ВОДНАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ СВОЙСТВОМ ОБРАТИМОГО ТЕРМОРЕГУЛИРУЕМОГО ГЕЛЕОБРАЗОВАНИЯ Российский патент 1998 года по МПК A61K47/38 A61K9/08 A61K47/38 A61K47/30 A61K47/12 

Изобретение относится к водной лекарственной композиции, обладающей свойством обратимого терморегулируемого гелеобразования, которая включает фармакологически эффективный компонент, метилцеллюлозу, лимонную кислоту и полиэтиленгликоль (ПЭГ). В частности, оно касается водной лекарственной композиции, отличающейся тем, что указанная водная композиция является текучей жидкостью при комнатной температуре или более низкой температуре и, при введении ее в глаза или полости тела, или нанесении на кожу при температуре тела млекопитающего происходит гелеобразование так, чтобы достичь большей степени биодоступности фармакологически эффективного компонента и поддерживать действие лекарственных средств на протяжении длительного периода.

Описаны многие водные лекарственные композиции, которые являются жидкостью при комнатной температуре или более низкой температуре, и образуют полутвердое вещество или гель при температуре тела млекопитающего, которые эффективно выделяют фармакологически эффективный компонент в млекопитающее, подлежащее лечению. Пат. США N 4188373 раскрывает водные лекарственные композиции, обладающие свойством терморегулируемого гелеобразования, которые включают PLURONIC (товарный знак) и образуют гель при нагревании, и требуемую температуру их золь-гель перехода получают путем контролирования концентрации PLURONIC. Кроме того, пат. США NN 4474751, 4474752, 4474753 и 4478822 описаны системы доставки лекарственных средств, использующие водные лекарственные композиции, имеющие свойство терморегулируемого гелеобразования. Уникальными признаками этих систем является то, что как температура перехода золь-гель, так и/или жесткость геля могут модифицироваться путем регулирования pH и/или ионной силы и концентрации полимера. Совсем недавно предложены водные лекарственные композиции, которые образуют гель в локальной области путем одновременного изменения pH и повышения температуры (PCT WO 91/19481).

Однако в этих водных композициях сохранность используемых гелеобразующих веществ в этих водных композициях в отношении всех областей, подлежащих лечению не генерируется, и высокая вязкость композиций в жидком состоянии, обусловленная высокой концентрацией полимера в водных композициях, приводит к недостатку, из-за которого композиции нельзя свободно использовать в некоторых областях, подлежащих лечению (например, глаза). В выложенной заявке на Пат. Японии 62-181228 раскрывается водная лекарственная композиция, обладающая свойством золь-гель фазового перехода при изменении ионной силы. Эта композиция отличается тем, что концентрация веществ, вызывающая золь-гель фазовый переход, в 10-100 раз меньше, чем концентрация для вышеупомянутых водных лекарственных композиций, имеющих свойство терморегулируемого гелеобразования, и тем, что для нее не существует опасности гелеоборазования, даже если температуре окружающей среды поднимается во время хранения, но эта композиция может применяться только для конкретной области (например, глаза).

С другой стороны, хорошо известно, что водный раствор метилцеллюлозы образует гель при нагревании и обратимо превращается в золь при охлаждении, или другими словами, его золь-гель фазовый переход обратим, и в исследовании механизма этого перехода достигнуты значительные успехи.

Ooba сообщает о взаимосвязи степени полимеризации метилцеллюлозы и концентрации метилцеллюлозы с температурой гелеобразования и об изменении температуры гелеобразования путем добавления иона, основываясь на эксперименте, где водный раствор метилцеллюлозы нагревают при фиксированной скорости до образования геля (Ha kodate technical specialized high school dulletin, N 22, 113-120, 1987). Однако, не существует описания водных композици, включающих метилцеллюлозу, которые образуют гель вблизи температуры тела млекопитающего.

Кроме того, E. Heymann определил температуру золь-гель перехода водного раствора метилцеллюлозы с содержанием метоксильных групп 35,4% (концентрация метилцеллюлозы: 1,6%), когда ее комбинируют с солями. Однако согласно эксперименту настоящего изобретения при использовании метилцеллюлозы (содержание метоксильных групп: 26-33%), используемой в настоящем изобретении, водный раствор метилцеллюлозы с концентрацией соли 0,2 мол. (концентрация метилцеллюлозы: 1,6%) никогда не образует гель при температуре около температуры тела млекопитающего.

