Настоящее изобретение относится к новым производным бензимидазола, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, а также способам лечения с их использованием.
Соединения по изобретению полезны в лечении заболеваний и расстройств центральной нервной системы, которые чувствительны к модуляции ГАМКА-рецепторного комплекса, и, в частности, для индукции и поддержания анестезии, седативного эффекта и мышечной релаксации, а также для подавления фебрильных судорог.
Соединения по изобретению также могут использоваться ветеринарами.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Агенты, которые связываются или взаимодействуют с модуляторными сайтами ГАМКА рецепторного комплекса, такими как, например, бензодиазепиновый рецептор, могут либо оказывать усиливающее воздействие на действие ГАМК, то есть проявлять позитивный модуляторный эффект в отношении рецептора (агонисты, частичные агонисты), ослабляющее воздействие на действие ГАМК, то есть осуществлять негативную модуляцию рецептора (инверсные агонисты, частичные инверсные агонисты), либо они могут блокировать эффект как агонистов, так и инверсных агонистов (антагонисты или лиганды без истинной активности).
Агонисты обычно оказывают мышечно-релаксирующее, гипнотическое, седативное, анксиолитическое и/или противосудорожное действие, в то время как инверсные агонисты оказывают просудорожное, противоопьяняющее или анксиогенное действие. Соединения, которые обладают анксиолитическим действием, но оказывают уменьшенное мышечно-расслабляющее, гипнотическое и седативное действие или не оказывают его вообще, характеризуются как частичные агонисты. Частичные инверсные агонисты считаются полезными в качестве "стимуляторов познавания".
Полные агонисты бензодиазепинового рецептора считаются полезными в качестве анестетиков. Однако многие лекарства, доступные в настоящее время в качестве анестетиков и особенно преанестетиков, обладают большим остаточным действием, а также длительным временем пробуждения, при котором необходим тщательный контроль за пациентом. Анестетики с длительным периодом полувыведения могут также создавать трудности в случаях передозировки, например длительное угнетение дыхания. Кроме того, некоторые широко применяемые лекарства не могут использоваться для анестезирования детей, так как имелись сообщения о смертельных исходах у детей после длительного применения пропофола (Propofol). Ряд анестетиков представляют собой газы, которые в силу своей природы создают проблему поражения медицинского персонала.
Хорошо известный анестетик пропофол вводят в виде смеси с соевым маслом, глицерином и очищенным яичным фосфатидом, которая может поддерживать рост бактерий. Отмечалось [Wiklund et al. The New England Journal of Medicine 1997, 337 (16), 1132-1141], что введение бактериально зараженного пропофола вызывало сепсис и смерть. Далее, соединения с длительным периодом полувыведения in vivo создают проблемы, связанные с их аккумуляцией во время и после длительного лечения, например при введении пациентам, подключенным к аппарату искусственного дыхания. Короткие периоды полувыведения, когда соединения метаболизируются в неактивные метаболиты, делают возможным прогнозировать корреляцию дозы и продолжительности фармакологического эффекта.
В идеале анестезирующее действие должно наблюдаться вскоре после болюсной инъекции или инфузии соединения. Быстрое начало действия уменьшает период тревоги и беспокойства, испытываемых пациентами перед хирургическим вмешательством.
На пациентах, страдающих тяжелыми и продолжительными эпилептическими припадками, которых в настоящее время лечат большими количествами седативных средств, например бензодиазепинов, благоприятно скажется лечение соединениями с более коротким действием, не обладающими остаточным или продолжительным седативным действием.
Предпочтительным путем введения является внутривенная инъекция или инфузия. Анестезирующие соединения предпочтительно являются водорастворимыми.
ЕР 616807 описывает соединения бензимидазола для применения в качестве лигандов бензодиазепинового рецептора.
WO 96/33194, WO 96/33191 и WO 96/33192 описывают соединения бензимидазола, обладающие сродством к ГАМК-рецепторному комплексу.
WO 98/34923 описывает производные фенилбензимидазола в качестве лигандов ГАМК-рецепторного комплекса.
WO 98/17651 описывает соединения бензимидазола для применения, например, в качестве анестетиков. Однако описанные в данной заявке соединения превосходят ранее описанные соединения.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачей изобретения является создание новых соединений, полезных в качестве анестетиков и/или преанестетиков, седативных средств, мышечных релаксантов, а также для лечения фебрильных судорог у детей, эпилептического статуса, для применения у пациентов, подсоединенных к аппарату искусственного дыхания, а также для применения в ветеринарии.
В первом аспекте изобретения предложено производное бензимидазола, представленное общей формулой I
или его фармацевтически приемлемая соль,
где
R′ представляет собой группу формулы -(алк)q-R1,
где
(алк) представляет собой алкил, алкенил или алкинил,
q равен 0 или 1,
R1 представляет собой группу формулы -CO2R2, где
R2 представляет собой водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, тиоалкоксиалкил, алкил-"гетероцикл" или -алкил-NR3R4,
где
"гетероцикл" представляет собой моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, циано, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила и группы формулы -(алкил)р-СN, -(алкил)р-арил, -(алкил)р-"гетероцикл", -(алкил)р-СO2-"гетероцикл" или -(алкил-СO2)s-(алкил)t-СОR5,
причем в этих формулах р, s и t независимо друг от друга равны 0 или 1,
"гетероцикл" представляет собой моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, циано, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила,
R5 представляет собой гидрокси, алкокси, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, тиоалкоксиалкокси или группу формулы -NR6R7 или -О-алкил-NR6R7,
причем в этих формулах
R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил или моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила, или
R6 и R7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила; и
R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил или циклоалкил, или
R3 и R4 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила; или
R1 представляет собой группу формулы
где Х представляет собой N или СН,
R12 представляет собой водород, алкил, алкокси или гидроксиалкил, и
R13 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкокси или гидроксиалкил; или
R1 представляет собой моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила и группы формулы -(алкил)р-арил, -(алкил)р-"гетероцикл", -(алкил)р-СN или -(алкил-СO2)s-(алкил)t-СОR5,
причем в этих формулах
р, s и t независимо друг от друга равны 0 или 1,
"гетероцикл" представляет собой моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, циано, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила,
R5 представляет собой гидрокси, алкокси, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, тиоалкоксиалкокси или группу формулы -NR6R7 или -О-алкил-NR6R7,
причем в этих формулах
R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил или моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила, или
R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила; и
R" представляет собой -(алкил)o-"гетероцикл" или -(алкил)о-СО2-(алкил)u-"гетероцикл",
где о и u независимо друг от друга равны 0 или 1, и
"гетероцикл" представляет собой моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, циано, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила и группы формулы -(алкил)р-СN, -(алкил)р-арил, -(алкил)р-аралкил, -(алкил)р-О-арил, -(алкил)р-О-аралкил, -(алкил)р-СО2-арил, -(алкил)р-СО2-аралкил, -(алкил)р-"гетероцикл", -(алкил)р-СO2-"гетероцикл" или -(алкил-СО2)s-(алкил)t-СОR5,
причем в этих формулах
р, s и t независимо друг от друга равны 0 или 1,
"гетероцикл" представляет собой моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, циано, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила,
R5 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкокси, гидроксиалкил, гидроксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксиалкокси, тиоалкоксиалкил, тиоалкоксиалкокси или группу формулы -NR6R7 или -О-алкил-NR6R7,
причем в этих формулах
R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил или моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила, или
R6 и R7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила; или
R″ представляет собой -(алкил)m-СО2R8,
где
m равен 0 или 1, и
R8 представляет собой водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, тиоалкоксиалкил или группу формулы -(алкил)р-NR9R10,
где
р равен 0 или 1, и
R9 и R10 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил или моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила, или
R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила.
Во втором аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество производного бензимидазола согласно изобретению или его фармацевтически приемлемой соли присоединения вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
В третьем аспекте изобретения предложено применение производного бензимидазола согласно изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения, предупреждения или облегчения заболевания или расстройства, или состояния, чувствительного к модуляции ГАМК-рецепторного комплекса, у млекопитающего, включая человека.
В четвертом аспекте изобретения предложен способ лечения, предупреждения или облегчения заболевания или расстройства, или состояния, чувствительного к модуляции ГАМК-рецепторного комплекса, у животного, включая человека, при котором такому животному при необходимости вводят терапевтически эффективное количество производного бензимидазола согласно изобретению.
Другие объекты изобретения будут очевидны специалисту из следующего подробного описания и рабочих примеров.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Производные бензимидазола
В первом аспекте изобретения предложены новые производные бензимидазола. Производные бензимидазола по изобретению представлены общей формулой (I)
или их фармацевтически приемлемыми солями,
где
R′ представляет собой группу формулы -(алк)q-R1,
где (алк) представляет собой алкил, алкенил или алкинил,
q равен 0 или 1,
R1 представляет собой группу формулы -CO2R2, где
R2 представляет собой водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, тиоалкоксиалкил, алкил-"гетероцикл" или -алкил-NR3R4,
где
"гетероцикл" представляет собой моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, циано, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила и группы формулы -(алкил)р-СN, -(алкил)р-арил, -(алкил)р-"гетероцикл", -(алкил)р-СO2-"гетероцикл" или -(алкил-СO2)s-(алкил),-СОR5,
причем в этих формулах
р, s и t независимо друг от друга равны 0 или 1,
"гетероцикл" представляет собой моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, циано, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила,
R5 представляет собой гидрокси, алкокси, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, тиоалкоксиалкокси или группу формулы -NR6R7 или -О-алкил-NR6R7,
причем в этих формулах
R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил или моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила, или
R6 и R7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила; и
R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил или циклоалкил, или
R3 и R4 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила; или
R1 представляет собой группу формулы
где X представляет собой N или CH,
R12 представляет собой водород, алкил, алкокси или гидроксиалкил, и
R13 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкокси или гидроксиалкил, или
R1 представляет собой моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила и группы формулы -(алкил)р-арил, -(алкил)р-"гетероцикл", -(алкил)р-СN или -(алкил-СO2)s-(алкил),-СОR5,
причем в этих формулах
р, s и t независимо друг от друга равны 0 или 1,
"гетероцикл" представляет собой моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, циано, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила,
R5 представляет собой гидрокси, алкокси, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, тиоалкоксиалкокси или группу формулы -NR6R7 или -О-алкил-NR6R7,
причем в этих формулах
R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил или моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила, или
R6 и R7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила; и
R″ представляет собой -(алкил)о-"гетероцикл" или -(алкил)о-СO2-(алкил)u-"гетероцикл",
где о и u независимо друг от друга равны 0 или 1, и "гетероцикл" представляет собой моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, циано, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила и группы формулы -(алкил)р-СN, -(алкил)р-арил, -(алкил)р-аралкил, -(алкил)р-О-арил, -(алкил)р-О-аралкил, -(алкил)р-СО2-арил, -(алкил)р-СО2-аралкил, -(алкил)р-"гетероцикл", -(алкил)р-СО2-"гетероцикл" или -(алкил-СО2)s-(алкил)t-СОR5,
причем в этих формулах
р, s и t независимо друг от друга равны 0 или 1,
"гетероцикл" представляет собой моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, циано, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила,
R5 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкокси, гидроксиалкил, гидроксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксиалкокси, тиоалкоксиалкил, тиоалкоксиалкокси или группу формулы -NR6R7 или -О-алкил-NR6R7,
причем в этих формулах
R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил, моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила, или
R6 и R7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила; или
R″ представляет собой -(алкил)m-СО2R8,
где m равен 0 или 1, и
R8 представляет собой водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, тиоалкоксиалкил или группу формулы -(алкил)р-NR9R10,
где
р равен 0 или 1, и
R9 и R10 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил или моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила, или
R9 и R10 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила.
В предпочтительном воплощении производное бензимидазола по изобретению представлено формулой I, где R″ представляет собой
2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-этокси-карбонил;
пиридин-2-ил-метокси-карбонил;
1-метил-2-пирролидил-метокси-карбонил или
3,5-диметил-1-пиперазинил-этокси-карбонил.
В наиболее предпочтительном воплощении производное бензимидазола представляет собой
2-(1-ацетил-4-пиперазинил)-этил 3-(5-(3-фуранил)-1-бензимидазолил)-бензоат;
1-метил-2-пирролидилметил 3-(5-(3-фуранил)-1-бензимидазолил)-бензоат
или их фармацевтически приемлемую соль.
В другом предпочтительном воплощении производное бензимидазола по изобретению представляет собой соединение формулы I, где
R1 представляет собой группу формулы -CO2R2, где
R2 представляет собой алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, тиоалкоксиалкил, алкил-N(алкил)2; или
R1 представляет собой группу формулы 
где R12 представляет собой алкил, и
R13 представляет собой гидрокси или алкокси; или
R1 представляет собой фуранильную группу, пиразолильную группу, изоксазолильную группу, оксазолильную группу, оксадиазолильную группу.
В более предпочтительном воплощении
R1 представляет собой группу формулы -СООН, -СО2-СН3, -CO2-C2H5, -СO2-СН2-СН(ОН), -СO2(СН2)2OСН3, -СO2(СН2)2SСН3, -CO2(CH2)2SC2H5 или -СO2(СН2)2N(СН3)2; или
R1 представляет собой группу формулы 
где R12 представляет собой метил или этил, и
R13 представляет собой гидрокси, метокси или этокси; или
R1 представляет собой 2- или 3-фуранильную группу.
В наиболее предпочтительном воплощении производное бензимидазола представляет собой
2-(3,5-диметил-1-пиперазинил)-этил 3-(5-ацетилбензимидазол-1-ил)-бензоатоксим; или
2-(2-пиридил)-метил 3-(5-ацетилбензимидазол-1-ил)-бензоатоксим; или их фармацевтически приемлемую соль.
В другом предпочтительном воплощении производное бензимидазола по изобретению представлено формулой I, где
R″ представляет собой группу формулы -(алкил)о-"гетероцикл", где о равен 0 или 1, и
"гетероцикл" представляет собой фуранильную группу, 2Н-фуранильную группу, 4Н-фуранильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, 2Н-пирролильную (пирролинильную) группу, 4H-пирролильную (пирролидинильную) группу, имидазолильную группу, оксазолильную группу, 2Н-оксазолильную (оксазолинильную) группу, 4Н-оксазолильную (оксазолидинильную) группу, изоксазолильную группу, 2Н-изоксазолильную (изоксазолинильную) группу, 4Н-изоксазолильную (изоксазолидинильную) группу, оксадиазолильную группу, 2H-оксадиазолильную (оксадиазолинильную) группу, 4Н-оксадиазолильную (оксадиазолидинильную) группу, морфолинильную группу, тиоморфолинильную группу, пиридинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазиновую группу, гомопиперазиновую группу или тетразолильную группу, причем эти гетероциклические группы могут быть замещены один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, оксо, ацила, алкил-СО2Н, алкил-СО2-алкила, -(алкил)р-СO2-арила, -(алкил)р-СO2-аралкила и алкил-СО2-алкил-CONR6R7,
где R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой водород или алкил.
В более предпочтительном воплощении
"гетероцикл" представляют собой пирролидин-1-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперазин-1-ил, имидазол-1-ил, пиридин-4-ил, 4Н-пиридин-4-ил, в частности 1,2,5,6-тетрагидро-пиридин-4-ил, пиперидин-4-ил, 2Н-изоксозол-3-ил, в частности 4,5-дигидро-изоксазол-3-ил.
В другом предпочтительном воплощении производное бензимидазола по изобретению представлено формулой I, где R″
4-этоксикарбонил-1-имидазолил;
4-метоксикарбонил-1-имидазолил;
5-((N,N-диэтилкарбамоил)-метокси-карбонил-метил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил;
5-((N,N-диметилкарбамоил)-метокси-карбонил-метил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил;
1-имидазолилметил;
4-(1-метил-5-тетразолил)-метил-1-пиперазинил;
1-этил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-4-ил;
4-(2-оксазолидинон-5-ил)-метил)-1-пиперазинил;
4-(5-метилоксадиазол-3-ил)-метил)-1-пиперазинил;
4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-метил)-1-пиперазинил;
4-(2-оксо-тетрагидрофуран-3-ил)-1-пиперазинил;
4-(2-хлор-5-тиенил)-метил-1-пиперазинил; или
(1-метил-2-пирролидил)-метил-карбонил.
В наиболее предпочтительном воплощении производное бензимидазола по изобретению представляет собой
2-метоксиэтил 1-(3-(4-метоксикарбонил-1-имидазолил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
(N,N-диэтилкарбамоил)метил 2-(3-[3-(5-этоксикарбонил-1-бензимидазолил)-фенил]-4,5-дигидроксиизоксазол-5-ил)-ацетат;
метил 1-(3-(1-имидазолилметил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-(метилтио)-этил 1-(3-(1-имидазолилметил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил 1-(3-(4-(1-метил-5-тетразолил)метил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил 1-(3-(1-этил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-4-ил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил 1-(3-(4-(2-оксазолидинон-5-ил)-метил)-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил 1-(3-(4-(5-метилоксадиазол-3-ил)-метил)-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил 1-(3-(4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-метил)-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил 1-(3-(4-(2-оксо-тетрагидрофуран-3-ил)-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил 1-(3-(4-(2-хлор-5-тиенил)-метил)-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
5-(3-фуранил)-1-(3-(4-метоксикарбонил-1-имидазолил)-фенил)-бензимидазол;
или
N,N-диэтилкарбамоилметил 2-(3-(3-(5-(3-фуранил)-1-бензимидазолил)-фенил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-ацетат;
или их фармацевтически приемлемую соль.
