Настоящее изобретение относится к применению новых производных, которые ингибируют Btk и полезны для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний, вызванных нарушенной В-клеточной активацией, Описанные здесь новые производные 5-фенил-1Н-пиразин-2-она полезны для лечения артрита.
Btk является членом семейства Тес тирозинкиназ и, как было показано, является критическим регулятором раннего развития В-клеток и активации и выживаемости зрелых В-клеток (статьи Khan и др., Immunity, 1995, 3, с.283; Ellmeier и др., J. Exp. Med., 2000, 192, с.1611). Мутация Btk у людей приводит к состоянию Х-связанной агаммаглобулинемии (XLA) (обзоры в Rosen и др.. New Eng. J. Med., 1995, 333, с.431 и Lindvall и др., Immunol. Rev., 2005, 203, с.200). Эти пациенты являются иммунокомпромисными и показывают ослабленное развитие В-клеток, пониженный уровень иммуноглобулина и периферийных уровней В-клеток, ослабленные независимые от Т-клеток иммунные отклики, а также ослабленную мобилизацию кальция вследствие стимулирования BCR.
Доказательство роли Btk в отношении аутоиммунных и воспалительных заболеваний также приведено для моделей мышей с дефицитом Btk. В предклинических мышиных моделях системной красной волчанки (SLE) мыши с дефицитом Btk показывают заметное улучшение развития заболевания. Кроме того, мыши с дефицитом Btk резистентны к вызванному коллагеном артриту (статья Jansson и Holmdahl, Clin. Exp.Immunol., 1993, 94, с.459). Селективный ингибитор Btk показал дозозависимую эффективность в отношении модели артрита у мышей (статья Pan и др., Chem. Med Chem., 2007, 2, сс.58-61).
Btk также экспрессируется клетками, отличными от В-клеток, которые могут участвовать в заболеваниях. Например, Btk экспрессируется тучными клетками, и тучные клетки костного мозга с дефицитом Btk демонстрируют ослабленное вызванное антигеном дегранулирование (статья Iwaki и др., J. Biol. Chem., 2005, 280, с.40261). Это показывает, что Btk мог бы быть полезным для лечения патологических откликов тучных клеток, таких как аллергия и астма. Также моноциты у пациентов XLA, у которых отсутствует активность Btk, показывают пониженное продуцирование TNF-альфа после стимулирования (статья Horwood и др., J Exp Med, 2003, 197, с.1603). Следовательно, опосредованное TNF-альфа воспаление может модулироваться низкомолекулярными ингибиторами Btk. Также сообщалось, что Btk играет роль в апоптозе (статья Islam и Smith, Immunol. Rev., 2000, 178, с.49,), и следовательно, ингибиторы Btk могут быть полезны для лечения некоторых В-клеточных лимфом и лейкемий (статья Feldhahn и др., J. Exp. Med.; 2005, 201, с.1837).
В первом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к производным 5-фенил-1Н-пиразин-2-она формул I-V:
где
R представляет собой Н, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 или -R2-R3;
R1 представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и необязательно замещен одним или несколькими R1'; где каждый R1' независимо представляет собой низший алкил, гидроксигруппу, низший гидроксиалкил, низшую алкоксигруппу, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, циклоалкил, циклоалкил-низший алкил, гетероциклоалкил, цианогруппу, нитрогруппу или низший галогеналкил;
R2 представляет собой -С(=О), -С(=O)O, -(CH2)qC(=O)O, -C(=O)N(R2')2, -(CH2)q, -O(CH2)q, -CH2C(=O), -CH2C(=O)N(R2')2 или -S(=O)2; где каждый R2' независимо представляет собой Н, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил или низший гидроксиалкил; и q обозначает 1, 2 или 3;
R3 представляет собой Н или R4; где R4 представляет собой низший алкил, низший гетероалкил, низшую алкоксигруппу, аминогруппу, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил, и необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, гидроксигруппы, оксогруппы, низшего гидроксиалкила, низшей алкоксигруппы, галогена, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, низшего алкилсульфонила или низшего галогеналкила;
Q представляет собой CH2, CH(Y') или NH; где Y' представляет собой галоген, гидроксигруппу или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;
Y1 представляет собой Н или низший алкил;
Y2 представляет собой Y2a или Y2b; где Y2a представляет собой H или галоген; Y2b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Y2b'; где Y2b' представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или галоген;
каждый Y2' независимо представляет собой Y2'a или Y2'b; где Y2'a представляет собой галоген; Y2'b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Y2'b'; где Y2'b' представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или галоген;
n обозначает 0, 1, 2 или 3;
Y3 представляет собой галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;
m обозначает 0 или 1;
Y4 представляет собой Y4a, Y4b, Y4c или Y4d; где
Y4a представляет собой Н или галоген;
Y4b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы;
Y4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы; и
Y4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или более низшим алкилом;
или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где:
R представляет собой Н, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 или -R2-R3;
R1 представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и необязательно замещен одним или несколькими R1'; где каждый R1' независимо представляет собой низший алкил, гидроксигруппу, низший гидроксиалкил, низшую алкоксигруппу, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, циклоалкил, гетероциклоалкил, цианогруппу, нитрогруппу или низший галогеналкил;
R2 представляет собой -С(=О), -С(=O)O, -C(=O)N(R2')2, -(CH2)q, -(CH2)qC(=O)O, -O(CH2)qC(=ON(R2'), -CH2C(=O)N(R2') или -S(=O)2; где R2' представляет собой Н или низший алкил; и q обозначает 1, 2 или 3;
R3 представляет собой Н или R4; где R4 представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, аминогруппу, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил или гетероциклоалкил алкил, и необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, гидроксигруппы, оксогруппы, низшего гидроксиалкила, низшей алкоксигруппы, галогена, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, низшего алкилсульфонила или низшего галогеналкила;