В результате проведенных изобретателями тщательных исследований с целью разработки водных лекарственных композиций, которые являются жидкостью при комнатной температуре или более низкой температуре и образуют гель при температуре тела млекопитающего при использовании гелеобразующих веществ, которые можно было бы вводить в любые области, подлежащие лечению, и сохранность которых была бы контролируема, было обнаружено, что превосходные водные лекарственные композиции, которые образуют гель при температуре локальной области и не создают дискомфорта после применения, можно получить путем смешения соответствующих количеств метилцеллюлозы, лимонной кислоты и ПЭГ, имеющего определенный диапазон молекулярной массы, что и составляет настоящее изобретение.

То есть, настоящее изобретение относится к водной лекарственной композиции, обладающей свойством обратимого терморегулируемого гелеобразования, включающей эффективное количество лекарственных средств, используемых для фармацевтического лечения или диагностики, отличающейся тем, что, указанная композиция включает от 0,2 до 2,1 (мас/об.)% метилцеллюлозы (содержание метоксильных групп находятся в пределах от 26 до 33%), 1,2 до 2,3 (мас./об.)% лимонной кислоты, 0,5 - 13 (мас./об.)% полиэтиленгликоля и фармацевтический приемлемое средство для регулирования pH в количестве, достаточном для регулирования pH композиции в диапазоне от 3 до 10. Водная лекарственная композиция согласно настоящему изобретению может быть легко введена или нанесена на область, подлежащую лечению, в определенном количестве, так как она имеет хорошую текучесть при комнатной температуре или ниже, и, кроме того, так как она образует гель сразу же после введения, эта композиция может обеспечивать нанесение лекарственных средств в любых областях и поддерживать пролонгированное действие лекарственных средств.

Одним из преимущественных признаков предлагаемой композиции является то, что она является жидкостью с низкой вязкостью при температуре ниже, чем температура тела млекопитающего из-за низкой концентрации метилцеллюлозного полимера и то, что она образует полутвердое вещество или гель с очень высокой вязкостью сразу же после контакта с млекопитающим, которое подлежит лечению. Кроме того, другим преимущественным признаком является то, что композиция быстро достигает области, подлежащей лечению, и демонстрирует хороший контакт с областью, поскольку она является жидкостью с низкой вязкостью. Кроме того, другой преимущественный признак состоит в том,что даже при нанесении на кожу или в полость тела млекопитающего боль, вызываемая у пациента, может быть сведена к минимуму, так как композиция не вызывает раздражения глаз.

Любые метилцеллюлозы могут быть использованы сами по себе или в виде смеси их в качестве метилцеллюлозы (содержание метоксильных групп: 26 - 33%), используемой в данном изобретении, до тех пор, пока метилцеллюлоза имеет вязкость 2% водного раствора в пределах 13 - 12000 мПа • с при 20^oC. Содержание метоксильных групп предпочтительно находится в пределах 26 - 33%, исходя из растворимости в воде. Такие метилцеллюлозы поставляются Shinetsu Chemical Industry Inc. как METOLOSE^TM SM 15, SM 25, SM 100, SM 400, SM 1500, SM 4000, SM 8000 (число представляет собой вязкость 2% водного раствора при 20^oC, МПа • с), и Matsumoto Oil and Fat Pharmaceutical Industry Inc. как MARPOLOSE^TM M, и Dow chemical Co.; как METROCEL^TM A, и все продукты могут быть легко получены.

Используемые в настоящем изобретении ПЭГ поставляются Wako Junyaku Industry Inc. как ПЭГ-200, ПЭГ-600, ПЭГ-1000, ПЭГ-1540, ПЭГ-2000, ПЭГ-4000, ПЭГ-6000, ПЭГ-20000, ПЭГ-50000, ПЭГ-500000, ПЭГ-2000000 и ПЭГ-4000000, и от Japan Oil and Fat Inc.; как MACROGOL-200, MACROGOL-300, MACROGOL-400, MACROGOL-600, MACROGOL-1500, MACROGOL-1540, MACROGOL-4000, MACROGOL-6000, и MACROGOL-20000.

Средняя молекулярная масса PEG, используемого в настоящем изобретении, предпочтительно находится в диапазоне от 300 до 50000, и особенно от 1000 до 20000. В случае, когда средняя молекулярная масса менее, чем 300, композиция имеет тенденцию становиться твердой, образуя гель в локальной области, и в случае когда она составляет более, чем 50000, вязкость в жидком состоянии увеличивается и композиция не является предпочтительной. Два или более типа ПЭГ могут быть смещены так, чтобы довести среднюю молекулярную массу до вышеупомянутого оптимального диапазона.

