МИКРОЭМУЛЬСИОННЫЕ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ АНТАГОНИСТЫ ВЕЩЕСТВА Р Российский патент 2010 года по МПК A61K31/16 A61K31/55 A61K47/14 A61K47/44 A61J3/07 A61K9/107 A61P11/00 A61P1/00 

Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, активным агентом которых является антагонист вещества Р, прежде всего антагонист, амид 5-арил-4(R)-арилкарбониламинопент-2-еновой кислоты, который можно использовать для лечения и профилактики респираторных заболеваний, включая астму и хроническое обструктивное заболевание легких, расстройства кишечника, включая синдром разраженной толстой кишки (IRS), недержание мочи и кашель.

Антагонисты вещества Р, амид 5-арил-4(R)-арилкарбониламинопент-2-еновой кислоты, относятся к классу соединений, описанных в международной заявке WO 98/07694, содержание которой включено в данное описание в качестве ссылки.

При использовании антагонистов вещества Р, амида 5-арил-4(R)-арилкарбониламинопент-2-еновой кислоты, например, описанного в WO 98/07694, возникают значительные трудности, в основном при их введении, и прежде всего при получении галеновых композиций, например, в связи с биодоступностью и вариабельностью ответной реакции на дозу у конкретного пациента и у различных пациентов. Таким образом, существует необходимость в разработке нестандартной лекарственной формы.

Авторами неожиданно было установлено, что получены стабильные фармацевтические композиции, содержащие антагонисты вещества Р, амид 5-арил-4(R)-арилкарбониламинопент-2-еновой кислоты, которые характеризуются улучшенными параметрами биодоступности и сниженной изменчивостью биодоступности у конкретного субъекта и у различных субъектов. Установлено также, что указанные новые композиции позволяют исключить или значительно снизить указанные выше недостатки. Композиции по настоящему изобретению обеспечивают эффективное введение дозы и одновременно обладают повышенной биодоступностью, а также сниженной изменчивостью уровней абсорбции/биодоступности у каждого конкретного пациента и у различных пациентов. Таким образом, указанные композиции обеспечивают более эффективное лечение с использованием переносимых уровней дозировок антагонистов вещества Р, амида 5-арил-4(R)-арилкарбониламинопент-2-еновой кислоты. Кроме того, указанные композиции по изобретению позволяют провести стандартизацию и оптимизацию требований для суточных дозировок для каждого конкретного пациента. Более того, существует возможность снижения нежелательных побочных действий и общей стоимости лечения.

Первый объект настоящего изобретения относится к самопроизвольно диспергируемой фармацевтической композиции, включающей антагонист вещества Р, амид 5-арил-4(R)-арилкарбониламинопент-2-еновой кислоты.

Самопроизвольно диспергируемая фармацевтическая композиция в данном контексте называется «композицией по изобретению». Такой композицией предпочтительно является предварительно полученный концентрат микроэмульсии.

Использованные в данном описании термины имеют следующее значение.

«Активный агент», использованный в данном контексте, означает антагонист вещества Р, амид 5-арил-4(R)-арилкарбониламинопент-2-еновой кислоты, как описано в WO 98/07694.

Термин «плохо растворимый в воде», использованный в данном контексте, означает растворимость в воде при 20°С менее 1%, например, 0,01% мас./об., то есть «от плохо растворимого до практически не растворимого лекарственного средства», как описано в справочнике Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 изд., под ред. A.R.Gennaro, Mack Publishing Company, US, т.1, c.195 (1995).

Термин «биодоступный», использованный в данном контексте, относится к композиции, которая обеспечивает максимальную концентрацию активного агента в составе указанной композиции в используемой среде, причем концентрация по крайней мере в 1,5 раза выше по сравнению с контрольной композицией, включающей эквивалентное количество недиспергированного лекарственного средства.

Термин «самопроизвольно диспергируемая фармацевтическая композиция», использованный в данном контексте, означает композицию, которая содержит активный агент, определенный в данном контексте, и которая при разбавлении в водной среде, например в воде или в желудочном соке, образует коллоидные структуры. Коллоидными структурами являются твердые или предпочтительно жидкие частицы, включая микрокапли и наночастицы. Самопроизвольно диспергируемой фармацевтической композицией предпочтительно является предварительно полученный концентрат микроэмульсии.

Термин «предварительно полученный концентрат микроэмульсии», использованный в данном контексте, означает композицию, которая самопроизвольно образует микроэмульсию в водной среде, например, в воде, например, при разбавлении от 1:1 до 1:300, предпочтительно от 1:1 до 1:70, прежде всего от 1:1 до 1610, или в желудочном соке после перорального введения.

Термин «микроэмульсия», использованный в данном контексте, означает слегка мутную, опалесцирующую, неопалесцирующую или практически неопалесцирующую коллоидную дисперсию, которая образуется непроизвольно или практически непроизвольно, когда ее компоненты контактируют с водной средой. Микроэмульсия является термодинамически стабильной и обычно содержит диспергированные микрокапли со средним диаметром менее приблизительно 200 нм (2000 Å). В основном микроэмульсии включают микрокапли или жидкие наночастицы со средним диаметром менее приблизительно 150 нм (1500 Å), обычно менее 100 нм, в основном более 10 нм, причем такие частицы устойчивы в течение не менее 24 ч.

Микроэмульсии позволяют упростить получение лекарственных форм и характеризуются термодинамической стабильностью, прозрачностью, превосходным внешним видом, повышенным содержанием лекарственного средства в композиции, повышенной проницаемостью через биологические мембраны, повышенной биодоступностью и позволят снизить вариабельность фармакокинетики лекарственного средства в отношении ответной реакции конкретного пациента и различных пациентов по сравнению с крупнозернистыми эмульсиями. Другие характеристики микроэмульсий представлены в описании изобретения GB 2222770; в статьях Rosof, Progress in Surface and Membrane Science, 12, 405, Academic Press (1975); Friberg, Dispersion Science and Technology, 6 (3), 317 (1985); Muller и др., Pharm, Ind., 50 (3), 370 (1988).

В данном контексте и в пунктах формулы изобретения, если не указано иное, слово «включает» или варианты «включают» и «включающий» означают включение указанного целого числа или стадии или группы целых чисел или стадий, но не исключение любого другого целого числа или стадии или группы целых чисел или стадий.

Второй объект настоящего изобретения относится к самопроизвольно диспергируемой фармацевтической композиции, содержащей антагонист вещества Р, амид 5-арил-4(R)-арилкарбониламинопент-2-еновой кислоты, в качестве активного агента, и среду носителя, включающую липофильный компонент, ПАВ и необязательно гидрофильный компонент.

Самопроизвольно диспергируемая фармацевтическая композиция предпочтительно пригодна для перорального введения.

Как указано в данном контексте, антагонист вещества Р, амид 5-арил-4(R)-арилкарбониламинопент-2-еновой кислоты, является плохо растворимым в воде агентом. Его растворимость в воде составляет менее 0,001%, например, от 0,001 до 0,0001%.

Активный агент предпочтительно используют в форме свободного основания.

Третий объект настоящего изобретения относится к предварительно полученному концентрату микроэмульсии, включающему антагонист вещества Р, амид 5-арил-4(R)-арилкарбониламинопент-2-еновой кислоты.

Четвертый объект настоящего изобретения относится к предварительно полученному концентрату микроэмульсии, включающему антагонист вещества Р, амид 5-арил-4(R)-арилкарбониламинопент-2-еновой кислоты, и среду носителя, которая включает липофильный компонент, ПАВ и необязательно гидрофильный компонент.

Предварительно полученный концентрат микроэмульсии предпочтительно при разбавлении водой образует микроэмульсию типа масло-в-воде.

Относительное соотношение липофильного компонента (компонентов), гидрофильного компонента (компонентов) и ПАВ предпочтительно находится на стандартной трехфазной диаграмме состояния в области «микроэмульсия». Трехфазные диаграммы состояния получают известным методом, как описано, например, в GB 2222770 или WO 96/13273.

Пятый объект настоящего изобретения относится к микроэмульсии, включающей антагонист вещества Р, амид 5-арил-4R-арилкарбониламинопент-2-еновой кислоты.

Микроэмульсия предпочтительно означает микроэмульсию типа масло-в воде.

Шестой объект настоящего изобретения относится к микроэмульсии, содержащей антагонист вещества Р, амид 5-арил-4(R)-арилкарбониламинопент-2-еновой кислоты, липофильный компонент, ПАВ, воду и необязательно гидрофильный компонент.

Коллоидные структуры микроэмульсии образуются самопроизвольно или практически самопроизвольно, если компоненты композиции по изобретению контактируют с водной средой, например, при простом встряхивании вручную в течение короткого периода, например, в течение 10 с. Композиции по изобретению характеризуются термодинамической стабильностью, например, в течение по крайней мере 15 мин или не менее 4 ч, даже не менее 24 ч. В основном композиции включают диспергированные структуры, то есть микрокапли или жидкие наночастицы со средним диаметром менее приблизительно 200 нм (2000 Å), например, приблизительно менее 150 нм (1500 Å), обычно менее 100 нм (1000 Å), в основном более 10 нм (100 Å), причем диаметр измеряют стандартным методом светорассеяния, например, с использованием анализатора Malvem Zetasizer 3000. В композиции могут также присутствовать твердые частицы лекарственного средства со средним диаметром более 200 нм. Соотношение частиц зависит от температуры.

Активный агент является антагонистом нейрокинина (антагонист NK), и, следовательно, его можно использовать для профилактики патологических симптомов, вызванных среди прочих активацией рецептора NK1 веществом Р и активацией рецептора NK2 нейрокинином A (NKA). Антагонистическую активность в отношении вещества Р оценивают, например, следующими методами: in vitro, например, связывание ³Н-вещества Р с сетчаткой крупного рогатого скота с использованием радиоактивного рецептора, как описано в публикации H.Bittiger, Ciba Foundation Symposium 91, 196-199 (1982), ингибируется при величине IC₅₀ от приблизительно 0,2 нМ.

Более подробно, активным агентом является антагонист вещества Р, амид 5-арил-4(R)-арилкарбониламинопент-2-еновой кислоты. Этот класс соединений описан в WO 98/07694.

