СПОСОБ ВЫБОРА ФАРМПРЕПАРАТА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПЕЧЕНОЧНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ Российский патент 2004 года по МПК G01N33/50 

Изобретение относится к области медицины, в частности к гастроэнтерологии, гепатологии и общей терапии, и может быть использовано для дифференцированного лечения печеночной энцефалопатии.

Под печеночной энцефалопатией (ПЭ) понимают потенциально обратимое нарушение функций головного мозга, возникающее в результате хронической печеночной недостаточности и/или портоистемного шунтирования крови (Шерлок Ш. "Заболевания печени и желчных путей", глава 7 "Печеночная энцефалопатия", с 100-119, Москва, ГЕОТАР МЕДИЦИНА,1999 г.).

Предполагаемый патогенетический механизм ПЭ связан эффектом нейротоксинов (например, аммиака (NН₃), средне- и короткоцепочечных жирных кислот (СЖК, КЖК) и др.), поступающих в центральный кровоток по портосистемным шунтам из кишечника, синтезом ложных нейромедиаторов из ароматических аминокислот и усилением ГАМК-ергической передачи нервных импульсов в головном мозге (Шерлок Ш. "Заболевания печени и желчных путей", глава 7 "Печеночная энцефалопатия", с 100-119, Москва, ГЕОТАР МЕДИЦИНА, 1999 г.; Подымова С.Д. “Гепатогенная энцефалопатия”, Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1997 г., №1, т. VII, с.88-91).

Из лабораторных методов диагностики патогенетических механизмов развития ПЭ наиболее распространенным является определение уровня аммиака в крови. По данным литературы уровень аммиака повышен у 60-90% больных с ПЭ, однако недостатком этого метода является то, что его уровень плохо коррелирует со стадией ПЭ. Кроме того, венозный уровень аммиака может быть ложно увеличен мышечной деятельностью и почечной недостаточностью, что снижает специфичность данного исследования в отношении ПЭ. Вместе с тем нормальная концентрация аммиака не является основанием для исключения диагноза ПЭ (Надинская М.Ю. “Латентная печеночная энцефалопатия: как помочь пациенту”, Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии, 2001 г. №1, с.10-17; Sanjay Sandhir, MD, Frederick L. Weber, Jr, MD "Portal-Systemic Encephalopathy", Current Practice of Medicine, 1999 Jan, №2, p.103-108).

В последнее время большое внимание уделяется изучению короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) в сыворотке крови в качестве диагностических патогенетических маркеров ПЭ и маркеров, оценивающих эффективность проводимого лечения (Минушкин О.Н., Ардатская М.Д., Елизарова Н.А. Короткоцепочечные жирные кислоты в диагностике печеночной энцефалопатии и оценке эффективности препарата лактулозы (Дюфалака)// Клиническая фармакология и терапия, 2001, № 10 (5), с.9-13). Однако полученные данные не были использованы для обоснования дифференцированного лечения ПЭ.

С учетом патогенетических механизмов развития ПЭ принципы лечения ПЭ включают: 1) уменьшение выработки и поступления эндонейротоксинов из кишечника (невсасывающиеся антибиотики; Дюфалак - невсасывающийся и не переваривающийся в тонкой кишке синтетический дисахарид лактулоза (4-O--D-galactopyranosyl-D-fructose), 2) уменьшение степени портальной гипертензии (антагонисты альдостерона, β-блокаторы, вазопрессин, сандостатин), 3) улучшение метаболизма печеночной клетки (гепатопротекторы: силимар, легален, гепатосан и др.), 4) стимулирование обезвреживания аммиака в печени и мышцах (L-орнитин, L-аспартат), 5) связывание эндогенных нейротоксинов в крови (бензоат натрия, фенилацетат), 6) дезинтоксикационная инфузионная терапия (Шерлок Ш. "Заболевания печени и желчных путей", глава 7 "Печеночная энцефалопатия", с.100-119, Москва, ГЕОТАР МЕДИЦИНА, 1999 г.; Надинская М.Ю., Подымова С.Д., “Гепа-Мерц (орнитин-аспартат) в лечении печеночной энцефалопатии при циррозе печени”, Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1999 г., №1, т.IX, с.53-58). Выбор терапевтической тактики ПЭ в настоящее время осуществляется эмпирически без учета ведущего в каждом конкретном случае механизма развития ПЭ (например, повышение образования токсичных метаболитов в кишке, усиление их абсорбции, усиление сброса их по портосистемным шунтам, снижение утилизации токсичных метаболитов печенью и т.д.), а также при отсутствии обоснования механизма действия выбранного фармакологического средства. Эффективность терапии без учета индивидуальных данных не превышает 60-70%.

Мы полагаем, что исследование содержания КЖК как непосредственно в месте их синтеза, так и абсорбированных метаболитов в других биосубстратах (например, в сыворотке крови) позволит осуществлять дифференцированный подход к лечению и индивидуально выбирать оптимальный вариант терапевтического воздействия. Такая задача ранее не решалась.

