НОВЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 2004 года по МПК A61K31/4709 A61K9/107 A61P25/28 A61P37/08 

Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, действующим веществом которых является антагонист вещества Р, представляющий собой пиперидиновое производное, в частности N-бензоил-2-бензил-4-(азанафтоиламино) пиперидин, который может применяться для лечения или предупреждения, например, нарушений центральной нервной системы, в том числе депрессии, боязни общества, или респираторных болезней, например астмы и хронического бронхита. 1-Ацилпиперидиновые антагонисты вещества Р представляют сбой класс соединений, описанных, например, в опубликованной заявке на патент ЕР 0532456В1, содержание которой включено в настоящее описание в виде ссылки. Аналогично этому N-бензоил-2-бензил-4-(азанафтоиламино) пиперидины и их активность в качестве антагонистов вещества Р описаны в опубликованной заявке на патент ЕР 0707006А, содержание которой включено в настоящее описание в виде ссылки.

Введение пиперидиновых антагонистов вещества Р, таких как описанные в ЕР 0532456В1 и ЕР 0707006А вообще и в виде галеновых композиций в частности, в настоящее время связано с большими определенными трудностями, которые включают проблемы биологической доступности лекарственного средства и вариабельность в реакции на дозу между различными пациентами и для одного и того же пациента, что требует разработки нетрадиционной дозируемой формы.

При создании настоящего изобретения неожиданно установлено, что могут быть получены стабильные фармацевтические композиции, включающие пиперидиновые антагонисты вещества Р, которые обладают особенно ценными характеристиками биологической доступности и уменьшенной вариабельностью параметров биологической доступности для различных пациентов и для одного пациента. Было установлено, что новые композиции позволяют преодолеть или значительно уменьшить обнаруженные ранее трудности. Установлено, что эти новые композиции по настоящему изобретению могут дать возможность осуществлять эффективное введение дозы, сопровождаемое повышением уровня резорбции/биологической доступности, а также уменьшением вариабельности этих параметров для различных пациентов и для одного пациента. Таким образом изобретение позволяет осуществлять эффективное лечение с использованием переносимых уровней доз таких пиперидиновых антагонистов вещества Р и дает возможность осуществлять более точную стандартизацию и оптимизацию режима суточных доз для каждого индивидуума.

Таким образом снижается возможность проявления потенциальных нежелательных побочных воздействий и может быть уменьшена общая стоимость лечения.

Одним из объектом настоящего изобретения является спонтанно диспергируемая фармацевтическая композиция пиперидинового антагониста вещества Р, который далее в настоящем описании обозначен как действующее вещество.

Такие спонтанно диспергируемые фармацевтические композиции предпочтительно находятся в жидкой форме или их приготавливают по меньшей мере из одного жидкого компонента и предпочтительно они представляют собой мицеллярные предшественники.

Понятие "спонтанно диспергируемая фармацевтическая композиция" в контексте настоящего изобретения обозначает систему, которая может образовывать коллоидные структуры, например твердые или предпочтительно жидкие частицы, например капли, и/или микрочастицы (размером порядка нанометра) и/или мицеллярные композиции, например водные мицеллы, например, диаметром до 1000 нм, при разбавлении в водной среде, например в воде, например при степени разбавления композиции водой 1:10, или в желудочных соках, например при моделировании условий, возникающих после орального введения, при аналогичной степени разбавления при температуре, например, от 15 до 37°С. Спонтанно диспергируемые фармацевтические композиции в контексте настоящего изобретения далее также обозначены как композиции по изобретению. Коллоидные структуры могут образовываться спонтанно или практически спонтанно, когда компоненты композиции по изобретению приводят в контакт с водной средой, например, простым смешением вручную в течение короткого периода времени, например 10 с. Композиции по изобретению являются термодинамически стабильными, например, в течение по меньшей мере от 15 мин до 4 ч, и даже в течение 24 ч. Как правило, они содержат дисперсные структуры со средним диаметром менее чем примерно 300 нм (3000), например, менее чем примерно 200 нм (2000), при измерении стандартными методами рассеивания света, например, с использованием устройства Malvern Zetasizer 3000. Естественно, что могут присутствовать частицы со средним диаметром более 200 нм, но на их долю предпочтительно приходится менее 50 мас.%, например менее 10-20 мас.% в пересчете на общую массу. Предпочтительно они включают капли или микрочастицы, имеющие средний диаметр меньше примерно 150 нм (1500), как правило, меньше примерно 100 нм (1000), и обычно больше 5 нм (50). В альтернативном варианте спонтанно диспергируемые фармацевтические композиции могут быть получены разбавлением смеси, содержащей одновременно мицеллы и микрочастицы. Мицеллы могут быть в основном однофазными и в основном не являются непрозрачными, т.е. они являются прозрачными или опалесцирующими при их оценке с помощью оптической микроскопии. Было обнаружено, что относительное содержание присутствующих микрочастиц может зависеть от температуры, но при этом оно должно быть таким, при котором еще сохраняются соответствующие характеристики биологической доступности.

Другим объектом настоящего изобретения является спонтанно диспергируемая фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего вещества пиперидиновый антагонист вещества Р и среду-носитель, содержащую 1 гидрофильный компонент и 2 поверхностно-активное вещество.