Предпочтительными активными агентами, описанными в WO 98/07694, являются следующие соединения:

N-[(R)-ε-капролактам-3-ил]амид(4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты,

N-[(S)-ε-капролактам-3-ил]амид(4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты,

N-циклогексиламид(4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты,

N-циклогексиламид(4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3-ил)-2-метилпент-2-еновой кислоты,

N-[(R)-е-капролактам-3-ил]амид(4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3-ил)-2-метилпент-2-еновой кислоты,

N-[(S)-ε-капролактам-3-ил]амид(4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3-ил)-2-метилпент-2-еновой кислоты,

N-[(R)-ε-капролактам-3-ил]амид(4R)-(N'-метил-N'-бензоиламино)-5-(1-метилиндол-3-ил)-2-метилпент-2-еновой кислоты,

N-[(R)-ε-капролактам-3-ил]амид(4R)-(N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты,

N-[(R)-ε-капролактам-3-ил]амид(4R)-(N'-метил-N'-бензоил)амино-5-(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты,

N-[(R)-ε-капролактам-3-ил]амид(4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)-2-метилпент-2-еновой кислоты,

N-[(R)-ε-капролактам-3-ил]амид(4R)-[N'-метил-N'-(3,4,5-триметоксибензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)-2-метилпент-2-еновой кислоты,

N-[(S)-ε-капролактам-3-ил]амид(4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)-2-метилпент-2-еновой кислоты,

N-циклогексиламид(4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)-2-метилпент-2-еновой кислоты,

N-[(S)-ε-капролактам-3-ил]амид(4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты,

N-[(R)-ε-капролактам-3-ил]амид(4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-4-(4-хлорбензил)бут-2-еновой кислоты,

N-[(S)-ε-капролактам-3-ил]амид(4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-4-(4-хлорбензил)бут-2-еновой кислоты,

N-циклогексиламид(4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-4-(4-хлорбензил)бут-2-еновой кислоты,

N-циклогексиламид(4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-4-(3,4-дихлорбензил)бут-2-еновой кислоты,

N-циклогексиламид(4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-4-(3,4-дифторбензил)бут-2-еновой кислоты,

N-циклогексиламид(4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)-2-метилпент-2-еновой кислоты,

N-[(R)-ε-капролактам-3-ил]амид(4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)-2-метилпент-2-еновой кислоты,

[(S)-ε-капролактам-3-ил]амид(4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-4-(4-хлорбензил)-2-метилбут-2-еновой кислоты,

N-[(S)-ε-капролактам-3-ил]амид(4R)-[N'-этил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пент-2-еновой кислоты,

N-циклогексиламид(4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)-3-метилпент-2-еновой кислоты,

[(R)-ε-капролактам-3-ил]амид(4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-4-(4-хлорбензил)-3-метилбут-2-еновой кислоты,

N-[(R)-ε-капролактам-3-ил]амид(4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-4-(4-хлорбензил)бут-2-еновой кислоты,

N-[(R)-ε-капролактам-3-ил]амид(4R)-4-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-4-(3,4-дихлорбензил)бут-2-еновой кислоты,

N-[(R)-ε-капролактам-3-ил]амид(4R)- и (4S)-4-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-4-(3-фтор-4-хлорбензил)бут-2-еновой кислоты,

N-[(R)-ε-капролактам-3-ил]амид(4R)- и (4S)-4-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-4-(3,4-дифторбензил)бут-2-еновой кислоты,

N-[(R)-ε-капролактам-3-ил]амид(4R)- и (4S)-4-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-4-(3,4-дибромбензил)бут-2-еновой кислоты,

N-[(R)-ε-капролактам-3-ил]амид(4R)- и (4S)-4-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-4-(3,4,5-трифторбензил)бут-2-еновой кислоты,

N-[(R)-ε-капролактам-3-ил]амид(4R)- и (4S)-4-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-4-(4-фторбензил)бут-2-еновой кислоты,

N-[(S)-ε-капролактам-3-ил]амид(4R)- и (4S)-[N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)-N'-метиламино]-5,5-дифенилпент-2-еновой кислоты,

N-[(R)-ε-капролактам-3-ил]амид(4S)-4-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-4-(3,4-дихлорбензил)бут-2-еновой кислоты,

N-[(S)-ε-капролактам-3-ил]амид(4R)-4-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-4-(3,4-дихлорбензил)бут-2-еновой кислоты и

N-[(S)-ε-капролактам-3-ил]амид(4S)-4-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-4-(3,4-дихлорбензил)бут-2-еновой кислоты.

Наиболее предпочтительным активным агентом является N-[(R)-ε-капролактам-3-ил]амид(4R)-4-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-4-(3,4-дихлорбензил)бут-2-еновой кислоты, т.е. соединение формулы I

В дальнейшем это соединение называется соединением А.

Предпочтительные и наиболее предпочтительные активные агенты, в свободной форме или в форме фармакологически приемлемой соли, получают, как описано в заявке WO 98/07694, согласно которой соли получают в виде гидратов и/или сольватов, включающих другие растворители, например, растворители, которые используют для кристаллизации соединений.

Согласно настоящему изобретению содержание активного агента составляет приблизительно не более 20 мас.% в расчете на массу композиции по настоящему изобретению, например, приблизительно от 0,05 мас.%. Предпочтительно содержание активного агента составляет от 0,5 до 15 мас.% в расчете на массу композиции, более предпочтительно от 1,5 до 5% мас.% в расчете на массу композиции.

Активный агент является плохо растворимым в воде, поэтому его включают в среду носителя.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения среда носителя содержит липофильный компонент и ПАВ. В других вариантах среда носителя содержит липофильный компонент, гидрофильный компонент и ПАВ.

Липофильный компонент содержит одно или более липофильных соединений. Гидрофильный компонент содержит одно или более гидрофильных соединений, а среда носителя содержит одно или более ПАВ.

Композиции по настоящему изобретению включают разнообразные добавки, такие, как антиоксиданты, антибактериальные агенты, ингибиторы ферментов, стабилизаторы, консерванты, ароматизаторы, подсластители и другие компоненты, например, описанные в книге Fiedler Н.Р., "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 4-е пересмотренное и расширенное издание (1996), при этом добавки характеризуются достаточно высокой растворимостью в среде носителя.

Композиции по изобретению содержат липофильный компонент или фазу, при этом активный агент содержится в указанном компоненте среды носителя.

Значение ГЛБ (гидрофильно-липофильного баланса) для липофильного компонента (если он используется) предпочтительно составляет менее 10, например, не более 8.

Пригодные липофильные компоненты приведены ниже.

1) Моноглицериды С₆-С₁₄жирных кислот

Данные компоненты получают этерификацией глицерина растительными маслами с последующей молекулярной дистилляцией. Моноглицериды, пригодные для получения композиций по изобретению, включают как симметричные (то есть β-моноглицериды), так и асимметричные (α-моноглицериды) моноглицериды. Они также включают однородные глицериды (в которых жирнокислотный компонент представлен одной жирной кислотой), и смешанные глицериды (то есть в которых жирнокислотный компонент представлен различными жирными кислотами). Жирнокислотный компонент включает остаток как насыщенной, так и ненасыщенной жирной кислоты с длиной цепи, например, C₈-C₁₄. Наиболее предпочтительными являются моноглицериды каприловой или лауриновой кислоты, которые выпускаются в виде коммерческих продуктов Imwitor^® 308 или Imwitor^® 312 соответственно (например, фирмы Sasol). Например, продукт Imwitor^® 308 содержит, по крайней мере, 80% моноглицеридов и характеризуется следующими дополнительными параметрами: содержание свободного глицерина не более 6%, кислотное число не более 3, число омыления 245-265, йодное число не более 1, содержание воды не более 1%. Типичный состав указанного продукта: свободный глицерин 1%; моноглицериды 90%, диглицериды 7%, триглицериды 1% (см. выше в книге Н.Fiedler, т.1, с.798). Еще один пример включает продукт Capmul MCM C8 (фирмы Abitec Corporation).

2) Смеси моно- и диглицеридов С₆-С₁₈жирных кислот

Указанные компоненты включают как симметричные (то есть β-моноглицериды и α,α¹-диглицериды), так и несимметричные моно- и диглицериды (то есть α-моноглицериды и α,β-диглицериды) и их ацетилированные производные. Они также включают однородные глицериды (в которых жирнокислотный компонент представлен одной жирной кислотой), так и смешанные глицериды (то есть в которых жирнокислотный компонент представлен различными жирными кислотами) и их любые производные, включающие молочную или лимонную кислоту. Жирнокислотный компонент включает остаток как насыщенной, так и ненасыщенной жирной кислоты с длиной цепи, например, C₈-C₁₀. Наиболее предпочтительны смешанные моно- и диглицериды каприловой и каприновой кислоты, которые выпускаются в виде коммерческих продуктов Imwitor^® 742 или Imwitor 928 (например, фирмы Sasol). Например, продукт Imwitor^® 742 содержит, по крайней мере, 45% моноглицеридов и характеризуется следующими дополнительными параметрами: содержание свободного глицерина не более 2%, кислотное число не более 2, содержание воды не более 2%, число омыления 250-280, йодное число не более 1 (см. выше в книге Н.Fiedler, т.1, с.798). Используют и другие приемлемые смеси, содержащие моно/диглицериды каприловой/каприновой кислоты в глицерине, например, коммерческий продукт Capmul^® MCM (например, фирмы Abitec Corporation). Продукт Capmul^® MCM характеризуется следующими дополнительными параметрами: альфа-моноглицерид (олеат) не менее 80%, свободный глицерин не более 2,5%, кислотное число не более 2,5, йодное число не более 1, содержание моноглицеридов: моноглицерид капроновой кислоты (С₆) не более 3%, каприловой кислоты (C₈) не менее 75%, каприновой кислоты (С₁₀) не менее 10%, лауриновой кислоты (С₁₂) не более 1,5%, влажность (по данным анализа Фишера) не более 0,5% (по данным фирмы-производителя). Приемлемые примеры моно-/диглицеридов, дополнительно модифицированные молочной или лимонной кислотой, включают коммерческие препараты Imwitor 375, 377 или 380 (фирмы Sasol). Кроме того, жирнокислотный компонент включает остаток как насыщенной, так и ненасыщенной жирной кислоты с длиной цепи, например, C₁₆-C₁₈, Пригодный пример включает продукт Tegin^® О (глицерид олеиновой кислоты), который характеризуется следующими дополнительными параметрами: содержание моноглицерида 55-65%, содержание воды не более 1%, содержание свободного глицерина не более 2%, перекисное число не более 10, кислотное число не более 2, йодное число 70-76, число омыления 158-175 (по данным фирмы-производителя).

3) Диглицериды С₆-С₁₈жирных кислот

Указанные компоненты включают симметричные (то есть α,α¹-диглицериды) и несимметричные диглицериды (то есть α,β-диглицериды) и их ацетилированные производные. Они также включают однородные глицериды (в которых жирнокислотный компонент представлен одной жирной кислотой), так и смешанные глицериды (то есть в которых жирнокислотный компонент представлен различными жирными кислотами) и их любые ацетилированные производные. Жирнокислотный компонент включает остаток как насыщенной, так и ненасыщенной жирной кислоты с длиной цепи С₆-C₁₈, например, C₆-C₁₆, например, C₈-С₁₀, например, C₈. Наиболее предпочтительны диглицериды каприловой кислоты, которые выпускаются в виде коммерческих продуктов, например, продукт Sunfat^® GDC-S (например, фирмы Taiyo Kagaku Co., Ltd.). Продукт Sunfat^® GDC-S характеризуется следующими дополнительными параметрами: содержание диглицеридов приблизительно 78,8%, содержание моноэфиров приблизительно 8,9, кислотное число приблизительно 0,3.