В другом предпочтительном воплощении производное бензимидазола по изобретению представлено формулой I, где
R″ представляет собой группу формулы -СO2(алкил)o-"гетероцикл",
где о равен 0 или 1, и
"гетероцикл" представляет собой пирролильную группу, 2Н-пирролильную (пирролинильную) группу, 4Н-пирролильную (пирролидинильную) группу, имидазолильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, 2Н-изоксазолильную (изоксазолинильную) группу, 4Н-изоксазолильную (изоксазолидинильную) группу, оксадиазолильную группу, пиридильную группу, пиперидинильную группу, пиперазиновую группу или гомопиперазиновую группу, причем эти гетероциклические группы могут быть замещены один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, ацила, алкил-СО2Н, алкил-СО2-алкила и алкил-СО2-алкил-СОNR6R7, где
R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой водород или алкил.
В более предпочтительном воплощении производное бензимидазола по изобретению представлено формулой I, где
R″ представляет собой группу формулы
в которой о равен 0 или 1,
n равен 0, 1 или 2,
Х представляет собой N или СН,
Y представляет собой О, NR11 или CHR11,
где R11 представляет собой водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, карбоксил или ацил или группу формулы -(алкил)р-СN, -(алкил)р-арил, -(алкил)р-О-арил, -(алкил)р-О-аралкил, -(алкил)р-"гетероцикл", -(алкил)р-СO2-"гетероцикл" или -(алкил-СO2)s-(алкил)t-СОR5,
где р, s и t независимо друг от друга равны 0 или 1,
"гетероцикл" представляет собой моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, циано, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила,
R5 представляет собой гидрокси, алкокси, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, тиоалкоксиалкокси, арил или аралкил или группу формулы -NR6R7 или -О-алкил-NR6R7, причем в этих формулах
R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил или моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила и ацила, или
R6 и R7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила и ацила, и
R14 и R15 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, карбоксил или ацил; или
R″ представляет собой группу формулы -СО2R8,
где R8 представляет собой алкил-NR9R10, где
R9 и R10 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют пирролидиновую или пиперазиновую группу, которая может быть замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила и ацила.
В еще более предпочтительном воплощении производное бензимидазола по изобретению представлено формулой I, где R″ представляет собой
4-метоксикарбонил-метил-3,5-диметил-1-пиперазинил;
4-этоксикарбонил-метил-3,5-диметил-1-пиперазинил;
4-метил-3,5-диметил-1-пиперазинил;
4-этил-3,5-диметил-1-пиперазинил; или
3,5-диметил-1-пиперазинил.
В наиболее предпочтительном воплощении производное бензимидазола по изобретению представляет собой
2-метоксиэтил 1-(3-(4-этоксикарбонилметил-3,5-диметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метил 1-(3-(4-этоксикарбонилметил-3,5-диметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил 1-(3-(4-этил-3,5-диметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил 1-(3-(3,5-диметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат; или
2-(3,5-диметил-1-пиперазинил)-этил 3-(5-ацетилбензимидазол-1-ил)-бензоатоксим;
или их фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном предпочтительном воплощении производное бензимидазола по изобретению представлено формулой I, где
R″ представляет собой группу формулы
в которой о равен 0 или 1,
n равен 0, 1 или 2,
Х подставляет собой N или СН, и
Y представляет собой NR11 или CHR11, где
R11 представляет собой водород, алкил, гидроксиалкил, карбоксил, ацил или группу формулы -(алкил)р-СN, -(алкил)р-арил, -(алкил)р-О-арил, -(алкил)р-О-аралкил, -(алкил),-СОR5 или -(алкил)t-R5,
где р, и t независимо друг от друга равны 0 или 1, и
R5 представляет собой гидрокси, алкокси, NH2, NН(алкил) или N(алкил)2.
В более предпочтительном воплощении
R″ представляет собой
4-(метокси-карбонил)-1-пиперазинилметил;
4-(этокси-карбонил)-1-пиперазинилметил;
4-(метокси-карбонил-метил)-1-пиперазинил;
4-(этокси-карбонил-метил)-1-пиперазинил;
4-(метокси-карбонил-метил)-1-пиперазинилметил;
4-(этокси-карбонил-метил)-1-пиперазинилметил;
1-пиперазинил;
1-пиперазинил-метил;
4-ацетил-1-пиперазинил;
4-метил-1-пиперазинил;
4-этил-1-пиперазинил;
1-метил-4-пиперидинил;
1-ацетил-4-пиперидинил;
1-метил-4-пиперидил;
1-ацетил-4-пиперидил;
4-трет-бутоксикарбонилметил-1-пиперазинил;
4-изопропоксикарбонилметил-1-пиперазинил;
4-карбоксиметил-1-пиперазинил;
4-бензил-1-пиперазинил;
4-цианометил-1-пиперазинил;
4-бензилокси-этил-1-пиперазинил;
4-этил-1-гомопиперазинил;
4-(2-гидрокси-этил)-1-пиперазинил;
4-карбамоилметил-1-пиперазинил;
4-диметилкарбамоилметил-1-пиперазинил; или
4-диэтилкарбамоилметил-1-пиперазинил.
В наиболее предпочтительном воплощении производное бензимидазола по изобретению представляет собой
2-метоксиэтил 1-(3-(4-этокси-карбонил)-1-пиперазинилметил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил 1-(3-(4-этокси-карбонил-метил)-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил 1-(3-(4-карбоксиметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил 1-(3-(4-метил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил 1-(3-(4-ацетил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил 1-(3-(1-метил-4-пиперидил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил 1-(3-(1-ацетил-4-пиперидил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил 1-(3-(4-трет-бутоксикарбонилметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил 1-(3-(4-изо-пропоксикарбонилметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-[4-(3-(5-метоксикарбонилбензимидазол-1-ил)-фенил)-1-пиперазинил]-уксусную кислоту;
2-(метилтио)-этил 1-(3-(4-метил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-(N,N-диметиламино)-этил 1-(3-(1-карбоксиметил-4-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил 1-(3-(4-бензил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
метил 1-(3-(4-цианометил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил 1-(3-(4-цианометил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
метил 1-(3-(4-бензил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил 1-(3-(4-бензилоксиэтил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил 1-(3-(4-этил-1-гомопиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метил 1-(3-(4-этил-1-гомопиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил 1-(3-(4-этил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-гидроксиэтил 1-(3-(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
метил 1-(3-(1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил 1-(3-(1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-гидроксиэтил 1-(3-(4-метил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-гидроксиэтил 1-(3-(4-метоксикарбонилметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-гидроксиэтил 1-(3-(4-этоксикарбонилметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил 1-(3-(4-диэтилкарбамоилметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил 1-(3-(4-метоксикарбонилметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил 1-(3-(4-карбамоилметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-гидроксиэтил 1-(3-(4-карбамоилметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-гидроксиэтил 1-(3-(4-диэтилкарбамоилметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-гидроксиэтил 1-(3-(4-карбоксиметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
5-(3-фуранил)-1-(3-((4-этоксикарбонил-1-пиперазинил)-метил)-фенил)-бензимидазол;
5-(3-фуранил)-1-(3-(1-этокси-карбонил-метил)-4-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол;
5-(3-фуранил)-1-(3-(4-трет-бутоксикарбонилметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол;
5-(3-фуранил)-1-(3-(1-этоксикарбонилметил-4-пиперазинилметил)-фенил)-бензимидазол;
5-(3-фуранил)-1-(3-(1-этоксикарбонилметил-4-пиперидил)-фенил)-бензимидазол;
5-(3-фуранил)-1-(3-(4-этоксикарбонилпиперид-1-илметил)-фенил)-бензимидазол; или
5-(3-фуранил)-1-(3-(1-этоксикарбонил-4-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол;
или их фармацевтически приемлемую соль.
Определение заместителей
В контексте данного изобретения галоген представляет собой атом фтора, хлора, брома или иода.
В контексте данного изобретения алкильная группа обозначает одновалентную насыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь. Углеводородная цепь предпочтительно состоит из одного-восьми атомов углерода (С1-8-алкил), более предпочтительно из одного-шести атомов углерода (C1-6-алкил), включая пентил, изопентил, неопентил, третичный пентил, гексил и изогексил. В предпочтительных воплощении алкил представляет собой С1-4-алкильную группу, включая бутил, изобутил, вторичный бутил и третичный бутил. В предпочтительном воплощении данного изобретения алкил представляет собой С1-3-алкильную группу, которая в частности может быть метилом, этилом, пропилом или изопропилом.
В контексте данного изобретения циклоалкильная группа обозначает циклическую алкильную группу, предпочтительно содержащую от трех до семи атомов углерода (С3-7-циклоалкил), включая циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
В контексте данного изобретения алкенильная группа обозначает углеродную цепь, содержащую одну или более чем одну двойную связь, включая диены, триены и полиены. В предпочтительном воплощении алкенильная группа по изобретению содержит от двух до шести атомов углерода (С2-6-алкенил) и включает в себя по меньшей мере одну двойную связь. В наиболее предпочтительном воплощении алкенильная группа по изобретению является этенилом, 1,2- или 2,3-пропенилом, или 1,2-, 2,3- или 3,4-бутенилом.
В контексте данного изобретения алкинильная группа обозначает углеродную цепь, содержащую одну или более чем одну тройную связь, включая диины, триины и полиины. В предпочтительном воплощении алкинильная группа по изобретению содержит от двух до шести атомов углерода (С2-6-алкинил) и включает в себя по меньшей мере одну тройную связь. В наиболее предпочтительном воплощении алкинильная группа по изобретению является этинилом, 1,2- или 2,3-пропинилом, 1,2-, 2,3- или 3,4-бутинилом.
В контексте данного изобретения алкоксиалкильная группа обозначает группу "алкил-O-алкил-", где алкил такой, как определено выше.
В контексте данного изобретения тиоалкоксиалкильная группа обозначает группу "алкил-S-алкил", где алкил такой, как определено выше.
В контексте данного изобретения алкоксиалкоксильная группа обозначает группу "О-алкил-O-алкил", где алкил такой, как определено выше.
В контексте данного изобретения тиоалкоксиалкоксильная группа обозначает "О-алкил-S-алкил", где алкил такой, как определено выше.
В контексте данного изобретения ацильная группа обозначает карбоксильную группу (НООС-), алкил-карбонильную группу (алкил-СО-) или циклоалкилкарбонил (циклоалкил-СО-), где алкил и циклоалкил такие, как определено выше. Примеры предпочтительных ацильных групп по изобретению включают в себя карбокси, ацетил и пропионил.
В контексте данного изобретения арильная группа обозначает моноциклическую или полициклическую ароматическую углеводородную группу. Примеры предпочтительных арильных групп по изобретению включают в себя фенил, нафтил и антраценил.
В контексте данного изобретения аралкильная группа обозначает моно- или полициклическую арильную группу, определенную выше, которая присоединена к алкильной группе, также определенную выше. Примеры предпочтительных аралкильных групп по изобретению включают в себя бензил и фенетил.
В контексте данного изобретения "гетероцикл" обозначает моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая является моно- или полициклической группой и которая содержит в своей кольцевой структуре один или более чем один гетероатом. Предпочтительные гетероатомы включают в себя азот (N), кислород (О) и серу (S). Одна или более чем одна кольцевая структура может, в частности, быть ароматической (то есть гетероарил), насыщенной или частично насыщенной. Предпочтительные гетероциклические моноциклические группы по изобретению включают в себя 5- и 6-членные гетероциклические моноциклические группы. Предпочтительные полигетероциклические группы по изобретению являются бициклическими гетероциклическими группами.
Примеры предпочтительных ароматических гетероциклических 5-членных моноциклических групп по изобретению включают в себя
фуран, в частности 2- или 3-фуранил;
тиофен, в частности 2- или 3-тиенил;
пиррол (азол), в частности 1-, 2- или 3-пирролил;
оксазол, в частности оксазол-(2-, 4- или 5-)ил;
тиазол, в частности тиазол-(2-, 4- или 5-)ил;
имидазол, в частности имидазол-(1-, 2-, 4- или 5-)ил;
пиразол, в частности пиразол-(1-, 3-, 4- или 5-)ил;
изоксазол, в частности изоксазол-(3-, 4- или 5-)ил;
изотиазол, в частности изотиазол-(3-, 4- или 5-)ил;
1,2,3-оксадиазол, в частности 1,2,3-оксадиазол-(4- или 5-)ил;
1,2,4-оксадиазол, в частности 1,2,4-оксадиазол-(3- или 5-)ил;
1,2,5-оксадиазол, в частности 1,2,5-оксадиазол-(3- или 4-)ил;
1,2,3-триазол, в частности 1,2,3-триазол-(1-, 4- или 5-)ил;
1,2,4-тиадиазол, в частности 1,2,4-тиадиазол-(3- или 5-)ил;
1,2,5-тиадиазол, в частности 1,2,5-тиадиазол-(3- или 4-)ил и
1,3,4-тиадиазол, в частности 1,3,4-тиадиазол-(2- или 5-)ил.
Примеры предпочтительных насыщенных или частично насыщенных гетероциклических моноциклических 5-членных групп по изобретению включают в себя
1,3-диоксолан, в частности 1,3-диоксолан-(2- или 4-)ил;
имидазолидин, в частности имидазолидин-(1-, 2-, 3-, 4- или 5-)ил;
2-имидазолин, в частности 2-имидазолин-(1-, 2-, 4- или 5-)ил;
3-имидазолин, в частности 3-имидазолин-(1-, 2-, 4- или 5-)ил;
4-имидазолин, в частности 4-имидазолин-(1-, 2-, 4- или 5-)ил;
2Н-оксазол (оксазолин), в частности 2Н-оксазол-(2-, 4- или 5-)ил;
41-1-оксазол (оксазолидин), в частности 4Н-оксазол-(2-, 4- или 5-)ил;
1,2,3-оксадиазолин, в частности 1,2,3-оксадиазол-(4- или 5-)ил;
1,2,4-оксадиазолин, в частности 1,2,4-оксадиазол-(3- или 5-)ил;
1,2,5-оксадиазолин, в частности 1,2,5-оксадиазол-(3- или 4-)ил;
1,2,3-оксадиазолидин, в частности 1,2,3-оксадиазол-(4- или 5-)ил;
1,2,4-оксадиазолидин, в частности 1,2,4-оксадиазол-(3- или 5-)ил;
1,2,5-оксадиазолидин, в частности 1,2,5-оксадиазол-(3- или 4-)ил;
2Н-пиррол (пирролин), в частности 2Н-пиррол-(1-, 2- или 3-)ил;
4Н-пиррол (пирролидин), в частности 4Н-пиррол-(1-, 2- или 3-)ил;
пиразолидин, в частности пиразолидин-(1-, 2-, 3-, 4- или 5-)ил;
2-пиразолин, в частности 2-пиразолин-(1-, 3-, 4- или 5-)ил и
3-пиразолин, в частности 3-пиразолин-(1-, 3-, 4- или 5-)ил.
Примеры предпочтительных ароматических гетероциклических 6-членных моноциклических групп по изобретению включают в себя
пиридин, в частности пиридин-(2-, 3- или 4-)ил;
пиридазин, в частности пиридазин-(3- или 4-)ил;
пиримидин, в частности пиримидин-(2-, 4- или 5-)ил;
пиразин, в частности пиразин-(2-, 3-, 5- или 6-)ил;
1,3,5-триазин, в частности 1,3,5-триазин-(2-, 4- или 6-)ил и
фосфинин, в частности фосфинин-(2-, 3- или 4-)ил.
Примеры предпочтительных насыщенных или частично насыщенных гетероциклических моноциклических 6-членных групп по изобретению включают в себя
1,4-диоксолан, в частности 1,4-диоксолан-(2- или 3-)ил;
1,4-дитиан, в частности 1,4-дитиан-(2- или 3-)ил;
морфолин, в частности морфолин-(2-, 3- или 4-)ил;
1,4-оксазин, в частности 1,4-оксазин-(2-)ил;
оксадиазин, в частности оксадиазин-(2-, 3- или 5-)ил;
пиперидин, в частности пиперидин-(1-, 2-, 3- или 4-)ил;
пиперазин, в частности пиперазин-(1-, 2-, 3-или 4-)ил;
2Н-пиран, в частности 2Н-пиран-(2-, 3- или 4-)ил;
4Н-пиран, в частности 4Н-пиран-(2-, 3- или 4-)ил;
тиоморфолин, в частности тиоморфолин-(2-, 3- или 4-)ил и
1,3,5-тритиан, в частности 1,3,5-тритиан-(2-)ил.