При осуществлении варианта воплощения водной лекарственной композиции, обладающей свойством обратимого терморегулируемого гелеобразования, согласно настоящему изобретению, предел концентрации метилцеллюлозы, лимонной кислоты и ПЭГ должен быть ограничен по следующим причинам.

Концентрация метилцеллюлозы, используемой в настоящем изобретении, находится в пределах от 0,2 до 2,1 (мас./об.)%. Когда концентрация метилцеллюлозы менее, чем 0,2 (мас./об.)%, композиция становится твердой, образуя гель в локальной области, и, когда концентрация выше, чем 2,1 (мас./об.)%, золь демонстрирует чрезмерно высокую вязкость, что приводит к неправильной дозировке.

Концентрация лимонной кислоты находится в пределах от 1,2 до 2,3 (мас. /об. )%. Когда концентрация лимонной кислоты менее, чем 1,2 (мас./об.)%, композиция становится твердой, образуя гель в локальной области, а когда концентрация выше, чем 2,3 (мас./об.)%, она не является предпочтительной из-за раздражения глаз.

Концентрация ПЭГ находится в пределах 0,5 - 13 (мас./об.)%. Когда концентрация ПЭГ менее, чем 0,5 (мас./об.)%, композиция становится твердой, образуя гель в локальной области, и поэтому теряет практическое значение, а когда концентрация выше, чем 13 (мас./лб.)%, золь демонстрирует высокую вязкость и она не является подходящей.

Кроме того, температура гелеобразования композиции предпочтительно находится в пределах от около 20^oC до около 40^oC, поскольку требуется, чтобы композиция была жидкой при комнатной температуре или ниже, и образовывала гель при температуре тела млекопитающего.

Водная лекарственная композиция настоящего изобретения может использоваться для лечения и диагностики болезней, например, глаз, кожи и полостей тела. Примерами лекарственных препаратов и диагностических препаратов, которые могут быть включены в композицию настоящего изобретения, и могут вводиться в глаза млекопитающему, являются следующие: хемотерапевтические препараты, такие как амфотерицин B, норфоксацин, миконазол нитрат, офлоксацин и индоксуридин, антибиотики, такие как хлорамфеникол, колистин натрий метансульфонат, карбенициллин натрий и гентамицин сульфат; противоаллергические средства, такие как 3'-(1H-тетразол-5-ил) оксаниловая кислота (МТСС), кетотифен фумарат и натрий кромогликат; противовоспальтельные средства, такие как бетаметазон натрий фосфат, дексаметазон, флурорметолон, глисирризинат двукалий, лисоцим хлорид, диклофенак натрий, пранопрофен, индометацин, кортизон ацетат, азулен, аллантоин и ε - аминокапроновая кислота; миотические средства и препараты, такие как пилокарпин гидрохлорид и карбакол; витаминные препараты, такие как флавин аденин динуклеотид, пиридоксал фосфат и цианокобаламин; вазоконстрикторы, такие как нафтазолин нитрат и фенилэфрин гидрохлорид; противогистаминовые средства, такие как хлорфенирамин малеат и дифенгидрамин гидрохлорид; мидриатические средства и препараты, такие как тропикамид; лекарственные препараты против глаукомы, такие как тимолол малеат и картеолол гидрохлорид; лекарственные препараты против катаракты, такие как глютатион и пиреноксин; местные анестетики, такие как лидокаин гидрохлорид и оксибупрокаин гидрохлорид; офтальмические диагностические средства, такие как флуоресцин натрий; иммунодепрессивные средства, такие как циклоспорин и азатиоприн; антиметаболические средства, такие как флуороурацил и тегафур; противоотечные средства, такие как эпинефрин гидрохлорид; средства против диабетической ретинопатии, такие как [5-(3-тиенил)тетразол-1-ил] уксусная кислота (ТАТ); аминокислоты; такие как хондроитин сульфат натрия и аминоэтилсульфокислота; средства, воздействующие на вегетативную нервную систему, такие как неостигмин метилсульфат, и их смеси, и другие лекарственные средства могут быть использованы для лечения симптома и очага (патологического процесса) глаз.