Предпочтительно такие спонтанно диспергируемые фармацевтические композиции предназначены для орального введения. Как правило, пиперидиновый антагонист вещества Р является водонерастворимым, например имеет растворимость менее 0,001%, например 0,001-0,0001%. Как правило, действующие вещества применяют в форме свободных оснований.

Действующие вещества могут проявлять антагонистическую активность в отношении вещества Р, что доказано стандартными опытами in vitro и in vivo, например опытами, которые описаны в указанных выше европейских заявках на патент.

Пиперидин может представлять собой пиперидиновое производное, являющееся его аналогом, или может быть поли- (например, ди- или три-) замещенным. Действующие вещества включают не только описанные в указанных выше европейских заявках на патент, но также могут представлять собой такие аналоги как, например:

а) 1- [2- [3-(3,4-дихлорфенил)-1- [(3-(1-изопропоксифенил) ацетил] пипе-ридин-3-ил] этил]-4-фенил-1-азониабицикло [2.2.2] октан,

б) (2S-цис)-N-[(2-метоксифенил)метил]-2-фенил)пиперидинамин [СР-99994],

в) цис-3- ((3-метил-5-триметилсилил)бензилокси) -2-фенилпиперидин,

г) 4-фенил-4- ((1- (3,5-бис(трифторметил)фенил) -2-гидроксиэток-си)метил)пиперидин [L-733060],

д) 2-фенил-3-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)пиперидин [L-733060],

е) (R)-3-(1Н-индол-3-ил)-1- [N-(2-метоксибензил)ацетиламино] -2- [N-(2- (4- (пиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил)ацетил)амино] пропан,

ж) (R)-3-(1Н-индол-3-ил)-1- [N-(2-метоксибензил)ацетиламино] -2- [N-(2- (4- (пиперидин-1-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)амино] пропан,

з) (2-метокси-5- (5-трифторметилтетразол-1-ил)бензил) - (2S-фенил-1-пиперидин-38-ил)амин [GR-205171],

и) (-)-(В)-цис-4- [1- [3,5-бис(трифторметил)бензоил] -2-(фенилметил)-4-пиперидинил] -N-(2,6-димeтилфeнил) -1-пиперазинацетамид, включая их соли.

Действующие вещества предпочтительно представляют собой 1-ацилпиперидиновые антагонисты вещества Р, например заявленные в ЕР 0532456В. Предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения, описанные в ЕР 0707006 А, например N-бензоил-2-бензил-4-(азанафтоиламино) пиперидины, и наиболее предпочтительно описанный в ЕР 707006 (2R,4S)-N-(1-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-2-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил)хинолин-4-карбоксамид, который далее обозначен в настоящем описании как Соединение А.

Композиция по изобретению также может включать в качестве носителя среду, содержащую другие компоненты. Типичными дополнительными компонентами композиций по изобретению являются, например, компоненты, описанные у Fiedler H.P., "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 4-е расширенное и дополненное издание (1996).

Согласно настоящему изобретению, действующее вещество может присутствовать в количестве до примерно 20%, например составлять примерно 0,05% в пересчете на массу композиции по изобретению. Действующее вещество предпочтительно присутствует в количестве 0,5-15% от массы композиции, например в количестве примерно 1-10%, предпочтительно 1,5-2% в пересчете на массу композиции.

Гидрофильный компонент, как правило, имеет растворимость в воде по меньшей мере 1 г/100 мл или более, например, по меньшей мере 5 г/100 мл при 25°С. Предпочтительно он обеспечивает быстрое растворение действующего вещества в воде. Такое смешение может быть определено с помощью общепринятых экспериментов, например с помощью различных хроматографи-ческих методов, например газовой хроматографией (ГХ). Целесообразно, чтобы гидрофильный компонент также мог смешиваться с органическим растворителем, например, простым эфиром. Предпочтительно гидрофильный компонент может представлять собой спирт, например, смешивающийся с водой спирт, например, абсолютный этанол или глицерин. Другие спирты включают гликоли, например любой гликоль, получаемый из оксида, такого как этиленоксид, например 1,2-пропиленгликоль. Другие примеры включают полиолы, например полиалкиленгликоль, например поли-С₂-С₃-алкиленгликоль. Типичным примером является полиэтиленгликоль, например, предпочтительно с молекулярной массой 200-1000 Да, более предпочтительно 200-400 Да, особенно предпочтительно 400 Да. В альтернативном варианте гидрофильный компонент может предпочтительно включать N-алкилпиролидон, например N-(С₁-С₁₄-алкил)пиролидон, например N-метилпиролидон, три(С₁-С₄-алкил) цитрат, например триэтилцитрат, диметилизосорбид, С₅-С₁₃-алкановую кислоту, например каприловую кислоту, или пропиленкарбонат. Наиболее предпочтительными являются триэтилцитрат или пропиленгликоль.