Задачей настоящего изобретения является создание способа дифференцированного лечения печеночной энцефалопатии, широко распространенной в терапевтической, гастроэнтерологической, гепатологической практике, отличающегося высокой точностью верификации этиопатогенетических механизмов ПЭ в каждом конкретном случае, обладающего низкой стоимостью исследования и значительным сокращением времени получения результатов, позволяющего своевременно начать патогенетическую терапию ПЭ с индивидуальным учетом ведущего этиопатогенетического звена и повысить эффективность лечения.

Изобретение основано на выявленном нами закономерном факте, представляющем по сути технический результат и заключающемся в том, что концентрация и качественный состав короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) (к короткоцепочечным жирным кислотам (фракции C2-С6 с изомерами) относят С2-уксусную, С3-пропионовую, изоС4-изомасляную, С4-масляную, изоС5-изовалериановую, С5-валериановую, изоС6-изокапроновую и С6-капроновую кислоты) фракции C₂-С₆ с изомерами в сыворотке крови и кале определяют основные типы изменений, которые предполагают назначение определенного фармпрепарата и определяют эффективность лечения:

- При изменении качественного состава КЖК, характеризующемся умеренным повышением процентного содержания пропионовой и масляной кислот и умеренным снижением процентного содержания уксусной кислоты в суммарном содержании С2-С4; умеренным повышением уровня суммы высших кислот, содержащих более 3 атомов углерода с изомерами (С3-С6) и суммы изокислот (изоС4+изоС5+изоС6), умеренным повышением процентного содержания отдельно изовалериановой кислоты (изоС5) в суммарном содержании С2-С6 в сыворотке крови и значительным увеличением процентного содержания суммы высших кислот, содержащих более 3 атомов углерода с изомерами (С3-С6), суммы изокислот (изоС4+ изоС5+изоС6) и отдельно изовалериановой кислоты (изоС5) в суммарном содержании С2-С6 (при сравнении с нормальными показателями р<0,05) в кале.

При этом увеличение процентного содержания пропионовой кислоты (С3) находится в пределах от 8,1 до 8,9%; масляной кислоты (С4) от 5,6 до 6,0% и снижение процентного содержания уксусной кислоты (С2) от 86,4 до 85,4% в суммарном содержании С2-С4; повышение уровня суммы высших кислот, содержащих более 3 атомов углерода с изомерами (С3-С6) от 24,9 до 26,9%, суммы изокислот (изоС4+изоС5+изоС6) от 10,9 до 12,5%, повышение процентного содержания отдельно изовалериановой кислоты (изоС5) от 4,8 до 6,2% в суммарном содержании С2-С6. В кале отмечается увеличение процентного содержания суммы высших кислот, содержащих более 3 атомов углерода с изомерами (С3-С6) в пределах от 52,7 до 56,7%, суммы изокислот (изоС4+изоС5+изоС6) от 10,3 до 11,9% и отдельно изовалериановой кислоты (изоС5) от 8,5 до 9,3% в суммарном содержании С2-С6 при сравнении с нормальными показателями (р<0,05). В этом случае наиболее эффективной была терапия с назначением препарата Дюфалак (дюфалак - невсасывающийся и непереваривающийся в тонкой кишке синтетический дисахарид лактулоза (4-O--D-galactopyranosyl-D-fructose) из группы синтетических полисахаридов (лактулозы).

При изменении качественного состава КЖК, характеризующемся значительным увеличением процентного содержания пропионовой (С3) и масляной (С4) кислот, значительным снижением процентного содержания уксусной кислоты (С2) в суммарном содержании С2-С4; значительным повышением уровней суммы высших кислот, содержащих более 3 атомов углерода с изомерами (С3-С6) и суммы изокислот (изоС4 + изоС5 + изоС6) и значительным повышением процентного содержания отдельно изовалериановой кислоты (изоС5) в суммарном содержании С2-С6 в сыворотке крови; значительным увеличением процентного содержания суммы высших кислот, содержащих более 3 атомов углерода с изомерами (С3-С6), суммы изокислот (изоС4+изоС5+изоС6) и отдельно изовалериановой кислоты (изоС5) в суммарном содержании С2-С6 в кале (р<0,05 по отношению к норме).

При этом увеличение процентного содержания пропионовой кислоты (С3) находится в пределах от 8,7 до 9,5%; масляной кислоты (С4) от 6,0 до 6,4% и снижение процентного содержания уксусной кислоты (С2) от 85,3 до 84,3% в суммарном содержании С2-С4; повышение уровней суммы высших кислот, содержащих более 3 атомов углерода с изомерами (С3-С6) от 24,7 до 26,7%, суммы изокислот (изоС4+изоС5+изоС6) от 10,7 до 12,3%, а также повышение процентного содержания отдельно изовалериановой кислоты (изоС5) от 4,6 до 6,0% в суммарном содержании С2-С6 в сыворотке крови. В кале - увеличение процентного содержания суммы высших кислот, содержащих более 3 атомов углерода с изомерами (С3-С6) находится в пределах от 51,9 до 55,9%, суммы изокислот (изоС4+изоС5+изоС6) от 9,6 до 10,1% и отдельно изовалериановой кислоты (изоС5) от 8,1 до 8,9% в суммарном содержании С2-С6 (р<0,05 по отношению к норме). У больных с исходно определяемым 2 типом изменения профилей КЖК наиболее эффективным оказалось назначение препарата Гепатосан (гепатосан (Медминипром, Россия), содержит 0,2 г лиофилизированных гепатоцитов свиньи. Имеет 2 фазы действия: 1 фаза - сорбция токсичных метаболитов в кишке, 2 фаза - гепатопротективное действие) из группы гепатопротекторов, обладающих комбинированным действием: сорбционным и гепатопротективным;