Примеры предпочтительных насыщенных или частично насыщенных гетероциклических моноциклических 7-членных групп по изобретению включают в себя
гомопиперидин, в частности гомопиперидин-(1-, 2-, 3-или 4-)ил и гомопиперазин, в частности гомопиперазин-(1-, 2-, 3-или 4-)ил.
Примеры предпочтительных ароматических гетероциклических бициклических групп по изобретению включают в себя
индолизин, в частности индолизин-(1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-)ил;
индол, в частности индол-(1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-)ил;
изоиндол, в частности изоиндол-(1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-)ил;
бензо[b]фуран (бензофуран), в частности бензо[b]фуран-(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-)ил;
бензо[с]фуран (изобензофуран), в частности изобензо[с]фуран-(1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-)ил;
бензо[b]тиофен (бензотиофен), в частности бензо[b]тиофен-(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-)ил;
бензо[с]тиофен (изобензотиофен), в частности бензо[с]тиофен-(1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-)ил;
бензимидазол, в частности бензимидазол-(1-, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-)ил;
бензтиазол, в частности бензтиазол-(2-, 4-, 5-, 6- или 7-)ил;
пурин, в частности пурин-(2-, 6- или 8-)ил;
хинолин, в частности хинолин-(2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7 или 8-)ил;
изохинолин, в частности изохинолин-(1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7 или 8-)ил;
циннолин, в частности циннолин-(3-, 4-, 5-, 6-, 7 или 8-)ил;
фталазин, в частности фталазин-(1-, 4-, 5-, 6-, 7 или 8-)ил;
хиназолин, в частности хиназолин-(2-, 4-, 5-, 6-, 7 или 8-)ил;
хиноксалин, в частности хиноксалин-(2-, 3-, 5-, 6-, 7 или 8-)ил;
1,8-нафтиридин, в частности 1,8-нафтиридин-(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-)ил и птеридин, в частности птеридин-(2-, 4-, 6- или 7-)ил.
Примеры предпочтительно ароматических гетероциклических трициклических групп по изобретению включают в себя
карбазол, в частности карбазол-(1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-)ил;
акридин, в частности акридин-(1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-)ил;
феназин, в частности феназин-(1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- или 9-)ил;
фенотиазин, в частности фенотиазин-(1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-или 10-)ил и
феноксазин, в частности феноксазин-(1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-)ил.
Примеры предпочтительных насыщенных или частично насыщенных гетероциклических бициклических групп по изобретению включают в себя индолин, в частности индолин-(1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-)ил;
3Н-индол, в частности 3Н-индол-(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-)ил;
1Н-индазол, в частности 1Н-индазол-(3-, 4-, 5-, 6- или 7-)ил;
4Н-хинолизин, в частности 4Н-хинолизин-(1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- или 9-)ил;
хинуклидин, в частности хинуклидин-(2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-)ил;
изохинуклидин, в частности изохинуклидин-(1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-) ил;
тропан, в частности тропан-(1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-)ил и
нортропан, в частности нортропан-(1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-)ил.
Фармацевтически приемлемые соли
Химическое соединение по изобретению может быть приготовлено в любой форме, подходящей для намеченного введения. Подходящие формы включают в себя фармацевтически (то есть физиологически) приемлемые соли, а также пред- или пролекарственные формы химического соединения по изобретению.
Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения включают в себя без ограничения нетоксичные соли присоединения неорганических и органических кислот, такие как гидрохлорид, производное соляной кислоты, гидробромид, производное бромоводородной кислоты, нитрат, производное азотной кислоты, перхлорат, производное перхлорной кислоты, фосфат, производное фосфорной кислоты, сульфат, производное серной кислоты, формиат, производное муравьиной кислоты, ацетат, производное уксусной кислоты, аконат, производное аконитовой кислоты, аскорбат, производное аскорбиновой кислоты, бензолсульфонат, производное бензолсульфоновой кислоты, бензоат, производное бензойной кислоты, циннамат, производное коричной кислоты, цитрат, производное лимонной кислоты, эмбонат, производное эмбоновой кислоты, энантат, производное энантовой кислоты, фумарат, производное фумаровой кислоты, глутамат, производное глутаминовой кислоты, гликолят, производное гликолевой кислоты, лактат, производное молочной кислоты, малеат, производное малеиновой кислоты, малонат, производное малоновой кислоты, манделат, производное миндальной кислоты, метансульфонат, производное метансульфоновой кислоты, нафталин-2-сульфонат, производное нафталин-2-сульфоновой кислоты, фталат, производное фталевой кислоты, салицилат, производное салициловой кислоты, сорбат, производное сорбиновой кислоты, стеарат, производное стеариновой кислоты, сукцинат, производное янтарной кислоты, тартрат, производное винной кислоты, паратолуолсульфонат, производное паратолуолсульфоновой кислоты, и тому подобное. Такие соли могут быть получены с помощью описанных и хорошо известных из уровня техники методик.
Другие кислоты, такая как щавелевая кислота, которые могут не считаться фармацевтически приемлемыми, могут быть полезны в получении солей, полезных в качестве промежуточных соединений для получения химического соединения по изобретению и его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.
Соли металлов химического соединения по изобретению включают в себя соли щелочных металлов, такие как натриевая соль химического соединения по изобретению, содержащего карбоксильную группу.
В контексте данного изобретения "ониевые соли" N-содержащих соединений также рассматриваются как фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительные "ониевые соли" включают в себя алкилониевые соли, циклоалкилониевые соли и циклоалкилалкилониевые соли.
Химическое соединение по изобретению может быть получено в растворимой или нерастворимой формах вместе с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобные. Растворимые формы могут также включать в себя гидратированные формы, такие как моногидрат, дигидрат, полугидрат, тригидрат, тетрагидрат и тому подобное. В общем, растворимые формы считают эквивалентными для целей данного изобретения нерастворимым формам.
Пространственные изомеры
Химические соединения по настоящему изобретению могут существовать в (+) и (-) формах, а также в рацемических формах. Рацематы этих изомеров и сами индивидуальные изомеры входят в объем настоящего изобретения.
Рацемические формы можно разделить на оптические антиподы с помощью известных способов и методик. Один из путей разделения диастереомерных солей состоит в применении оптически активной кислоты и выделении оптически активного соединения амина путем взаимодействия с основанием. Другой способ для разделения рацематов на оптические антиподы основывается на хроматографии на оптически активной матрице. Рацемические соединения по настоящему изобретению можно разделить на их оптические антиподы путем фракционной кристаллизации d- или I-солей (например тартратов, манделатов или камфоросульфонатов).
Химические соединения по настоящему изобретению можно также разделить путем образования диастереомерных амидов взаимодействием химических соединений по настоящему изобретению с оптически активной активированной карбоновой кислотой, такой как производное (+) или (-) фенилаланина, производное (+) или (-) фенилглицина, производное (+) или (-) камфановой кислоты, или путем образования диастереомерных карбаматов взаимодействием химического соединения по настоящему изобретению с оптически активным хлорформиатом и тому подобным.
Дополнительные способы для разделения оптических изомеров хорошо известны из уровня техники. Такие способы включают в себя способы, описанные Jaques J, Collet A, & Wilen S в "Enantiomers. Racemates. and Resolutions". John Wiley and Sons, New York (1981).
Оптически активные соединения также можно получить из оптически активных исходных веществ.
Кроме того, некоторые химические соединения по изобретению могут существовать в двух формах, цис- и транс-фармах (Z- и Е-форма), в зависимости от расположения заместителей при двойной -С=С- связи. Таким образом, химическое соединение по настоящему изобретению может быть в цис- или транс-форме (Z- и Е-форма) или может быть их смесью.
Способы получения
Производные бензимидазола по изобретению можно получить обычными способами химического синтеза, например способами, описанными в рабочих примерах. Исходные вещества для способов, описанных в настоящей заявке, известны или могут быть легко получены обычными способами из коммерчески доступных реагентов.
Также одно соединение по изобретению можно превратить в другое соединение по изобретению, используя обычные способы.
Конечные продукты описанных здесь реакций можно выделить с помощью обычных методик, например экстракцией, кристаллизацией, перегонкой, хроматографией и так далее.
Фармацевтические композиции
В другом аспекте изобретения предложены новые фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество производного бензимидазола по изобретению.
Так как химическое соединение по изобретению для применения в терапии можно вводить в форме необработанного химического соединения, то предпочтительно вводить активный ингредиент, возможно в форме физиологически приемлемой соли, в фармацевтическую композицию вместе с одним или более чем одним адъювантом, эксципиентом, носителем, буфером, разбавителем и/или другими обычными фармацевтическими вспомогательными средствами.
В предпочтительном воплощении изобретения предлагаются фармацевтические композиции, содержащие химическое соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или производное, вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем и возможно другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Носитель (носители) должен быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата и безвредности для его реципиента.
Фармацевтическими композициями по изобретению могут быть композиции, пригодные для перорального, ректального, бронхиального, интраназального, местного (включая трансбуккальное и подъязычное введение), трансдермального, вагинального или парентерального (включая накожную, подкожную, внутримышечную, внутрибрюшинную, внутривенную, внутриартериальную, внутрицеребральную, внунтриглазную инъекцию или инфузию) введений, или композиции в форме, пригодной для введения путем ингаляции или инсуффляции, включая порошки и введение жидких аэрозолей, или с помощью систем с непрерывным высвобождением. Подходящие примеры систем с непрерывным высвобождением включают в себя полупроницаемые матрицы твердых гидрофобных полимеров, содержащие соединение по изобретению, которые могут быть в виде имеющих определенную форму изделий, например пленок или микрокапсул.
Химическое соединение по изобретению вместе с обычным адъювантом, носителем или разбавителем можно, таким образом, представить в форме фармацевтических композиций и их стандартных дозировок. Такие формы включают в себя твердые формы, в частности таблетки, наполненные капсулы, порошки, пеллеты и жидкости, в частности водные или неводные растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры и наполненные ими капсулы, применяемые все для перорального введения, суппозитории для ректального введения и стерильные инъецируемые растворы для парентерального применения. Такие фармацевтические композиции и их стандартные лекарственные формы могут содержать обычные ингредиенты в обычных пропорциях с дополнительными активными соединениями или действующими началами либо без них, и такие стандартные лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соразмерное величине намеченной суточной дозы.
Химическое соединение по настоящему изобретению можно вводить в составе широкого разнообразия пероральных и парентеральных лекарственных форм. Для специалиста в данной области очевидно, что лекарственные формы могут содержать в качестве активного компонента либо химическое соединение по изобретению, либо фармацевтически приемлемую соль химического соединения по изобретению.
Для приготовления фармацевтической композиции из химического соединения по настоящему изобретению фармацевтически приемлемые носители могут быть или твердыми, или жидкими. Препараты в твердой форме включают в себя порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или более чем одно вещество, которое также может действовать как разбавитель, корригирующий агент, солюбилизирующий агент, смазывающее вещество, суспендирующий агент, связующее вещество, консервант, разрыхляющий таблеточный агент или инкапсулирующий материал.
В порошках носитель представляет собой тонко размельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонко размельченным активным компонентом.
В таблетках активный компонент смешан в подходящих пропорциях с носителем, обязательно обладающим связующей способностью, и скомпонован в желаемую форму и размер.
Порошки и таблетки предпочтительно содержат в себе от 5-10% до примерно 70% активного соединения. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, низкоплавкий воск, масло какао и тому подобные. Термин "приготовление" включает в себя приготовление активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя с получением капсулы, в которой активный компонент (с носителями или без носителей) окружен носителем, который, таким образом, находится в ассоциации с ним. Аналогично получают облатки и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и лепешки можно применять в качестве твердых форм, подходящих для перорального введения.
Для приготовления суппозиториев низкоплавкий воск, такой как смесь глицерида жирной кислоты или масла какао, сначала плавят и активный компонент диспергируют в нем при перемешивании до гомогенного состояния. Расплавленную гомогенную смесь выливают затем в подходящего размера форму и оставляют охлаждаться и в результате затвердевать.
Композиции, подходящие для вагинального введения, могут представлять собой пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или спреи, содержащие в дополнении к активному ингредиенту носители, известные из уровня техники как подходящие.
Жидкие препараты включают в себя растворы, суспензии и эмульсии, например водные или водно-пропиленгликолевые растворы. Например, жидкие препараты для парентеральной инъекции можно приготовить в виде растворов в водном полиэтиленгликолевом растворе.
Таким образом, химическое соединение по настоящему изобретению можно приготовить в виде препарата для парентерального введения (в частности, путем инъекции, например болюсной инъекции или непрерывной инфузии) и можно представить в стандартной лекарственной форме в ампулах, предварительно наполненных шприцах, инфузиях малого объема или в многодозовых контейнерах с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных наполнителях, и могут содержать в себе технологические агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может быть в форме порошка, полученного путем асептического выделения стерильного твердого вещества или путем лиофилизации из раствора, для разведения перед применением подходящим наполнителем, например стерильной апирогенной водой.
Водные растворы, подходящие для перорального применения, можно получить путем растворения активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, корригентов, стабилизирующих и загущающих агентов, по желанию.
Водные суспензии, подходящие для перорального применения, можно получить путем диспергирования тонко размельченного активного компонента в воде, содержащей вязкий материал, такой как натуральные или синтетические камеди, смолы, метил целлюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы или другие хорошо известные суспендирующие агенты.
Также получают препараты в твердой форме, которые предназначены для превращения, непосредственно перед применением, в препараты в жидкой форме для перорального введения. Такие жидкие формы включают в себя растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут содержать, в дополнение к активному компоненту, красители, корригенты, стабилизаторы, буферы, искусственные и натуральные подсластители, диспергенты, загустители, солюбилизирующие агенты и тому подобное.
Для местного введения на эпидермис соединение по изобретению можно приготовить в виде мазей, кремов или примочек, или в виде накожного пластыря. Мази и кремы, например, можно приготовить на водной или масляной основе с добавлением подходящих загущающих и/или желирующих агентов. Примочки можно приготовить на водной или масляной основе, и в общем они содержат также один или более чем один эмульгирующий агент, стабилизирующий агент, диспергирующий агент, суспендирующий агент, загущающий агент или красящий агент.
Композиции, подходящие для местного введения в рот, включают в себя лепешки, содержащие активный агент в корригирующей основе, обычно сахарозе и аравийской камеди или трагаканте, пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь, и полоскания для рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Растворы и суспензии вводят непосредственно в носовую полость с помощью обычных средств, например, с помощью капельницы, пипетки или спрея. Композиции могут быть представлены в однократной или многодозовой форме. В последнем случае пациент может осуществлять введение с помощью капельницы или пипетки соответствующего, заранее определенного объема раствора или суспензии. В случае спрея это можно осуществить, например, с помощью распыляющего пульверизатора.
Введение в дыхательный тракт также можно осуществить с помощью аэрозольного препарата, в котором активный ингредиент находится в упаковке под давлением с подходящим пропеллентом, таким как хлорфторуглеводород (ХФУ), например дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другие подходящие газы. Аэрозоль может также для удобства содержать поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Доза лекарства может контролироваться с помощью дозирующего клапана.
Альтернативно, активный ингредиент может быть представлен в форме сухого порошка, например в виде порошкообразной смеси соединения с подходящей порошкообразной основой, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, и поливинилпирролидон (ПВП). Для удобства поршкообразный носитель образует гель в носовой полости. Порошковая композиция может быть представлена в стандартной лекарственной форме, например в виде капсул или картриджей, например из желатина, или блистерных упаковок, из которых порошок можно вводить с помощью ингалятора.
В композициях, предназначенных для введения в дыхательный тракт, включая интраназальные композиции, соединение в общем должно иметь малый размер частиц, например порядка 5 микрон или менее. Такой размер частиц можно получить известными способами, например с помощью микронизации.
При желании можно использовать композиции, приспособленные для непрерывного высвобождения активного ингредиента.
Фармацевтические препараты предпочтительно находятся в стандартных лекарственных формах. В такой форме препарат подразделен на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может быть в виде упакованного препарата, содержащего дискретные количества препарата, такого как упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Также стандартная лекарственная форма может быть в виде капсулы, таблетки, облатки или лепешки самой по себе, или она может представлять соответствующее количество любых из них в упакованной форме.
Таблетки или капсулы для перорального введения и жидкости для внутривенного введения и непрерывной инфузии являются предпочтительными композициями.
Дополнительные детали методик по приготовлению и введению можно найти в самом последнем издании Remington′s Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA).
Терапевтически эффективная доза относится к такому количеству активного ингредиента, которое улучшает симптомы или состояние. Терапевтическая эффективность и токсичность, например ED50 и LD50, может быть определена с помощью стандартных фармакологических методик в клеточных культурах или на экспериментальных животных. Отношение дозы между терапевтическим и токсическим эффектами является терапевтическим индексом и его можно выразить отношением LD50/ED50. Предпочтительными являются композиции, которые обнаруживают большие фармацевтические индексы.