Примерами лекарственных средств, которые могут быть включены в композицию настоящего изобретения, и могут применяться для кожи млекопитающего, являются следующие: средства против кожной инфекции, такие как бифоназол, сикканин, бисдекуалиниум ацетат, клотримазол и салициловая кислота; наружные средства для нагноения, такие как сульфаметоксазол натрий, эритромицин и гентамицин сульфат; анальгетики и противовоспалительные средства, такие как индометацин, кетопрофен, бетаметазон валерат и флуоцинолон ацетанид; средства против зуда, такие как дифенгидрамин; местные анестетики, такие как прокаин гидрохлорид и лидокаин гидрохлорид; противобактериальные средства для дерматологического применения, такие как иод, повидон иод, benzalkonium хлорид и хлоргексидин глюконат.

Примерами лекарственных средств, которые могут быть включены в композицию настоящего изобретения и могут вводиться в полости тела млекопитающего, т. е., прямую кишку, уретру, носовую полость, влагалище, слуховой проход, оральную полость и щечный карман, являются следующие: антигистаминовые средства, такие как дифенгидрамин гидрохлорид и хлорфенирамин малеат; средства, воздействующие на половые органы, такие как клотримазол, нафазолин нитрат, кетотифен фумарат и миконазол нитрат; средства для ушного и назального применения, такие как тетризолин гидрохлорид; бронхолитические средства, такие как аминофилин; антиметаболические средства, такие как флуороурацил; снотворного средства и седативные средства, такие как диазепам; противогипертамические средства, анальгетики и противовоспалительные средства, такие как аспирин, индометацин, сулиндак, фенилбутазон и ибупрофен; адреналиновые гормональные препараты, такие как дексаметазон, триамцинолон и гидрокортизон; местные анестетики, такие как лидокаин гидрохлорид; наружные средства для нагноения, такие как сульфизоксазол, канамицин, тобрамицин и эритромицин; синтетические противобактериальные средства, такие как норфоксацин и налидиксиновая кислота.

Обычно композиция предпочтительно содержит от около 0,001 до около 10% по весу эффективного лекарственного средства, хотя оно может варьироваться в зависимости от типа лекарственного средства.

Примерами средств, регулирующими pH, используемыми в композиции настоящего изобретения, являются кислоты, такие как хлористоводородная кислота, борная кислота, фосфорная кислота и уксусная кислота, и основания, такие как гидрохлорид натрия, моноэтаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин.

При необходимости, водная лекарственная композиция настоящего изобретения может содержать фармацевтически приемлемые буферные средства, соли, консерванты и солюбилизирующие средства и тому подобное. Примерами консервантов могут служить мыла, такие как хлорид бензалкония, хлорид бензетония и хлоргексизин глюконат, парабены, такие как метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен и бутилпарабен, спирты, такие как хлорбутанол, фенилэтилалкоголь и бензиловый спирт, органические кислоты и их соли, такие как дегидронатрий ацетат, сорбиновая кислота и сорбат натрия. Кроме того, в композицию могут быть добавлены соответствующие поверхностно-активные вещества или хелатирующие агенты. Обычно, эти компоненты могут использоваться в пределах от около 0,001 до 2% по весу, предпочтительно в пределах от около 0,002 до 1% по весу. Примерами буферных средств являются соли щелочных металлов кислот, таких как фосфорная кислота, борная кислота, уксусная кислота, винная кислота, молочная кислота и угольная кислота, аминокислоты, такие как глутаминовая кислота, ε -аминокапроновая кислота, аспарагиновая кислота, глицин, аргинин и лизин, таурин, трис (гидроксиметил) аминометан. Эти буферные средства могут добавляться в композицию в количестве, достаточном для того, чтобы поддерживать pH в диапазоне от 3 до 10.

Примерами солюбилизирующих средств являются POLYSORBATE 80, полиоксилен гидрированное касторовое масло и циклодекстрин, и их можно использовать в пределах от 0 до 15% по весу.

Способ получения водной лекарственной композиции настоящего изобретения включает растворение цитрата и ПЭГ в стерилизованной воде, доведение pH этого раствора регулирующим pH средством, добавление лекарственных средств и необходимых консервантов, добавление раствора, в котором растворяют метилцеллюлозу в стерилизованной воде, снова доведение pH, доведение объема смеси стерилизованной водой и перемешивание композиции при охлаждении. При необходимости, после этой процедуры, добавляют целый ряд добавок, например, буферных средств, солей и консервантов. Кроме того, если лекарственные средства слабо растворимы или нерастворимы, перед использованием их можно суспендировать или солюбилизировать с помощью солюбилизирующих средств.