- При изменении качественного состава КЖК, характеризующемся значительным увеличением процентного содержания пропионовой (С3) и масляной (С4) кислот и значительным снижением процентного содержания уксусной кислоты (С2) в суммарном содержании С2-С4; значительным повышением процентного содержания суммы высших кислот (С3-С6), содержащих более 3 атомов углерода с изомерами, суммы изокислот (изоС4 + изоС5 + изоС6), а также значительным повышением процентного содержания отдельно изовалериановой кислоты (изоС5) в суммарном содержании С2-С6 в сыворотке крови; при незначительном увеличении процентного содержания суммы высших кислот, содержащих более 3 атомов углерода с изомерами (С3-С6), незначительном повышении процентного содержания суммы изокислот (изоС4 + изоС5 + изоС6) и отдельно изовалериановой кислоты (изоС5) в суммарном содержании С2-С6 в кале (р<0,05 по отношению к норме).

При этом увеличение процентного содержания пропионовой кислоты (С3) находится в пределах от 8,4 до 9,2%; масляной кислоты (С4) от 6,2 до 6,6%, снижение процентного содержания уксусной кислоты (С2) от 85,6 до 84,5% в суммарном содержании С2-С4; повышение уровней суммы высших кислот (С3-С6), содержащих более 3 атомов углерода с изомерами от 25,4 до 26,8%, суммы изокислот (изоС4+изоС5+ изоС6) от 11,3 до 12,6%, повышение процентного содержания отдельно изовалериановой кислоты (изоС5) от 5,6 до 6,6% в суммарном содержании С2-С6. В кале отмечается увеличение процентного содержания суммы высших кислот, содержащих более 3 атомов углерода с изомерами (С3-С6) в пределах от 45,3 до 49,1%, повышение процентного содержания суммы изокислот (изоС4+изоС5+изоС6) от 7,4 до 8,6%, изовалериановой кислоты (изоС5) от 5,3 до 6,7% в суммарном содержании С2-С6 (р<0,05 по отношению к норме). При выявленном исходно 3 типе изменений состава КЖК наиболее эффективным оказалось назначение гепатопротективных средств в максимальных терапевтических дозах (силимар, карсил) (карсил, силимар - препараты группы гепатопротекторов, вызывающие физико-химическую стабилизацию клеточных мембран гепатоцитов, обладающие стимулирующим действием на биосинтез структурных элементов клетки, антиоксидантным и антитоксическим действием (Справочник Видаль Москва, Астрафармсервис, 2002 г.)).

- При изменении качественного состава КЖК, характеризующемся незначительным увеличением процентного содержания пропионовой (С3) и масляной (С4) кислот и незначительным снижением процентного содержания уксусной кислоты (С2) в суммарном содержании С2-С4; незначительным повышением процентного содержания суммы высших кислот, содержащих более 3 атомов углерода с изомерами (С3-С6), суммы изокислот (изоС4 + изоС5 + изоС6), а также незначительным повышением процентного содержания отдельно изовалериановой кислоты (изоС5) в суммарном содержании С2-С6 в сыворотке крови; незначительным увеличением процентного содержания суммы высших кислот, содержащих более 3 атомов углерода с изомерами (С3-С6), незначительным повышением процентного содержания суммы изокислот (изоС4+изоС5+изоС6) и отдельно изовалериановой кислоты (изоС5) в суммарном содержании С2-С6 в кале (р<0,05 по отношению к норме).

- При этом увеличение процентного содержания пропионовой кислоты (С3) находится в пределах от 8,2 до 9,0%; масляной кислоты (С4) от 5,7 до 6,1% и снижение процентного содержания уксусной кислоты (С2) от 86,7 до 85,7% в суммарном содержании С2-С4; повышение уровней суммы высших кислот, содержащих более 3 атомов углерода с изомерами (С3-С6) от 23,5 до 24,9%, суммы изокислот (изоС4 + изоС5 + изоС6) от 9,3 до 10,5%, повышение процентного содержания отдельно изовалериановой кислоты (изоС5) от 4,6 до 5,6% в суммарном содержании С2-С6. В кале - увеличение процентного содержания суммы высших кислот, содержащих более 3 атомов углерода с изомерами (С3-С6), находится в пределах от 45,2 до 46,3%, повышение процентного содержания суммы изокислот (изоС4+изоС5+изоС6) от 7,3 до 7,8%, отдельно изовалериановой кислоты (изоС5) от 5,2 до 5,8% в суммарном содержании С2-С6 (р<0,05 по отношению к норме). При выявленном исходно 4 типе изменений состава КЖК наиболее эффективным оказалось назначение L-орнитина, L-аспартата (Гепа-Мерц), из группы препаратов, воздействующий на стимуляцию обезвреживания аммиака в печени и мышцах, бензоат натрия, фенилацетат, из группы препаратов связывающие NН₃ в крови и/или бензоата натрия, фенилацетата.