Гидрофильный компонент может представлять собой основной или единственный компонент, например спирт, например С₁-₄-спирт, например этанол, или в альтернативном варианте может включать дополнительный компонент, который может быть выбран из простых частичных низших эфиров или низших спиртов. Особенно предпочтительными частичными простыми эфирами являются известные и поступающие в продажу соединения, например, Transcutol (который имеет формулу C₂H₅-[O-(CH₂)₂]₂-OH), Glycifurol (также известный как полиэтиленгликолевый эфир тетрагидрофурфурилового спирта) или низшие алканолы, такие как этанол. Предпочтительные алканолы включают этанол, 1,2-пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, например, с молекулярной массой 100-600 Да, например полиэтиленгликоль 400. Если присутствует этанол, то на его долю может приходиться 0, например от 1 до 60% в пересчете на массу гидрофильного компонента; предпочтительно от 20 до примерно 55 мас.% и более предпочтительно от примерно 40 до примерно 50 мас.%. Гидрофильный компонент может содержать этанол в качестве единственного компонента. Соотношение гидрофильного компонента и дополнительного гидрофильного компонента, как правило, находится в диапазоне от примерно 0,5:1 до примерно 2:1.

На долю гидрофильного компонента может приходиться 5-50% в пересчете на массу композиции по изобретению, например 10-50%; предпочтительно 15-40 мас.%, более предпочтительно от примерно 20 до примерно 30 мас%, например от 15 до 35 мас.%.

Примерами приемлемых поверхностно-активных веществ для применения согласно настоящему изобретению предпочтительно являются, например, поверхностно-активные вещества с высоким значением ГЛБ (гидрофильно-липофильный баланс), например, у которых ГЛБ > 10, такие как:

(I) Продукты реакции природного или гидрогенизированного касторового масла и этиленоксида, т.е. эфиры полиоксиэтиленгликоля и природных или гидрогенизированных растительных масел, например полиоксиэтиленгликоля и природного или гидрогенизированного касторового масла. Природное или гидрогенизированное касторовое масло может быть подвергнуто взаимодействию с этиленоксидом в молярном соотношении от примерно 1:35 до примерно 1:60, с необязательным удалением полиэтиленгликолевого компонента из продуктов. Различные поверхностно-активные вещества такого типа поступают в продажу. Эфиры полиэтиленгликоля и гидрогенизированного касторового масла, которые поступают в продажу под товарным знаком CREMOPHOR, являются особенно предпочтительными. Особенно предпочтительным является CREMOPHOR RH 40, который имеет число омыления примерно 50-60, и кислотное число менее примерно 1, содержание воды (по Фишеру) менее примерно 2% и n60 D

примерно от 1,453 до 1,457 и значение ГЛБ примерно 14-16; и CREMOPHOR RH 60, который имеет число омыления примерно 40-50, и кислотное число менее примерно 1, йодное число менее примерно 1, содержание воды (по Фишеру) примерно 4,5-5,5% и n25D примерно от 1,453 до 1,457 и значение ГЛБ примерно 15-17. Особенно предпочтительным продуктом из этого класса является CREMOPHOR RH 40.

Также пригодными являются эфиры полиэтиленгликоля и касторового масла, которые поступают в продажу под товарным знаком CREMOPHOR EL, который имеет молекулярную массу (определенную с помощью паровой осмометрии) примерно 1630, число омыления примерно 65-70, и кислотное число примерно 2, йодное число примерно 28-32 и n25D

примерно 1,471 и значение ГЛБ примерно 12-14. Аналогичные или идентичные продукты, которые также могут применяться, представляют собой поверхностно-активные вещества, поступающие в продажу под товарными знаками NIKKOL (например, NIKKOL НСО-40 и НСО-60), MAPEG (например, MAPEG СО-40h), INCROCAS (например, INCROCAS 40) и TAGAT (например, эфиры полиоксиэтиленглицерина и жирных кислот, например TAGAT RH 40). Предпочтительным полиэтоксилированным глицеридом является TAGAT ТО, триолеат полиоксиэтиленглицерина, имеющий значение ГЛБ 11,3. Эти поверхностно-активные вещества дополнительно описаны в упомянутой выше монографии Fiedler, которая включена в настоящее описание в виде ссылки.

(II) Родственные продукты, принадлежащие к классу простых полиоксиэтиленалкиловых эфиров, поступающие в продажу под товарным знаком BRIJ, например BRIJ 35, у которого значение ГЛБ примерно 16,9.

(III) Эфиры жирных кислот и полиоксиэтиленсорбита (также называемые полисорбатами), например, имеющие от 4 до 25 алкиленовых фрагментов, например моно- и трилауриловый, пальмитиловый, стеариловый и олеиловый эфиры типа известных и поступающих в продажу под товарным знаком TWEEN (Fiedler, в упомянутом месте, стр.1300-1304, включена в настоящее описание в виде ссылки), включая продукты TWEEN

20 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмонолаурат],

21 [полиоксиэтилен(4)сорбитанмонолаурат],

40 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмонопальмитат],

60 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмоностеарат],

65 [полиоксиэтилен(20)сорбитантристеарат],

80 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеат],

81 [полиоксиэтилен(5)сорбитанмоноолеат],

85 [полиоксиэтилен(20)сорбитантриолеат].

Наиболее предпочтительными продуктами этого класса являются TWEEN 40 и TWEEN 80.