На фиг. 1 изображена связь концентрации METOLOSE и pH водной композиции с температурой гелеобразования. Ось ординат представляет концентрацию METOLOSE SM 400 (мас./об.)%), а ось абсцисс представляет pH; на фиг. 2 - зависимость концентрации тимолола в плазме альбиносного кролика от времени после местного введения водной композиции. Ось ординат представляет концентрацию тимолола (нг/мл), а ось абсцисс представляет время (ч).

Следующие примеры приводятся для иллюстрации целого ряда вариантов настоящего изобретения и их не следует рассматривать как ограничение пределов настоящего изобретения.

Пример 1. 2,3 г лимонной кислоты, 6,0 г ПЭГ 4000 (средняя молекулярная масса составляет 3000, поставляемый Wako Junyaku Industry Inc.), 0,5 г хлорбутанола растворяют в 50 мл стерилизованной воды. К этому добавляют 0,1 г идоксуридина в 10 мл 3N гидроксида натрия и 0,5 г METOLOSE SM 400 (поставляемый Shinetsu Chemical Industry Inc.) растворенной в 25 мл стерилизованной воды. Затем, pH доводят до 0,6 гидроксидом натрия и объем смеси доводят до 100 мл стерилизованной водой, и компоненты растворяют при тщательном перемешивании при охлаждении льдом, получая глазные капли.

Пример 2. 2,3 г лимонной кислоты, 6,0 г ПЭГ 4000 растворяют в 50 мл стерилизованной воды и доводят pH до 5,03N гидроксидом натрия. К этому добавляют 0,3 г норфлоксацина, 0,005 г хлорида бензалкония и 0,5 г METOLOSE SM 400, растворенной в 25 мл стерилизованной воды. Затем, pH доводят до 5,53N гидроксидом натрия, и объем смеси доводят до 100 мл стерилизованной водой, и компоненты растворяют при тщательном перемешивании при охлаждении льдом, получая глазные капли.

Пример 3-6. По методике, аналогичной примеру 2, получают глазные капли, композиции которых представлены в табл. 1.

Пример 7. 0,026 г метилпарабена и 0,014 г пропилпарабена добавляют к 50 мл стерилизованной воды, предварительно нагретой до около 60^oC, и тщательно перемешивают до растворения. После охлаждения этого раствора до комнатной температуры, к раствору добавляют 2,3 г лимонной кислоты, 6,0 г ПЭГ 4000 и 0,25 г хлорбутанола и растворяют, затем доводят pH до 5,0 моноэтаноламином. К этой смеси добавляют 0,1 г МТСС и, кроме того, добавляют 0,5 г METOLOSE SM 400, растворенной в 25 мл стерилизованной воды. Затем, pH доводят до 5,5 моноэтаноламином, и объем смесей доводят до 100 мл стерилизованной водой, и компоненты растворяют путем тщательном перемешивании при охлаждении льдом, получая глазные капли.

Пример 8. По методике, аналогичной примеру 7, получают глазные капли, композиции которых представлены в табл. 1.

Пример 9. 0,1 г пранопрофена, 2,3 г лимонной кислоты и 6,0 г ПЭГ 4000 добавляют к 50 мл стерилизованной воды и тщательно перемешивают, затем доводят pH до 6,5 моноэтаноламина. К этому добавляют 0,005 г хлорида бензалкония и, кроме того, 0,5 г METOLOSE SM 400, растворенной в 25 мл стерилизованной воды. Затем доводят pH до 7,4 моноэтаноламином, и объем смеси доводят до 100 мл стерилизованной водой, и компоненты растворяют при тщательном перемешивании при охлаждении льдом, получая глазные капли.

Пример 10. 0,026 г метилпарабена и 0,014 г пропилпарабена добавляют к 50 мл стерилизованной воды, предварительно нагретой до около 60^oC, и тщательно перемешивают до растворения. После охлаждения этого раствора до комнатной температуры к этому раствору добавляют 0,05 г нафтазолин нитрата, 3,5 г дигидрата цитрата натрия и 6,0 г ПЭГ 4000 и растворяют. К этой смеси добавляют 0,5 г METOLOSE SM 400, растворенной в 25 мл стерилизованной воды и тщательно перемешивают. Затем доводят pH до 5,8 с помощью IN хлористоводородной кислоты, и объем доводят до 100 мл стерилизованной водой, и компоненты растворяют путем тщательного перемешивания при охлаждении льдом, получая глазные капли.