Вводимая доза должна, конечно, быть тщательно подобрана в зависимости от возраста, веса и состояния индивидуума, подлежащего лечению, а также пути введения, лекарственной формы, режима и желаемого результата. Точная доза, конечно, должна быть определена практикующим врачом.
Фактические дозы зависят от природы и тяжести заболевания, подлежащего лечению, пути введения и остаются на усмотрение врача, и могут варьироваться путем титрования дозы в частных случаях по этому изобретению, чтобы получить желаемый терапевтический эффект. Однако сейчас считается, что фармецевтические композиции, содержащие от примерно от 0,1 до примерно 500 мг активного ингредиента на индивидуальную дозу, предпочтительно от примерно 1 до примерно 100 мг, наиболее предпочтительно от примерно 1 до примерно 10 мг, пригодны для терапевтического лечения.
Активный ингредиент можно вводить одной или нескольких дозах в день. Удовлетворительный результат можно получить в определенных случаях, когда доза составляет 0,1 мкг/кг внутривенно и 1 мкг/кг перорально. Верхний предел интервала дозирования сейчас считают равным примерно 10 мг/кг внутривенно и 100 мг/кг перорально. Предпочтительные интервалы составляют от примерно 0,1 мкг/кг до примерно 10 мг/кг в день внутривенно и от примерно 1 мкг/кг до примерно 100 мг/кг в день перорально.
Предпочтительным путем введения является внутривенный, и при инфузии интервалы доз составляют от 0,01 мкг/кг в час до примерно 10 мг/кг в час.
Биологическая активность
В задачу настоящего изобретения входило создание соединений, способных модулировать ГАМКA-рецепторный комплекс, и эта задача была решена новыми производными бензимидазола формулы I.
Производные бензимидазола по изобретению пригодны, в частности, в качестве анестетиков и/или преанестетиков, для индукции и поддержания анестезии, в качестве седативных средств, в качестве мышечных релаксантов, а также для подавления фебрильных судорог у детей, эпилептического статуса, для применения у пациентов, подсоединенных к аппарату искусственного дыхания.
Производные бензимидазола по изобретению демонстрируют короткую продолжительность действия, они растворимы в воде в терапевтически необходимых дозах и, в частности, хорошо подходят для внутривенного введения.
Соединения по изобретению также могут быть использованы в ветеринарии.
Как показано в рабочих примерах, производные бензимидазола по изобретению демонстрируют сродство от высокого до умеренного к бензодиазепиновому рецептору, как измерено путем замещения 3Н флунитразепама in vitro, а также in vivo. Наиболее предпочтительные соединения являются полными агонистами, то есть они проявляют высокий максимальный эффект в тесте по захвату, как описано в заявке.
Предпочтительные соединения являются полными агонистами ГАМКA-рецепторного комплекса, например, как измерено по противосудорожной активности в ПТ3-тесте, описанном в примере 14, и дают 2-5 кратное увеличение переносимой дозы ПТ3. Наиболее предпочтительными соединениями являются те, которые в наибольшей степени увеличивают переносимую дозу.
Производные бензимидазола по изобретению демонстрируют периоды полувыведения менее 30 минут, что предусматривает короткую продолжительность действия. Предпочтительные периоды полувыведения находятся в диапазоне от примерно 30 секунд до примерно 20 минут. Наиболее предпочтительные периоды полувыведения находятся в диапазоне от примерно 2 до примерно 5 минут.
Предпочтительные соединения индуцируют быстрое наступление анестезии, то есть меньше, чем за 1-2 минуты. Наиболее предпочтительным является наступление анестезии меньше, чем за 1 минуту.
Пробуждение от анестезии после болюсной инъекции (в.в.) или после перекрывания инфузии должно происходить в течение короткого периода времени, то есть в течение от примерно 5 до примерно 30 минут, предпочтительно от примерно 5 до примерно 10 минут, после чего пациент должен быстро нормализоваться, то есть меньше, чем за 40 минут, предпочтительно меньше, чем за 20 минут, как измерено по пробуждению.
Соединения по этому изобретению можно применять вместе с анальгетиками, такими как ремифентанил, фентанил, или другими опиатами.
Способы терапии
В другом аспекте изобретения предложен способ лечения, предупреждения или облегчения чувствительного к модуляции ГАМК-рецепторного комплекса заболевания, расстройства или состояния животного, включая человека, при котором нуждающемуся в этом животному, включая человека, вводят эффективное количество производного бензимидазола по изобретению.
В более предпочтительном воплощении изобретения предложен способ индукции или поддержания анестезии или преанестезии, мышечной релаксации или седативного эффекта, либо лечения, предупреждения или облегчения малых судорог или эпилептического статуса.
В настоящее время полагают, что подходящие скорости инфузии находятся в интервале от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг в час, более предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 15 мг/кг в час, в зависимости от конкретного способа введения, вводимых форм, показания, по которому проводится введение, субъекта-пациента и массы тела субъекта-пациента, и, кроме того, от предпочтения и опыта врача или ветеринара.
ПРИМЕРЫ
Изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами, которые никоим образом не предназначены для ограничения объема этого изобретения.
Пример 1
Все бензимидазолы, представленные в Таблице 1, получали по вышеуказанной схеме, как проиллюстрировано ниже для соединения 1а.
2-метоксиэтил 1-(3-(4-этокси-карбонил)-1-пиперазинилметил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1а): Смесь 2а (0,57 г; 1,25 ммоль), триэтилортоформиата (0,42 мл; 2,5 ммоль) и каталитического количества паратолуолсульфоновой кислоты в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 30 минут. Охлажденную смесь разбавили этилацетатом и промывали водным раствором гидроксида натрия (1М). Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, применяя этилацетат в качестве элюента. Продукт осаждали в виде гидрохлорида путем добавления к элюату эфирного хлороводорода. Выход 0,4 г (64%). Тпл. 171-173°С.
Следующие соединения были получены аналогично соединению 1а:
2-Метоксиэтил 1-(3-(4-этокси-карбонил-метил)-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1b) из 2b. В качестве элюента применяли смесь этилацетата и ацетона (4:1 о/о). Тпл. 161-163°С.
2-Метоксиэтил 1-(3-(4-метоксикарбонил-1-имидазолил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1с) из 2с. Тпл. 132-134°С.
2-Метоксиэтил 1-(3-(4-карбоксиметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1d) из 2d. Тпл. 105-110°С. В качестве элюента для очистки с помощью колоночной хроматографии применяли смесь ацетонитрила, уксусной кислоты и воды (8:1:1 о/о/о). Хлороводород не добавляли.
2-Метоксиэтил 1-(3-(4-метил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1е) из 2е. Тпл. 136-137°С. Выделяли в виде малеата. В качестве элюента применяли смесь этилацетата и ацетона (4:1 о/о).
2-Метоксиэтил 1-(3-(4-ацетил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1f) из (2f). Тпл. 157-164°С. В качестве элюента применяли смесь этилацетата и ацетона (4:1 о/о).
2-Метоксиэтил 1-(3-(1-метил-4-пиперидил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1g) из (2g). Тпл. 123-125°С. В качестве элюента применяли смесь этилацетата и ацетона (4:1 о/о).
2-Метоксиэтил 1-(3-(1-ацетил-4-пиперидил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1h) из (2h). Тпл. 139-140°С. В качестве элюента для очистки с помощью колоночной хроматографии применяли ацетон.
2-Метоксиэтил 1-(3-(4-трет-бутоксикарбонилметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1i) из (2I). Тпл. 218-224°С.
2-Метоксиэтил 1-(3-(4-изо-пропоксикарбонилметил-1-пиперазинил)-Фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1j) из (2j). Тпл. 155-159°С.
(N,N-диэтилкарбамоил)-метил 2-(3-[3-(5-этоксикарбонил-1-бензимидазолил)-фенил]-4,5-дигидроксиизоксазол-5-ил)-ацетат (1k) из 2k. Тпл. 157-159°С.
Метил 1-(3-(1-имидазолилметил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1l) из 2l. Тпл. 241-244°С. В качестве элюента применяли смесь дихлорметана и метанола (9:1 о/о).
2-[4-(3-(5-Метоксикарбонилбензимидазол-1-ил)-фенил)-1-пиперазинил]-уксусная кислота (1m) из 2m. Тпл. 210-220°С. Продукт дважды подвергали хроматографированию, применяя смесь ацетонитрила, воды и уксусной кислоты (8:1:1 о/о/о) в качестве элюента.
2-(Метилтио)-этил1-(3-(1-имидазолилметил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1n) из 2n. Тпл. 71-75°С. В качестве элюента применяли смесь дихлорметана, метанола и водного аммиака (90:10:1 о/о/о). Выделен в виде свободного основания.
2-(Метилтио)-этил 1-(3-(4-метил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1о) из 2о. Тпл. 121-122°С.
2-(N,N-диметиламино)-этил 1-(3-(1-карбоксиметил-4-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1р) из 2р. Тпл. 47°С (с разложением). В качестве элюента применяли смесь ацетонитрила, уксусной кислоты, пиридина и воды (7:1:1:1 о/о/о/о).
2-Метоксиэтил 1-(3-(1-изопропоксикарбоксиметил-4-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1q) из 2q. Тпл. 155-159°С.
2-Метоксиэтил 1-(3-(4-бензил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1r) из 2r. Тпл. 172-177°C.
Метил 1-(3-(4-цианометил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1s) из 2s. Тпл. 160-162°С. Продукт выделен в виде свободного основания.
2-Метоксиэтил 1-(3-(4-цианометил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1t) из 2t. Tпл. 91-93°С. Продукт выделен в виде свободного основания.
Метил 1-(3-(4-бензил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1u) из 2u. Тпл. 153-163°С.
2-Метоксиэтил 1-(3-(4-бензилоксиэтил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1v) из 2v. Тпл. 139-141°С.
2-Метоксиэтил 1-(3-(4-(1-метил-5-тетразолил)метил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1w) из 2w. Tпл. 196-198°C.
2-Метоксиэтил 1-(3-(4-этил-1-гомопиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1х) из 2х. Температура плавления не определена. В качестве элюента применяли смесь дихлорметана и метанола (9:1 о/о).
2-Метил 1-(3-(4-этил-1-гомопиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1у) из 2у. Температура плавления не определена. В качестве элюента применяли смесь дихлорметана и метанола (9:1 о/о).
2-Метоксиэтил 1-(3-(4-этил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1z) из 2z. Тпл. 166-168°С.
2-Метоксиэтил 1-(3-(4-этоксикарбонилметил-3,5-диметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1аа) из 2аа. Тпл. 90-94°С.
2-Метил 1-(3-(4-этоксикарбонилметил-3,5-диметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1bb) из 2bb. Тпл. 168-181°С.
2-Гидроксиэтил 1-(3-(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1cс) из 2сс. Тпл. 182-192°С. В качестве элюента применяли смесь этилацетата и метанола (1:1 о/о).
2-Метоксиэтил 1-(3-(4-этил-3,5-диметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1dd) из 2dd. Тпл. 202-208°С. В качестве элюента применяли смесь этилацетата и метанола (1:1 о/о).
2-Метоксиэтил 1-(3-(1-этил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-4-ил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1ее) из 2ее. Тпл. 179-180°С.
2-Метоксиэтил 1-(3-(4-(2-оксазолидинон-5-ил)метил)1-пиперазинил1-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1ff) из 2ff. Выделен в виде масла.
2-Метоксиэтил 1-(3-(4-(5-метилоксадиазол-3-ил)метил)1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1gg) из 2gg. Выделен в виде масла.
Метил 1-(3-(1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1hh) из 2hh. Тпл. 179-202°С. После замыкания кольца Вос-группу удалили посредством обработки трифторуксусной кислотой в дихлорметане.
2-Метоксиэтил 1-(3-(1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1ii) из 2ii. Тпл. 191-205°С. После замыкания кольца Вос-группу удалили посредством обработки трифторуксусной кислотой в дихлорметане.
2-Метоксиэтил 1-(3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-метил)1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1jj) получили из 2ii путем алкилирования 4-хлорметил-3,5-диметилизоксазолом. Тпл. 219-223°С.
2-Метоксиэтил 1-(3-(3,5-диметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1kk) из 2kk. Тпл. 215-231°С. После замыкания кольца Вос-группу удалили посредством обработки трифторуксусной кислотой в дихлорметане.
2-Метоксиэтил 1-(3-(4-(2-оксо-тетрагидрофуран-3-ил)-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1II) из 2II. Tпл. 225-254°C.
2-Метоксиэтил 1-(3-(4-(2-хлор-5-тиенил)метил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1mm) получали из 1ii путем алкилирования 2-хлорметил-5-хлортиофеном. Тпл. 185-186°С.
2-Гидроксиэтил 1 -(3-(4-метил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1nn) из 2nn. Тпл. В качестве элюента применяли смесь этилацетата и метанола (1:1 о/о).
2-Гидроксиэтил 1-(3-(4-метоксикарбонилметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1оо) из 2оо. Тпл. В качестве элюента применяли смесь этилацетата и метанола (9:1 о/о).
2-Гидроксиэтил 1-(3-(4-этоксикарбонилметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1рр) из 2рр. Тпл. В качестве элюента применяли смесь этилацетата и метанола (9:1 о/о).
2-Метоксиэтил 1-(3-(4-диэтилкарбамоилметил-1 -пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1qq) из 2qq. Тпл. 202-204°С. В качестве элюента применяли смесь этилацетата и метанола (9:1 о/о).
2-Метоксиэтил 1-(3-(4-метоксикарбонилметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1rr) из 2rr. Tпл. 161-164°С. В качестве элюента применяли смесь этилацетата и метанола (9:1 о/о).
2-Метоксиэтил -(3-(4-карбамоилметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1ss) из 2ss. Тпл. 211-212°С. В качестве элюента применяли смесь этилацетата и метанола (9:1 о/о).
2-Гидроксиэтил 1-(3-(4-карбамоилметил-1-пиперазинил 1-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1tt) из 2tt. Tпл. 268-270°С. В качестве элюента применяли смесь этилацетата и метанола (9:1 о/о).
2-Гидроксиэтил 1-(3-(4-диэтилкарбамоилметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1uu) из 2uu. Тпл. 149-154°С. В качестве элюента применяли смесь этилацетата и метанола (9:1 о/о).
2-Гидроксиэтил 1-(3-(4-карбоксиметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат (1vv) из 2vv. В качестве растворителя применяли ДМФ, а в качестве элюента - смесь ацетонитрила, воды и уксусной кислоты (8:1:1 о/о).
Пример 2
Все диамины, представленные в Таблице 2, получили с количественным выходом путем гидрирования соответствующих нитроанилинов (3) по вышеуказанной схеме, как проиллюстрировано ниже для соединения 2а.
2-Метоксиэтил 3-амино-4-(3-((1-этоксикарбонил-4-пиперазинил)-метил)-фениламино)-бензоат (2а). 3а (0,75 г; 1,54 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране. Добавляли палладиевый катализатор (50 мг, 5% на активированном углероде) и смесь гидрировали при давлении окружающей среды до тех пор, пока не прекращалось поглощение водорода. Смесь фильтровали через целит, а фильтрат упаривали досуха с получением 2а с количественным выходом.
Следующие соединения были получены аналогично получению соединения 2а:
2-Метоксиэтил 3-амино-4-(3-(1-(этокси-карбонил-метил)-пиперазинилметил)-фениламино)-бензоат (2b) из 3b.
2-Метоксиэтил 3-амино-4-(3-(4-метоксикарбонил-1-имидазолил)-фениламино)-бензоат (2с) из 3с.
2-Метоксиэтил 3-амино-4-(3-(1-метил-4-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (2е) из 3е.
2-Метоксиэтил 3-амино-4-(3-(1-ацетил-4-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (2f) из 3f.
2-Метоксиэтил 3-амино-4-(3-(1-метил-4-пиперидил)-фениламино)-бензоат (2g) из 3g.
2-Метоксиэтил 3-амино-4-(3-(1-метил-4-пиперидил)-фениламино)бензоат (2h) из 3h.
2-Метоксиэтил 3-амино-4-(3-(1-трет-бутоксикарбонилметил-4-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (2i) из 3i.
2-Метоксиэтил 3-амино-4-(3-(1-изо-пропоксикарбонилметил-4-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (2j) из 3j.
(N,N-Диэтилкарбамоил)-метил 2-[3-(3-((2-амино-4-этоксикарбонилфенил)амино)-фенил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-ацетат (2к) из 3к.
Метил 3-амино-4-(3-((1-имидазолил)-метил)-фениламино)-бензоат (21) из 31.
2-(Метилтио)-этил 3-амино-4-(3-(1-имидазолилметил)-фениламино)-бензоат (2n) из 3n, применяя никель Ренея в качестве катализатора.
2-(Метилтио)-этил 3-амино-4-(3-(4-метил-1-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (2о) из 3о.
2-Метоксиэтил 3-амино-4-(3-(1-бензил-4-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (2r) из 3r. В качестве катализатора применяли PtO2.
Метил 3-амино-4-(3-(1-цианометил-4-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (2s) из 3s.
2-Метоксиэтил 3-амино-4-(3-(1-цианометил-4-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (2t) из 3t В качестве катализатора применяли PtO2.