Данные изменения качественного состава КЖК в сыворотке крови и кале оцениваются в совокупности.

В норме в сыворотке крови показатели относительного содержания уксусной находятся в пределах от 89,6% до 90,8%, пропионовой от 6,9% до 7,3% и масляной кислоты от 2,5% до 2,9% в суммарном относительном содержании С₂-С₄; процентное содержание суммы высших кислот, содержащих более 3 атомов углерода с изомерами (С3-С6), от 15,2 до 16,4%, процентное содержание суммы изокислот (изоС4+изоС5+изоС6) от 3,3 до 4,7%, доля изовалериановой кислоты составляет 1,7-2,1% в суммарном содержании С₂-С₆. В кале - показатели процентного содержания суммы высших кислот, содержащих более 3 атомов углерода с изомерами (С3-С6), находятся в пределах от 42,1 до 45,1%, процентное содержание суммы изокислот (изоС4+изоС5+изоС6) от 6,4 до 7,2%, доля изовалериановой кислоты составляет 3,3-5,1% в суммарном содержании С2-С6.

Установленный факт закономерной взаимосвязи данных типов изменения качественного состава КЖК и эффективности лечения ПЭ препаратами указанных фармгрупп позволяет использовать данные показатели КЖК в качестве предикторов ответа на терапию. Результат, который может быть достигнут при осуществлении способа, - достижение наибольшей эффективности терапии ПЭ.

В нашей работе исследования были выполнены у 230 больных с хроническим гепатитом в стадии цирроза печени с синдромом печеночной энцефалопатии на фоне лечения препаратами различных фармгрупп с оценкой эффективности лечения, проведением ретроспективного анализа количественного и качественного содержания КЖК с изомерами в зависимости от эффективности лечения, оценки эффективности лечения при назначении фармпрепаратов в зависимости от спектра КЖК.

Способ осуществляют следующим образом.

Больному для дифференцированного подбора фармпрепарата для лечения ПЭ производят забор крови из вены и сбор кала. Кровь центрифугируют для получения сыворотки. В сыворотке крови и кале исследуют количественное и качественное содержание короткоцепочечных жирных кислот, определяют относительное содержание высших кислот, содержащих более 3 атомов углерода с изомерами (С3-С6), суммарное содержание изокислот, относительное содержание изовалериановой кислоты в суммарном содержании С2-С6. Кроме того, в сыворотке крови определяют относительное содержание уксусной, пропионовой, масляной кислот в суммарном содержании C₂-C₄. По результатам исследования делают вывод о типе изменений качественного состава КЖК и на нем основывают выбор фармсредства (как было указано выше).

Ниже приведены примеры дифференцированного лечения печеночной энцефалопатии, подтверждающие возможность использования данного способа, который не ограничивается ими.

Пример 1

Больной А., 52 лет. Диагноз: Хронический гепатит алиментарной этиологии, умеренно выраженной активности в стадии цирроза печени. Класс В по Чайлд-Пью. Портальная гипертензия 2 стадии (спленомегалия, варикозно расширенные вены пищевода 2 ст.). Печеночно-клеточная недостаточность (гипоальбумин- и гипохолестеринемия). Печеночная энцефалопатия 1 стадии.

При поступлении предъявлял жалобы на слабость, быструю утомляемость, снижение работоспособности, тяжесть в правом подреберье, бессонницу ночью.

Из анамнеза известно, что болен с 1998 года, когда по поводу внезапно возникшей желтухи был госпитализирован в КИБ № 2 с подозрением на о.вирусный гепатит. Там данный диагноз был снят и впервые был диагностирован цирроз печени. С этого времени ежегодно проходит стационарное обследование и лечение, нерегулярно принимает гепатопротективные препараты, верошпирон. Злоупотребляет алкоголем.

При осмотре: состояние относительно удовлетворительное, сознание ясное, отеков нет, дыхание везикулярное, хрипов нет, сердечные тоны приглушены, ритмичны, ЧСС=76 в мин, АД=120/70 мм рт.ст., живот мягкий, безболезненный, печень увеличена в размерах, край закруглен, чувствителен при пальпации, селезенка не пальпируется, физиологические отправления в норме, менингеальных знаков нет, ЧМН без патологии, тремор+.