4) Триглицериды жирных кислот со средней длиной цепи

Указанные компоненты включают триглицериды насыщенной жирной кислоты с длиной цепи от 6 до 12, например, от 8 до 10. Примеры пригодных триглицеридов жирных кислот со средней длиной цепи включают коммерческие продукты Acomed^®, Myritol^®, Captex^®, Neobee^® M 5 F, Miglyol^® 810, Miglyol^® 812, Miglyol^® 818, Mazol^®, Sefsol^® 860, Sefsol^® 870. Наиболее предпочтителен Miglyol^® 812. Продукт Miglyol^® 812 представляет собой фракционированное кокосовое масло, содержащее триглицериды каприловой-каприновой кислот с молекулярной массой приблизительно 520 Да. Продукт характеризуется следующими параметрами: содержание жирных кислот: С₆ не более приблизительно 3%, C₈ приблизительно от 50 до 65%, С₁₀ приблизительно от 30 до 45%, C₁₂ не более 5%, кислотное число приблизительно 0,1, число омыления приблизительно от 330 до 345, йодное число не более 1. Продукт Miglyol^® 812 выпускает фирма Condea. Продукт Neobee^® M 5 F представляет собой фракционированное кокосовое масло, содержащее триглицерид каприловой-каприновой кислот, и характеризуется следующими параметрами: содержание воды не более 0,15%, кислотное число не более 0,2, число омыления приблизительно от 335 до 360, йодное число не более 0,5, D²⁰ 0,930-0,960, n_D ²⁰ 1,448-1,451 (по данным фирмы-производителя). Продукт Neobee^® M 5 F выпускает фирма Stepan Europe. Еще один пример включает продукт Miglyol 829, дополнительно включающий эфиры янтарной кислоты.

5) Моноглицериды C₁₆-С₁₈жирных кислот

Указанные компоненты получают этерификацией глицерина растительными маслами с последующей молекулярной дистилляцией. Моноглицериды, пригодные для получения композиций по изобретению, включают как симметричные (то есть β-моноглицериды), так и асимметричные (α-моноглицериды) моноглицериды. Они также включают однородные глицериды (в которых жирнокислотный компонент представлен одной жирной кислотой), так и смешанные глицериды (то есть в которых жирнокислотный компонент представлен различными жирными кислотами). Жирнокислотный компонент включает остаток как насыщенной, так и ненасыщенной жирной кислоты с длиной цепи, например, C₁₆-C₁₈. Пригодные примеры включают продукты: GMOrphic (фирмы Estman), Rylo MG20 (дистиллированный моноглицерид фирмы Danisco Ingredients) или Monomuls 90-О18 (фирмы Henkel). Например, продукт GMOrphic^®-80 (моноглицерид олеиновой кислоты) характеризуется следующими параметрами: содержание моноглицеридов не менее 94%, содержание С18:1 не менее 75%, С18:2+С18:3 не более 15%, С16:0+С18:0+С20:0 не более 10%, содержание воды не более 2%, содержание свободного глицерина не более 1%, перекисное число не более 2,5, кислотное число не более 3, йодное число 65-75, число омыления 155-165, гидроксильное число 300-330 (по данным фирмы-производителя).

6) Смешанные моно-, ди-, триглицериды

Указанные компоненты включают смешанные моно-, ди-, триглицериды, которые выпускаются в виде коммерческого продукта Maisine^® (фирмы Gattefossé). Его получают переэтерификацией производных глицерина и кукурузного масла. Полученные продукты в основном содержат моно-, ди- и триглицериды линолевой и олеиновой кислот, а также небольшое количество моно-, ди- и триглицеридов пальмитиновой и стеариновой кислот (исходное кукурузное масло содержит приблизительно 56 мас.% линолевой кислоты, 30% олеиновой кислоты, приблизительно 10% пальмитиновой и приблизительно 3% стеариновой кислоты). Полученные продукты характеризуются следующими параметрами: содержание свободного глицерина не более 10%, моноглицеридов приблизительно 40%, диглицеридов приблизительно 40%, триглицеридов приблизительно 10%, содержание свободной олеиновой кислоты приблизительно 1%, кислотное число не более 2, йодное число 85-105, число омыления 150-175, содержание минеральных кислот 0. Типичное содержание жирных кислот в составе продукта Maisine^®: пальмитиновая кислота приблизительно 11%, стеариновая кислота приблизительно 2,5%, олеиновая кислота приблизительно 29%, линолевая кислота приблизительно 56%, другие кислоты составляют приблизительно 1,5% (см. выше, книга Н.Fiedler, т.2, с.958, по данным фирмы-производителя).

Смешанные моно-, ди-, триглицериды предпочтительно включают смеси моно-, ди- и триглицеридов жирных кислот с длиной цепи от C₈ до С₁₀ или С_12-20, прежде всего смешанные моно-, ди-, триглицериды жирных кислот. Смешанные моно-, ди-, триглицериды жирных кислот включают как насыщенные, так и ненасыщенные жирные кислоты. Однако глицериды предпочтительно включают остатки ненасыщенных жирных кислот, прежде всего остатки С₁₈ненасыщенных жирных кислот. Пригодные смешанные моно-, ди-, триглицериды включают по крайней мере 60 мас.%, предпочтительно по крайней мере 75 мас.%, более предпочтительно по крайней мере 85 мас.% моно-, ди- и триглицеридов С₁₈ненасыщенных жирных кислот (например, линоленовой, линолевой и олеиновой кислоты). Пригодные смешанные моно-, ди-, триглицериды включают менее 20%, например, приблизительно 15% или 10 мас.% или менее, моно-, ди- и триглицеридов насыщенных жирных кислот (например, пальмитиновой и стеариновой кислот). Смешанные моно-, ди-, триглицериды предпочтительно включают моно- и диглицериды, например, моно- и диглицериды составляют по крайней мере 50 мас.%, более предпочтительно по крайней мере 70 мас.% в расчете на общую массу липофильной фазы или компонента. Содержание моно- и диглицеридов более предпочтительно составляет по крайней мере 75 мас.% (например, приблизительно 80 или 85 мас.% в расчете на общую массу липофильного компонента). Содержание моноглицеридов (в составе смешанных моно-, ди-, триглицеридов) предпочтительно составляет приблизительно от 25 до приблизительно 50 мас.% в расчете на общую массу липофильного компонента. Наиболее предпочтительное содержание моноглицеридов составляет от приблизительно 30 до приблизительно 40% (например, от 35 до 40%). Содержание диглицеридов (в составе смешанных моно-, ди-, триглицеридов) предпочтительно составляет от приблизительно 30 до приблизительно 60 мас.% в расчете на общую массу липофильного компонента. Наиболее предпочтительное содержание диглицеридов составляет от приблизительно 40 до приблизительно 55% (например, от 48 до 50%). Содержание триглицеридов (в составе смешанных моно-, ди-, триглицеридов) составляет по крайней мере 5%, но менее приблизительно 25 мас.% в расчете на общую массу липофильного компонента. Более предпочтительное содержание триглицеридов составляет от приблизительно 7,5 до приблизительно 15% (например, от приблизительно 9 до 12%). Смешанные моно-, ди-, триглицериды получают при смешивании при опеределенном относительном соотношении индивидуальных моно-, ди- или триглицеридов. Однако обычно используют продукты переэтерификации глицерина растительными маслами, например миндальным маслом, арахисовым маслом, оливковым маслом, персиковым маслом, пальмовым маслом или, предпочтительно, кукурузным маслом, подсолнечным маслом или сафлоровым маслом, наиболее предпочтительны продукты переэтерификации глицерина кукурузным маслом. Такие продукты переэтерификации получают в основном по известной методике, описанной в патенте GB 2257359 или заявке WO 94/09211. При получении мягких желатиновых капсул предпочтительно из продуктов сначала удаляют некоторое количество глицерина, при этом получают партии продукта, "практически не содержащего глицерин". Наиболее предпочтительные смешанные моно-, ди- и триглицериды представляют собой очищенные продукты переэтерификации глицерина кукурузным маслом (названные в данном контексте "очищенное масло"), их получают по методикам, описанным в патенте GB 2257359 или в заявке WO 94/09211.

7) Ацетилированные моноглицериды (C₁₈)

Пример таких моноглицеридов включает продукт Myvacet 9-45.

8) Моноэфиры пропиленгликоля и жирных кислот

Жирнокислотный компонент включает как насыщенную, так и ненасыщенную жирную кислоту с длиной цепи, например, C₈-C₁₂. Наиболее предпочтительны моноэфиры пропиленгликоля и каприловой или лауриновой кислоты, которые выпускаются в виде коммерческих продуктов, например, продуктов: Sefsol^® 218, Capryol^® 90 или Lauroglycol^® 90, например, фирмы Nikko Chemicals Co., Ltd. или фирмы Gattefossé или продукта Capmul PG-8 фирмы Abitec Corporation. Например, продукт Lauroglycol^® 90 характеризуется следующими дополнительными параметрами: содержание свободного пропиленгликоля не более 5%, содержание моноэфиров не менее 90%, кислотное число не более 8, число омыления 200-220, йодное число не более 5. Продукт Sefsol^® 218 характеризуется следующими дополнительными параметрами: кислотное число не более 5, гидроксильное число 220-280 (см. выше, книга Н.Fiedler, т.2, с.906, по данным фирмы-производителя).

9) Моно- и диэфиры пропиленгликоля и жирных кислот

Указанные компоненты включают продукт Laroglycol FCC и продукт Capryol PGMC.

10) Диэфиры пропиленгликоля

Диэфиры пропиленгликоля и жирных кислот (например, диэфир пропиленгликоля и каприловой кислоты) выпускаются в виде коммерческих продуктов (например, продукт Miglyol^® 840, например, фирмы Sasol (см. выше, книга Н.Fiedler, т.2, с.1008) или продукт Captex 200 фирмы Abitec Corporation).

11) Монацетат и диацетат пропиленгликоля

12) Переэтерифицированные этоксилированные растительные масла

Указанные компоненты включают переэтерифицированные этоксилированные растительные масла, полученные при взаимодействии природных растительных масел (например, кукурузного масла, персикового масла, миндального масла, арахисового масла, оливкового масла, соевого масла, подсолнечного масла, сафлорового масла и пальмового масла или их смесей) с полиэтиленгликолями со средней молекулярной массой от 200 до 800, в присутствии пригодного катализатора. Методы получения указанных продуктов описаны в патенте США №3288824. Наиболее предпочтительным является переэтерифицированное этоксилированное кукурузное масло.