Метил 3-амино-4-(3-(1-бензил-4-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (2u) из 3u. В качестве катализатора применяли РtO2.
2-Метоксиэтил-амино-4-(3-(1-(2-бензилоксиэтил)-4-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (2v) из 3v. В качестве катализатора применяли РtO2.
2-Метоксиэтил 3-амино-4-(3-(1-((1-метил-5-тетразолил)-метил)-4-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (2w) из 3w. В качестве катализатора применяли РtO2.
2-Метоксиэтил 3-амино-4-(3-(1-этил-4-гомопиперазинил)-фениламино)-бензоат(2х) из 3х.
Метил 3-амино-4-(3-(1-этил-4-гомопиперазинил)-фениламино)-бензоат (2у) из 3у.
2-Метоксиэтил 3-амино-4-(3-(1-этил-4-пиперазинил)-фениламино)-бензоат(2z) из 3z.
2-Метоксиэтил 3-амино-4-(3-((1-(этокси-карбонил-метил)-2,6-диметил)-4-пиперазинилметил)-фениламино)-бензоат (2аа) из 3аа.
Метил 3-амино-4-(3-((1-(этокси-карбонил-метил)-2,6-диметил)-4-пиперазинилметил)-фениламино)-бензоат(2bb) из 3bb.
2-Гидроксиэтил 3-амино-4-(3-(1-(2-гидроксиэтил)-4-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (2сс) из 3сс.
2-Метоксиэтил 3-амино-4-(3-((1-этил-2,6-диметил)-4-пиперазинилметил)-фениламино)-бензоат (2dd) из 3dd.
2-Метоксиэтил 3-амино-4-(3-(1-(2-оксазолинон-5-ил)метил-4-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (2ff) из 3ff.
2-Метоксиэтил 3-амино-4-(3-(1-(5-метилоксадиазол-3-ил)метил-4-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (2gg) из 3gg. В качестве катализатора применяли PtO2.
Метил 3-амино-4-(3-(1-bос-4-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (2hh) из 3hh.
2-Метоксиэтил 3-амино-4-(3-(1-bос-4-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (2ii) из 3ii.
2-Метоксиэтил 3-амино-4-(3-(1-bос-2,6-диметил-4-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (2кк) из 3кк.
2-Метоксиэтил 3-амино-4-(3-(1-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)-4-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (2II) из 3II.
2-Гидроксиэтил 3-амино-4-(3-(4-метил-1-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (2nn) из 3nn.
2-Гидроксиэтил 3-амино-4-(3-(4-метоксикарбонилметил-1-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (2оо) из 3оо.
2-Гидроксиэтил 3-амино-4-(3-(4-этоксикарбонилметил-1-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (2рр) из 3рр.
2-Метоксиэтил 3-амино-4-(3-(4-(N,N-диэтил-карбамоил)метил-1-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (2qq) из 3qq.
2-Метоксиэтил 3-амино-4-(3-(4-метоксикарбонилметил-1-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (2rr) из 3rr.
2-Метоксиэтил 3-амино-4-(3-(4-карбамоилметил-1-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (2ss) из 3ss.
2-Гидроксиэтил 3-амино-4-(3-(4-карбамоилметил-1-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (2tt) из 3tt.
2-Гидроксиэтил 3-амино-4-(3-(4-(N,N-диэтил-карбамоил)-метил-1-пиперазинил)-фениламино)-бензоат(2uu) из 3uu.
Пример 2а
2-Метоксиэтил 3-амино-4-(3-(1-карбоксиметил-4-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (2d). К раствору 2-метоксиэтил-3-нитро-4-(3-(4-(бензилокси-карбонил-метил)-1-пиперазинил)-фениламино)-бензоата (3d) (3,5 г; 6,4 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (50 мл) и ДМФ (5 мл) добавили палладиевый катализатор (0,9 г, 5% на активированном углероде) и формиат аммония (0,8 г; 12,6 ммоль), смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Охлажденную смесь отфильтровывали через целит, а растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 2q с количественным выходом.
Следующие соединения были получены аналогично получению соединения 2d:
Метил 3-амино-4-(3-(1-карбоксиметил-4-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (2m) из 3m.
2-(Диметиламино)-этил 3-амино-4-(3-(1-карбоксиметил-4-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (2p) из 3р.
2-Гидроксиэтил 3-амино-4-(3-(1-карбоксиметил-4-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (2vv) из 3vv.
Пример 2b
2-Метоксиэтил 3-амино-4-(3-(1-этил-1.2.5.6-тетрагидропиридин-4-ил)-фениламино)-бензоат (2ee) из 3ее. Смесь 3ее (0,97 г; 1,9 ммоль), девятиводного сульфида натрия (1,37 г; 5,71 ммоль) и хлорида аммония (0,3 г; 5,61 ммоль) в смеси ТГФ (5 мл) и 2-метоксиэтанола (5 мл) нагревали при 80°С в течение 2 часов. Охлажденную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали на силикагелевой колонке, используя в качестве элюента смесь этилацетата и метанола (9:1 о/о). Выход: 0,21 г.
Пример 3
Нитроанилины, представленные в Таблице 3, были получены путем взаимодействия 4-хлор-3-нитробензоатов 5 с замещенными анилинами (4) в соответствии с вышеуказанной схемой, как проиллюстрировано ниже для соединения 3а.
2-Метоксиэтил 3-нитро-4-(3-(1-этоксикарбонил-4-пиперазинилметил)-фениламино)-бензоат (3а). Смесь 5a (0,94 г; 3,62 ммоль), 4а (1,0 г; 3,83 ммоль) и триэтиламина (0,53 мл; 3,80 ммоль) в NMP (N-метилпирролидон) (10 мл) нагревали при 110°C в течение ночи. Охлажденную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, применяя в качестве элюента смесь этилацетата и петролейного эфира (1:1 о/о). Выход: 0,75 г (43%).
Следующие соединения были получены аналогично получению соединения 3а:
2-Метоксиэтил 3-нитро-4-(3-N-(этокси-карбонил-метил)-4-пиперазинилметил)-фениламино)-бензоат(2b) из 4b и 5a.
2-Метоксиэтил 3-нитро-4-(3-(4-метоксикарбонил-1-имидазолил)-фениламино)-бензоат (3с) из 4с и 5a.
2-Метоксиэтил 3-нитро-4-(3-(1-(бензилокси-карбонил-метил)-4-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (3d) из 4d и 5а.
2-Метоксиэтил 3-нитро-4-(3-(1-метил-4-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (3е) из 4е и 5а.
2-Метоксиэтил 3-нитро-4-(3-(1-ацетил-4-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (3f) из 4f и 5а.
2-Метоксиэтил 3-нитро-4-(3-(1-метил-4-пиперидил)-фениламино)-бензоат (3g) из 4g и 5а.
2-Метоксиэтил 3-нитро-4-(3-(1-ацетил-4-пиперидил)-фениламино)-бензоат (3h) из 4h и 5а.
2-Метоксиэтил 3-нитро-4-(3-(1-трет-бутокси-карбонил-метил)-4-пиперазинил)-фениламино)-бензоат(3i) из 4i и 5а.
2-Метоксиэтил 3-нитро-4-(3-(1-изо-пропокси-карбонил-метил)-4-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (3j) из 4j и 5а.
(N,N-Диэтилкарбамоил)-метил 2-(3-(3-[N-(4-этоксикарбонил-3-нитрофенил)-амино]-фенил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-ацетат (3к) из 4к и 5b.
Метил 3-нитро-4-(3-(1-имидазолилметил)-фениламино)-бензоат (3l) из 4l и 5с.
2-(Метилтио)-этил 3-нитро-4-(3-(1-имидазолилметил)-фениламино)-бензоат (3n) из 4l и 5d.
2-(Метилтио)-этил 3-нитро-4-(3-(4-метил-1-пиперазинил)-фениламино)-бензоат(3о)из 4l и 5d.
2-Метоксиэтил 3-нитро-4-(3-(4-бензил-1-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (3r) из 4s и 5а.
Метил 3-нитро-4-(3-(4-(цианометил)-1-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (3s) из 4t и 5с.
2-Метоксиэтил 3-нитро-4-(3-(4-(цианометил)-1-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (3t) из 4t и 5а.
Метил 3-нитро-4-(3-(4-бензил-1-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (3u) из 4s и 5с.
2-Метоксиэтил 3-нитро-4-(3-(4-((1-метил-5-тетразолил)-метил)-1-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (3w) из 4u и 5а.
2-Метоксиэтил 3-нитро-4-(3-(4-этил-1-гомопиперазинил)-фениламино)-бензоат (3х) из 4v и 5а.
Метил 3-нитро-4-(3-(4-этил-1-гомопиперазинил)-фениламино)-бензоат (3у) из 4v и 5с.
2-Метоксиэтил 3-нитро-4-(3-(4-этил-1-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (3z) из 4v и 5а.
2-Метоксиэтил 3-нитро-4-(3-(4-(этоксикарбонилметил)-3,5-диметил-1-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (3аа) из 4у и 5а.
2-Метил 3-нитро-4-(3-(4-(этоксикарбонилметил)-3,5-диметил-1-пиперазинил)-фениламино)-бензоат(3bb) из 4у и 5с.
2-Гидроксиэтил 3-нитро-4-(3-(4-этил-3,5-диметил-1-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (3dd) из 4аа и 5а.
2-Метоксиэтил 3-нитро-4-(3-(1-этил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-4-ил)-фениламино)-бензоат (3ее) из 4bb и 5а.
2-Метоксиэтил 3-нитро-4-(3-(2-оксо-оксазолидин-5-ил)метил)-фениламино)-бензоат (3ff) из 4сс и 5а.
2-Метоксиэтил 3-нитро-4-(3-(4-((5-метил-3-оксадиазолил)метил)-1-пиперазинил)-фениламино)-бензоат(3gg) из 4dd и 5а.
Метил 3-нитро-4-(3-(4-bос-пиперазин-1-ил)-фениламино)-бензоат (3hh) из 4ее и 5с.
2-Метоксиэтил 3-нитро-4-(3-(4-bос-пиперазин-1-ил)-фениламино)-бензоат (3ii) из 4ее и 5а.
2-Метоксиэтил 3-нитро-4-(3-(4-bос-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-фениламино)-бензоат (3кк) из 4ff и 5а.
2-Метоксиэтил 3-нитро-4-(3-(4-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)-1-пиперазинил)-фениламино)-бензоат(3ll) из 4gg и 5а.
2-гидроксиэтил 3-нитро-4-(3-(4-метил-1-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (3nn) из 4е и 5f.
2-Гидроксиэтил 3-нитро-4-(3-(4-метоксикарбонилметил-1-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (3оо) из метил-3-нитро-4-хлорбензоата и 5f.
2-Гидроксиэтил 3-нитро-4-(3-(4-этоксикарбонилметил-1-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (3рр) из 4b и 5f.
2-Метоксиэтил 3-нитро-4-(3-(4-(N,N-диэтилкарбамоилметил)-пиперазин-1-ил)-фениламино)-бензоат (3qq) из 4ii и 5а.
2-Метоксиэтил 3-нитро-4-(3-(4-метоксикарбонилметил-1-пиперазинил)-фениламино)-бензоат (3rr) из метил-3-нитро-4-хлорбензоата и 5а.
2-Метоксиэтил 3-нитро-4-(3-(4-карбамоилметил)-пиперазин-1-ил)-фениламино)-бензоат (3ss) из 4jj и 5а.
2-Гидроксиэтил 3-нитро-4-(3-(4-(карбамоилметил)-пиперазин-1-ил)-фениламино)-бензоат (3tt) из 4jj и 5f.
2-Гидроксиэтил 3-нитро-4-(3-(4-(N,N-диэтилкарбамоилметил)-пиперазин-1-ил)-фениламино)-бензоат (3uu) из 4ii и 5f.
Пример 4
Замещенные анилины, представленные в Таблице 4, были получены гидрированием соответствующих нитросоединений (6), как проиллюстрировано ниже для соединения 4а.
1-Этоксикарбонил 4-(3-аминобензил)-пиперазин 4а. К раствору 6а (2,2 г; 7,5 ммоль) в абсолютном этаноле (50 мл) добавляли палладиевый катализатор (100 мг, 5% Pd на активированном углероде) и смесь гидрировали при давлении окружающей среды до тех пор, пока не прекратилось поглощение водорода. Посредством фильтрации через целит и выпаривания растворителя получили 4а с количественным выходом.
Следующие соединения были получены аналогично соединению 4а:
Этил 2-(4-(3-аминофенил)-1-пиперазинил)-ацетат (4b) из 6b.
Метил 1 -(3-аминофенил)-4-имидазолкарбоксилат (4с) из 6с.
Бензил 2-(4-(3-аминофенил)-1-пиперазинил)-ацетат (4d) из 6d. В качестве катализатора применяли РtO2.
3-(4-Метил-1-пиперазинил)-анилин (4е) из 6е.
3-(4-Ацетил-1-пиперазинил)-анилин (4f) из 6f.
3-(1-Метил-4-пиперидил)-анилин (4g) из 6g.
3-(1-Ацетил-4-пиперидил)-анилин (4h) из 6h.
Tpeт-бутил 2-(4-(3-аминофенил)-1-пиперазинил)-ацетат (4i) из 6i.
Изо-пропил 2-(4-(3-аминофенил)-1 -пиперазинил)-ацетат (4j) из 6j.
(N,N-Диэтилкарбамоил)-метил 2-(3-(3-аминофенил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-ацетат (4к) из 6к.
1-[(3-Аминофенил)-метил]-имидазол (4I) из 6I.
Этил 2-(4-[(3-аминофенил)-метил]-1-пиперазинил)-ацетат (4m) из 6m.
Этил 2-(4-(3-аминофенил)-1-пиперидил)-ацетат (4n) из 6n.
Этил 2-(4-(3-аминофенил)-метил)-1-пиперидил)-ацетат (4о) из 6о.
Этил 2-(4-(3-аминофенил)-1-пиперазинил)-ацетат (4р) из 6р.
2-(4-Ацетил-1-пиперазинил)-этил 3-аминобензоат (4q) из 6q. В качестве растворителя применяли ТГФ.
1-Метил-2-пирролидилметил 3-аминобензоат (4r) из 6r. В качестве растворителя применяли ТГФ.
3-(4-Бензил-1-пиперазинил)-анилин (4s) из 6s. В качестве катализатора применяли PtO2.
2-(4-(3-Аминофенил)-1-пиперазинил)-ацетонитрил (4t) из 6t.
3-(4-((1-Метилтетразол-5-ил)метил)-1-пиперазинил)-анилин (4u) из 6u. В качестве катализатора применяли РtO2.
3-(4-Этил-1-гомопиперазинил)-анилин (4v) из 6v. 3-(4-Этил-1-пиперазинил)-анилин (4х) из 6х. 3-(4-Этоксикарбонилметил-3,5-диметил-1-пиперазинил)-анилин (4y) из 6y.
3-(4-(2-Гидроксиэтил)-1-пиперазинил)-анилин (4z) из 6z. 3-(4-Этил-3,5-диметил-1-пиперазинил1-анилин (4аа) из 6аа. 3-(4-(2-Oксо-оксазолидин-5-ил)метил)-1-пиперазинил)-анилин (4сс) из 6cс.
3-(4-(5-Метилоксадиазол-3-ил)метил)-1-пиперазинил)-анилин (4dd) из 6dd.
3-(4-Boc-1-пиперазинил)-анилин (4ее) из 6ее. 3-(4-Bос-3,5-диметил-1-пиперазинил)-анилин (4ff) из 6ff. 3-(4-(2-Oксотетрагидрофуран-3-ил)-1-пиперазинил)-анилин (4gg) из 6gg.
3-(4-Метоксикарбонилметил-1-пиперазинил)-анилин (4hh), как описано в WO 98/17651.
3-(4-((N,N-Диэтилкарбамоил)-метил)-1-пиперазинил)-анилин (4ii) из 6ii.
3-(4-Карбамоилметил)-1-пиперазинил)-анилин (4jj) из 6jj.
Пример 4а
3-(4-(1-Этил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1-пиперазинил)-анилин (4bb). Смесь 6bb (пример 6g) (0,85 г; 3,66 ммоль), нонагидрата сульфида натрия (2,64 г; 11,0 ммоль) и хлорида аммония (0,58 г; 10,8 ммоль) в абсолютном этаноле (25 мл) нагревали с обратным холодильником течение 4 часов. Охлажденную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали с получением 4 bb. Выход 0,60 г (81%).
Пример 5
2-Метоксиэтил 4-хлор-3-нитробензоат 5а. Смесь 4-хлор-3-нитробензойной кислоты (10 г; 49,6 ммоль) и тионилхлорида (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Избыток тионилхлорида удаляли путем упаривания и затем добавляли метоксиэтанол (50 мл). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 часов. Охлажденный раствор разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Органический экстракт сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлениии. В результате растирания остатка с петролейным эфиром получили 5а (8,0 г; 62%), низкоплавкое твердое вещество (Тпл. 33-35°С).