Пример 11-13. По методике, аналогичной примеру 10, получают глазные капли, композиции которых представлены в табл. 1.

Пример 14. 0,34 г малеата тимолола, 3,5 г дигидрата цитрата натрия, 6,0 г ПЭГ 4000 и 0,005 г бензалкония хлорида добавляют к 50 мл стерилизованной воды и растворяют. К этому добавляют 0,5 г METOLOSE SM 400, растворенной в 25 мл стерилизованной воды и тщательно перемешивают. Затем доводят pH до 5,8 с помощью IN хлористоводородной кислоты или IN гидроксида натрия, и объем доводят до 100 мл стерилизованной водой, и компоненты растворяют путем тщательного перемешивания при охлаждении льдом, получая глазные капли.

Пример 15-19. По методике, аналогичной примеру 14, получают капли, композиции для которых представлены в табл. 1.

Примеры 20-22. По методике, аналогичной примеру 14, получают средства для кожного использования, композиции которых представлены в табл. 1.

Пример 23. По методике, аналогичной примеру 10, получают средства для кожного использования, композиции которых представлены в табл. 1.

Примеры 24-31. По методике, аналогичной примеру 14, получают средства для использования в полости тела, композиции которых представлены в табл. 1.

Пример-тест 1. (Концентрация METOLOSE, pH и температура гелеобразования).

3,5 г дигидрата цитрата натрия и 6,0 г ПЭГ 4000 растворяют в 50 мл стерилизованной воды, затем к этому раствору добавляют от 0,3 до 2,0 г METOLOSE SM 400, растворенной в 25 мл стерилизованной воды, и pH доводят до 3,0-10,0 с помощью 3N HCl или 3N NaOH, объем смеси доводят до 100 мл стерилизованной водой, и компоненты растворяют путем тщательного перемешивания при охлаждении льдом, получая водную композицию. Температуру гелеобразования определяют для каждой водной композиции. Полученные результаты представлены на фиг. 1.

Пример-тест 2. (тест на чувствительность при применении к человеку).

От 1,9 до 2,9 г лимонной кислоты и 4,2 г ПЭГ 4000 растворяют в 50 мл стерилизованной воды, затем доводят pH до 6,8 с помощью 3N NaOH, объем смеси доводят до 100 мл стерилизованной водой, и компоненты растворяют путем тщательного перемешивания при охлаждении льдом, получая водные композиции 1-4. Затем, от 1,9 до 2,9 г лимонной кислоты и 4,2 г ПЭГ 4000 растворяют в 50 мл стерилизованной воды, доводят pH до 6,0 диэтаноламином. К этому добавляют 0,7 г METOLOSE SM 400, растворенной в 25 мл стерилизованной воды, и затем доводят pH до 6,8 диэтаноламином, и объект смеси доводят до 100 мл стерилизованной водой, и компоненты растворяют путем тщательного перемешивания при охлаждении льдом, получая водные композиции 5-8.

Что касается глаз, тест на чувствительность проводят на группе из двадцати персон. Стандартная оценка выглядит следующим образом: " - " представляет "отсутствие раздражения", "+" представляет "легкую болезненность" и "++" представляет "жгучую боль". Результаты этого испытания представлены в табл. 2 и 3.

Как очевидно следует из результатов табл. 2 и 3, концентрация лимонной кислоты более чем 2,5 (мас./об.)% вызывает раздражение глаз независимо от типа цитрата. В противоположность этому, водные композиции настоящего изобретения не вызывают раздражения глаз.

Пример-тест 3. (Испытание по исследованию перехода тимолола в внутриглазную жидкость альбиносного кролика).

В способе примера 14, метилцеллюлозу, цитрат натрия и ПЭГ заменяют 0,9 г хлорида натрия, получая композицию 9. Кроме того, в способе примера 14, ПЭГ не включая композицию 10. Переход тимолола, содержащегося в композиции примера 14 и композициях 9, 10, во внутриглазную жидкость определяют в глазах самцов кроликов-альбиносов (вес тела: 2,5-3,5 кг), и каждая 1 группа состоит из 6 глаз. 50 мкл глазных капель закапывают в глаза кроликов-альбиносов, и определяют концентрацию иммолола во внутриглазной жидкости через 10 мин, 30 мин, 1 ч., 2 ч., 4 ч. после введения. Результаты этого испытания представлены в табл. 4.