Переэтерифицированные этоксилированные растительные масла известны и выпускаются, например, в виде коммерческих продуктов Labrafil^® (книга Н.Fiedler, см. выше, т.2, с.880), например, продукт Labrafil^® М 2125 CS (полученный из кукурузного масла и кислотное число которого составляет менее приблизительно 2, число омыления от 155 до 175, значение ГЛБ от 3 до 4 и йодное число от 90 до 110) и продукт Labrafil^® М 1944 CS (полученный из персикового масла, кислотное число которого составляет приблизительно 2, число омыления от 145 до 175 и йодное число от 60 до 90). Используют также продукт Labrafil^® М 2130 CS (продукт переэтерификации С₁₂-С₁₈глицерида и полиэтиленгликоля, температура плавления t_пл.) составляет приблизительно от 35 до 40°С, кислотное число менее приблизительно 2, число омыления от 185 до 200 и йодное число менее приблизительно 3). Предпочтительным переэтерифицированным этоксилированным растительным маслом является продукт Labrafil^® М 2125 CS, например, фирмы Gattefossé, Saint-Priest Cedex (Франция).

13) Эфиры сорбита и жирных кислот

Указанные эфиры включают, например, моноэфиры сорбита и C₁₂-С₁₈жирных кислот или триэфиры сорбита и С₁₂-С₁₈жирных кислот, которые выпускаются в виде коммерческих продуктов Span^®, например, фирмы Uniqema. Прежде всего предпочтителен продукт указанного класса, такой как, например, Span^® 20 (монолаурат сорбита) или Span^® 80 (моноолеат сорбита) (см. выше, книга Fiedler, т.2, с.1430; и см. выше. Handbook of Pharmaceutical Excipients, с.473).

14) Этерифицированные соединения жирных кислот и первичных спиртов

Указанные компоненты включают этерифицированные соединения жирных кислот, содержащих от 8 до 20 атомов углерода, и первичных спиртов, содержащих от 2 до 3 атомов углерода, например, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, этиллинолеат, этилолеат, этилмиристат и т.п., прежде всего предпочтительным является этерифицированное соединение линолевой кислоты и этанола, а также изопропилмиристат и изопропилпальмитат.

15) Триапетат глицерина или (1,2,3)-триацетин

Указанные компоненты получают в условиях реакции этерификации глицерина уксусным ангидридом. Триацетат глицерина выпускается в виде коммерческого продукта, например, продукта Priacetin^® 1580 фирмы Unichema International или продукта Eastman^тм Triacetin фирмы Eastman или фирмы Courtaulds Chemicals Ltd. Триацетат глицерина характеризуется следующими дополнительными параметрами: молекулярная масса 218,03, D^20,3 1,159-1,163, n_D ²⁰ 1,430-1,434, вязкость (25°С) 17,4 мПа·с, кислотное число не более 0,1, число омыления приблизительно 766-774, содержание триацетина не менее 97%, содержание воды не более 0,2% (см. выше, книга Н.Fiedler, т.2, с.1580, см. выше, Handbook of Pharmaceutical Excipients, с.534, по данным фирмы-производителя).

16) Ацетилтриэтилцитрат

Указанный компонент получают в условиях реакции этерификации лимонной кислоты этанолом с последующим ацетилированием в присутствии уксусного ангидрида, соответственно. Ацетилтриэтилцитрат выпускается в виде коммерческого продукта, например, продукта Citroflex^® A-2, например, фирмы Morflex Inc.

17) Трибутилцитрат или ацетилтрибутилцитрат

18) Сложные эфиры полиглицерина и жирных кислот

Указанные компоненты содержат, например, от 2 до 10, например, 6 остатков глицерина. Жирнокислотный компонент включает как насыщенную, так и ненасыщенную жирную кислоту с длиной цепи, например, C₈-C₁₈, Наиболее предпочтительным является, например, продукт Plurol Oleique CC497 фирмы Gattefossé, число омыления которого составляет 133-155 и число омыления 196-244. Еще один пример пригодных эфиров полиглицерина и жирных кислот включает моноолеат диглицерина (DGMO) и продукт Hexaglyn-5-O, которые известны и выпускаются в виде коммерческих продуктов, например, фирмы Nikko Chemicals Co., Ltd.

19) Эфир ПЭГ и жирных спиртов

Указанный компонент включает продукт Brij 30^тм (полиоксиэтилен(4)лауриловый эфир).

20) Жирные спирты и жирные кислоты

Жирные кислоты получают при гидролизе различных животных и растительных жиров или масел, таких как оливковое масло. Затем жидкие кислоты разделяют. Жирнокислотный/спиртовый компонент включает как насыщенные, так и моно- или диненасыщенные жирные кислоты/спирты с длиной цепи, например, С₆-С₂₀. Прежде всего предпочтительными являются, например, олеиновая кислота, олеиловый спирт, линолевая кислота, каприновая кислота, каприловая кислота, каприновая кислота, тетрадеканол, додеканол или деканол. Олеиловый спирт выпускается в виде коммерческого продукта HD-Eutanol^® V, например, фирмы Henkel KGaA. Олеиловый спирт характеризуется следующими дополнительными параметрами: молекулярная масса 268, кислотное число не более 0,1, гидроксильное число приблизительно 210, йодное число приблизительно 95, число омыления не более 1, D²⁰ приблизительно 0,849, n_D ²⁰ 1,462, вязкость (20°С) приблизительно 35 мПа·с (по данным фирмы-производителя). Олеиновая кислота характеризуется следующими дополнительными параметрами: молекулярная масса 282,47, D²⁰ 0,895, n_D ²⁰ 1,45823, кислотное число 195-202, йодное число 85-95, вязкость (25°С) 26 мПа·с (см. выше, книга Н.Fiedler, т.2, с.1112 и "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2-е издание, под редакцией A.Wade и Р.J.Weller (1994), Joint publication of American Pharmaceutical Assoc., Washington, USA and The Pharmaceutical Press, Лондон, Англия, с.325).

21) Токоферол и его производные (например, ацетат)

Указанные компоненты включают продукты: Coviox T-70, Copherol 1250, Copherol F-1300, Covitol 1360 и Covitol 1100.

22) Фармацевтически приемлемые масла

В другом варианте липофильный компонент включает, например, фармацевтически приемлемое масло, предпочтительно содержащиее ненасыщенный компонент, такой как растительное масло.

23) Простые или сложные эфиры алкиленполиолов

Указанные компоненты включают простые эфиры или сложные эфиры С₃-С₅алкилентриолов, прежде всего глицерина. Пригодные простые или сложные эфиры С₃-С₅алкилентриолов включают смешанные простые или сложные эфиры, то есть компоненты включают остатки других простых или сложных эфиров, например, продукты переэтерификации эфиров С₃-С₅алкилентриолов другими моно-, ди- или полиолами. Наиболее предпочтительными являются простые или сложные эфиры алкиленполиолов, такие как смешанные эфиры С₃-С₅алкилентриол/поли(С₂-С₄алкилен)гликоля и жирных кислот, прежде всего смешанные эфиры глицерин/полиэтилен- или полипропиленгликоля и жирных кислот.

Прежде всего пригодные простые или сложные эфиры алкиленполиолов включают продукты переэтерификации глицеридов, например, триглицеридов поли(С₂-С₄алкилен)гликолями, например, полиэтиленгликолями и необязательно глицерином. Такие продукты переэтерификации получают по реакции алкоголиза глицеридов, например, триглицеридов в присутствии поли(С₂-С₄алкилен)гликоля, например, полиэтиленгликоля и необязательно глицерина (то есть проводят переэтерификацию при замене глицерида на полиалкиленгликоль/глицериновый компонент, то есть проводят гликолиз/глицеролиз полиалкилена). Обычно указанную реакцию проводят при взаимодействии описанных компонентов (глицерида, полиалкиленгликоля и необязательно глицерина) при повышенной температуре в инертной атмосфере при непрерывном перемешивании.

Предпочтительные глицериды (триглицериды жирных кислот, например, триглицериды С₁₀-С₂₂жирных кислот) включают природные и гидрогенизированные масла, прежде всего растительные масла. Пригодные растительные масла включают, например, оливковое, миндальное, арахисовое, кокосовое, пальмовое, соевое масло и масло из зародышей пшеницы и прежде всего природные или гидрогенизированные масла, обогащенные сложными эфирами С₁₂-С₁₈жирных кислот. Предпочтительными полиалкиленгликолями являются полиэтиленгликоли, прежде всего полиэтиленгликоли с молекулярной массой от приблизительно 500 до приблизительно 4000, например, от приблизительно 1000 до приблизительно 2000.

Пригодные простые эфиры или сложные эфиры алкиленполиолов включают смеси сложных эфиров С₃-С₅алкилентриолов, например, моно-, ди- и триэфиров (в различных соотношениях) и моно- и диэфиров поли(С₂-С₄алкилен)гликоля, в присутствии небольшого количества свободного С₃-С₅алкилентриола и свободного поли(С₂-С₅алкилен)гликоля. Как указано выше, предпочтительные алкилентриолы включают остатки глицерина, наиболее предпочтительные остатки полиалкиленгликоля включают полиэтиленгликоль, прежде всего с молекулярной массой от приблизительно 500 до приблизительно 4000, и наиболее предпочтительные жирнокислотые компоненты включают остатки эфиров С₁₀-С₂₂жирных кислот, прежде всего остатки эфиров насыщенных С₁₀-С₂₂жирных кислот.

Наиболее предпочтительные простые или сложные эфиры алкиленполиолов включают продукты переэтерификации, полученные из природных или гидрогенизированных масел и полиэтиленгликоля, прежде всего, глицерина, или композиции, включающие моно-, ди- и триглицериды С₁₀-С₂₂жирных кислот и моно- и диэфиры полиэтиленгликоля и С₁₀-С₂₂жирных кислот (необязательно в смеси, например, с небольшим количеством свободного глицерина и свободного полиэтиленгликоля).

Предпочтительные растительные масла, полиэтиленгликоли или остатки полиэтиленгликоля и жирнокислотные компоненты определены выше.

Описанные выше наиболее предпочтительные простые или сложные эфиры алкиленполиолов по настоящему изобретению включают коммерческие продукты Gelucire^®, например, фирмы Gattefossé, прежде всего продукты: а) Gelucire^® 33/01, t_пл. приблизительно 33-37°С, число омыления приблизительно 230-255, б) Gelucire^® 39/01, t_пл. приблизительно 37,5-41,5°С, число омыления приблизительно 225-245, в) Gelucire^® 43/01, t_пл. приблизительно 42-46°С, число омыления приблизительно 220-240.

Кислотное число перечисленных выше продуктов (а)-(в) составляет не более 3. Композиции по изобретению включают смеси указанных простых и сложных эфиров.

24) Углеводороды

Указанные компоненты включают, например, сквален, например, фирмы Nikko Chemicals Co., Ltd.

25) Сложные эфиры этиленгликоля

Указанные компоненты включают продукт Monthyle^® (этиленгликольмоностеарат), например, фирмы Gattefossé.

26) Сложные эфиры пентаэритрита и жирных кислот и простые эфиры полиалкиленгликоля

Указанные компоненты включают, например, простой эфир пентаэритритдиолеата, -дистеарата, -монолаурата и -полигликоля и сложные эфиры моностеарата и пентаэритрита и жирных кислот (см. выше, книга Fiedler, т.2, с.1158-1160, включенная в данное описание в качестве ссылки).

