везикулярные структуры - ниосомы, которые способны перенести биологически активные вещества глубоко в дерму.

Ниосомы - это везикулы, состоящие из оболочки в виде не растворимого в воде двойного слоя неионогенного эмульгатора (ПАВ). В данном случае, поверхностно-активные вещества представляют собой группу веществ диметикон кополиолов, представляющих собой эфиры полиэтиленгликоля и полидиметилсилоксановой основы. Таким образом, диметикон кополиолы представляют собой гибрид кремния и углерода. В отличие от липосом, сделанных на основе фосфолипидов, ниосомы имеют целый ряд преимуществ для доставки активных фармацевтических субстанций (АФС). Наличие ковалентной связи Si-O в гидрофобной части молекулы полидиметилсилоксановой основы эмульгатора, которая обладает большой эластичностью, позволяет доставлять широкий спектр АФС.

Использование водорастворимого консерванта Sharomix MCI (INCI: 5-cloro-2-methyl-4-isothiazolinone and 2-methyl-4-isothiazolinone) позволяет лучше защитить фармацевтический гель, чем использование жирорастворимого консерванта (например, парабенов) вследствие большого содержания водной фазы и способности микроорганизмов размножаться именно в водной фазе и на поверхности раздела фаз.

Стабилизация концентрации водородных ионов (рН) производится трометамолом (2-Амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол), который, в отличие от других аминных загустителей, таких как ди- и триэтаноламины, не обладает местнораздражающими свойствами и менее токсичен, что позволяет использовать его даже в инъекционных препаратах.

Возможность осуществления заявляемого изобретения подтверждается примерами конкретного выполнения.

Пример 1. Фармацевтический гель SPF 5

В качестве активных фармацевтических субстанций фармацевтический гель содержит троксерутина 2,0 мас.%, декспантенола 5,0 мас.%, которые вносятся в пропиленгликоль при температуре 40-50°С.

Гепарин натрия 0,25 мас.% (30000 ЕД) растворяется в очищенной воде при комнатной температуре.

В основу средства входят: УФ-фильтр Escalol 567, циклометикон DC 345, акрилатная эмульсия Salcare SC 80, кремнийорганический эластомер DC 9045, кремнийорганический эмульгатор ПЕГ-12 Диметикон DC 5329, антиоксидант Tinogard NOA, консервант Sharomix MCI, трометамол и очищенная вода.

Фазы приготовления и рецептуры фармацевтических гелей в примерах 1-3 представлены в таблице 1.

Фаза А приготавливается при комнатной температуре путем механического перемешивания следующих компонентов в смесителе: гепарина натрия 0,25 мас.% (30000 ЕД), акрилатной эмульсии сополимера Salcare SC80 - 3,0 мас.%, консерванта Sharomix MCI - 0,1 мас.% и очищенной воды до 100 мас.%.

Фаза Б содержит активные фармацевтические субстанции троксерутина 2,0 мас.% и декспантенола 5,0 мас.%, растворенные в пропиленгликоле - 20,0 мас.% при температуре 40-50°С.

Фаза Б добавляется в Фазу А охлажденной до температуры 30-35°С при механическом перемешивании в смесителе.

Фаза В приготавливается отдельно путем интенсивного механического перемешивания и включает липидные компоненты средства: циклометикон DC 345 - 10,0 мас.%, кремнийорганический эластомер DC 9045 - 15,0 мас.%, эмульгатор DC 5329 - 3,0 мас.%, антиоксидант Tinogard NOA - 0,06 мас.%. УФ-фильтр Escalol 567, вносится в смесь в количестве 5,0 мас.%, обеспечивая SPF 5.

Фаза В вносится в смесь (А+Б) при интенсивном перемешивании и комнатной температуре.

Фаза Г состоит из одного компонента - трометамола, который при добавлении в количестве 2,0 мас.% нейтрализует акрилатную эмульсию и, в результате, образуется консистенция геля. Трометамол вносится в смесь в самую последнюю очередь и является регулятором рН.

Полученный фармацевтический гель мягкой консистенции белого или белого с желтоватым оттенком цвета, со слабым специфическим запахом, рН от 4,50 до 7,0.

Пример 2. Фармацевтический гель SPF 10

Выполняется аналогично примеру 1, только активные фармацевтические субстанции вносятся в следующих соотношениях: троксерутин - 3,0 мас.%, декспантенол - 4,0 мас.%. УФ-фильтр Escalol 567 вносится в смесь в количестве 10,0 мас.%, обеспечивая SPF 10 (Таблица 1).

Пример 3. Фармацевтический гель SPF 15

Выполняется аналогично примеру 1, только активные фармацевтические субстанции вносятся в следующих соотношениях: троксерутин - 1,5 мас.%, декспантенол - 6,0 мас.%. УФ-фильтр Escalol 567 вносится в смесь в количестве 15,0 мас.%, обеспечивая SPF 15 (Таблица 1).

Полученные образцы фармацевтических гелей имеют срок годности не менее 3 лет и прошли предклинические исследования в ФГУП «Ставропольская Биофабрика».