Как следует из результатов табл. 4, водная композиция настоящего изобретения поддерживает высокую концентрацию в течение более длительного периода, чем глазные капли, которые не образуют гель в локальной области.

Пример-тест 4. (Испытание по исследованию перехода тимолола в кровь кроликов-альбиносов).

Переход тимолола, содержащегося в композиции примера 9 и композиции 9, определяют у кроликов-альбиносов (вес тела: 2,5-3,5 кг), и каждая 1 группа состоит из 5-6 кроликов. 50 мкл глазных капель закапывают в глаза кролика-альбиноса, и определяют концентрацию тимолола в крови через 10 мин, 30 минут, 1 ч., 2 ч., 4 ч. и 6 ч. после введения. Результаты представлены на фиг. 2.

Как очевидно следует из результатов, представленных на фиг. 2, водная композиция настоящего изобретения подавляет переход тимолола в крови и может уменьшить систематические побочные действия по сравнению с глазными каплями, которые не образуют гель в локальной области.

Использование: водная лекарственная композиция, обладающая свойством обратимого терморегулируемого гелеобразования, предназначена для использования в офтальмологии, дерматологии и для обработки полостей тела. Композиция включает фармацевтически эффективное количество лекарственного или диагностического средства, а также (мас./об.)%: метилцеллюлозу 0,2-2,0 с содержанием метоксильных групп в пределах от 26 до 33%; лимонную кислоту 1,2-2,3; полижтиленгликоль 0,5-13 со средней молекулярной массой 300 - 50000 и фармацевтически приемлемое средство регулирования рН. Композиция имеет рН от 3 до 10. Композиция представляет собой жидкость до введения или применения. Композиция обеспечивает биодоступность фармацевтически эффективного компонента и поддерживает действие лекарственных средств на протяжении длительного периода. 11 з.п. ф-лы, 2 ил., 4 табл.