IV) Эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, например эфиры полиоксиэтилена и стеариновой кислоты, известные и поступающие в продажу под товарным знаком MYRJ (Fiedler, в упомянутом месте, том 2, стр.834-835; включена в настоящее описание в виде ссылки). Наиболее предпочтительным продуктом из этого класса является MYRJ 52, имеющий n50D

приблизительно 1,1, t_пл приблизительно 40-44°С, значение ГЛБ приблизительно 16,9, кислотное число приблизительно 0-1 и число омыления приблизительно 25-35. Другие родственные продукты включают полиэтоксилированные насыщенные гидроксизамещенные жирные кислоты, которые могут быть получены путем взаимодействия насыщенной гидроксизамещенной жирной кислоты, например C₁₈-C₂₀, например с этиленоксидом или полиэтиленгликолем. Предпочтительными примерами согласно настоящему изобретению являются известные и поступающие в продажу продукты, например, от фирмы BASF под товарным знаком Solutol. Особенно предпочтительным является Solutol HS 15, который, например, согласно технической информации MEF 151E (1986) фирмы BASF, включает примерно 70 мас.% полиэтоксилированного 12-гидроксистеарата и 30 мас.% неэтерифицированного полиэтиленгликоля. Solutol HS 15 имеет число гидрогенизации 90-110, число омыления 53-63, кислотное число максимум 1, и максимальное содержание воды 0,5 мас.%.

(V) Сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена и блок-сополимеры, например, известные и поступающие в продажу под товарными знаками PLURONIC, EMKALYX и POLOXAMER (Fiedler, в упомянутом месте, том 2, стр.959; включена в настоящее описание в виде ссылки). Наиболее предпочтительным продуктом из этого класса является PLURONIC F68, имеющий t_пл приблизительно 52°С и молекулярную массу приблизительно 6800-8975. Другим предпочтительным продуктом из этого класса является POLOXAMER 188, значение ГЛБ которого составляет примерно 29.

(VI) Эфиры пропиленгликоля и одно- и двухосновных жирных кислот, такие как пропиленгликольдикаприлат (также известный и поступающий в продажу под товарным знаком MIGLYOL 840), пропиленгликольдилаурат, пропиленгликольгидроксистеарат, пропиленгликольизостеарат, пропиленгликольлаурат, пропиленгликольрицинолеат, пропиленгликольстеарат и т.д. (Fiedler, в упомянутом месте, том 2, стр.808-809; включена в настоящее описание в виде ссылки). Эфиры одноосновных С₈ жирных кислот и пропиленгликоля включают Sefsol 218 (фирма Nikko Chemicals) и Capryol 90 (фирма ).

(VII) Эфиры токоферола, например токоферилацетат и кислый сукцинат токоферила (ГЛБ примерно 16).

Другие ионогенные поверхностно-активные вещества, которые не входят в описанные выше категории, включают:

(I) Соли докусата, например диоктилсульфосукцинат или родственные соединения, например ди[2-этилгексил] сукцинат (Fiedler, в упомянутом месте, том 1, стр.107-108; включена в настоящее описание в виде ссылки).

(II) Фосфолипиды, в частности лецитины (Fiedler, в упомянутом месте, том 2, стр.943-944; включена в настоящее описание в виде ссылки). Пригодные лецитины включают, в частности, лецитины из сои.

Выбранное поверхностно-активное вещество предпочтительно имеет значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) по меньшей мере 10, например, представляет собой Cremophor, например Cremophor RH40. Предпочтительная группа поверхностно-активных веществ включает полиоксиэтиленовое звено.

На долю поверхностно-активного вещества может приходиться 5-80% в пересчете на массу композиции по изобретению; предпочтительно 10-70 мас.%, более предпочтительно 20-60 мас.% и еще более предпочтительно примерно 40-55 мас.%.

Композиция по изобретению может дополнительно включать липофильную фазу или липофильный компонент. Такие композиции при смешении с водной средой могут обладать способностью образовывать эмульсии в виде коллоидных структур, предпочтительно водную микроэмульсию в виде мицелл.

Другим объектом настоящего изобретения является спонтанно диспергируемая фармацевтическая композиция, предпочтительно в форме предварительно приготовленного микроэмульсионного концентрата, включающего пиперидиновый антагонист вещества Р.

Еще одним объектом настоящего изобретения является спонтанно диспергируемая фармацевтическая композиция предпочтительно в форме предварительно приготовленного микроэмульсионного концентрата, включающего пиперидиновый антагонист вещества Р, например Соединение А, и среду-носитель, содержащую гидрофильную фазу, липофильную фазу и поверхностно-активное вещество.

Такие композиции по изобретению могут иметь форму "предварительно приготовленных микроэмульсионных концентратов", например микроэмульсий типа масло/вода (м/в). Понятие "предварительно приготовленный микроэмульсионный концентрат" в контексте настоящего описания обозначает композицию, которая спонтанно образует микроэмульсию в водной среде, например в воде, например, при разбавлении от 1:1 до 1:10, например 1:10, или в желудочных соках после орального введения. Как правило, "микроэмульсия" представляет собой слегка мутную, опалесцирующую, прозрачную или практически прозрачную коллоидную дисперсию, которая образуется спонтанно или практически спонтанно, когда ее компоненты приводят в контакт с водной средой. Микроэмульсия представляет собой термодинамически стабильную систему и содержит диспергированные частицы со средним диаметром менее примерно 2000. Как правило, микроэмульсии включают капельки или жидкие микрочастицы, имеющие средний диаметр менее примерно 1500; обычно менее 100 нм, как правило, больше чем 10 нм; и они сохраняют стабильность в течение более 24 ч.