Некоторые из указанных компонентов, например, 1-3, 5-6, 8-9, 12-13, 19, проявляют поверхностно-активные свойства и используются в качестве дополнительных ПАВ.

Липофильный компонент (если используется) предпочтительно присутствует в количестве от 5 до 85 мас.% в расчете на массу композиции по изобретению, например, от 10 до 85 мас.%, предпочтительно от 15 до 60 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 20 до приблизительно 40 мас.%.

В случаях, в которых среда носителя кроме липофильного компонента и ПАВ включает гидрофильный компонент, относительное содержание липофильного компонента(ов), гидрофильного компонента(ов) и ПАВ находятся на трехфазовой диаграмме в области стандартной "микроэмульсии".

Композиции по изобретению включают гидрофильный компонент или фазу.

Пригодные гидрофильные соединения приведены ниже.

1) Сложные эфиры полиэтиленгликоля и глицеридов С₆-С₁₀жирных кислот

Сложные эфиры жирных кислот включают моно-, и/или ди-, и/или триэфиры жирных кислот. Они необязательно включают как насыщенные, так и ненасыщенные жирные кислоты с длиной цепи, например, C₈-C₁₀. Полиэтиленгликоли содержат, например, от 5 до 10 звеньев (СН₂-СН₂-О), например, 7 звеньев. Наиболее предпочтительным сложным эфиром жирных кислот является полиэтиленгликоль-(7)-глицерилмонококоат, выпускаемый в виде коммерческого продукта, например, продукта Cetiol^®HE, например, фирмы Henkel KGaA. Продукт Cetiol^®НЕ характеризуется следующими параметрами: D (20°) 1,05, кислотное число менее 5, число омыления приблизительно 95, гидроксильное число приблизительно 180 и йодное число менее 5 (см. выше, книга Н.Fiedler, т.1, с.337) или Lipestrol E-810.

2) N-Алкилпирролидоны

Наиболее предпочтительным является, например, N-метил-2-пирролидон, выпускаемый, например, в виде коммерческого продукта Pharmasolve^тм, например, фирмы International Specialty Products (ISP). N-Метилпирролидон характеризуется следующими дополнительными параметрами: молекулярная масса 99,1, D²⁵ 1,027-1,028, чистота (по данным ГХ, относительная площадь пика) не менее 99,85% (включая метиловые изомеры) (см. выше, Н.Fiedler, т.2, с.1004, по данным фирмы-производителя).

3) Бензиловый спирт

Указанный спирт выпускается в виде коммерческого продукта, например, фирмы Merck или его получают перегонкой бензилхлорида над карбонатом калия или натрия. Бензиловый спирт характеризуется следующими дополнительными параметрами: молекулярная масса 108,14, D 1,043-1,049, n_D 1,538-1,541 (см. выше, книга Н. Fiedler, т.1, с.238; и см. выше. Handbook of Pharmaceutical Excipients, с.35).

4) Триэтилцитрат

Указанный компонент получают в условиях реакции этерификации из лимонной кислоты и этанола. Триэтилцитрат выпускается в виде коммерческого продукта, например, продукта Citroflex^® 2 или фармацевтического препарата TEC-PG/N, например, фирмы Morflex Inc. Наиболее предпочтительным является триэтилцитрат, характеризующийся следующими параметрами: молекулярная масса 276,3, плотность 1,135-1,139, коэффициент преломления 1,439-1,441, вязкость (25°) 35,2 мПа-с, содержание основного соединения 99,0-100,5% (без учета воды), содержание воды не более 0,25% (см. выше, книга Fiedler, Н.Р, т.1, с.371; и см. выше, "Handbook of Pharmaceutical Excipients", с.540).

Другие пригодные гидрофильные соединения включают: транскутол (С₂Н₅-[O-(СН₂)₂]₂-ОН), гликофурол (простой эфир полиэтиленгликоля и тетрагидрофурфурилового спирта), 1,2-пропиленгликоль, диметилизосорбид (фирмы Arlasolve), полиэтиленгликоль, триэтиленгликоль, этилацетат и этиловый эфир молочной кислоты.

Гидрофильный компонент присутствует в количестве от 5 до 60 мас.% в расчете на массу композиции по изобретению, например, от 10 до 50 мас.%, предпочтительно от 10 до 40 мас.%, более предпочтительно приблизительно от 10 до приблизительно 30 мас.%.

Гидрофильный компонент может включать смесь двух или более гидрофильных компонентов.

Композиции по изобретению включают в качестве гидрофильного сокомпонента низшие спирты, например, этанол. Хотя применение этанола не оказывает существенного влияния на свойства композиции, установлено, что его использование обеспечивает определенные преимущества, прежде всего в случае получения композиции в инкапсулированной форме, например, в виде мягких желатиновых капсул. Это обусловлено тем, что улучшаются характеристики при хранении, прежде всего уменьшается риск осаждения активного агента после инкапсулирования. Таким образом при использовании этанола или другого аналогичного сокомпонента в качестве дополнительного ингредиента композиции повышается стабильность при хранении. Содержание этанола составляет от 0 до 60 мас.% в расчете на массу композиции, предпочтительно от 5 до приблизительно 30 мас.% и более предпочтительно приблизительно от 5 до 20 мас.%.

Для уменьшения межфазного натяжения в композиции по настоящему изобретению предпочтительно добавляют один или более ПАВ, что обеспечивает повышенную термодинамическую стабильность системы.

ПАВ включают сложные смеси, содержащие побочные продукты или непрореагировавшие исходные продукты, использованные для получения ПАВ, например, ПАВ, образующиеся в условиях реакции полиоксиэтилирования, включают побочный продукт, например, полиэтиленгликоль. ПАВ предпочтительно характеризуются значением гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) от 8 до 17, прежде всего от 10 до 17. Предпочтительными являются ПАВ со средним значением ЛГБ.

Пригодные ПАВ включают:

1) Продукты взаимодействия природного или гидрогенизированного касторового масла и этиленоксида

Природное или гидрогенизированное касторовое масло взаимодействует с этиленоксидом в молярном соотношении от приблизительно 1:35 до приблизительно 1:60, причем из продуктов необязательно удаляют полиэтиленгликолевый компонент. Различные ПАВ указанного типа выпускаются в виде коммерческих продуктов. Наиболее предпочтительными ПАВ являются эфиры полиэтиленгликоля и гидрогенизированного касторого масла, выпускаемые в виде коммерческих продуктов Cremophor^®, например, продукт Cremophor^® RH 40 характеризуется следующими параметрами: число омыления приблизительно от 50 до 60, кислотное число менее приблизительно 1, содержание воды (по Фишеру) менее приблизительно 2%, n_D ⁶⁰ приблизительно 1,453-1,457 и значение ЛГБ приблизительно 14-16; продукт Cremophor^® RH 60 характеризуется следующими параметрами: число омыления приблизительно 40-50, кислотное число менее приблизительно 1, йодное число менее приблизительно 1, содержание воды (по Фишеру) приблизительно 4,5-5,5%, n_D ⁶⁰ приблизительно 1,453-1,457 и значение ЛГБ приблизительно от 15 до 17.

Наиболее предпочтительным продуктом указанного класса является Cremophor^® RH40. Другие пригодные продукты указанного класса включают коммерческие продукты Nikkol^® (например, продукты Nikkol^® НСО-40 и НСО-60), продукты MAPEG^® (например, продукт MAPEG CO-40h), продукты Incrocas (например, продукт Incrocas 40), продукты Tagat^® (например, эфиры полиоксиэтиленглицерина и жирных кислот, например, продукт Tagat^® RH 40) и продукт Simulsol OL-50 (эфир ПЭГ-40 и касторового масла, фирмы Seppic характеризуется следующими параметрами: число омыления приблизительно от 55 до 65, кислотное число не более 2, йодное число от 25 до 35, содержание воды не более 8% и значение ЛГБ приблизительно 13). Указанные ПАВ подробно описаны в книге Fiedler (см. выше).

Другие пригодные ПАВ указанного класса включают эфиры полиэтиленгликоля и касторового масла, выпускаемые в виде коммерческих продуктов Cremophor^® EL, которые характеризуются следующими параметрами: молекулярная масса (определена методом паровой осмометрии) приблизительно 1630, число омыления приблизительно от 65 до 70, кислотное число приблизительно 2, йодное число приблизительно от 28 до 32 и n_D ²⁵ приблизительно 1,471.

2) Эфиры полиоксиэтиленсорбита и жирных кислот

Указанные компоненты включают моно- и трилауриловый, пальмитиновый, стеариловый и олеиловый эфиры, которые известны и выпускаются в виде коммерческих продуктов Твин (Tween^®, см. выше, в книге Fiedler, с.1615 ff). Фирма Uniqema выпускает следующие продукты:

Твин^® 20 (полиоксиэтилен(20)сорбитанмонолаурат),

Твин^® 21 (полиоксиэтилен(4)сорбитанмонолаурат),

Твин^® 40 (полиоксиэтилен(20)сорбитанмонопальмитат),

Твин^® 60 (полиоксиэтилен(20)сорбитанмоностеарат),

Твин^® 65 (полиоксиэтилен(20)сорбитантристеарат),

Твин^® 80 (полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеат),

Твин^® 81 (полиоксиэтилен(5)сорбитанмоноолеат) и

Твин^® 85 (полиоксиэтилен(20)сорбитантриолеат).

Наиболее предпочтительными продуктами указанного класса являются продукты Твин^® 20 и Твин^® 80.

3) Эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот

Указанные компоненты включают эфиры полиоксиэтилена и стеариновой кислоты, которые известны и выпускаются в виде коммерческих продуктов Myrj^® фирмы Uniqema (см. выше, в книге Fiedler, т.2, с.1042). Наиболее предпочтительный продукт указанного класса Myrj^® 52 характеризуется следующими параметрами: D²⁵ приблизительно 1,1, t_пл. приблизительно от 40 до 44°С, значение ЛГБ приблизительно 16,9, кислотное число приблизительно от 0 до 1 и число омыления приблизительно от 25 до 35,

4) Сополимеры и блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена или полоксамеры

Указанные компоненты включают известные коммерческие продукты Pluronic^® и Emkalyx^® (см. выше, в книге Fiedler, т.2, с.1203). Наиболее предпочтительным продуктом указанного класса является продукт Pluronic F68 (полоксамер 188) фирмы BASF, который характеризуется следующими параметрами: t_пл. приблизительно 52°С, молекулярная масса приблизительно от 6800 до 8975. Еще одним предпочтительным продуктом указанного класса является продукт Synperonic^® РЕ L44 (полоксамер 124) фирмы Uniqema.

5) Моноэфиры полиоксиэтилена и насыщенных жирных кислот с длиной цепи от С₁₀ до C₂₂.