1. Водная лекарственная композиция, обладающая свойством обратимого терморегулируемого гелеобразования, включающая фармацевтически эффективное количество лекарственного или диагностического средства, отличающаяся тем, что композиция дополнительно включает 0,2 - 2,1 (мас./об.)% метилцеллюлозы с содержанием метоксильных групп в пределах 26 - 33%, причем 2%-ный водный раствор метилцеллюлозы имеет вязкость 13 - 12000 мПа • с при 20^oС, 1,2 - 2,3 (мас. /об. )% лимонной кислоты, 0,5 - 13 (мас./об.)% полиэтиленгликоля, имеющего среднюю мол.м. 300 - 50000, и фармацевтически приемлемое средство регулирования рН в количестве, достаточном для регулирования рН композиции от 3 до 10. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтически эффективное лекарственное или диагностическое средство выбирают из группы, состоящей из хемотерапевтических средств, препаратов антибиотиков, противоаллергических средств, противовоспалительных средств, миотических средств и препаратов, витаминных препаратов, вазоконстрикторов, противогистаминов, мидриатических средств и препаратов, лекарственных средств против глаукомы, лекарственных средств против катаракты, местных анестетиков, офтальмологических диагностических средств, иммунодепрессивных средств, противометаболических средств, противоотечных средств, лекарственных средств, воздействующих на вегетативную нервную систему, средств против диабетической ретинопатии, аминокислот и их смесей, причем композиция предназначена для офтальмологического применения. 3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что лекарственное или диагностическое средство выбирают из группы соединений, состоящих из амфотерицина В, норфлоксацина, миконазола нитрата, офлоксацина, идоксуридина, хлорамфеникола, колистин натрий метансульфоната, карбенициллин натрия, гентамицин сульфата, кетотифен фумарата, натрий кромогликата, 3'-(1Н-тетразол-5-ил) оксаниловой кислоты, бетаметазон натрий фосфата, дексаметазона, флуорометолона, глицирризината дикалия, лизоцим хлорида, диклофенак натрия, пранопрофена, индометацина, кортизон ацетата, азулена, аллантоина, ε-аминокапроновой кислоты, пилокарпин гидрохлорида, карбахола, флавин аденин динуклеотида, пиридоксал фосфата, цианокобаламина, нафтазолин нитрата, фенилэфрин гидрохлорида, хлорфенирамин малеата, дифенгидрамин гидрохлорида, тропикамида, тимолол малеата, картеолол гидрохлорида, глутатиона, пиреноксина, оксибупрокаин гидрохлорида, лидокаин гидрохлорида, флуоресцеин натрия, циклоспорина, азатиоприна, фторурацила, тегафура, эпинефрин гидрохлорида, неостигмин метилсульфата, [5-(3-тиенил)тетразол-1-ил] уксусной кислоты и хондроитин сульфата натрия. 4. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что хемотерапевтическим средством является идоксуридин или норфлоксацин, антибиотиком является гентамицин сульфат, противоаллергическим средством является 3'-(1Н-тетразол-5-ил) оксаниловая кислота или кромогликат натрия, противовоспалительным средством является бетаметазон натрий фосфат или пранопрофен, витаминным препаратом является флавин аденин динуклеотид, местным анестетиком является лидокаин гидрохлорид, вазоконстриктором является нафазолин нитрат, миотическим средством и препаратом является пилокарпин гидрохлорид, лекарственным средством против глаукомы является тимолол малеат, лекарственным средством против катаракты является пиреноксин, иммунодепрессивным средством является циклоспорин, антиметаболическим средством является фторурацил, офтальмологическим диагностическим средством является флуоресцеин натрий, мидриатическим средством и препаратом является тропикамид и средством против диабетической ретинопатии является [5-(3-тиенил) тетразол-1-ил] уксусная кислота. 5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтически эффективное лекарственное средство выбирают из группы, состоящей из средств против кожной инфекции, наружных средств против нагноения, анальгетиков и противовоспалительных средств, средств против зуда, местных анестезирующих средств и противобактериальных дерматологических средств, причем композиция предназначена для местного или дерматологического использования. 6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что лекарственное средство выбирают из соединений, состоящих из клотримазола, салициловой кислоты, бифоназола, сикканина, бисдеквалиний ацетата, сульфаметоксазол натрия, эритромицина, гентамицин сульфата, индометацина, кетопрофена, дифенгидрамина, прокаин гидрохлорида, лидокаин гидрохлорида, йода, повидон иода, бензалкония хлорида, хлоргексидин глюконата, бетаметазон валерата и флуоцинолон ацетонида. 7. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что средством против кожной инфекции является клотримазол, наружным средством против нагноения является гентамицин сульфат, анальгетиком и противовоспалительным средством является индометацин, средством против зуда является дифенгидрамин, местным анестетиком является лидокаин гидрохлорид и противобактериальным дерматологическим средством является повидон иод. 8. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтически эффективное лекарственное средство выбирают из группы, состоящей из антигистаминов, средств, действующих на половые органы, средств для ушного и назального использования, бронхолитических средств, противометаболических средств, снотворных средств и седативных средств, жаропонижающих средств, анальгетиков и противовоспалительных средств, адреналиновых гормональных препаратов, местных анестетиков, наружных средств против нагноения и синтетических противобактериальных средств, причем композиция предназначена для введения в полости тела. 9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что лекарственное средство выбирают из соединений, состоящих из дифенгидрамин гидрохлорида, хлорфенирамин малеата, клотримазола, миконазол нитрата, тетризолин гидрохлорида, нафазолин нитрата, кетотифен фумарата, аминофиллина, фторурацила, диазепама, аспирина, индометацина, сулиндака, фенилбутазона, ибупрофена, дексаметазона, триамцинолона, гидрокортизона, лидокаин гидрохлорида, сульфизоксазола, канамицина, тобрамицина, эритромицина, норфлоксацина и налидиксовой кислоты. 10. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что антигистамином является дифенгидрамин гидрохлорид, средством, действующим на половые органы, является миконазол нитрат, средством для ушного и назального использования является тетризолин гидрохлорид, бронхолитическим средством является аминофиллин, противометаболическим средством является фторурацил, снотворным средством и седативным средством является диазепам, жаропонижающим средством, анальгетиком и противовоспалительным средством является индометацин, адреналиновым гормональным препаратом является дексаметазон, местным анестетиком является лидокаин гидрохлорид, наружным средством против нагноения является эритромицин и синтетическим противобактериальным средством является норфлоксацин. 11. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что температура гелеобразования композиции 20 - 40^oС и композиция является жидкостью при температуре ниже указанного интервала. 12. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что композиция дополнительно включает по крайней мере один тип из фармацевтически приемлемых буферных средств, солей, консервантов и солюбилизирующих средств.