Результаты обследования: 1) общий анализ крови: Нв - 134 г/л, эр. - 4,63×10, лейкоциты - 6,4×10, пя - 3, ся - 66, э. - 1, л. - 19, м. - 10, тромбоциты - 344×10, СОЭ - 10 мм/ч; 2) общий анализ мочи: св.-желтый, прозрачность полная, 1012, белок и глюкоза отсутствуют, эпителий плоский - 1-3, лейкоциты - 2-4 в поле зрения; 3) в биохимическом анализе крови отмечается снижение уровней альбуминов (32,0 г/л) и общего холестерина (3,6 ммоль/л), а также повышение концентраций АЛТ (112,5 Е/л), ACT (154,8 Е/л), ГГТ (308,7 Е/л), остальные параметры - в пределах нормальных значений; 4) ЭКГ: ритм синусовый, правильный, ЧСС=76 в минуту, ЭОС - горизонтальное положение, диффузные изменения миокарда; 5) рентгенография грудной клетки: легочные поля прозрачные, корни структурны, синусы свободны, диафрагма подвижна, сердце и крупные сосуды без особенностей; 6) УЗИ органов брюшной полости, почек: заключение: гепатомегалия за счет левой доли печени с диффузными изменениями ткани печени, портальная гипертензия, спленомегалия; 7) эзофагогастродуоденоскопия: заключение: варикозно-расширенные вены пищевода 2 ст., пептический эзофагит, недостаточность кардии, поверхностный гастрит, бульбит; 8) психометрическое тестирование: тест связи чисел Рейтана больной выполнил за 57 секунд (с учетом возрастного коэффициента), что соответствует 1 стадии ПСЭ.

Исследование КЖК в сыворотке периферической крови: отмечается увеличение процентного содержания пропионовой кислоты (С3) - 8,4%; масляной кислоты (С4) - 5,7% и снижение процентного содержания уксусной кислоты (С2) - 85,9% в суммарном содержании С2-С4; повышение уровней суммы высших кислот, содержащих более 3 атомов углерода с изомерами (С3-С6) - 25,9%, суммы изокислот (изоС4+изоС5+изоС6) 11,7%, а также повышение процентного содержания отдельно изовалериановой кислоты (изоС5) 5,5% в суммарном содержании С2-С6. Исследование КЖК в кале: отмечается увеличение процентного содержания суммы высших кислот, содержащих более 3 атомов углерода с изомерами (С3-С6), 54,7%, суммы изокислот (изоС4+изоС5+изоС6) 11,1% и отдельно изовалериановой кислоты (изоС5) 8,9% в суммарном содержании С2-С6.

В отделении гастроэнтерологии проведено эффективное лечение с использованием гепатопротективных (Силимар 140 мг/сутки), ферментных средств, блокаторов альдостерона с включением в схему дюфалака (лактулозы) 60 мл/сутки.

Эффективность терапии в отношении ПЭ подтверждена клиническими данными, результатами психометрического тестирования и результатами исследования содержания КЖК в сыворотке крови и кале. Результаты исследования КЖК в сыворотке крови после проведенного лечения: отмечается снижение процентного содержания пропионовой и масляной кислот - 7,8% и 3,6% соответственно и повышение процентного содержания уксусной кислоты - 88,6% в суммарном содержании С2-С4; снижение процентного содержания суммы высших кислот, содержащих более 3 атомов углерода с изомерами (С3-С6), 17,3%, суммы изокислот (изоС4+изоС5+изоС6) 6,4%, а также снижение процентного содержания отдельно изовалериановой кислоты (изоС5) 2,7% в суммарном содержании С2-С6. Исследование КЖК в кале после лечения: отмечается уменьшение процентного содержания суммы высших кислот, содержащих более 3 атомов углерода с изомерами (С3-С6), 49,8%, суммы изокислот (изоС4+изоС5+изоС6) 7,3% и отдельно изовалериановой кислоты (изоС5) 4,7% в суммарном содержании С2-С6.

Пример 2

Больной П., 33 лет. Диагноз: Хронический гепатит алиментарной этиологии, умеренно выраженной активности в стадии цирроза печени. Класс В по Чайлд-Пью. Портальная гипертензия 2 стадии (спленомегалия, варикозно-расширенные вены пищевода 1 ст.). Печеночно-клеточная недостаточность (гипоальбуминемия). Печеночная энцефалопатия 1 стадии. Хронический алиментарный панкреатит вне обострения.

При поступлении предъявлял жалобы на утомляемость, снижение работоспособности, бессонницу ночью, изжогу, слабость.

Из анамнеза известно, что больной длительно злоупотребляет алкоголем в больших количествах. Впервые аналогичные жалобы появились в 2000 г., однако он не обследовался и не лечился. К врачу обратился осенью 2001 года, когда впервые был диагностирован цирроз печени. Дважды в год проходит стационарное обследование и лечение, амбулаторно не лечится.

При осмотре: состояние относительно удовлетворительное, сознание ясное, отеков нет, дыхание везикулярное, хрипов нет, сердечные тоны приглушены, ритмичны, ЧСС=82 в мин, АД=130/80 мм рт.ст., живот мягкий, безболезненный, печень увеличена в размерах, край закруглен, плотный, чувствителен при пальпации, селезенка не пальпируется, физиологические отправления в норме, менингеальных знаков нет, ЧМН без патологии, тремор+.