Указанные компоненты включают замещенные жирные кислоты C₁₈, например, гидроксижирные кислоты, например, сложные эфиры ПЭГ и 12-гидроксистеариновой кислоты (например, ПЭГ, ММ приблизительно 600-900, например, 660 Да), например, продукт Solutol^® HS 15 фирмы BASF (Ludwigshafen, Германия). Указанный продукт, согласно технической документации MEF 151E (1986) фирмы BASF, включает приблизительно 70 мас.% полиэтоксилированного 12-гидроксистеарата и приблизительно 30 мас.% неэтерифицированного полиэтиленгликоля. Продукт Solutol HS 15 характеризуется следующими параметрами: число гидрирования от 90 до 110, число омыления от 53 до 63, кислотное число не более 1, содержание воды не более 0,5 мас.%.

6) Полиоксиэтиленалкиловые простые эфиры

Указанные компоненты включают простые эфиры полиоксиэтиленгликоля и жирных спиртов с длиной цепи от С₁₂ до C₁₈ (например, полиоксил-2-, 10- или 20-цетиловый эфир или полиоксил-23-лауриловый эфир, или полиоксил-20-олеиловый эфир, или полиоксил-2-, 10-, 20- или 100-стеариловый эфир) выпускаются в виде коммерческих продуктов, например, продуктов Brij^® фирмы Uniqema. Наиболее предпочтительным продуктом указанного класса является, например, продукт Brij^® 35 (полиоксил-23-лауриловый простой эфир) или продукт Brij^® 98 (полиоксил-20-олеиловый простой эфир) (см. выше, книга Fiedler, т.1, с.259; см. выше. Handbook of Pharmaceutical Excipients, с.367).

Аналогичные пригодные продукты включают полиоксиэтилен-полиоксипропиленалкиловые простые эфиры, например, эфиры полиоксиэтилен-полиоксипропилена и спиртов с длиной цепи от С₁₂ до С₁₈, например, полиоксиэтилен-20-полиоксипропилен-4-цетиловый эфир, выпускаемый в виде коммерческого препарата Nikkol PBC^® 34, например, фирмы Nikko Chemicals Co., Ltd. (см. выше, книга Fiedler, т.2, с.1239). Пригодными также являются простые эфиры полиоксипропилена и жирных кислот, например, продукт Acconon^® E.

7) Алкилсульфаты и сульфонаты натрия и алкиларилсульфонаты натрия

Указанные компоненты включают, например, лаурилсульфат натрия, который называется додецилсульфатом натрия и выпускается в виде коммерческого препарата, например, препарата Texapon K12^® фирмы Henkel KGaA.

8) Водорастворимые сложные эфиры токоферилполиэтиленгликоля и янтарной кислоты (TPGS)

Указанные компоненты включают эфиры со степенью полимеризации приблизительно 1000, например, фирмы Eastman Fine Chemicals Kingsport, Техас, США.

9) Полиглицериды жирных кислот

Указанные компоненты включают глицериды, содержащие, например, от 10 до 20, например, 10 глицериловых звеньев. Жирнокислотный компонент включает насыщенную и ненасыщенную жирную кислоту с длиной цепи, например, C₈-C₁₈, Наиболее предпочтительным является, например, декаглицерилмонолаурат или декаглицерилмономиристат, выпускаемые в виде коммерческих продуктов Decaglyn^® 1-L, или Decaglyn^® 1-М, или Decaglyn^® 1-O соответственно, например, фирмы Nikko Chemicals С., Ltd (см. выше, книга Fiedler, т.2, с.1228).

10) Простые или сложные эфиры алкиленполиолов

Указанные компоненты включают С₃-С₅алкилентриолы, прежде всего простые или сложные эфиры глицерина. Пригодные простые или сложные эфиры С₃-С₅алкилентриолов включают смешанные простые или сложные эфиры, то есть компоненты, включающие остатки других простых или сложных эфиров, например, продукты переэтерификации сложных эфиров С₃-С₅алкилентриолов другими моно-, ди- или полиолами. Наиболее предпочтительными простыми или сложными эфирами алкиленполиолов являются смешанные эфиры С₃-С₅алкилентриол/поли(С₂-С₄алкилен)гликоля и жирных кислот, прежде всего смешанные эфиры глицерин/полиэтилен- или полипропиленгликоля и жирных кислот.

Прежде всего пригодные простые или сложные эфиры алкиленполиолов включают продукты, полученные переэтерификацией глицеридов, например, триглицеридов поли(С₂-С₄алкилен)гликолями, например, с использованием полиэтиленгликолей и необязательно глицерина.

Такие продукты переэтерификации обычно получают по реакции алкоголиза глицеридов, например, триглицеридов в присутствии поли(С₂-С₄алкилен)гликоля, например, полиэтиленгликоля и необязательно глицерина (то есть проводят переэтерификацию глицерида с образованием полиалкиленгликоль/глицеринового компонента, то есть проводят гликолиз/глицеролиз полиалкилена). Обычно указанную реакцию проводят с использованием описанных компонентов (глицерид, полиалкиленгликоль и необязательно глицерин) при повышенной температуре в инертной атмосфере при непрерывном перемешивании.

Предпочтительные глицериды (триглицериды жирных кислот, например, триглицериды С₁₀-С₂₂жирных кислот) включают природные и гидрогенизированные масла, прежде всего растительные масла. Пригодные растительные масла включают, например, оливковое, миндальное, арахисовое, кокосовое, пальмовое, соевое масло и масло из зародышей пшеницы и, прежде всего, природные или гидрогенизированные масла, обогащенные сложными эфирами С₁₂-С₁₈жирных кислот.

Предпочтительными полиалкиленгликолями являются прежде всего полиэтиленгликоли с молекулярной массой от приблизительно 500 до приблизительно 4000, например, от приблизительно 1000 до приблизительно 2000.

Пригодные простые или сложные эфиры алкиленполиолов включают смеси сложных эфиров С₃-С₅алкилентриолов, например, моно-, ди- и триэфиры (в различном соотношении) и моно- и диэфиры поли(С₂-С₄алкилен)гликоля в смеси с небольшим количеством свободного С₃-С₅алкилентриола и свободного поли(С₂-С₅алкилен)гликоля. Как указано выше, предпочтительные алкилентриолы включают глицериловый остаток, наиболее предпочтительные полиалкиленгликолевые остатки включают полиэтиленгликоль, прежде всего с молекулярной массой от приблизительно 500 до приблизительно 4000, и наиболее предпочтительные жирнокислотые остатки включают остатки эфиров С₁₀-С₂₂жирных кислот, прежде всего остатки эфиров насыщенных С₁₀-С₂₂жирных кислот.

Наиболее предпочтительные простые или сложные эфиры алкиленполиолов включают продукты переэтерификации, полученные из природных или гидрогенизированных масел и полиэтиленгликоля, и необязательно, глицерина, или композиции, включающие моно-, ди- и триэфиры глицерина и С₁₀-С₂₂жирных кислот и моно- и диэфиры полиэтиленгликоля и С₁₀-С₂₂жирных кислот (необязательно в смеси, например, с небольшим количеством свободного глицерина и свободного полиэтиленгликоля).

Предпочтительные растительные масла, полиэтиленгликоли или остатки полиэтиленгликоля и жирнокислотные остатки определены выше.

Описанные выше наиболее предпочтительные простые или сложные эфиры алкиленполиолов по настоящему изобретению включают коммерческие продукты Gelucire^®, например, фирмы Gattefossé, прежде всего продукты:

а) Gelucire^® 44/14, t_пл. приблизительно 42,5-47,5°С, число омыления приблизительно 79-93,

б) Gelucire^® 50/13, t_пл. приблизительно 46-51°С, число омыления приблизительно 67-81.

Кислотное число перечисленных продуктов (а)-(б) составляет не более 2.

Наиболее предпочтительные простые или сложные эфиры алкиленполиолов характеризуются йодным числом не более 2. Композиции по изобретению включают смеси указанных простых и сложных эфиров.

Продукты Gelucire^® включают инертные полутвердые воскообразные амфифильные материалы. Их классифицируют по температуре плавления и значению ЛГБ. В основном, продукты Gelucire^® включают полигликозилированные глицериды насыщенных жирных кислот, которые получают полигликолизилированием природных, гидрогенизированных растительных масел полиэтиленгликолями. Указанные продукты включают смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных моно- и диэфиров жирных кислот и полиэтиленгликоля. Наиболее предпочтительным является продукт Gelucire^® 44/14, характеризующийся t_пл. 44°С и значением ЛГБ 14. Его получают при взаимодействии гидрогенизированного косточкового пальмового масла и/или гидрогенизированного пальмового масла с полиэтиленгликолем 1500. Указанный продукт содержит приблизительно 20% моно-, ди- и триглицеридов, 72% сложных моно- и диэфиров жирных кислот и полиэтиленгликоля 1500 и 8% свободного полиэтиленгликоля 1500. Жирные кислоты в продукте Gelucire^® 44/14 характеризуются следующим составом: 4-10 С₈, 3-9 С₁₀, 40-50 C₁₂, 14-24 С₁₄, 4-14 C₁₆, 5-15 C₁₈. Продукт Gelucire^® 44/14 характеризуется следующими параметрами: кислотное число не более 2, йодное число не более 2, число омыления 79-93, гидроксильное число 36-56, перекисное число не более 6, щелочные примеси не более 80, содержание воды не более 0,50, содержание свободного глицерина не более 3, содержание моноглицеридов 3,0-8,0 (см. выше, книга Н.Fiedler, т.1, с.676, по данным фирмы-производителя).

11) Сложные эфиры полиэтиленгликоля. глицерина и жирных кислот

Сложные эфиры жирных кислот включают моно-, и/или ди-, и/или триэфиры жирных кислот. Жирнокислотный компонент включает насыщенную и ненасыщенную жирную кислоту с длиной цепи, например, C₁₂-C₁₈. Полиэтиленгликоли содержат, например, от 10 до 40 звеньев (СН₂-СН₂-O), например, 15 или 30 звеньев. Наиболее предпочтительным является полиэтиленгликоль(15)глицерилмоностеарат, выпускаемый в виде коммерческого продукта, например, продукта TGMS^®-15, например, фирмы Nikko Chemicals Co., Ltd. Другие примеры пригодных сложных эфиров глицерина и жирных кислот включают: полиэтиленгликоль(30)глицерилмоноолеат, выпускаемый в виде коммерческого продукта, например, продукта Tagat^® О, например, фирмы Goldschmidt (см. выше, книга Н. Fiedler, т.2, с.1502-1503), продукт Tagat O2 (полиэтиленгликоль(20)глицерилмоноолеат, а также продукт Tagat L (полиэтиленгликоль(30)глицерилмонолаурат) и продукт Tagat L2 (полиэтиленгликоль(20)глицерилмонолаурат), например, фирмы Goldschmidt (см. выше, Н.Fiedler, т.2, с.1502-1503). Еще одним пригодным сложным эфиром полиэтиленгликоля, глицерина и жирных кислот является продукт Tagat ТО.

