НОВЫЕ ПРИМЕНЕНИЯ МОДАФИНИЛА И ЕГО D/L-ЭНАНТИОМЕРОВ Российский патент 2004 года по МПК A61K31/165 A61P43/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к области фармакологии и касается применения модафинила и его D/L-энантиомеров в качестве фармацевтического средства, в частности, для получения средства, повышающего количество и качество нормальных сперматозоидов у самцов млекопитающих; средства, повышающего способность к оплодотворению у самок млекопитающих; средства для лечения бесплодия, недостаточности репродуктивной функции и нарушений функций половой сферы у самцов и самок млекопитающих; средства, усиливающего половую функцию у млекопитающих.

Уровень техники

Модафинил является известным химическим соединением (см., например, патент США №4177290). Химическое название модафинила следующее: 2-[(дифенилметил)сульфинил]-N-ацетамид.

Структура модафинила показана ниже:

Модафинин соответствует формуле C₁₅H₁₅NO₂S, а его мол. масса составляет 273,35; он нерастворим в воде и циклогексане, слабо растворим в метаноле и ацетоне. Модафинил и его D/L-энантиомеры представляют собой белые или беловатые кристаллы. Рацемическое соединение имеет температуру плавления 163-165°С. Рацемическое соединение и оба энантиомера имеют одинаковые характеристики, указанные выше.

Как опубликовано в Proceedings of the Meeting of the 5^th International Congress of Sleep Research, p. 470, European Sleep Research Society, June 28-July 3, 1987, Copenhagen, модафинил используется в качестве средства, вызывающего бессонницу, и применяется для лечения пароксизмальной нарколепсии и идиопатической гиперсомнии. Модафинил и его D/L-энантиомеры разрешены для продажи в Великобритании, Франции и США и используются, главным образом, для лечения пароксизмальной нарколепсии и идиопатической гиперсомнии. В литературе не найдено никаких сообщений о новом применении модафинила в качестве средства для усиления репродуктивных или сексуальных возможностей.

Сущность изобретения

В настоящем изобретении предложено применение модафинила и его D/L-энантиомеров по новому назначению в качестве средства, повышающего количество и качество нормальных сперматозоидов у млекопитающих мужского пола; средства, повышающего способность к оплодотворению у млекопитающих женского пола; средства для лечения бесплодия, недостаточности репродуктивной функции и нарушений половой сферы у млекопитающих мужского и женского пола; средства, усиливающего половую функцию у млекопитающих.

Модафинил синтезируют в несколько стадий, например, путем реакции дефенилметанола и тиомочевины с хлоруксусной кислотой с последующим окислением и амидированием, и т.д. Подробная методика примера 1 относится к методике примера 1 в патенте США №4177290.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Ниже приведены три примера фармакологических испытаний на крысах. Поскольку крыса представляет собой млекопитающее, близкое к человеку, то, как предполагают, влияние модафинила на крыс будет сходным с влиянием модафинила на человека.

Пример 1. Влияние модафинила на сперматогенез.

Подопытные животные. Для этого эксперимента использовали самцов крыс линии SD в возрасте 2 месяцев с массой от 210 до 260 г. Всех животных содержали в лаборатории в течение недели до начала эксперимента, с целью их адаптации в этих условиях. Животных рандомизированно распределили на 5 экспериментальных групп, по 10 особей в каждой группе. Температуру помещения поддерживали на уровне от 20 до 25°С. Четырем группам крыс вводили модафинил, а одна группа была контрольной.

Методика. В группах, получавших лекарство, различные дозы модафинила вводили через желудочный зонд; для крыс использовали дозы 200, 400, 600 и 800 мг/кг в день. Модафинил (полученный в соответствии с примером 1 в патенте США №4177290) смешивали с 3% крахмальной пастой и через желудочный зонд вводили каждой крысе по 2 мл в день в течение 30 дней. Контрольные животные получали такое же количество 3% крахмальной пасты без лекарства также в течение 30 дней.

Наблюдали и подсчитывали морфологию, подвижность и количество сперматозоидов у животных каждой группы. На 31-й день все животные были умерщвлены. Подсчитывали количество сперматозоидов в сперме, взятой из придатка яичка; семенники и простаты извлекали. Делали гистологические срезы и изучали их под микроскопом.

Результаты. У крыс всех групп, получавших модафинил, количество сперматозоидов заметно увеличивалось, а подвижность их было повышенной (см. таблицу).