Как правило, такие композиции по изобретению, включающие гидрофильную фазу, липофильную фазу и поверхностно-активное вещество, например, до разбавления могут, например, предпочтительно представлять собой гидрофильную фазу, липофильную фазу и поверхностно-активное вещество в форме практически однофазной системы, например, микроэмульсии типа в/м, или в форме другой мицеллярной композиции.

Такие композиции по изобретению, дополнительно содержащие водную фазу, предпочтительно воду, могут находиться в форме микроэмульсии.

Липофильный компонент, если он присутствует, может отличаться низким значением ГЛБ, составляющим менее 10, например, до 8, и может включать: (I) триглицериды жирных кислот со средней длиной цепи, (II) смешанные моно-, ди-, триглицериды, (III) трансэтерифицированные этоксилированные растительные масла, (IV) смеси моно- и диглицеридов или чистые или практически чистые моно- или диглицериды, (V) эфиры жирных кислот и сорбитана, (VI) эфиры пентаэритриола и жирной кислоты и т.п. и (VII) другие пригодные компоненты, такие как глицеринтриацеты и т.п. Некоторые из них, например, указанные в подпунктах (III) - (VII), обладают свойствами, аналогичными поверхностно-активным веществам, и могут быть обозначены как вторичные поверхностно-активные вещества.

(I) Приемлемыми триглицеридами жирных кислот со средней длиной цепи являются нейтральные масла, например нейтральные растительные масла, в частности фракционированные кокосовые масла, например, известные под товарными знаками Captex, Myritol, Capmul, Neobee и Mazol; наиболее предпочтительным является Migliol 812. Migliol 812 представляет собой фракционированное кокосовое масло, включающее триглицериды каприловой-каприновой кислоты, и имеет молекулярную массу приблизительно 520 Да. Состав жирных кислот: С₆ максимум приблизительно 3%, C₈ приблизительно 50-65%, С₁₀ приблизительно 30-45%, С₁₂ максимум 5%; кислотное число приблизительно 0,1; число омыления приблизительно 330-345; иодное число максимум 1. Migliol 812 поставляется компанией Huls. Эти триглицериды описаны у Fiedler, включенном в настоящее описание в виде ссылки.

(II) Смешанные моно-, ди- и триглицериды предпочтительно представляют собой смеси моно-, ди- и триглицеридов C₈-C₁₀ или С₁₂-С₂₀-жирной кислоты, прежде всего смешанные моно-, ди- и триглицериды С₁₆-С₁₈-жирной кислоты. Компонент смешанных моно-, ди- и триглицеридов, представляющий собой жирную кислоту, может включать остатки как насыщенных, так и ненасыщенных жирных кислот. Однако предпочтительно они главным образом представляют собой остатки ненасыщенных жирных кислот; в частности остатки ненасыщенной С₁₈-жирной кислоты. Предпочтительно смешанные моно-, ди- и триглицериды включают по меньшей мере 60%, предпочтительно по меньшей мере 75%, более предпочтительно по меньшей мере 85 мас.% моно-, ди- и триглицеридов ненасыщенных С₁₈жирных кислот (например, линолеиновой, линолевой и олеиновой кислот). Предпочтительно смешанные моно-, ди- и триглицериды включают менее 20%, например, примерно 15% или 10 мас.% или менее, моно-, ди- и триглицеридов насыщенной жирной кислоты (например, пальмитиновой и стеариновой кислоты). Смешанные моно-, ди- и триглицериды предпочтительно представляют собой моно- и диглицериды; например, на долю моно- и диглицеридов приходится по меньшей мере 50%, предпочтительно по меньшей мере 70% в пересчете на общую массу липофильной фазы или компонента. Более предпочтительно на долю моно- и диглицеридов приходится по меньшей мере 75% (например, примерно 80% или 85% в пересчете на общую массу липофильного компонента). Предпочтительно на долю моноглицеридов приходится от примерно 25 до примерно 50% в пересчете на общую массу липофильного компонента, представляющего собой смешанные моно-, ди- и триглицериды. Более предпочтительно присутствует от примерно 30 до примерно 40% (например, 35-40%) моноглицеридов. Предпочтительно на долю диглицеридов приходится от примерно 30 до примерно 60% в пересчете на общую массу липофильного компонента, представляющего собой смешанные моно-, ди- и триглицериды. Более предпочтительно присутствует от примерно 40 до примерно 55% (например, 48-50%) диглицеридов. Предпочтительно на долю триглицеридов приходится по меньшей мере 5%, но не более примерно 25% в пересчете на общую массу липофильного компонента, представляющего собой смешанные моно-, ди- и триглицериды. Более предпочтительно присутствует от примерно 7,5 до примерно 15% (например, примерно 9-12%) триглицеридов. Смешанные моно-, ди- и триглицериды могут быть получены смешением индивидуальных моно-, ди- или триглицеридов в соответствующей пропорции. Однако предпочтительно они представляют собой продукты трансэтерификации растительных масел, например миндального масла, арахисового масла, оливкового масла, персикового масла, пальмового масла или предпочтительно кукурузного масла, подсолнечного масла или сафлорового масла, и наиболее предпочтительно кукурузного масла и глицерина. Такие продукты этерификации, как правило, получают согласно методам, описанным в GB 2257359 или WO 94/09211, содержание которых включено в настоящее описание в виде ссылки. Предпочтительно некоторую часть глицерина сначала удаляют, получая "партию, практически не содержащую глицерина", когда требуется изготовить желатиновые капсулы с мягким покрытием. Очищенные продукты трансэтерификации кукурузного масла и глицерина представляют собой особенно приемлемые смешанные моно-, ди- и триглицериды, обозначенные далее в настоящем описании как "рафинированное масло", которые могут быть получены согласно методам, описанным в GB 2257359 или WO 94/09211.