Следующие соединения были получены аналогично соединению 5а:
этил 4-хлор-3-нитробензоат (5b);
метил 4-хлор-3-нитробензоат (5с);
2-(метилтио)этил 4-хлор-3-нитробензоат (5d);
2-(N,N-диметиламино)этил 4-хлор-3-нитробензоат (5е) и
2-гидроксиэтил4-хлор-3-нитробензоат (5f).
Пример 6а
1-Этоксикарбонил 4-(3-нитробензил)-пиперазин (6а). К раствору 3-нитробензилбромида (2,2 г; 10,0 ммоль) в NMP (5 мл) при перемешивании по каплям добавляли пиперазин-1-карбоксилат. К концу добавления температура достигла 35°С. Затем добавляли триэтиламин (1,39 мл), в результате чего температура повысилась до 40°С. Смесь дополнительно перемешивали в течение 30 минут и затем разбавляли диэтиловым эфиром (25 мл). Смесь фильтровали, фильтрат промывали водой, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат суспендировали в диэтиловом эфире и фильтровали. Фильтрат разбавляли этилацетатом и экстрагировали разбавленной соляной кислотой. Водную фазу подщелачивали путем добавления водного насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и упаривали досуха с получением 6а (1,72 г; 59%).
Пример 6b
1-(3-Нитрофенил)-пиперазин. Суспензию 3-фторнитробензола (23 мл; 0,21 моль) и пиперазина (55,5 г; 0,64 моль) в безводном NMP (30 мл) нагревали при 70°С в течение 5 дней. Охлажденную смесь разбавляли водой (250 мл) и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя последовательно смесями этилацетата и метанола (4:1 о/о) и (1:1 о/о) с получением желаемого продукта в виде маслянистых кристаллов (30,7 г; 71%).
Этил 2-N-(3-нитрофенил)-1-пиперазинил)-ацетат (6b). К раствору 1-(3-нитрофенил)пиперазина (12,0 г; 58 ммоль) в ДМФ (60 мл) порциями в течение 30 минут добавляли гидрид натрия (2,55 г; 64 ммоль, 60%-ная дисперсия в минеральном масле). Смесь хранили под азотом. Добавляли этил-2-бромацетат (7,1 мл; 64 ммоль), смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и затем выливали в воду (250 мл). Маслянистый осадок отфильтровывали, перерастворяли в этилацетате и промывали водой. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и упаривали досуха с получением 6b (11,0 г; 65%).
Следующие соединения были получены аналогично соединению 6b:
Изопропил 2-(4-(3-нитрофенил)-1-пиперазинил)-ацетат (6j) из 1-(3-нитрофенил)-пиперазина и изопропил-2-бромацетата,
Трет-бутил 2-(4-(3-нитрофенил)-1-пиперазинил)-ацетат (6i) из 1-(3-нитрофенил)-пиперазина и трет-бутил-2-бромацетата.
1-(3-Нитрофенил)-4-бензилпиперазин (6s) из 1-(3-нитрофенил)пиперазина и бензилхлорида.
2-(1-(3-Нитрофенил)-4-пиперазинил)-ацетонитрил (6t) из 1-(3-нитрофенил)пиперазина и 2-бромацетонитрила.
1-(3-Нитрофенил)-4-этилгомопиперазин (6v) из 1-(3-нитрофенил)гомопиперазина (получен аналогично 1-(3-нитрофенил)пиперазину) и иодэтана.
1-(3-Нитрофенил)-4-метилпиперазин (6х) из 1-(3-нитрофенил)пиперазина и иодметана.
1-(3-Нитрофенил)-4-этоксикарбонилметил-3,5-диметилпиперазин (6y) из 1-(3-нитрофенил)-2,6-диметилпиперазина (получен аналогично 1-(3-нитрофенил)пиперазину) и этил-2-бромацетата.
1-(3-Нитрофенил)-4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин (6z) из 1-(3-нитрофенил)пиперазина и 2-бромэтанола.
1-(3-Нитрофенил)-4-этил-3,5-диметилперазин (6аа) из 1-(3-нитрофенил)-2,6-диметилпиперазина (получен аналогично 1-(3-нитрофенил)пиперазину) и иодэтана.
1-(3-Нитрофенил)-4-((2-оксо-оксазолидин-5-ил)-метил)-пиперазин (6сс) из 1-(3-нитрофенил)-пиперазина и 5-хлорметил-2-оксазолидинона.
1-(3-Нитрофенил)-4-((5-метилоксадиазол-3-ил)-метил)-пиперазин (6dd) из 1-(3-нитрофенил)-пиперазина и 3-хлорметил-5-метилоксадиазола.
1-(3-Нитрофенил)-4-bос-пиперазин (6ее) из 1-(3-нитрофенил)пиперазина и bос-ангидрида.
1-(3-Нитрофенил)-4-bос-3,5-диметилпиперазин (6ff) из 1-(3-нитрофенил)-2,6-диметилпиперазина (получен аналогично 1-(3-нитрофенил)пиперазину) и bос-ангидрида.
1-(3-Нитрофенил)-4-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)-пиперазин (6gg) из 1-(3-нитрофенил)-пиперазина и α-бромбутиролактона.
1-(3-Нитрофенил)-4-((N,N-диэтилкарбамоил)-метил)-пиперазин (6ii) из 1-(3-нитрофенил)-пиперазина и 2-хлор-N,N-диэтилацетамида.
1-(3-Нитрофенил)-4-(карбамоилметил)-пиперазин (6jj) из 1-(3-нитрофенил)-пиперазина и 2-хлорацетамида.
Пример 6с
Метил 1-(3-нитрофенил)-имидазол-4-карбоксилат (6с). Смесь 3-фторнитробензола (1,78 мл; 16,7 ммоль), метил-имидазол-4-карбоксилата и карбоната калия (2,3 г; 16,7 ммоль) в 10 мл NMP нагревали при 120°С в течение ночи в атмосфере азота. Охлажденную смесь выливали в воду (100 мл), осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением 6с (2,38 г; 58%).
Пример 6d
Бензил 2-(4-(3-нитрофенил)-1-пиперазинил)-ацетат (6d). К раствору 1-(3-нитрофенил)пиперазина (пример 6а) (10,0 г; 48,3 ммоль) в безводном ДМФ (50 мл) малыми порциями добавляли гидрид натрия (2,12 г, 60%-ная дисперсия в минеральном масле; 53,1 ммоль). Смесь перемешивали и добавляли 2-бромацетат. Процесс добавления очень экзотермичен. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь выливали в воду (200 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, применяя в качестве элюента этилацетат, с получением 6с (14,4 г; 84%).
Пример 6е
1-(3-Нитрофенил)-4-метилпиперазин (6е). Смесь 3-фторнитробензола (20 мл; 0,19 моль) и 1-метилпиперазина (40 мл; 0,36 моль) нагревали при 120°С в течение недели. Охлажденную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, применяя в качестве элюента смесь этилацетата и метанола (9:1 о/1). Выход 33 г (79%).
Пример 6f
1-Ацетил-4-(3-нитрофенил)-пиперазин (6f). Смесь 1-(3-нитрофенил)пиперазина (пример 6а) (33,0 г; 0,16 моль) и уксусного ангидрида (130 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Избыток уксусного ангидрида удалили путем выпаривания и к остатку при перемешивании добавляли насыщенный водный карбонат натрия. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением 6f (39 г; 98%).
Пример 6g
4-(3-Нитрофенил)-пиридин. Смесь 4-бромпиридина гидрохлорида (8,03 г; 41,3 ммоль), 3-нитрофенилбороновой кислоты (6,85 г; 41,0 ммоль), карбоната калия (34,2 г; 0,25 моль), 1,3-пропандиола (14,9 мл; 0,21 моль), тетракис(трифенилфосфин) палладия (0,2 г) в смеси диметоксиэтана (80 мл) и воды (40 мл) перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение ночи. Охлажденную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Фильтрат упаривали досуха и к остатку добавляли воду. Интенсивное перемешивание вызывало выпадение продукта в осадок. Продукт отфильтровывали, промывали водой, высушивали и затем промывали петролейным эфиром. Выход: 8,15 г (99%).
1-Метил-4-(3-нитрофенил)-пиридиния монометил-сульфат. Смесь 4-(3-нитрофенил)пиридина (4,0 г; 20 ммоль) и диметилсульфата (10 мл) нагревали при 100°С в течение 5 дней. Охлажденную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (50 мл) и тщательно перемешивали. Смесь декантировали и находящийся внизу маслянистый слой дополнительно промывали три раза диэтиловым эфиром и один раз этанолом с получением кристаллического продукта (2,9 г; 47%).
1-Метил-4-(3-нитрофенил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин (6g). К суспензии 1-метил-4-(3-нитрофенил)пиридиния монометилсульфата (2,8 г; 9,03 ммоль) в метаноле (50 мл) порциями в течение 30 минут добавляли борогидрид натрия (0,68 г; 18,0 ммоль). После этого смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и упаривали досуха. В результате растирания остатка с диэтиловым эфиром получали кристаллический продукт (1,7 г; 86%).
1-Этил-4-(3-нитрофенил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин (6dd) получали аналогично путем алкилирования иодэтаном.
Пример 6h
1-Ацетил-4-(3-нитрофенил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин (6h). К смеси 4-(3-нитрофенил)пиридина (пример 6g) (4,0 г; 20,0 ммоль) и уксусного ангидрида (20 мл) в ледяной уксусной кислоте (30 мл) порциями в течение 1 часа добавляли борогидрид натрия (1,51 г; 40,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение пяти дней, а затем выливали в ледяную воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток элюировали через силикагель этилацетатом с получением 6h (1,29 г; 26%).
Пример 6k
3-нитробензальдегидоксим (6к2). К раствору 3-нитробензальдегида (5,0 г; 33,1 ммоль) в абсолютном этаноле (40 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (3,45 г; 49,6 ммоль) и полученную суспензию нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Охлажденную смесь выливали в воду (100 мл), продукт отфильтровали и высушивали. Выход (4,5 г; 82%).
2-(3-(3-Нитрофенил)-4.5-дигидроизоксазол-5-ил)-уксусная кислота. К раствору 6к2 (3,1 г; 18,8 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли винилуксусную кислоту (3,41 мл; 56,4 ммоль). По каплям, поддерживая температуру в интервале 25-30°С, добавляли водный раствор гипохлорита натрия (47 мл; 0,2 М). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Значение рН доводили до 4 путем добавления водной лимонной кислоты и смесь трижды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и сконцентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, применяя в качестве элюента смесь этилацетата и метанола (9:1 о/о). Выход 4,7 г (98%).
N,N-Диэтилкарбамоилметил 2-(3-(3-нитрофенил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-ацетат (6к). Смесь 6к2 (4,6 г; 18,4 ммоль), 2-хлор-N,N-диэтилацетамида (2,53 мл; 18,4 ммоль), триэтиламина (5,1 мл; 36,6 ммоль) и каталитического количества иодида натрия в безводном ДМФ (25 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Пример 6l
1-(3-Нитробензил)-имидазол (6к). Смесь 3-нитробензилбромида (10 г; 46,3 ммоль) и имидазола (6,3 г; 92,5 ммоль) в NMP (10 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Охлажденную смесь выливали в ледяную воду и подщелачивали путем добавления водного гидроксида натрия (4М). Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением 61 (6,9 г; 73%).
Пример 6m
1-Ацетил-4-(3-нитробензил)-пиперазин (6m2). К раствору 1-ацетилпиперазина (5,0 г; 39,0 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли триэтиламин (5,6 мл; 39,0 ммоль) и 3-нитробензилбромид (8,4 г; 39,0 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и растворитель удаляли выпариванием. Остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением с количественным выходом 6m2.
1-(3-Нитробензил)-пиперазин (6m1). К раствору 6m2 (10,2 г; 39,0 ммоль) в диметоксиэтане (100 мл) добавляли водный гидроксид натрия (120 мл; 1 М) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь упаривали досуха и остаток экстрагировали смесью этанола и дихлорметана (2:1 о/о). Экстракт выпаривали досуха с получением 6m1 (6,1 г; 71%).
Этил-2-(4-(3-нитробензил)-1-пиперазинил)-ацетат (6m). К раствору 6m1 (2,5 г; 11,3 ммоль) в безводном ДМФ (20 мл) добавляли гидрид натрия (13,6 ммоль; 0,54 г, 60%-ная дисперсия в минеральном масле) и этил-2-бромацетат (1,25 мл; 11,3 ммоль). Экзотермическая реакция заканчивалась в течение 15 минут. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха с получением с количественным выходом 6m.
Пример 6n
1-(Этокси-карбонил-метил)-4-(3-нитрофенил)-пиридинийбромид (6n1).
Смесь 4-(3-нитрофенил)пиридина (2,25 г; 11,3 ммоль) и этил-2-бромацетата (1,5 мл; 13,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Охлажденную смесь фильтровали и кристаллический продукт промывали ТГФ и сушили с получением 6n1 (3,49 г; 84%).
1-(Этокси-карбонил-метил)-4-(3-нитрофенил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин (6n). К суспензии 6n1 (2,90 г; 7,88 ммоль) в абсолютном этаноле (50 мл) порциями в течение 1 часа добавляли борогидрид натрия (0,6 г; 15,9 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 дней, выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над сульфатом натрия, концентрировали и элюировали через силикагель этилацетатом с получением 6n (1,65 г; 72%).
Пример 6о
Этил 1-(3-нитрофенил)-пиперидин-4-карбоксилат (6о). К раствору 3-нитробензилхлорида (2,0 г; 11,7 ммоль) и триэтиламина (1,65 мл; 11,7 ммоль) в NMP (3 мл) добавляли изонипекотат (1,8 мл; 11,7 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Охлажденную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха с получением 6о с количественным выходом.
Пример 6р
1-Этоксикарбонил-4-(3-нитрофенил)-пиперазин (6р). К раствору 3-фтор-1-нитробензола (3,37 мл; 31,6 ммоль) в NMP (5 мл) добавляли триэтиламин (4,38 мл; 31,6 ммоль), этил-1-пиперазинкарбоксилат (4,63 мл; 31,6 ммоль) и смесь нагревали при 120°С в течение 5 дней. Охлажденную смесь выливали в ледяную воду и добавили небольшой объем этанола. Интенсивное перемешивание вызывало выпадение продукта в осадок. Продукт отфильтровывали, промывали петролейным эфиром и сушили с получением 6р (3,34 г; 38%).
Пример 6q
1-Ацетил-4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин (6q1). К раствору 1-(2-гидроксиэтил)пиперазина (5,5 мл; 42,3 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли уксусный ангидрид (4,0 мл; 42,4 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток промывали несколько раз смесью диэтилового эфира и петролейного эфира (1:1 о/о) с получением 6q1 в виде масла (5,2 г; 72%).
2-(1-Ацетил-4-пиперазинил)-этил 3-нитробензоат (6q). К раствору 3-нитробензоилхлорида (2,5 г; 13,5 ммоль) в смеси ТГФ (25 мл) и ДМФ (5 мл) добавляли триэтиламин (1,87 мл; 13,5 ммоль), каталитическое количество 4-(N,N-диметиламино)пиридина и 6q1 (2,32 г; 13,5 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 2 часов, после чего растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток перерастворяли в дихлорметане и экстрагировали разбавленной соляной кислотой (4 М). Водную фазу подщелачивали путем добавления водного гидроксида натрия (4 М) и экстрагировали дихлорметаном. Этот экстракт сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, применяя в качестве элюента смесь дихлорметана, метанола и водного аммиака (90:10:1 о/о/о). Выход: 1,0 г (23%).
Пример 6r
(1-Метил-2-пирролидил)-метил 3-нитробензоат (6r). К раствору 3-нитробензоилхлорида (2,5 г; 13,5 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли триэтиламин (1,87 мл; 13,5 ммоль), каталитическое количество 4-(N,N-диметиламино)пиридина и (S)-(-)-1-метил-2-пирролидинметанола (1,61 мл; 13,5 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 часов и оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель удаляли путем упаривания и остаток распределяли между дихлорметаном и разбавленной соляной кислотой (4 М). Водную фазу подщелачивали путем добавления водного гидроксида натрия (4 М) и экстрагировали дихлорметаном. Органический экстракт сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением 6r (2,8 г; 78%).
Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, применяя в качестве элюента смесь этилацетата и петролейного эфира (9:1 о/о). Выход: 2,6 г (38%).
Пример 6u
1-(3-Нитрофенил)-4-((1-метил-5-тетразолил)-метил)-пиперазин (6u). Раствор 6t (2,40 г; 10,0 ммоль), азида натрия (1,43 г; 22,0 ммоль) и хлорида аммония (0,64 г; 12,0 ммоль) в ДМФ (25 мл) нагревали при 120°С в течение ночи. Охлажденную смесь выливали в ледяную воду и осадок отфильтровывали, промывали водой и подвергали воздушной сушке с получением тетразол (2,03 г).
Этот промежуточный продукт суспендировали в ДМФ (25 мл) в атмосфере азота и добавляли гидрид натрия (0,28 г; 7,0 ммоль). После того как выделение водорода прекращалось, добавляли иодметан (0,44 мл; 7,1 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Смесь разбавляли четырьмя объемами воды и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над сульфатом магния и упаривали досуха. Остаток растирали со смесью диэтилового эфира и петролейного эфира (1:1 о/о) с получением 6u. Выход: 0,95 г.