Q представляет собой СН или N;
Y1 представляет собой Н или низший алкил;
Y2 представляет собой Y2a или Y2b; где Y2a представляет собой Н или галоген; Y2b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Y2b'; где Y2b' представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или галоген;
каждый Y2' независимо представляет собой Y2a или Y2'b; где Y2'a представляет собой галоген; Y2'b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Y2'b'; где Y2'b' представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или галоген;
n обозначает 0, 1, 2 или 3;
Y3 представляет собой галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;
m обозначает 0 или 1;
Y4 представляет собой Y4a, Y4b, Y4c или Y4d; где
Y4a представляет собой Н или галоген;
Y4b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы;
Y4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы; и
Y4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или более низшим алкилом;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте формулы I, Y1 представляет собой метил.
В одном варианте формулы I, n обозначает 0, и m обозначает 0.
В одном варианте формулы I, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы I, Y2 представляет собой гидроксиметил.
В одном варианте формулы I, Y1 представляет собой метил и Y2 представляет собой гидроксиметил.
В одном варианте формулы I, Y2 представляет собой гидроксиметил, п обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы I, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы I, Q представляет собой N.
В одном варианте формулы I, Q представляет собой N, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы I, Q представляет собой СН.
В одном варианте формулы I, Q представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы I, Y4 представляет собой группу (а) 
,
где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте формулы I, Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил; Q представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы I, R представляет собой -R1-R2-R3; где R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом,
В одном варианте формулы I, R представляет собой -R1-R2-R3; где R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом; Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил; Q представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы I, R представляет собой -R1-R2-R3; и R1 представляет собой гетероарил.
В одном варианте формулы I, R представляет собой -R1-R2; и R1 представляет собой гетероарил.
В одном варианте формулы I, R представляет собой -R1; и R1 представляет собой гетероарил.
В одном варианте формулы I, R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой гетероарил; Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил; Q представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы I, R представляет собой -R1-R2; R1 представляет собой гетероарил; Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил; Q представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы I, R представляет собой -R1; R1 представляет собой гетероарил; Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил; Q представляет собой CH, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы I, Y4 представляет собой группу (b) 
,
где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил.
В одном варианте формулы I, Y4 представляет собой группу (b), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил; Q представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы I, R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом; Y4 представляет собой группу (b), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил; Q представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где:
R представляет собой Н, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 или -R2-R3;
R1 представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и необязательно замещен R1'; где R1' представляет собой низший алкил, гидроксигруппу, низший гидроксиалкил, низшую алкоксигруппу, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, циклоалкил, гетероциклоалкил, цианогруппу или низший галогеналкил;
R2 представляет собой -С(=O), -С(=O)O, -C(=O)N(R2'), -(CH2)q или -S(=O)2; где R2' представляет собой Н или низший алкил; и q обозначает 1, 2 или 3;
R3 представляет собой Н или R4; где R4 представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший гетероалкил, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил или гетероциклоалкил алкил, и необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, гидроксигруппы, оксогруппы, низшего гидроксиалкила, низшей алкоксигруппы, галогена, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, низшего алкилсульфонила или низшего галогеналкила;
Q представляет собой СН или N;
Y1 представляет собой Н или низший алкил;
Y2 представляет собой Y2a или Y2b; где Y2a представляет собой Н или галоген; Y2b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Y2b'; где Y2b' представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или галоген;
каждый Y2' независимо представляет собой Y2'a или Y2'b; где Y2'a представляет собой галоген; Y2'b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Y2'b'; где Y2'b' представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или галоген;
n обозначает 0, 1, 2 или 3;
Y3 представляет собой галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;
m обозначает 0 или 1;
Y4 представляет собой Y4a, Y4b, Y4c или Y4d; где
Y4a представляет собой Н или галоген;
Y4b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы;
Y4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы; и
Y4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или более низшим алкилом;
или его фармацевтически приемлемой соли (соединения формулы I').