Вышеупомянутые различия между получавшими модафинил и контрольными группами были статистически значимыми. Гистологические исследования доказали, что в группах, получавших модафинил, стадии нормального сперматогенеза в семенных канальцах были более отчетливыми и регулярными, чем в контрольных группах. Все полости канальцев были полностью заполнены бесчисленным множеством созревающих нормальных сперматозоидов. Во время сперматогенеза не было обнаружено дегенерации клеток, а синхронные мейотические деления были ясно видны и не имели никаких морфологических отклонений.

Заключение. Модафинил и его энантиомеры оказывают сильное воздействие на улучшение сперматогенеза у самцов млекопитающих, что ведет к увеличению количества нормально созревших и более активных сперматозоидов.

Пример 2. Влияние модафинила на сексуальное поведение.

Подопытные животные. Использовали самцов крыс линии SD; модафинил вводили так же, как в примере 1.

Методика. В контроле 15 самцов и 15 самок получали в течение 15 дней 3% крахмальную пасту, а в группах, получавших лекарство, 15 самцов и 15 самок в течение 15 дней получали по 200 мг/кг в день модафинила (полученного в соответствии с примером 1 в патенте США №4177290). На 16-е сутки вечером в специальные клетки посадили по 1 самцу и 1 самке крыс; распределение животных по парам было случайным. В течение первых 2 часов подсчитывали число половых актов самцов, а также принятие самками самцов.

Результаты. В группе, получавшей модафинил, число половых актов оставляло 5,0±1,2 (среднее ± стандартное отклонение) за 2 часа на пару, в то время как в контрольной группе оно составило 3,1±0,9. Средний показатель в группе, получавшей модафинил, составил 161% от контроля.

Заключение. Число половых актов в группе крыс, получавших модафинил, было значительно выше, чем в контрольной группе.

Пример 3. Влияние модафинила на массу матки у самок крыс.

Подопытные животные. Использовали молодых самок крыс линии SD в возрасте 25 дней. Модафинил вводили так же, как в примере 1.

Методика. В контроле 15 самок получали в течение 15 дней 3% крахмальную пасту по 2 мл в день. В группе, получавшей модафинил (полученный в соответствии с примером 1 в патенте США № 4177290), 15 самок крыс получали по 200 мг/кг в день модафинила, смешанного с 2 мл 3% крахмальной пасты. На 16-е сутки животных умерщвляли и извлекали матки. Матки сразу же взвешивали.

Результаты эксперимента. Средняя масса матки крысы, получавшей лекарство, составляла 0,418±0,82 г (среднее ± стандартное отклонение), в то время, как в контрольной группе она составляла 0,265±0,057 г. Средняя масса матки у крыс, получавших лекарство, составляла 158% от контроля.

Заключение. Модафинил и его D/L-энантиомеры значительно повышают массу матки, что приводит к повышению способности матки к оплодотворению.

Введение и дозы. С помощью обычных способов модафинил и его D/L-энантиомеры можно приготовить в виде таблеток или капсул для перорального введения (эффект таблеток и капсул одинаков). Полагают, что доза для взрослого человека составляет 200-400 мг для приема внутрь, разделенная на 1-2 приема в день.

Изобретение относится к медицине, к фармакологии и может быть использовано для лечения у млекопитающих бесплодия, нарушений сперматогенеза, недостаточности репродуктивной функции, а также для повышения способности к оплодотворению. Применяют модафинил и его D/L-энантиомеры. Данное изобретение способствует лечению бесплодия и восстановлению сперматогенеза у самцов млекопитающих за счет улучшения качества и повышения количества сперматозоидов, восстановлению репродуктивной функции у самок за счет увеличения массы матки и усиления либидо. 4 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Применение модафинила и его D/L-энантиомеров для получения средства, повышающего количество и качество нормальных сперматозоидов у самцов млекопитающих.2. Применение модафинила и его D/L-энантиомеров для получения средства, повышающего способность к оплодотворению у самок млекопитающих.3. Применение модафинила и его D/L-энантиомеров для получения средства для лечения бесплодия, недостаточности репродуктивной функции и нарушений функций половой сферы у млекопитающих мужского и женского пола.4. Применение модафинила и его D/L-энантиомеров для получения средства, усиливающего половую функцию у млекопитающих.5. Применение по любому из пп.1-4, в котором млекопитающее представляет собой человека.