(Ill) В альтернативном варианте липофильный компонент может включать, например, фармацевтически приемлемое масло, например, предпочтительно содержащее ненасыщенный компонент, такой как растительное масло или рыбий жир. Липофильный компонент может включать трансэтерифицированные этоксилированные растительные масла, такие как продукты, получаемые путем взаимодействия различных природных растительных масел (например, кукурузного масла, ядрового масла, миндального масла, арахисового масла, оливкового масла, соевого масла, подсолнечного масла, сафлорового масла и пальмового масла или их смесей) с полиэтиленгликолями, имеющими среднюю молекулярную массу приблизительно от 200 до 800, в присутствии пригодного катализатора. Эти методы являются известными и они описаны, например, в патенте US 3288824. Наиболее предпочтительным является трансэтерифицированное этоксилированное кукурузное масло. Трансэтерифицированные этоксилированные растительные масла являются известными и поступают в продажу под торговым знаком LABRAFIL (H. Fiedler, в упомянутом месте, том 2, стр.707; включена в настоящее описание в виде ссылки). Примерами могут служить LABRAFIL M 2125 CS (получаемый из кукурузного масла, имеющий кислотное число менее примерно 2, число омыления 155-175, значение ГЛБ 3-4 и йодное число 90-110) и LABRAFIL M 1944 CS (получаемый из ядрового масла, имеющий кислотное число приблизительно 2, число омыления 145-175 и йодное число 60-90). Также может применяться LABRAFIL M 2130 CS (представляющий собой продукт трансэтерификации С₁₂-С_18-г-лицерида и полиэтиленгликоля, имеющий t_пл приблизительно 35-40°С, кислотное число, меньшее, чем приблизительно 2, число омыления 185-200 и иодное число меньшее чем приблизительно 3). Предпочтительным трансэтерифицированным этоксилированным растительным маслом является LABRAFIL М 2125 CS, который может быть получен, например, от фирмы , Saint-Priest Cedex, Франция.

(IV) Моно-, ди- и моно/диглицериды, например предпочтительно моно-, ди- и моно/диглицериды C₈-С₁₀-жирных кислот, включают Capmul MCM, Akoline MCM (компании Karlshamns), Imwitor 308 и Imwitor 988 (компании Contensio), которые имеют значение ГЛБ примерно 3,8 (продукты компании Contensio), и особенно предпочтительно представляют собой продукты этерификации каприловой или каприновой кислоты и глицерина. Предпочтительными продуктами этого класса являются, например, моно- и диглицериды каприловой/каприновой кислоты. Также предпочтительными являются моно-, диглицериды С₈-С₁₀-жирных кислот, включающие 6-10 мол.% полиоксиэтиленовых групп, например Softigen 767 (поступающий в продажу от фирмы Contensio Chemicals). Могут применяться моноглицериды, например глицеринмоноолеат, глицеринмонопальмитат и глицеринмоностеарат, которые являются известными или поступают в продажу под товарными знаками Myvatex, Myvaplex и Myverol (Fiedler, в упомянутом месте, том 2, стр.1044; включена в настоящее описание в виде ссылки), и ацилированные, например, моно- и диацилированные моноглицериды, например, известные под товарным знаком Myvacet (Fiedler, в упомянутом месте, том 2, стр.1043; включена в настоящее описание в виде ссылки). Наиболее предпочтительным является Capmul MCM.

(V) Эфиры сорбитана и жирных кислот, например, известные и поступающие в продажу под товарным знаком Span, включая, например, сорбитанмонолаурат (ГЛБ 8,6), сорбитанмонопальмитат (ГЛБ 6,7), сорбитанмоностеарат (ГЛБ 4,7), сорбитантристеарат (ГЛБ 2,1), сорбитанмоноо-леат (ГЛБ 4,3) и сорбитантриолеат (ГЛБ 1,8) (Fiedler, в упомянутом месте, том 2, стр.1430; включена в настоящее описание в виде ссылки).

(VI) Эфиры пентаэритриола и жирной кислоты и прочтые эфиры пентаэритриола и полиалкиленгликоля, например пентаэритритдиолеат, пентаэритритдистеарат, пентаэритритмонолаурат, простой эфир пентаэритриола и полигликоля и пентаэритритмоностеарат, а также эфир пентаэритрита и жирной кислоты (Fiedler, в упомянутом месте, том 2, стр.1158-1160; включена в настоящее описание в виде ссылки).

(VII) Другие приемлемые компоненты включают глицеринтриацетат или (1,2,3)-триацетин (Fiedler, в упомянутом месте, том 2, стр.1580; включена в настоящее описание в виде ссылки); и их стеролы и производные.

Когда липофильный компонент присутствует, то на его долю может приходиться 5-85 мас.% в пересчете на массу композиции по изобретению, например 10-85%; предпочтительно 15-70 мас.%, более предпочтительно от примерно 20 до примерно 50 мас.%. Предпочтительно относительное содержание гидрофильного (ых) компонента (ов), липофильнного(ых) компонента (ов) и поверхностно-активных (ого) веществ(а) находится в области "микроэмульсии" на стандартном трехпараметрическом графике.