Пример 7
Все фуранилзамещенные бензимидазолы, представленные в Таблице 5, были получены по вышеуказанной схеме, как проиллюстрировано ниже для соединения 7а.
5-(3-Фуранил)-1-(3-((4-этоксикарбонил-1-пиперазинил)-метил)-фенил)-бензимидазол (7а). К раствору 8а (0,13 г; 0,31 ммоль) в ТГФ добавляли триэтилортоформиат (0,1 мл; 0,62 ммоль) и каталитическое количество паратолуолсульфоновой кислоты. Смесь нагревали при 80°С в течение 30 минут. Охлажденную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водным гидроксидом натрия и водой последовательно. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали до малого объема. При добавлении эфирного хлороводорода продукт выпадал в осадок в виде гидрохлорида. В результате фильтрования получали продукт с количественным выходом. Тпл 248-250°С.
Следующие соединения были получены аналогично соединению 7а:
5-(3-Фуранил)-1-(3-(1-этокси-карбонил-метил)-4-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол (7b) из 8b. Продукт очищали на силикагеле, применяя смесь этилацетата и этанола (9:1 о/о), и выделяли в виде свободного основания. Тпл 113-114,5°С.
5-(3-Фуранил)-1-(3-(4-метоксикарбонил-1-имидазолил)-фенил)-бензимидазол (7с) из 8с. Тпл 221-223°С.
5-(3-Фуранил)-1-(3-(4-трет-бутоксикарбонилметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол (7d) из 8d. Продукт очищали на силикагеле, применяя в качестве элюента этилацетат, и выделяли в виде свободного основания. Tпл 131-132°С.
N,N-Диэтилкарбамоилметил 2-(3-(3-(5-(3-фуранил)-1-бензимидазолил)-фенил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-ацетат (7е) из 8е. Продукт очищали на силикагеле, применяя в качестве элюента этилацетат, и выделяли в виде свободного основания.
5-(3-Фуранил)-1-(3-(1-этоксикарбонилметил-4-пиперазинилметил)-фенил)-бензимидазол (7f) из 8f. Продукт очищали на силикагеле, применяя в качестве элюента смесь этилацетата и этанола (9:1 о/о), и выделяли в виде свободного основания.
5-(3-Фуранил)-1-(3-(1-этоксикарбонилметил-4-пиперидил)-фенил)-бензимидазол (7g) из 8g. Продукт очищали на силикагеле, применяя в качестве элюента этилацетат, и выделяли в виде свободного основания. Тпл 114,5-115°С.
5-(3-Фуранил)-1-(3-(4-этоксикарбонилпиперид-1-илметил)-фенил)-бензимидазол (7h) из 8h. Продукт очищали на силикагеле, применяя в качестве элюента смесь этилацетата и этанола (9:1 о/о), и выделяли в виде свободного основания.
5-(3-Фуранил)-1-(3-(1-этоксикарбонил-4-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол (7i) из 8i. Продукт очищали на силикагеле, применяя в качестве элюента этилацетат, и выделяли в виде свободного основания. Тпл 131-132°С.
2-(1-Ацетил-4-пиперазинил)-этил 3-(5-(3-фуранил)-1-бензимидазолил)-бензоат (7j) 8j. Tпл 167-168°C.
1-Метил-2-пирролидилметил 3-(5-(3-фуранил)-1-бензимидазолил)-бензоат (7к) из 8к. Тпл 198-200°С.
Пример 8
Все фуранилзамещенные фенилендиамины, представленные в Таблице 6, были получены с количественным выходом путем гидрирования соответствующих нитросоединений (9), как проиллюстрировано ниже для соединения 8а.
2-Амино-4-(3-фуранил)-N-(3-(1-этоксикарбонил-4-пиперазинилметил)-фенил)-анилин (8а). К суспензии 9а (0,37 г; 0,82 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли Pd-катализатор (5% Pd на активированном углероде) и гидрировали смесь до тех пор, пока не прекратилось поглощение водорода. Смесь фильтровали через целит и растворитель удаляли путем упаривания с получением желаемого продукта с количественным выходом.
Следующие соединения были получены аналогично соединению 8а:
2-Амино-4-(3-фуранил)-N-(3-(1-этоксикарбонилметил-4-пиперазинил)-фенил)-анилин (8b) из 9b.
2-Амино-4-(3-фуранил)-N-(3-(4-метоксикарбонил-1-имидазолил)-фенил)-анилин (8с) из 9c, применяя этанол в качестве растворителя.
2-Амино-4-(3-фуранил)-N-(3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперазинил)-фенил)-анилин (8d) из 9d, применяя ТГФ в качестве растворителя.
N,N-Диэтилкарбамоилметил 2-(3-(3-(2-амино-4-(3-фуранил)-фениламино)-фенил)-4,5-дигидроизоксазолин-5-ил)-ацетат (8е) из 9е, применяя ТГФ в качестве растворителя.
2-Амино-4-(3-фуранил)-N-(3-(1-этоксикарбонилметил-4-пиперазинилметил)-фенил)-анилин (8f) из 9f.
2-Амино-4-(3-фуранил)-N-(3-(1-этоксикарбонил-4-пиперидил)-фенил)-анилин (8g) из 9g.
2-Амино-4-(3-фуранил)-N-(3-(4-этоксикарбонил-1-пиперидилметил)-фенил)-анилин (8h) из 9h.
2-Амино-4-(3-фуранил)-N-(3-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинил)-фенил)-анилин (8i) из 9i.
2-(4-Ацетил-1-пиперазинил)этил 3-(N-(2-амино-4-(3-фуранил)-фенил)-амино)-бензоат (8j) из 9j, применяя ТГФ в качестве растворителя.
1-Метил-2-пирролидилметил 3-(N-(2-амино-4-(3-фуранил)-фенил)-амино)-бензоат (8k) из 9k, применяя ТГФ в качестве растворителя.
Пример 9
Все фуранилзамещенные нитроанилины, представленные в Таблице 7, были получены взаимодействием 10 (получен, как описано в WO 96/33194) с замещенными анилинами 4 (смотри пример 4), как описано ниже для соединения 9а.
2-Нитро-4-(3-фуранил)-N-(3-(1-этоксикарбонил-4-пиперазинилметил)фенил)-анилин (9а). К раствору 10 (0,75 г; 3,61 ммоль) в NMP (5 мл) добавляли триэтиламин (0,53 мл; 3,61 ммоль) и 4а (1,0 г; 3,83 ммоль). Смесь нагревали при 110°С в течение 2 дней, затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, применяя в качестве элюента смесь этилацетата и петролейного эфира (1:1 о/о). Выход: 23%.
Следующие соединения были получены аналогично соединению 9а:
2-Нитро-4-(3-фуранил)-N-(3-(1-этоксикарбонилметил-4-пиперазинил)-фенил)-анилин (9b) из 10 и 4b.
2-Нитро-4-(3-фуранил)-N-(3-(4-метоксикарбонил-1-имидазолил)-фенил)-анилин (9с) из 10 и 4с. В качестве элюента применяли этилацетат.
2-нитро-4-(3-фуранил)-N-(3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперазинил)-фенил)-анилин (9d) из 10 и 4i.
N,N-Диэтилкарбамоилметил 2-(3-(3-(N-(2-нитро-4-(3-фуранил)-фенил)-амино)-(фенил)-4,5-дигидроизоксазолин-5-ил)-ацетат (9е) из 10 и 4k. В качестве элюента применяли смесь этилацетата и петролейного эфира (9:1 о/о).
2-Нитро-4-(3-фуранил)-N-(3-(1-этоксикарбонилметил-4-пиперазинилметил)-фенил)-анилин (9f) из 10 и 4m.
2-Нитро-4-(3-фуранил)-N-(3-(1-этоксикарбонил-4-пиперидил)-фенил)-анилин (9g) из 10 и 4n. В качестве элюента применяли этилацетат
2-Нитро-4-(3-фуранил)-N-(3-(4-этоксикарбонил-1-пиперидилметил)-фенил)-анилин (9h) из 10 и 4о.
2-Нитро-4-(3-фуранил)-N-(3-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинил)-фенил)-анилин (9i) из 10 и 4р.
2-(4-Ацетил-1-пиперазинил)этил-3-(N-(2-нитро-4-(3-фуранил)-фенил)-амино)-бензоат (9j) из 10 и 4q. В качестве элюента применяли этилацетат
1-Метил-2-пирролидилметил 3-(N-(2-нитро-4-(3-фуранил)-фенил)-амино)-бензоат (9k) из 10 и 4 г. В качестве элюента применяли смесь дихлорметана, метанола и водного аммиака (90:10:1).
Пример 10
5-(3-Фуранил)-1-(3-(1-(3-метил-5-оксадиазолилметил)-4-пиперазин)-фенил)-бензимидазол (11). К раствору натрия (0,12 г; 5,2 ммоль) в абсолютном этаноле (10 мл) добавляли молекулярные сита (0,5 г), ацетамид-оксим (0,19 г; 2,57 ммоль) и 7b (1,0 г; 2,32 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Охлажденную суспензию разбавляли дихлорметаном (50 мл) и перемешивали до тех пор, пока органический материал не растворился. Молекулярные сита отфильтровывали и фильтрат промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Остаток растворяли в толуоле и добавляли каталитическое количество паратолуолсульфоновой кислоты. Смесь нагревали при 100°С в течение ночи, после чего охлажденную смесь промывали водным карбонатом натрия, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением 11 (0,47 г; 46%). Тпл 129-130°С.
Пример 11
Этил (Е)-3-(1-(3-(4-метил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-ил)-пропеноат (12). К суспензии гидрида натрия (40 мг, 60%-ная дисперсия в минеральном масле, 1,0 ммоль), находившейся в инертной атмосфере, добавляли триэтилфосфонацетат (0,2 мл; 1,0 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды до тех пор, пока не образовывался прозрачный раствор. Добавляли раствор 13 (0,33 г; 0,94 ммоль) в безводном толуоле (5 мл). Перемешивание продолжали в течение 15 минут при комнатной температуре, после чего температуру повышали до 60-65°С в течение ночи. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Фазы разделяли и водную фазу трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, применяя в качестве элюента смесь дихлорметана, метанола и водного аммиака (90:10:1 о/о/о). Фракции, содержавшие продукт, упаривали досуха, перерастворяли в абсолютном этаноле и осаждали продукт в виде гидрохлорида путем добавления эфирного хлороводорода. Выход: 0,28 г (68%). Тпл 129-130°С (с разложением).
5-Ацетил-1-(3-(4-метил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол (13). К раствору 14 (0,75 г; 2,34 ммоль) в безводном ДМФ (10 мл) добавляли гидрид натрия (0,1 г, 60%-ная дисперсия в минеральном масле). Смесь перемешивали в течение 30 минут и добавляли иодметан (0,15 мл; 2,34 ммоль). Через час смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, применяя в качестве элюентов последовательно смеси этилацетата и метанола (9:1 о/о и 1:1 о/о). Выход: 0,34 г (41%).
5-Ацетил-1-(3-(1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол (14). К раствору 15 (8,3 г; 23,0 ммоль) в диметоксиэтане (140 мл) добавляли водный гидроксид натрия (70 мл; 1 М) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Легколетучий растворитель удаляли и водную суспензию экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над сульфатом натрия, концентрировали и элюировали через силикагелевую колонку смесью дихлорметана, метанола и водного аммиака (90:10:1 о/о/о). Выход: 4,8 г (65%).
5-Ацетил-1-(3-(1-ацетил-4-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол (15). 16 (17,7 г; 50,3 ммоль) обрабатывали триэтилортоформиатом, как описано в примере 1. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, применяя в качестве элюента смесь дихлорметана, метанола и водного аммиака (90:10:1 о/о/о). Выход: 16,0 г (88%).
2-(3,5-Диметил-1-пиперазинил)этил 3-(5-ацетилбензимидазол-1-ил)-бензоат получали аналогично получению 15. Соединение обрабатывали гидрохлоридом гидроксиламина в абсолютном этаноле с получением 2-(3,5-диметил-1-пиперазинил)этил 3-(5-ацетилбензимидазол-1-ил)-бензоатоксима (15a). Tпл 255-260°C.
2-(2-Пиридил)метил 3-(5-ацетилбензимидазол-1-ил)-бензоат получали аналогично получению 15. Это соединение обрабатывали гидрохлоридом гидроксиламина в абсолютном этаноле с получением 2-(2-пиридил)метил 3-(5-ацетилбензимидазол-1-ил)-бензоатоксима (15b). Тпл 162-163°С.
N-(4-Ацетил-2-аминофенил)-3-(1-ацетил-4-пиперазинил)-анилин (16). 17 (45 г; 93,6 ммоль) гидрировали, как описано в примере 2, и с количественным выходом получали 16.
N-(4-Ацетил-2-нитрофенил)-3-(1-ацетил-4-пиперазинил)-анилин (17). К раствору 18 (17,1 г; 93,6 ммоль) (получено, как ранее описано в WO 96/33191) и триэтиламина (13 мл; 93,6 ммоль) в безводном NMP (50 мл) добавляли 4f и смесь нагревали при 80°С в течение 4 часов. Охлажденную смесь выливали в ледяную воду и трижды экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха с получением 17 с количественным выходом.
Пример 12
Этил 1-(3-(4-ацетил-1-пиперазинил)-фенил)-6-фторбензимидазол-5-карбоксилат (19) получали из 20 аналогично примеру 1. В качестве элюента применяли смесь этилацетата и этанола (9:1 о/о). Выход: 55%. Температура плавления не определена.
Этил 3-амино-4-(3-(4-аиетил-1-пиперазинил)-фенил)-амино-6-фторбензоат (20) получали из 21 аналогично примеру 2. В качестве растворителя применяли абсолютный этанол. Выход количественный.
Этил 4-(3-(4-ацетил-1-пиперазинил)-фенил)-амино-6-фтор-3-нитробензоат (21). Смесь этил-2,4-дифтор-5-нитробензоата (22) (1,0 г; 4,33 ммоль), 4f (0,95 г; 4,33 ммоль) и триэтиламина (0,6 мл; 0,33 ммоль) в безводном NMP (10 мл) нагревали при 80°С в течение 1 часа. Охлажденную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, применяя в качестве элюента этилацетат. Выход: 1,53 г (82%).
Этил 2,4-дифтор-5-нитробензоат (22). К охлажденному (-5-0°С) раствору этил-2,4-дифторбензоата (3,4 г; 18,3 ммоль) в концентрированной серной кислоте (6 мл) добавляли небольшими порциями в течение 1 часа нитрат калия (1,94 г; 19,2 ммоль), поддерживая температуру -5°С. После добавления температуре давали подняться в течение 4,5 часов до 20°С. Смесь выливали в ледяную воду при интенсивном перемешивании. Продукт отфильтровывали, промывали водой и подвергали воздушной сушке. Выход: 3,2 г (76%).
Пример 13
Связывающая активность in vitro и in vivo
Сайт узнавания ГАМК и бензодиазепиновую модуляторную единицу можно селективно пометить 3H-мусцимолом и 3H-флунитразепамом, соответственно.
13А: Ингибирование связывания 3H-флунитразепама (3H-ФНМ) in vitro
Получение ткани
Препараты получали при 0-4°С, если не указано иначе. Кору головного мозга самцов крыс Wistar (150-200 г) гомогенизируют в течение 5-10 секунд в 20 мл Трис-НСl (трис(гидроксиметил)-аминометан гидрохлорид) (30 мМ, рН 7,4), применяя гомогенизатор Ultra-Turrax. Суспензию центрифугируют при 27000×g в течение 15 минут и осадок три раза промывают буфером (цетрифугируют при 27000×g в течение 10 минут). Промытый осадок гомогенизируют в 20 мл буфера и инкубируют на водяной бане (37°С) в течение 30 минут, чтобы удалить эндогенную ГАМК, и затем центрифугируют в течение 10 минут при 27000хg. Осадок затем гомогенизируют в буфере и центрифугируют в течение 10 минут при 27000×g. Конечный осадок ресуспендируют в 30 мл буфера, препарат замораживают и хранят при -20°С.
Анализ
Мембранный препарат размораживают и центрифугируют при 2°С в течение 10 минут при 27000×g. Осадок дважды промывают 20 мл 50 мМ трис-цитрата (рН 7,1), применяя гомогенизатор Ultra-Turrax, и центрифугируют в течение 10 минут при 27000×g. Конечный осадок ресуспендируют в 50 мМ трис-цитрате рН 7,1 (500 мл буфера на 1 г исходной ткани) и затем используют в анализе на связывание. Аликвоты по 0,5 мл ткани добавляют к 25 мкл раствора для анализа и 25 мкл 3H-ФНМ (конечная концентрация 1 нМ), смешивают и инкубируют в течение 40 минут при 2°С. Неспецифическое связывание определяют, применяя клоназепам (конечная концентрация 1 мкМ). После инкубирования к образцам добавляют 5 мл охлажденного на льду буфера и выливают непосредственно в стекловолоконные фильтры Whatman GF/C с отсасыванием и немедленно промывают 5 мл охлажденного на льду буфера. Количество радиоактивности на фильтрах определяют с помощью обычного жидкостного сцинтилляционного счетчика. Специфическое связывание представляет собой общее связывание минус неспецифическое связывание.