Результаты обследования: 1) общий анализ крови: Нв - 123 г/л, эр. - 3,84×10, лейкоциты - 7,1×10, пя - 2, ся - 65, э. - 1, л. - 21, м. - 10, тромбоциты - 337×10, СОЭ - 12 мм/ч; 2) общий анализ мочи: св.-желтый, прозрачность неполная, 1009, белок и глюкоза отсутствуют, эпителий плоский - единичный в поле зрения, лейкоциты - 2-4 в поле зрения; 3) в биохимическом анализе крови отмечается снижение уровня альбуминов (33,0 г/л), а также повышение концентраций АЛТ (131,2 Е/л), ACT (155,6 Е/л), ГГТ (337,7 Е/л), остальные параметры - в пределах нормальных значений; 4) ЭКГ: ритм синусовый, правильный, ЧСС=76 в минуту, ЭОС - вертикальное положение, признаки умеренной гипертрофии левого желудочка, диффузные изменения миокарда; 5) рентгенография грудной клетки: легочные поля прозрачные, корни структурны, синусы свободны, диафрагма подвижна, сердце и крупные сосуды без особенностей; 6) УЗИ органов брюшной полости, почек: заключение: гепатомегалия за счет левой доли печени с диффузными изменениями ткани печени, портальная гипертензия, спленомегалия, хронический панкреатит; 7) эзофагогастродуоденоскопия: заключение: варикозно-расширенные вены пищевода 1 ст., пептический эзофагит, недостаточность кардии, поверхностный гастрит; 8) психометрическое тестирование: тест связи чисел Рейтана больной выполнил за 48 секунд, что соответствует 1 стадии ПСЭ.

Исследование КЖК в сыворотке периферической крови: отмечается значительное увеличение процентного содержания пропионовой кислоты (С3) - 9,1%; масляной кислоты (С4) - 6,2% и выраженное снижение процентного содержания уксусной кислоты (С2) - 84,7% в суммарном содержании С2-С4; повышение уровней суммы высших кислот, содержащих более 3 атомов углерода с изомерами (С3-С6) - 25,7%, суммы изокислот (изоС4+изоС5+изоС6) - 11,5%, а также повышение процентного содержания отдельно изовалериановой кислоты (изоС5) - 5,3% в суммарном содержании С2-С6. Исследование КЖК в кале: отмечается увеличение процентного содержания суммы высших кислот, содержащих более 3 атомов углерода с изомерами (С3-С6) - 53,9%, суммы изокислот (изоС4+изоС5+изоС6) - 9,8% и отдельно изовалериановой кислоты (изоС5) - 8,5% в суммарном содержании С2-С6.

В отделении гастроэнтерологии проведено эффективное лечение с использованием Гепатосана (0,8 г/сутки), ферментных средств, блокаторов альдостерона.

Эффективность терапии в отношении ПСЭ подтверждена клиническими данными, результатами психометрического тестирования и результатами исследования содержания КЖК в сыворотке крови и кале. Исследование КЖК в сыворотке периферической крови после лечения: отмечается значительное снижение процентного содержания пропионовой кислоты (С3) - 7,2%; масляной кислоты (С4) - 3,2% и повышение процентного содержания уксусной кислоты (С2) - 89,6% в суммарном содержании С2-С4; снижение процентного содержания суммы высших, содержащих более 3 атомов углерода с изомерами кислот (С3-С6) - 17,5%, суммы изокислот (изоС4+изоС5+изоС6) - 6,2%, а также снижение процентного содержания отдельно изовалериановой кислоты (изоС5) - 2,6% в суммарном содержании С2-С6. Исследование КЖК в кале после лечения: отмечается увеличение процентного содержания суммы высших кислот, содержащих более 3 атомов углерода с изомерами (С3-С6) - 54,2%, повышение процентного содержания суммы изокислот (изоС4+изоС5+изоС6) - 11,3% и отдельно изовалериановой кислоты (изоС5) - 9,3% в суммарном содержании С2-С6.

Пример 3

Больная С., 46 лет. Диагноз: хронический гепатит алиментарной этиологии, умеренно выраженной активности в стадии цирроза печени. Класс В по Чайлд-Пью. Портальная гипертензия 2 стадии (спленомегалия, варикозно расширенные вены пищевода 2 ст.). Печеночно-клеточная недостаточность (гипоальбумин- и гипохолестеринемия). Печеночная энцефалопатия 1 стадии.

При поступлении предъявляла жалобы на снижение работоспособности, слабость, утомляемость, дискомфорт в правом подреберье, сонливость.

Из анамнеза известно, что в течение 4 лет наблюдается у гастроэнтеролога по поводу цирроза печени, хронического панкреатита. За это время дважды проходила стационарное обследование и лечение, однако поддерживающего лечения не получает. В течение последних недель отмечает ухудшение самочувствия. Злоупотребляет алкоголем.

При осмотре: состояние ближе к относительно удовлетворительному, сознание ясное, пастозность стоп, дыхание везикулярное, хрипов нет, сердечные тоны приглушены, ритмичны, ЧСС=86 в мин, АД=110/60 мм рт.ст., живот мягкий, безболезненный, печень увеличена в размерах, край закруглен, чувствителен при пальпации, селезенка не пальпируется, физиологические отправления в норме, менингеальных знаков нет, ЧМН без патологии, тремор +.