Под объем настоящего изобретения также подпадают композиции по изобретению в форме предварительно приготовленного микроэмульсионного концентрата, которые могут не содержать очищенного рыбьего жира и/или этанола и/или трансэтерифицированного этоксилированного растительного масла.

Композиция по изобретению также может включать другие добавки или ингредиенты, например антиоксиданты (такие как аскорбилпальмитат, бутилгидроксианизол (БГА), бутилгидрокситолуол (БГТ) и токоферолы), антимикробные агенты, ингибиторы ферментов, стабилизаторы и/или консерванты. На долю этих добавок или ингредиентов может приходиться приблизительно 0,05-5%, предпочтительно 0,05-1% в пересчете на общую массу композиции. Композиции по изобретению также могут включать подслащивающие вещества или корригенты в количестве до приблизительно 2,5 или 5% в пересчете на общую массу композиции по изобретению.

Еще одним объектом изобретения является способ получения композиции по изобретению, предусматривающий тщательное смешение действующего вещества и (1) гидрофильного компонента, (2) поверхностно-активного вещества и необязательно (3) липофильного компонента.

При необходимости композиции по изобретению предпочтительно готовят в виде стандартной дозируемой формы, например, путем заполнения ими оболочек капсул для орального введения. Оболочки капсул могут представлять собой твердые или мягкие желатиновые оболочки капсул. Если композиция находится в виде стандартной дозируемой формы, то каждая стандартная дозируемая форма должна содержать от 0,1 до 100 мг действующего вещества, например 0,1, мг, 1 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 25 мг или 50 мг; предпочтительно 10-100 мг действующего вещества, более предпочтительно 10-50 мг; например 15, 20, 25 или 50 мг, более предпочтительно 5-20 мг; наиболее предпочтительно 5 или 10 мг. Такие стандартные дозируемые формы пригодны для введения 1-5 раз в день в зависимости от конкретной цели лечения, фазы лечения и т.п. Однако при необходимости фармацевтические композиции могут быть в форме раствора для питья и могут включать воду или любую другую водную систему, например, фруктовый сок, молоко и т.п., для образования, например, коллоидных систем, пригодных для питья, например, разбавлением от примерно 1:10 до примерно 1:100.

Композиции по изобретению, в частности описанные ниже в примерах, могут обладать очень хорошими характеристиками стабильности, продемонстрированными в стандартных опытах по исследованию стабильности, например, они могут сохранять стабильность при хранении до одного, двух или трех лет, и даже в течение более длительного периода времени. Композиции по данному изобретению в форме мицеллярных предшественников образуют стабильные водные мицеллы, которые сохраняются, например, в течение одного дня или более. Одна группа композиций по изобретению представляет собой высокостабильные композиции, которые позволяет получить после добавления к воде водные микроэмульсии, имеющие средний размер частиц < 2000 (200 нм), например, < 1500 (150 нм).

Композиции по настоящему изобретению обладают особенно ценными свойствами при их введении оральным путем, например, с точки зрения постоянства и высокого уровня биологической доступности, которые получают в стандартных опытах по оценке биологической доступности. Эти опыты проводят на животных, например крысах или собаках, или здоровых добровольцах с использованием хроматографических методов, например ЖХВР, или с помощью набора специфического или неспецифического моноклонального антитела для определения уровня действующего вещества в крови. Например, при введении перорально собакам композиции из примера 5 обнаружены неожиданно высокие уровни С_max, что определено с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) с использованием специфического моноклонального антитела.

Неожиданно было установлено, что фармакокинетические параметры, например уровни абсорбции и содержания в крови, также становятся более предсказуемыми, и проблемы введения, связанные с беспорядочной абсорбцией, могут быть устранены или уменьшены. Кроме того, фармацевтические композиции сохраняют эффективность в средах, где имеются поверхностно-активные вещества, например соли желчной кислоты, присутствующие в желудочно-кишечном тракте. Это означает, что композиции являются полностью диспергируемыми в водных системах, включающих такие природные поверхностно-активные вещества, и поэтому способны образовывать микроэмульсионные или водные мицеллярные системы in situ. которые являются стабильными и в которых не происходит осаждения действующего вещества или иного разрушения мелкодисперсной структуры. Функциональная активность композиций при оральном введении остается практически неизмененной и/или не она не ухудшается в присутствии солей желчной кислоты или при их отсутствии в любой конкретный момент времени, или для конкретного пациента. Также установлено, что композиции по настоящему изобретению позволяют уменьшить вариабельность реакции в зависимости от дозы между различными пациентами и для одного пациента.