Результаты
Перед вычислением IC50 должно быть получено 25-75%-ное ингибирование специфического связывания.
Величину согласно анализу представляют как IC50 (концентрация (мкМ) анализируемого вещества, которая ингибирует специфическое связывание 3H-ФНМ на 50%).
IC50=(используемая концентрация анализируемого вещества, мкМ) × 
где
С0 - специфическое связывание в контрольном анализе; и
Сx - специфическое связывание в опытном анализе.
(Вычисления предполагают нормальную кинетику масса-действие).
Результаты этих экспериментов приведены в Таблице 8, представленной ниже.
13В: Ингибирование связывания 3H-флунитразепама (3H-ФНМ) in vivo
Введение
Исследования связывания in vitro показали, что бензодиазепин [3H]ФНМ связывается селективно и с высоким сродством с комплексом ГАМКA рецептор - ионный канал. [3H]ФHM также можно применять для исследования меченых рецепторов на мышах in vivo. Аккумуляция [3H]ФНМ связывания будет иметь место по всему мозгу, так как ГАМКA-рецепторы широко распространены. Специфическое связывание [3H]ФHM можно частично или полностью предупредить путем одновременного или предварительного введения фармакологически активных бензодиазепинов или ряда подобных бензодиазепинам соединений.
Способ
Все анализируемые вещества применяются в виде растворов, приготовленных в 10%-ном ТВИН 80 (TWEEN 80). Группам из 3 самок мышей NMRI (25 г) инъецируют внутривенно через хвостовую вену 5,0 мкКи [3H]ФНМ в 0,2 мл физиологического раствора. Через 15 минут после инъекции [3H]ФНМ вводят внутривенно анализируемое вещество. Через 20 минут после инъекции [3H]ФHM мышей убивают путем обезглавливания, передний мозг быстро удаляют и гомогенизируют в 12 мл охлажденного на льду 50 мМ трис-цитрата рН 7,1, применяя гомогенизатор Ultra-Turrax. Три аликвоты по 1 мл немедленно фильтруют через стекловолоконные фильтры GF/C и промывают охлажденным на льду буфером (2×5 мл). Количества радиоактивности на фильтрах и в 200 мкл гомогената определяют с помощью обычного жидкостного сцинтилляционного подсчета. Группы необработанных мышей служат в качестве контроля. Чтобы определить неспецифическое связывание, группам мышей за 10 минут перед инъекцией [3H]ФНМ вводят клоназепам (25 мг/кг) внутрибрюшинно. Специфическое связывание представляет собой количество связывания в контролях минус количество связывания у обработанных клоназепамом мышей.
Результаты
Величину ED50 определяют из кривых доза-ответ. Если вводят только одну дозу анализируемого вещества, то величину ED50 рассчитывают следующим образом, при условии, что ингибирование специфического связывания находится в пределах интервала 25-75%.
ED50=(вводимая доза, мг/кг) × 
где Со - специфическое связывание в контролях, и Сх - специфическое связывание у мышей, обработанных анализируемым веществом.
Результаты этих экспериментов представлены в Таблице 8, приведенной ниже.
Пример 14
Клонические судороги, индуцируемые ПТ3
Цель этого теста заключается в том, чтобы показать антагонизацию клонических судорог, индуцируемых пентилентетразолом (ПТ3). ПТ3 индуцирует клонические судороги у мышей после внутривенной инфузии. Антагонизация индуцируемых ПТ3 судорог является мерой агонистического характера лигандов для сайта узнавания бензодиазепина.
Процедура
Самкам мышей NMRI (Bomholdtgaard, Ry), 20 г, по 6 мышей в каждой группе, вводят внутривенно носитель или анализируемое вещество. Через 5 минут осуществляют внутривенную инфузию раствора ПТ3 со скоростью 0,7 мл в минуту через канюлю, помещенную в хвостовую вену. Регистрируют время от начала инфузии до появления клонических судорог.
Дозу ПТ3, необходимую для индукции судороги у каждой мыши, рассчитывают как ПТ3/кг массы тела. Вычисляют средние значения±среднеквадратичное отклонение (со) для каждой экспериментальной группы из 6 мышей. ED100 рассчитывают посредством линейно-регрессионного выражения дозы, увеличивающей пороговую величину ПТ3 до 100 мг ПТ3/кг.
Пороговая величина контролей, обработанных носителем, находится в интервале 37-39 мг ПТ3/кг. В качестве контроля в каждой серии экспериментов ПТЗ вводят путем инфузии шести мышам, обработанным носителем.
Результаты этих экспериментов представлены в Таблице 9, приведенной ниже.
Пример 15
Оценка эффективности
Выбранные соединения, демонстрирующие многообещающий профиль в приведенных выше анализах, оценивали в отношении эффективности и продолжительности действия и сравнивали с уровнем техники следующим образом.
Водные растворы анализируемых веществ (50 мг/мл изотоническая глюкоза) вводили свиньям (25-30 кг) в виде болюсной инъекции. Фактическая доза каждого вещества включена в таблицу, приведенную ниже. За свиньями наблюдали на предмет времени индукции анестезии, продолжительности анестезии и времени нормализации после пробуждения от анестезии.
Эти наблюдения приведены в Таблице 10, представленной ниже. Эта таблица также содержит сравнительные данные для соединений из уровня техники (WO 98/17651).
Из таблицы можно заключить, что соединения по настоящему изобретению имеют очень благоприятный профиль относительно времени индукции, продолжительности действия и времени восстановления. По сравнению с соединениями из уровня техники, которые показывают или слишком слабое анестезирующее действие, или слишком длительное время восстановления, соединения по настоящему изобретению удовлетворяют критериям для многообещающих анестетиков.
Пример фармацевтической композиции
Таблетка, содержащая соединение 1b, мг:
Соединение 1b 200
Крахмал картофельный 50
Молочный сахар 45
Тальк 5
Итого 300
Композицию получают путем сухого смешения соединения Примера 2, молочного сахара и части крахмала, увлажнения полученной смеси крахмальным клейстером, грануляции полученной массы, сушки гранулята, опудривания и последующего прессования таблетки.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| Производные хинолона как ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов | 2015 |
|
RU2721723C2 |
| 1-ФЕНИЛ-БЕНЗИМИДАЗОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВА ИЛИ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ЧУВСТВИТЕЛЬНОГО К МОДУЛЯЦИИ ГАМК-РЕЦЕПТОРНОГО КОМПЛЕКСА ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ | 1997 |
|
RU2194699C2 |
| МОДУЛЯТОРЫ КИНАЗЫ, АССОЦИИРОВАННОЙ С РЕЦЕПТОРОМ ИНТЕРЛЕЙКИНА-1 | 2007 |
|
RU2459821C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ | 2014 |
|
RU2677653C2 |
| ПРОИЗВОДНОЕ АКРИЛАНИЛИДА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ В ФАРМАКОЛОГИИ | 2016 |
|
RU2742372C2 |
| BCL-2-СЕЛЕКТИВНЫЕ АПОПТОЗ-ИНДУЦИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА И ИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2010 |
|
RU2542994C2 |
| БЕНЗИМИДАЗОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ МОДУЛЯЦИИ РЕЦЕПТОРНОГО КОМПЛЕКСА ГАММА-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ (GABA) | 2006 |
|
RU2405779C2 |
| НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ FASN | 2014 |
|
RU2686323C2 |
| ПРОИЗВОДНОЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ И СПОСОБ МОДУЛЯЦИИ ГАМК-РЕЦЕПТОРНОГО КОМПЛЕКСА | 1996 |
|
RU2135493C1 |
| НОВЫЕ ФЕНИЛПИРАЗИНОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ | 2009 |
|
RU2507202C2 |
Изобретение относится к производным бензимидазола формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль, где R′ представляет собой группу формулы -(алк)q-R1, где (алк) представляет собой алкил, алкенил или алкинил, q равен 0 или 1, R1 представляет собой группу формулы -CO2R2, где R2 представляет собой гидроксиалкил, алкоксиалкил или тиоалкоксиалкил, R″ представляет собой группу формулы
где о равен 0 или 1, n равен 0, 1 или 2, Х представляет собой N или СН, Y представляет собой О, NR11 или CHR11, где R11 представляет собой водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, карбоксил, или ацил, или группу формулы -(алкил)р-CN, -(алкил)р-арил, -(алкил)р-О-арил, -(алкил)р-О-аралкил, -(алкил)р-"гетероцикл", -(алкил)р-CO2-"гетероцикл" или -(алкил-CO2)s-(алкил)t-COR5, причем в этих формулах р, s и t независимо друг от друга равны 0 или 1, "гетероцикл" представляет собой 5-членную моноциклическую гетероциклическую группу, которая содержит в своей структуре один или более чем один гетероатом, представляющий собой азот, кислород или серу, и которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила и оксо, R5 представляет собой гидрокси, алкокси, гидрокси-С1-8-алкокси, C1-8-алкоксиалкокси, тиоалкоксиалкокси, арил, или аралкил, или группу формулы -NR6R7 или -О-алкил-NR6R7, причем в этих формулах R6 и R7 независимо один от другого представляют собой водород или алкил, и R14 и R15 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, карбоксил или ацил; либо где R' представляет собой группу формулы -(алк)q-R1, где (алк) представляет собой алкил, алкенил или алкинил, q равен 0 или 1, R1 представляет собой фуранильную группу; и R″ представляет собой -(алкил)m-СО2R8, где m равен 0 или 1, R8 представляет собой группу формулы -(алкил)р-NR9R10, где р равен 0 или 1, и R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазинильную группу, возможно замещенную ацилом. Изобретение также относится к способу лечения и к фармацевтической композиции для модуляции ГАМКА-рецепторного комплекса на основе этих соединений. Технический результат - получение новых соединений и фармацевтической композиции на их основе в целях лечения, предупреждения или облегчения малых судорог или эпилептического статуса. 3 с. и 13 з.п. ф-лы, 10 табл.
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R′ представляет собой группу формулы -(алк)q-R1,
где (алк) представляет собой алкил, алкенил или алкинил,
q равен 0 или 1,
R1 представляет собой группу формулы -CO2R2, где
R2 представляет собой гидрокси-алкил, алкокси-алкил или тиоалкокси-алкил,
R″ представляет собой группу формулы
где о равен 0 или 1;
n равен 0, 1 или 2;
Х представляет собой N или СН;
Y представляет собой О, NR11 или CHR11,
где R11 представляет собой водород, алкил, гидрокси-алкил, алкокси-алкил, карбоксил, или ацил, или группу формулы -(алкил)р-СN, -(алкил)р-арил, -(алкил)р-О-арил, -(алкил)р-О-аралкил, -(алкил)р-"гетероцикл", -(алкил)р-СO2-"гетероцикл" или -(алкил-CO2)s-(алкил)t-COR5,
причем в этих формулах р, s и t независимо друг от друга равны 0 или 1,
"гетероцикл" представляет собой 5-членную моноциклическую гетероциклическую группу, которая содержит в своей структуре один или более чем один гетероатом, представляющий собой азот, кислород или серу, и которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила и оксо, R5 представляет собой гидрокси, алкокси, гидрокси-С1-8-алкокси, C1-8-алкокси-алкокси, тиоалкокси-алкокси, арил, или аралкил, или группу формулы -NR6R7 или -О-алкил-NR6R7,
причем в этих формулах R6 и R7 независимо один от другого представляют собой водород или алкил, и
R14 и R15 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, гидрокси-алкил, алкокси-алкил, карбоксил или ацил;
либо где R′ представляет собой группу формулы -(алк)q-R1, где
(алк) представляет собой алкил, алкенил или алкинил,
q равен 0 или 1,
R1 представляет собой фуранильную группу; и
R″ представляет собой -(алкил)m-СО2R8,
где m равен 0 или 1, и
R8 представляет собой группу формулы -(алкил)р-NR9R10,
где р равен 0 или 1, и
R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазинильную группу, возможно замещенную ацилом.
4-(2-оксазолидинон-5-ил)-метил-1-пиперазинил;
4-(5-метилоксадиазол-3-ил)-метил-1-пиперазинил;
4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-метил-1-пиперазинил;
4-(2-оксо-тетрагидрофуран-3-ил)-1-пиперазинил; или
4-(2-хлор-5-тиенил)-метил-1-пиперазинил.
2-метоксиэтил-1-(3-(4-(1-метил-5-тетразолил)метил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил-1-(3-(4-(5-метилоксадиазол-3-ил)-метил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил-1-(3-(4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-метил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил-1-(3-(4-(2-оксо-тетрагидрофуран-3-ил)-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил-1-(3-(4-(2-хлор-5-тиенил)-метил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
или их фармацевтически приемлемую соль.
4-метоксикарбонил-метил-3,5-диметил-1-пиперазинил;
4-этоксикарбонил-метил-3,5-диметил-1-пиперазинил;
4-метил-3,5-диметил-1-пиперазинил;
4-этил-3,5-диметил-1-пиперазинил; или
3,5-диметил-1-пиперазинил.
2-метоксиэтил-1-(3-(4-этоксикарбонилметил-3,5-диметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил-1-(3-(4-этил-3,5-диметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил-1-(3-(3,5-диметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
или их фармацевтически приемлемую соль.
R″ представляет собой группу формулы
в которой о равен 0 или 1;
n равен 0, 1 или 2;
Х представляет собой N или СН, и
Y представляет собой NR11 или CHR11, где
R11 представляет собой водород, алкил, гидрокси-алкил, карбокси, ацил или группу формулы -(алкил)р-СN, -(алкил)р-арил, -(алкил)р-О-арил, -(алкил)р-О-аралкил либо -(алкил)t-СOR5,
где р и t независимо друг от друга равны 0 или 1, и R5 представляет собой гидрокси, алкокси, NH2, NН(алкил) или N(алкил)2.
4-(метокси-карбонил)-1-пиперазинилметил;
4-(этокси-карбонил)-1-пиперазинилметил;
4-(метокси-карбонил-метил)-1-пиперазинил;
4-(этокси-карбонил-метил)-1-пиперазинил;
4-(метокси-карбонил-метил)-1-пиперазинилметил;
4-(этокси-карбонил-метил)-1-пиперазинилметил;
1-пиперазинил;
1-пиперазинил-метил;
4-ацетил-1-пиперазинил;
4-метил-1-пиперазинил;
4-этил-1-пиперазинил;
1-метил-4-пиперидинил;
1-ацетил-4-пиперидинил;
1-метил-4-пиперидил;
1-ацетил-4-пиперидил;
4-трет-бутоксикарбонилметил-1-пиперазинил;
4-изопропоксикарбонилметил-1-пиперазинил;
4-карбоксиметил-1-пиперазинил;
4-бензил-1-пиперазинил;
4-цианометил-1-пиперазинил;
4-бензилокси-этил-1-пиперазинил;
4-этил-1-гомопиперазинил;
4-(2-гидрокси-этил)-1-пиперазинил;
4-карбамоилметил-1-пиперазинил;
4-диметилкарбамоилметил-1-пиперазинил; или
4-диэтилкарбамоилметил-1-пиперазинил.
2-метоксиэтил-1-(3-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинилметил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил-1-(3-(4-этоксикарбонилметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил-1-(3-(4-карбоксиметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил-1-(3-(4-метил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил-1-(3-(4-ацетил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил-1-(3-(1-метил-4-пиперидил)фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил-1-(3-(1-ацетил-4-пиперидил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил-1-(3-(4-трет-бутоксикарбонилметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил-1-(3-(4-изо-пропоксикарбонилметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-(метилтио)-этил-1-(3-(4-метил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил-1-(3-(4-бензил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил-1-(3-(4-цианометил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил-1-(3-(4-бензилоксиэтил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил-1-(3-(4-этил-1-гомопиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил-1-(3-(4-этил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-гидроксиэтил-1-(3-(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил-1-(3-(1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-гидроксиэтил-1-(3-(4-метил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-гидроксиэтил-1-(3-(4-метоксикарбонилметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-гидроксиэтил-1-(3-(4-этоксикарбонилметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил-1-(3-(4-диэтилкарбамоилметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил-1-(3-(4-метоксикарбонилметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-метоксиэтил-1-(3-(4-карбамоилметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-гидроксиэтил-1-(3-(4-карбамоилметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-гидроксиэтил-1-(3-(4-диэтилкарбамоилметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
2-гидроксиэтил-1-(3-(4-карбоксиметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;
или их фармацевтически приемлемую соль.
| WO 9817651, 30.04.1998 | |||
| WO 9633194, 24.10.1996 | |||
| WO 9633191, 24.10.1996 | |||
| ЕР 0616807, 28.09.1994 | |||
| WO 9633192, 24.10.1996 | |||
| WO 9834923, 13.08.1998 | |||
| WO 9919323, 22.04.1999 | |||
| RU 2059623, 10.05.1996. |