12) Стерины и их производные

Указанные компоненты включают холестерины и их производные, прежде всего фитостерины, например, продукты, включающие ситостерин, кампестерин или стигмастерин и их аддукты с этиленоксидом, например, стерины из сои и их производные, например, полиэтиленгликоль-стерины, например, полиэтиленгликоль-фитостерины или полиэтиленгликоль-стерины сои. Полиэтиленгликоли содержат, например, от 10 до 40 звеньев (СН₂-СН₂-О), например, 25 или 30 звеньев. Наиболее предпочтительным является полиэтиленгликоль(30)фитостерин, выпускаемый в виде коммерческого продукта, например, продукт Nikkol BPS^®-30, например, фирмы Nikko Chemicals Co., Ltd. Еще один пригодный пример включает полиэтиленгликоль(25)стерин сои, выпускаемый в виде коммерческого продукта, например, продукт Generol^® 122 Е 25, например, фирмы Henkel (см. выше, книга Н. Fiedler, т.1, с.680).

13) Переэтерифицированные, полиоксиэтилированные глицериды каприловой/каприновой кислоты

Указанные компоненты включают коммерческие продукты Labrasol^®, например, фирмы Gattefossé. Продукт Labrasol^® характеризуется следующими параметрами: кислотное число не более 1, число омыления 90-110 и йодное число не более 1 (см. выше, книга Н. Fiedler, т.2, с.880).

14) Сложные эфиры сахаридов и жирных кислот

Указанные компоненты включают эфиры С₁₂-C₁₈жирных кислот, например, моноэфир сахарозы и лауриновой кислоты, например, в виде коммерческого продукта Ryoto L-1695^®, например, фирмы Mitsubishi-Kasei Food Corp., Токио, Япония).

15) Простые эфиры ПЭГ и стерина

Указанные компоненты включают эфиры, например, содержащие, от 5 до 35 звеньев (СН₂-СН₂-О), например, от 20 до 30 звеньев, например, коммерческий продукт Solulan C24, например, фирмы Amerchol.

16) Диоктилсульфосукцинат натрия

Указанный компонент (или ди[2-этилгексил]сукцинат, см. выше, книга Fiedler, т.1, с.487) выпускается в виде коммерческого продукта Aerosol ОТ^®, например, фирмы American Cyanamid Со. (см. выше, книга Н. Fiedler, т.1, с.118).

17) Фосфолипиды

Указанные компоненты включают прежде всего лецитины (см. выше, книга Н. Fiedler, т.2, с.910, 1184). Пригодные лецитины включают прежде всего лецитины из бобов сои.

18) Соли жирных кислот, сульфаты и сульфонаты жирных кислот

Указанные компоненты включают соли, например, C₆-C₁₈жирных кислот, например, сульфаты и сульфонаты жирных кислот, выпускаемые в виде коммерческих продуктов, например, фирмы Fluka.

19) Соли ацилированных аминокислот

Указанные компоненты включают соли аминокислот, ацилированных С₆-С₁₈жирными кислотами, например, лауроилсаркозинат натрия, выпускаемый в виде коммерческого продукта, например, фирмы Fluka.

20) Средне- и длинноцепные алкилы. например, соли С₆-С₁₈алкиламмония

Указанные компоненты включают ацилированные С₆-С₁₈аминокислоты, например, цетилтриметиламмонийбромид, выпускаемый в виде коммерческого продукта, например, фирмы Е. Merck AG.

Содержание ПАВ составляет от 5 до 90 мас.% в расчете на массу композиции по изобретению, предпочтительно от 15 до 85 мас.%, более предпочтительно от 20 до 60 мас.% и наиболее предпочтительно от приблизительно 35% до приблизительно 55 мас.%.

В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции включают добавки, например, антиоксиданты, антибактериальные агенты, ингибиторы ферментов, стабилизаторы, консерванты, ароматизаторы, подсластители и другие компоненты, например, описанные в книге Fiedler, Н.Р. (см. выше).

Предпочтительные антиоксиданты включают аскорбилпальмитат, бутилгидроксианизол (ВНА), бутилгидрокситолуол (ВНТ) и токоферолы. Наиболее предпочтительным антиоксидантом является α-токоферол (витамин Е).

Содержание указанных добавок или ингредиентов составляет приблизительно от 0,05 до 5 мас.% в расчете на общую массу композиции. Содержание антиоксидантов, антибактериальных агентов, ингибиторов ферментов, стабилизаторов или консервантов в основном составляет приблизительно от 0,05 до 1 мас.% в расчете на общую массу композиции. Содержание подсластителей или ароматизаторов составляет в основном приблизительно 2,5 или 5 мас.% в расчете на общую массу композиции.

Добавки, указанные выше, включают также компоненты, которые отверждают жидкий предварительно полученный концентрат микроэмульсии (ЖКМЭ). Указанные компоненты включают твердые полиэтиленгликоли (ПЭГ) и продукты Gelucire^тм, предпочтительные продукты указанного типа включают продукт Gelucire^тм 44/14 или продукт Gelucire^тм 50/13, используемые в качестве дополнительных ПАВ.

Седьмой объект изобретения включает способ получения самопроизвольно диспергируемой фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного агента антагонист вещества Р, амид 5-арил-4(R)-арилкарбониламинопент-2-еновой кислоты, причем указанный способ включает смешивание до гомогенного состояния активного агента и среды носителя, включающей: (1) липофильный компонент, (2) ПАВ и, необязательно, (3) гидрофильный компонент.

Среду носителя получают отдельно перед смешиванием с активным агентом до гомогенного состояния. В другом варианте два или более компонентов среды носителя смешивают в присутствии активного агента.

Самопроизвольно диспергируемой фармацевтической композицией по настоящему изобретению предпочтительно является предварительно полученный концентрат микроэмульсии.

Самопроизвольно диспергируемая фармацевтическая композиция при разбавлении водной средой самопроизвольно или практически самопроизвольно образует эмульсии масло-в-воде, например, микроэмульсию. Водная среда, например, представляет собой воду, например, для разбавления композиции в соотношении от 1:1 до 1:300, например, от 1:1 до 1:70, предпочтительно от 1:10 до 1:70, наиболее предпочтительно, например, 1:10, или желудочный сок пациента после перорального введения.

Восьмой объект изобретения включает способ получения микроэмульсии, содержащей в качестве активного агента антагонист вещества Р, амид 5-арил-4(R)-арилкарбониламинопент-2-еновой кислоты, причем способ включает: (i) смешивание до гомогенного состояния активного агента и носителя, включающего: (1) липофильный компонент, (2) ПАВ и, необязательно, (3) гидрофильный компонент, при этом получают самопроизвольно диспергируемую фармацевтическую композицию, и (ii) разбавление самопроизвольно диспергируемой фармацевтической композиции в водной среде, при этом получают микроэмульсию.

Как указано выше, содержание активного агента составляет приблизительно не более 20 мас.% в расчете на массу композиции по изобретению, например, приблизительно от 0,05 мас.%. Предпочтительное содержание активного агента составляет от 0,5 до 15 мас.% в расчете на массу композиции, более предпочтительно от 1,5 до 5 мас.% в расчете на массу композиции.

Содержание липофильного компонента предпочтительно составляет от 5 до 85 мас.% в расчете на массу композиции по изобретению, например, от 10 до 85 мас %, предпочтительно от 15 до 60 мас.%, более предпочтительно приблизительно от 20 до приблизительно 40 мас.%.

Содержание гидрофильного компонента (если используется) составляет от 5 до 60 мас.% в расчете на массу композиции по изобретению, например, от 10 до 50 мас.%, предпочтительно от 10 до 40 мас.%, более предпочтительно приблизительно от 10 до приблизительно 30 мас.%. Указанный компонент включает смесь двух или более гидрофильных компонентов. Основной и вспомогательный гидрофильные компоненты в основном добавляют в соотношении приблизительно от 0,5:1 до приблизительно 2:1.

Содержание ПАВ составляет от 5 до 90 мас.% в расчете на массу композиции по изобретению, предпочтительно от 15 до 85 мас.%, более предпочтительно от 20 до 60 мас.% и наиболее предпочтительно приблизительно от 35% до приблизительно 55 мас.%.

Активный агент(ы), липофильный компонент(ы), ПАВ и гидрофильный компонент(ы) (если используются) предпочтительно добавляют в соотношениях, значения которых находятся на трехфазовых диаграммах в области стандартной "микроэмульсии". В связи с этим композиции характеризуются высокой стабильностью и при добавлении водной среды образуют микроэмульсии, например, со средним размером частиц <200 нм.

Если композицией по изобретению является предварительно полученный концентрат микроэмульсии, его разбавляют водой или водной средой, при этом получают эмульсию, например, микроэмульсию. Эмульсию или микроэмульсию можно вводить энтеральным способом, например, пероральным способом, например, в форме раствора.

Если композицией по изобретению является предварительно полученный концентрат микроэмульсии, то дозой предварительно полученного концентрата микроэмульсии предпочтительно заполняют капсулы для перорального введения. Используют как мягкие, так и твердые капсулы, например, желатиновые капсулы. Каждая стандартная лекарственная форма содержит от 0,1 до 100 мг активного агента, например, 0,1 мг, 10 мг, 15 мг, 25 мг или 50 мг, предпочтительно от 10 до 100 мг активного агента, более предпочтительно от 10 до 50 мг, например, 15, 20, 25, или 50 мг, еще более предпочтительно от 5 до 20 мг, наиболее предпочтительно 5 или 10 мг. Такие стандартные лекарственные формы вводят 1-5 раз в сутки в зависимости от конкретного типа лечения, стадии лечения и т.п. Однако при необходимости композиции используют в форме питьевого раствора, как на основе воды, так и любой другой водной системы (например, на основе фруктового сока, молока и т.п.), которая образует, например, коллоидные системы, пригодные для питья, например, при разведении композиции в соотношении приблизительно от 1:10 до приблизительно 1:100.

Композиции по изобретению, прежде всего композиции, описанные ниже в примерах, обладают высокими характеристиками стабильности по данным стандартных испытаний на стабильность, например, они сохраняют стабильность при хранении в течение до одного, двух или трех лет и даже в течение более длительного периода времени. Одна группа композиций по изобретению при смешивании с водой образует высокоустойчивые водные микроэмульсии, в которых средний диаметр частиц составляет <200 нм (2000 Å), например, <150 нм (1500 Å), например, <100 нм (1000 Å).

Композиции по изобретению прежде всего обладают ценными свойствами при их введении пероральным способом, например, за счет консистенции и высокой биодоступности (по данным стандартных испытаний по оценке биодоступности).