Применимость композиций по изобретению может быть установлена в стандартных клинических тестах, например в отношении известных показаний действующего вещества с использованием доз, которые обеспечивают терапевтически эффективное количество действующего вещества в крови. Любое повышение биологической доступности композиций по изобретению может быть обнаружено в стандартных тестах на животных и в клинических испытаниях. Например, применимость композиций по изобретению для лечения боязни общества может быть определена, например, путем введения таким пациентам, которые имеют диагноз первичной DSM-III-R боязни общества, например диагностированных с помощью формализованного клинического сеанса психоанализа для DSM-III-R, например в 12-недельном открытом клиническом испытании. Лечение начинают, например, с использованием 10 мг действующего вещества в сутки, и доза может быть повышена в зависимости от клинической реакции и побочных воздействий. Пациенты заполняют анкету самоотчета в начале лечения и через 4, 8 и 12 недель. Эти параметры включают оценку страха с использованием негативной шкалы, оценку избегания общества и расстройств, опросник мыслей, связанных с боязнью общества, опросник состояний страха, опросник "Состояния и свойства тревожности", опросник Бека, касающийся депрессии, анкету самоотчета со шкалой социальной адаптации и шкалу нетрудоспособности Шигана (Sheegan). Респонденты, например, в конце испытания на основе общих клинических реакций оценивают изменение, выраженное в умеренном или заметном улучшении.

Доза действующего вещества в композиции по изобретению имеет такой же порядок или снижена до половины от дозы, которая применяется в известных композициях, содержащих действующее вещество. Композиции по изобретению проявляют активность для млекопитающего весом 75 кг в концентрациях от примерно 0,1 мг до примерно 40 мг действующего вещества/день, предпочтительно от примерно 0,1 мг до примерно 20 мг действующего вещества/день, наиболее предпочтительно от примерно 0,1 мг до примерно 1 мг действующего вещества/день, в отношении респираторных болезней и от примерно 5 мг до примерно 10 мг действующего вещества/день в отношении связанных с ЦНС показаний.

Композиции по изобретению наиболее пригодны для лечения и предупреждения состояний, описанных в ЕР 0532456 В1 и ЕР 0707006 А2, содержание этих заявок включено в настоящее описание в виде ссылки, что включает лечение и предупреждение заболеваний центральной нервной системы, включая депрессию, дистимию (унылое настроение), боязнь общества, состояние паники и рвоту. Композиции по изобретению также могут применяться для лечения респираторных заболеваний, например астмы и хронического бронхита.

При таких показаниях соответствующая доза естественно должна изменяться в зависимости, например, от конкретной примененной композиции по изобретению, хозяина, пути введения и природы и серьезности подлежащих лечению состояний.

Типичная доза Соединения А в форме, приведенной в примере 5, для млекопитающего весом 75 кг находится в диапазоне от 0,1 до 1 мг/день при лечении астмы и хронического бронхита и от 5 до 10 мг действующего вещества в день при лечении депрессии и боязни общества.

Таким образом, еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения пациента, страдающего от болезни, которая может лечиться с использованием пиперидинового антагониста вещества Р, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по изобретению пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

Примеры

В таблице дано описание композиций по настоящему изобретению, приведенное только с целью иллюстрации. Если не указано иное, содержание компонентов указано в мас. % в пересчете на массу каждой композиции.

Средние размеры частиц (диаметры) измеряют при 20°С с помощью фотонно-корреляционной спектроскопии с использованием, например, прибора типа Malvern Zetasizer. Все ингредиенты в примерах даны в мг/капсулу.

Ни в одной из композиций 1-8 не обнаружено никакого разделения фаз или осаждения, они остаются прозрачными в течение 4 ч.

Изобретение относится к области медицины и касается спонтанно-диспергируемой фармацевтической композиции для орального введения, включающей (2R,4S)-N-(1 -(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-2-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил)хинолин-4-карбоксамид в качестве антагониста вещества Р и среду-носитель, содержащую гидрофильный компонент и поверхностно-активное вещество, а также способов лечения при помощи данной композиции нарушений ЦНС, включая депрессию и боязнь общества, и респираторных болезней, например астмы и хронического бронхита. Композиция обладает ценными характеристиками биологической доступности и уменьшенной вариабельностью параметров биологической доступности. 2 н. и 2 з.п.ф-лы, 1 табл.

1. Спонтанно диспергируемая фармацевтическая композиция для орального введения, включающая (2R,4S)-N-(1-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-2-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил)хинолин-4-карбоксамид и среду-носитель, содержащую гидрофильный компонент и поверхностно-активное вещество.2. Композиция по п.1, включающая дополнительно липофильный компонент.3. Композиция по любому из предыдущих пунктов в форме предварительно приготовленного микроэмульсионного концентрата.4. Композиция по пп.1-3, где гидрофильный компонент представляет собой триэтилцитрат или пропиленгликоль, где поверхностно-активное вещество представляет собой продукт реакции природного или гидрогенизированного касторового масла с этилеоксидом или эфир жирной кислоты и полиоксиэтилена, и где липофильный компонент представляет собой трансэтерифицированное этоксилированное растительное масло, моно-, ди- и/или триглицерид C₈-C₁₀ жирной кислоты, триглицерид жирной кислоты со средней длиной цепи или рафинированное трансэтерифицированное глицерином кукурузное масло.5. Композиция по любому из предыдущих пунктов в форме микроэмульсии.6. Композиция по любому из предыдущих пунктов в форме стандартной дозы.7. Композиция по п.6 в форме желатиновой капсулы с мягким или твердым покрытием.8. Способ лечения пациента, страдающего от заболевания, которое может лечиться с помощью (2R,4S)-N-(1-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-2-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил)хинолин-4-карбоксамида, предусматривающий введение оральным путем терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из предыдущих пунктов пациенту, нуждающемуся в таком лечении.