Результаты обследования: 1) общий анализ крови: Нв - 112 г/л, эр. - 3,47×10, лейкоциты - 5,9×10, пя - 1, ся - 63, э. - 1, л. - 26, м. - 9, тромбоциты - 335×10, СОЭ - 15 мм/ч; 2) общий анализ мочи: темно-желтый, прозрачность полная, 1014, белок и глюкоза отсутствуют, эпителий плоский - 3-4, лейкоциты - 4-6 в поле зрения, слизь+; 3) в биохимическом анализе крови отмечается снижение уровней альбуминов (30,0 г/л) и общего холестерина (3,2 ммоль/л), а также повышение концентраций АЛТ (97,3 Е/л), ACT (167,8 Е/л), ГГТ (317,4 Е/л), остальные параметры - в пределах нормальных значений; 4) ЭКГ: ритм синусовый, правильный, ЧСС=88 в минуту, ЭОС - горизонтальное положение, диффузные изменения миокарда; 5) рентгенография грудной клетки: легочные поля прозрачные, корни структурны, синусы свободны, диафрагма подвижна, сердце и крупные сосуды без особенностей; 6) УЗИ органов брюшной полости, почек: заключение: гепатомегалия с диффузными изменениями ткани печени, портальная гипертензия, спленомегалия; 7) эзофагогастродуоденоскопия: заключение: варикозно-расширенные вены пищевода 2 ст., поверхностный гастрит; 8) психометрическое тестирование: тест связи чисел Рейтана больная выполнила за 47 секунд, что соответствует 1 стадии ПЭ.

Исследование КЖК в сыворотке периферической крови: отмечается увеличение процентного содержания пропионовой кислоты (С3) - 8,6%; масляной кислоты (С4) - 6,3% и снижение процентного содержания уксусной кислоты (С2) - 85,1% в суммарном содержании С2-С4; повышение уровней суммы высших кислот, содержащих более 3 атомов углерода с изомерами (С3-С6) - 26,1%, суммы изокислот (изоС4+изоС5+изоС6) - 11,9%, а также повышение процентного содержания отдельно изовалериановой кислоты (изоС5) - 6,1% в суммарном содержании С2-С6. Исследование КЖК в кале: отмечается незначительное увеличение процентного содержания суммы высших кислот, содержащих более 3 атомов углерода с изомерами (С3-С6) - 47,1%, незначительное повышение процентного содержания суммы изокислот (изоС4+изоС5+изоС6) - 7,4%, а также отдельно изовалериановой кислоты (изоС5) - 5,3% в суммарном содержании С2-С6.

В отделении гастроэнтерологии проведена базисная терапия с использованием гепатопротекторов (Силимар 420 мг/сутки), блокаторов альдостерона, ферментных средств, дезинтоксикационных мероприятий и очистительных клизм. После лечения отмечена положительная динамика, подтвержденная клиническими данными, результатами психометрического тестирования и результатами исследования содержания КЖК в сыворотке крови и кале. Исследование КЖК в сыворотке периферической крови после лечения: отмечается уменьшение процентного содержания пропионовой кислоты (С3) - 7,2%; масляной кислоты (С4) - 3,4% и увеличение процентного содержания уксусной кислоты (С2) - 89,4% в суммарном содержании С2-С4; понижение процентного содержания суммы высших кислот, содержащих более 3 атомов углерода с изомерами (С3-С6) - 17,4%, суммы изокислот (изоС4+изоС5+изоС6) - 6,7%, а также снижение процентного содержания отдельно изовалериановой кислоты (изоС5) - 2,7% в суммарном содержании С2-С6. Исследование КЖК в кале после лечения: отмечается снижение процентного содержания суммы высших кислот, содержащих более 3 атомов углерода с изомерами (С3-С6) - 46,3%, незначительное снижение процентного содержания суммы изокислот (изоС4+изоС5+изоС6) - 6,8%, а также отдельно изовалериановой кислоты (изоС5) - 4,7% в суммарном содержании С2-С6.

По нашим данным эффективность лечения ПЭ при традиционном выборе схемы лечения составила 72±4% в подгруппах больных с использованием различных фармпрепаратов. При дифференцированном лечении ПЭ, основанном на оценке типа изменений качественного содержания КЖК в сыворотке крови и кале, эффективность лечения составила 89±3% (р<0,05).

Таким образом, предлагаемый способ дифференцированного лечения печеночной энцефалопатии позволяет достигнуть высокой точности верификации этиопатогенетических механизмов ПЭ в каждом конкретном случае, обладает низкой стоимостью исследования и значительным сокращением времени получения результатов, позволяет своевременно начать патогенетическую терапию ПЭ с индивидуальным учетом ведущего этиопатогенетического звена и повысить эффективность лечения.