Результаты исследований свидетельствовали о безопасности и эффективности применения фармацевтического геля, который соответствует всем требованиям Госфармакопей XI и XII изданий. Фармацевтический гель обладает выраженным венотонизирующим, ранозаживляющим, противовоспалительным действием, высоким трансдермальным проникновением и сокращает тяжесть клинического течения заболеваний, обусловленных венозной недостаточностью.

Благодаря наличию УФ-фильтра Escalol 567, кремнийорганического эластомера DC 9045, антиоксиданта Tinogard NOA и кремнийорганического эмульгатора DC 5329, способного образовывать везикулы-ниосомы, процесс лечения происходил значительно быстрее аналогов.

Положительный эффект также связан с расширением спектра и увеличением эффективности антикоагуляционного действия при сочетании троксерутина, декспантенола и гепарина натрия. При этом фармацевтический гель сохраняет высокий уровень активности и отсутствием аллергических реакций (кожно-раздражающего и сенсибилизирующего действия).

Полученный фармацевтический гель удовлетворяет всем требованиям, предъявляемым к лекарственным препаратам (внешний вид, рН, микробиологическая чистота, посторонние примеси, коллоидная и термостабильность).

Таким образом, заявляемый фармацевтический гель обладает выраженным венотонизирующим, ранозаживляющим, противовоспалительным действием, содержит защитный фактор SPF, который надежно защищает кожу от негативного воздействия ультрафиолетового излучения.

Таблица 1. Фазы приготовления и рецептура стабилизированной фармацевтической композиции для лечения заболеваний, обусловленных венозной недостаточностью № п/п Наименование ингредиента Содержание в мас.% Пример 1
SPF5 Пример 2
SPF10 Пример 3
SPF15 Фаза А 1 Очищенная вода до 100 до 100 до 100 2 Консервант (SHAROMIX MCI) 0,1 0,1 0,1 3 Акрилатная эмульсия сополимера (Salcare SC80) 3,0 3,0 3,0 4 Гепарин натрия 0,25 0,25 0,25 Фаза Б 5 Пропиленгликоль 20,0 20,0 20,0 6 Декспантенол 5,0 4,0 6,0 7 Троксерутин 2,0 3,0 1,5 Фаза В 8 Циклометикон (DC 345) 10,0 10,0 10,0 9 Кремнийорганический эмульгатор (DC 5329) 3,0 3,0 3,0 10 УФ-фильтр (Escalol 567) 5,0 10,0 15,0 11 Антиоксидант Tinogard NOA 0,06 0,06 0,06 12 Кремнийорганический эластомер (DC 9045) 15,0 15,0 15,0 Фаза Г 13 Трометамол 2,0 2,0 2,0

Источники информации

1. Патент РФ №2148990 от 20.05.2000.

2. Патент РФ №2203037 от 27.04.2003.

3. Донская Е.Д. Варикоз. Лечение варикоза. http://www.mc-evenal.ru/php/473/, 2011.

4. Беликов О.Е., Пучкова Т.В. Консерванты в косметике и средствах гигиены. М.: Изд. «Школа косметических химиков», 2003. - 250 с.

5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., - М.: РИА «Новая волна», 2007. - 1206 с.

Изобретение относится к области медицины и фармации и представляет собой фармацевтическую композицию, обладающую венотонизирующим, ранозаживляющим, противовоспалительным действием, содержащую терапевтически эффективное количество гепарина натрия в сочетании с троксерутином и декспантенолом, в качестве вспомогательных веществ пропиленгликоль, трометамол, консервант и воду очищенную, отличающаяся тем, что дополнительно содержит УФ-фильтр Escalol 567, кремнийорганический эластомер DC 9045, кремнийорганический эмульгатор DC 5329, Циклометикон DC 345, антиоксидант Tinogard NOA, акрилатную эмульсию сополимера Salcare SC80, а в качестве консерванта используется Sharomix MC,I, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в мас.%. Изобретение обеспечивает выраженное венотонизирующее ранозаживляющее и противовоспалительное действие без аллергических реакций. 3 пр., 1 табл.

Фармацевтическая композиция, обладающая венотонизирующим, ранозаживляющим, противовоспалительным действием, содержащая терапевтически эффективное количество гепарина натрия в сочетании с троксерутином и декспантенолом, в качестве вспомогательных веществ пропиленгликоль, трометамол, консервант и воду очищенную, отличающаяся тем, что дополнительно содержит УФ-фильтр Escalol 567, кремнийорганический эластомер DC 9045, кремнийорганический эмульгатор DC 5329, Циклометикон DC 345, антиоксидант Tinogard NOA, акрилатную эмульсию сополимера Salcare SC80, а в качестве консерванта используется Sharomix MCI при следующем содержании компонентов, мас.%:
Троксерутин 0,5-5,0 Декспантенол 1,0-7,0 Гепарин натрия 0,1-0,4 Пропиленгликоль 10,0-40,0 УФ-фильтр Escalol 567 1,0-40,0 Циклометикон DC 345 5,0-20,0 Кремнийорганический эмульгатор DC 5329 1,0-4,0 Кремнийорганический эластомер DC 9045 5,0-50,0 Антиоксидант Tinogard NOA 0,02-0,1 Акрилатная эмульсия сополимера Salcare SC80 1,0-3,5 Трометамол 1,0-2,5 Консервант Sharomix MCI 0,1-0,5 Вода очищенная До 100,0