Неожиданно установлено, что фармакокинетические параметры, например, уровни абсорбции и содержание лекарственного средства в крови также становятся более предсказуемыми, и проблемы введения, связанные с неоднородной абсорбцией, можно устранить или снизить. Кроме того, фармацевтические композиции сохраняют эффективность в средах, содержащих природные ПАВ или тензидные вещества, например, соли желчной кислоты, присутствующие в желудочно-кишечном тракте. Таким образом, фармацевтические композиции по настоящему изобретению полностью диспергируются в водных системах, включающих такие природные тензидные вещества, и, следовательно, способны образовывать in situ стабильные эмульсионные или микроэмульсионные системы и/или системы на основе микрочастиц. Функциональная активность фармацевтических композиций при пероральном введении практически не изменяется и/или не снижается в присутствии или отсутствии солей желчной кислоты в любой конкретный момент времени или для любого конкретного пациента. Композиции по настоящему изобретению снижают также вариабельность ответной реакции на дозу у конкретного пациента или у различных пациентов.

Применимость композиций по изобретению оценивали в условиях стандартных клинических испытаний, например, по действию активного агента на известные заболевания с использованием доз, которые обеспечивают терапевтически эффективные уровни активного агента в крови. Повышенная биодоступность композиций по изобретению наблюдалась в условиях стандартных испытаний на животных и клинических испытаний.

Содержание активного агента в составе композиций по изобретению составляет одну или половину стандартной дозы, используемой в известных композициях, содержащих активный агент.

При лечении респираторных заболеваний композиции по изобретению проявляют активность при концентрациях приблизительно от 0,1 мг до приблизительно 40 мг/сут активного агента, предпочтительно приблизительно от 0,1 мг до приблизительно 20 мг/сут, например, наиболее предпочтительно приблизительно от 0,1 до приблизительно 1 мг/сут активного агента.

Композиции по изобретению пригодны для лечения респираторных заболеваний, например, астмы и хронического бранхита. В этих случаях соответствующая доза изменяется и зависит, например, от конкретного состава используемой композиции, от организма-хозяина, способа введения, природы и тяжести излечиваемого состояния.

Для лечения астмы и хронического бронхита типичная доза активного агента составляет от 0,1 до 1 мг/сут.

Таким образом, девятый объект по настоящему изобретению включает способ лечения субъекта, страдающего от заболевания, которое излечивается антагонистом вещества Р, амидом 5-арил-4(R)-арилкарбониламинопент-2-еновой кислоты, причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по изобретению.

Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Примеры

В примерах, описанных ниже, фармацевтически активным агентом является соединение А, то есть N-[(R)-ε-капролактам-3-ил]амид(4R)-4-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-4-(3,4-дихлорбензил)бут-2-еновой кислоты.

Пример 1

Заполненная капсула (или раствор для перорального введения)

Состав композиции:

Соединение А 20 мг Cremophor RH 40 215 мг C₈/C₁₀ моно-/диглицерид 130 мг Триэтилцитрат 85 мг Этанол 50 мг

Пример 2

Заполненная капсула (или раствор для перорального введения)

Состав композиции:

Соединение А 10 мг Cremophor RH 40 219 мг Глицериды из кукурузного масла 174 мг Пропиленгликоль 27 мг Этанол 75 мг Токоферол 0,5 мг

Пример 3

Раствор для перорального введения

Состав композиции:

Соединение А 10 мг/мл Cremophor RH 40 439 мг Глицериды из кукурузного масла 343 мг Пропиленгликоль 88 мг Этанол 99 мг Токоферол 1,0 мг

Композиции, описанные во всех трех примерах, получали по следующей методике: смешивали компоненты носителя и при перемешивании в полученной смеси растворяли активный агент. Смесью, полученной в примере 1 и 2, заполняли твердые желатиновые капсулы с использованием технологии заполнения капсул Quali-Seal^тм.

Примеры композиций, описанные ниже, получали по аналогичной методике.

Эксципиенты мг/1 г Cremophor RH40 423 Глицериды из кукурузного масла 253,8 ПЭГ 400 169,2 Этанол 94 Соединение А 60

Cremophor RH40 423 Глицериды из кукурузного масла 253,8 Триэтилцитрат 169,2 Этанол 94 Соединение А 60

Cremophor RH40 418,5 C₈/C₁₀ моно-/диглицериды 251,1 ПЭГ 400 167,4 Этанол 93 Соединение А 70

Cremophor RH40 400,5 C₈/С₁₀ моно-/диглицериды 240,3 Пропиленгликоль 160,2 Этанол 89 Соединение А 110

Cremophor RH40 480 C₈/С₁₀ моно-/диглицериды 288 Триэтилцитрат 192 Соединение А 40

ПЭГ-20-глицерилолеат 380 C₈/С₁₀ моно-/диглицериды 285 Триэтилцитрат 190 Этанол 95 Соединение А 50

Cremophor RH40 432 Монокаприлат пропиленгликоля 345,6 Span 80 86,4 Триэтилцитрат 96 Соединение А 40

Cremophor RH40 405 C₈/C₁₀ моно-/диглицериды 180 Монокаприлат пропиленгликоля 180 Этанол 135 Соединение А 100

Cremophor RH40 405 C₈/C₁₀ моно-/диглицериды 180 Монокаприлат пропиленгликоля 90 Триэтилцитрат 90 Этанол 135 Соединение А 100

Cremophor EL 480 Capryol 90 288 Триэтилцитрат 192 Соединение А 40

При хранении каждой из описанных выше композиций не наблюдалось разделения фаз или осаждения, они оставались прозрачными, по крайней мере, в течение 4 ч.

2. Биодоступность

Результаты испытаний композиции, полученной в примере 1, на биодоступность с использованием собак свидетельствуют о том, что при однократном введении соединения А в дозе 20 мг перорально в виде стандартного состава для капсулы (тонкоизмельченная диспергированная система, состав А) наблюдается значительное снижение уровня соединения А в плазме (~50%) по сравнению с уровнем при введении микроэмульсии (состав В).

Данные, представленные ниже в таблице и на графике, приведены для иллюстрации полученных результатов.

Состав А: Капсулы, заполненные порошком

Состав В: Микроэмульсия

3. Вариант осуществления настоящего изобретения

Наиболее предпочтительным вариантом микроэмульсий по настоящему изобретению являются мягкие желатиновые капсулы. Такое предпочтение обусловлено тем, что ряд эксципиентов для микроэмульсий, например, пропиленгликоль, несовместимы с материалом твердых желатиновых капсул, т.к. при этом повышается хрупкость капсул. Мягкие желатиновые капсулы содержат значительное количество замасливателя, что повышает их совместимость с микроэмульсиями.

Изобретение относится к самопроизвольно диспергируемым фармацевтическим композициям, которые включают антагонист вещества Р, амид 5-арил-4(R)-арилкарбониламинопент-2-еновой кислоты и среду носителя, включающую от 5 до приблизительно 85 мас.% липофильного компонента, а именно моноглицериды и диглицериды C₈-С₁₀жирных кислот или очищенное переэтерифицированным глицерином кукурузное масло, и от 5 до приблизительно 90 мас.% поверхностно-активного вещества, а именно эфир полиэтиленгликоля и гидрогенизированного касторового масла. Композиции по изобретению являются стабильными и обладают улучшенной биодоступностью. Изобретение относится также к способам получения указанных композиций и способам лечения заболеваний, которые излечиваются антагонистом вещества Р, например, респираторные заболевания, расстройства кишечника, недержание мочи и кашель. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 ил.

1. Самопроизвольно диспергируемая фармацевтическая композиция, включающая антагонист вещества Р, амид 5-арил-4(R)-арилкарбониламинопент-2-еновой кислоты и среду носителя, включающую от 5 до приблизительно 85 мас.% липофильного компонента, включающего моноглицериды и диглицериды C₈-С₁₀жирных кислот или очищенное переэтерифицированным глицерином кукурузное масло, и от 5 до приблизительно 90 мас.% поверхностно-активного вещества (ПАВ), включающего эфир полиэтиленгликоля и гидрогенизированного касторового масла.

2. Самопроизвольно диспергируемая фармацевтическая композиция по п.1, где среда носителя необязательно включает гидрофильный компонент.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой антагонистом вещества Р, амидом 5-арил-4(R)-арилкарбониламинопент-2-еновой кислоты является N-[(R)-ε-капролактам-3-ил]амид (4R)-4-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-4-(3,4-дихлорбензил)бут-2-еновой кислоты.

4. Фармацевтическая композиция по п.1 в форме, пригодной для перорального введения, включающая в качестве активного агента N-[(R)-ε-капролактам-3-ил]амид (4R)-4-[N'-метил-R'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-4-(3,4-дихлорбензил)бут-2-еновой кислоты и среду носителя, включающую липофильный компонент, ПАВ и необязательно гидрофильный компонент.

5. Композиция по п.4, в которой гидрофильный компонент включает пропиленгликоль.

6. Самопроизвольно диспергируемая фармацевтическая композиция по п.1, включающая приблизительно от 0,05 до приблизительно 20 мас.% N-[(R)-ε-капролактам-3-ил]амида (4R)-4-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-4-(3,4-дихлорбензил)бут-2-еновой кислоты и необязательно приблизительно от 5 до приблизительно 60 мас.% гидрофильного компонента в расчете на общую массу композиции.

7. Композиция по п.1, в форме предварительно полученного концентрата микроэмульсии.

8. Композиция по п.1 в форме микроэмульсии.

9. Композиция по п.1 в виде стандартной лекарственной формы.

10. Композиция по п.9 в форме мягких или твердых желатиновых капсул.

11. Способ лечения субъекта, страдающего от заболевания, которое излечивается антагонистом вещества Р, амидом 5-арил-4(R)-арилкарбониламинопент-2-еновой кислоты, причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из предшествующих пунктов.

12. Способ получения самопроизвольно диспергируемой фармацевтической композиции, включающей в качестве активного агента антагонист вещества Р, амид 5-арил-4(R)-арилкарбониламинопент-2-еновой кислоты, причем указанный способ включает смешивание до гомогенного состояния активного агента и среды носителя, которая включает: (1) от 5 до приблизительно 85 мас.% липофильного компонента, включающего моноглицериды и диглицериды C₈-С₁₀жирных кислот или очищенное переэтерифицированным глицерином кукурузное масло, (2) от 5 до приблизительно 90 мас.% ПАВ, включающего эфир полиэтиленгликоля и гидрогенизированного касторового масла, и необязательно (3) гидрофильного компонента.

13. Способ получения микроэмульсии, содержащей в качестве активного агента антагонист вещества Р, амид 5-арил-4(R)-арилкарбониламинопент-2-еновой кислоты, причем указанный способ включает:
(i) смешивание до гомогенного состояния активного агента и носителя, включающего: (1) от 5 до приблизительно 85 мас.% липофильного компонента, включающего моноглицериды и диглицериды C₈-С₁₀жирных кислот или очищенное переэтерифицированным глицерином кукурузное масло, (2) от 5 до приблизительно 90 мас.% ПАВ, включающего эфир полиэтиленгликоля и гидрогенизированного касторового масла, и необязательно (3) гидрофильного компонента с получением самопроизвольно диспергируемой фармацевтической композиции, и
(ii) разбавление самопроизвольно диспергируемой фармацевтической композиции водной средой с получением микроэмульсии.