Изобретение относится к области медицины, в частности к гастроэнтерологии, гепатологии и общей терапии, и может быть использовано для выбора фармпрепарата для лечения печеночной энцефалопатии. Исследуют количественный состав короткоцепочечных жирных кислот фракции С2-С6 с изомерами в сыворотке крови и кале. Определяют процентное содержание пропионовой кислоты, масляной кислоты, уксусной кислоты в суммарном содержании С2-С4, суммы высших кислот, содержащих 3-6 атомов углерода с изомерами, суммы изокислот изоС4+изоС5+изоС6 и процентное содержание изовалериановой кислоты в суммарном содержании С2-С6. В зависимости от полученных показателей назначают либо препараты лактулозы, либо препарат из группы гепатопротекторов, обладающих комбинированным действием: сорбционным и гепатопротективным, либо гепатопротективные средства в максимальных терапевтических дозах, либо препараты, воздействующие на стимуляцию обезвреживания аммиака в печени и мышцах, и/или препараты, связывающие NH₃ в крови. Способ позволяет осуществить дифференцированный подход к лечению и индивидуально выбирать оптимальный вариант терапевтического лечения.

Способ выбора фармпрепарата для лечения печеночной энцефалопатии, заключающийся в том, что исследуют количественный состав короткоцепочечных жирных кислот фракции С2-С6 с изомерами в сыворотке крови и кале, и при изменении количественного состава КЖК, характеризующегося увеличением процентного содержания пропионовой кислоты в пределах от 8,1 до 8,9%, масляной кислоты от 5,6 до 6,0% и снижением процентного содержания уксусной кислоты от 86,4 до 85,4% в суммарном содержании С2-С4, повышением уровней суммы высших кислот, содержащих 3-6 атомов углерода с изомерами, от 24,9 до 26,9%, суммы изокислот изоС4+изоС5+изоС6 от 10,9 до 12,5% и повышением процентного содержания изовалериановой кислоты от 4,8 до 6,2% в суммарном содержании С2-С6 в сыворотке крови; увеличением процентного содержания суммы высших кислот, содержащих 3-6 атомов углерода с изомерами, от 52,7 до 56,7%, суммы изокислот изоС4+изоС5+изоС6 от 10,3 до 11,9% и процентного содержания изовалериановой кислоты от 8,5 до 9,3% в суммарном содержании С2-С6 в кале назначают препараты лактулозы; при изменении количественного состава КЖК, характеризующегося увеличением процентного содержания пропионовой кислоты от 8,7 до 9,5%, масляной кислоты от 6,0 до 6,4% и снижением процентного содержания уксусной кислоты от 85,3 до 84,3% в суммарном содержании С2-С4, повышением уровней суммы высших кислот, содержащих 3-6 атомов углерода с изомерами, от 24,7 до 26,7%, суммы изокислот изоС4+изоС5+изоС6 от 10,7 до 12,3% и повышением процентного содержания изовалериановой кислоты от 4,6 до 6,0% в суммарном содержании С2-С6 в сыворотке крови; увеличением процентного содержания суммы высших кислот, содержащих 3-6 атомов углерода с изомерами, от 51,9 до 55,9%, суммы изокислот изоС4+изоС5+изоС6 от 9,6 до 10,1% и процентного содержания изовалериановой кислоты от 8,1 до 8,9% в суммарном содержании С2-С6 в кале назначают препарат из группы гепатопротекторов, обладающих комбинированным действием: сорбционным и гепатопротективным; при изменении количественного состава КЖК, характеризующегося увеличением процентного содержания пропионовой кислоты от 8,4 до 9,2%, масляной кислоты от 6,2 до 6,6% и снижением процентного содержания уксусной кислоты от 85,6 до 84,5% в суммарном содержании С2-С4, повышением уровней суммы высших кислот, содержащих 3-6 атомов углерода с изомерами, от 25,4 до 26,8%, суммы изокислот изоС4+изоС5+изоС6 от 11,3 до 12,6% и повышением процентного содержания изовалериановой кислоты от 5,6 до 6,6% в суммарном содержании С2-С6 в сыворотке крови; увеличением процентного содержания суммы высших кислот, содержащих 3-6 атомов углерода с изомерами, от 45,3 до 49,1%, суммы изокислот изоС4+изоС5+изоС6 от 7,4 до 8,6% и процентного содержания изовалериановой кислоты от 5,3 до 6,7% в суммарном содержании С2-С6 в кале назначают гепатопротективные средства в максимальных терапевтических дозах; при изменении количественного состава КЖК, характеризующегося увеличением процентного содержания пропионовой кислоты от 8,2 до 9,0%, масляной кислоты от 5,7 до 6,1% и снижением процентного содержания уксусной кислоты от 86,7 до 85,7% в суммарном содержании С2-С4, повышением уровней суммы высших кислот, содержащих 3-6 атомов углерода с изомерами, от 23,5 до 24,9%, суммы изокислот изоС4+изоС5+изоС6 от 9,3 до 10,5% и повышением процентного содержания изовалериановой кислоты от 4,6 до 5,6% в суммарном содержании С2-С6 в сыворотке крови; увеличением процентного содержания суммы высших кислот, содержащих 3-6 атомов углерода с изомерами, от 45,2 до 46,3%, суммы изокислот изоС4+изоС5+изоС6 от 7,3 до 7,8% и процентного содержания изовалериановой кислоты от 5,2 до 5,8% в суммарном содержании С2-С6 в кале назначают препараты, воздействующие на стимуляцию обезвреживания аммиака в печени и мышцах, и/или препараты, связывающие NH₃ в крови.