В одном варианте осуществления формулы I', Y1 представляет собой метил.
В одном варианте осуществления формулы I', n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой N.
В одном варианте осуществления формулы I', Y1 представляет собой метил и Q представляет собой N.
В одном варианте осуществления формулы I', Y1 представляет собой метил, Q представляет собой N, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы I', Y2 представляет собой гидроксиметил.
В одном варианте осуществления формулы I', Y1 представляет собой метил и Y2 представляет собой гидроксиметил.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой N, Y1 представляет собой метил, и Y2 представляет собой гидроксиметил.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой N, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает О и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой СН.
В одном варианте осуществления формулы I', Y1 представляет собой метил и Q представляет собой СН.
В одном варианте осуществления формулы I', Y1 представляет собой метил, Q представляет собой СН, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы I', Y2 представляет собой метил.
В одном варианте осуществления формулы I', Y2 представляет собой гидроксиэтил.
В одном варианте осуществления формулы I', Y2 представляет собой галоген.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой N.
В одном варианте осуществления формулы I', Y1 представляет собой метил и Q представляет собой N.
В одном варианте осуществления формулы I', Y1 представляет собой метил, Q представляет собой N, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы I', Y2 представляет собой гидроксиметил.
В одном варианте осуществления формулы I', Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой N, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой N, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой СН.
В одном варианте осуществления формулы I', Y1 представляет собой метил и Q представляет собой CH.
В одном варианте осуществления формулы I', Y1 представляет собой метил, Q представляет собой CH, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, и Y2 представляет собой гидроксиметил.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиэтил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой галоген, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы I', Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, и Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы I', R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В одном варианте осуществления формулы I', Y4 представляет собой низший алкил.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0 и Y4 представляет собой низший алкил,
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы I', R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В одном варианте осуществления формулы I', Y4 представляет собой низший алкил.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой N, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0 и Y4 представляет собой низший алкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы I', R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы I', R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В одном варианте осуществления формулы I', Y4 представляет собой группу (с) 
,
где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, и Y4 представляет собой группу (с), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы V, R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой N, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0 и Y4 представляет собой группу (с), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы I', R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В одном варианте осуществления формулы I', Y4 представляет собой группу (b), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0 и Y4 представляет собой группу (b), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы I', R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы I', R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой N, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0 и Y4 представляет собой группу (b), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы I', R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В одном варианте осуществления формулы I', Y4 представляет собой группу (d) 
,
где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0 и Y4 представляет собой группу (d), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы I', R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой N, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0 и Y4 представляет собой группу (d), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы I', R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы II, где:
R представляет собой Н, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 или -R2-R3;
R представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и необязательно замещен одним или несколькими R1'; каждый R1' независимо представляет собой низший алкил, гидроксигруппу, низший гидроксиалкил, низшую алкоксигруппу, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, циклоалкил, циклоалкил-низший алкил, гетероциклоалкил, цианогруппу, нитрогруппу или низший галогеналкил;
R2 представляет собой -С(=О), -С(=O)O, -C(=O)N(R2')2, -(CH2)q, -O(CH2)q,
-CH2C(=O), -CH2C(=O)N(R2')2 или -S(=O)2; где каждый R2' независимо представляет собой Н, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил или низший гидроксиалкил; и q обозначает 1, 2 или 3;
R3 представляет собой Н или R4; где R4 представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, аминогруппу, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил, и необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, гидроксигруппы, оксогруппы, низшего гидроксиалкила, низшей алкоксигруппы, галогена, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, низшего алкилсульфонила или низшего галогеналкила;
Q представляет собой СН2, CH(Y') или NH;
Y' представляет собой галоген, гидроксигруппу или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;
Y1 представляет собой Н или низший алкил;
Y2 представляет собой Y2a или Y2b; где Y2a представляет собой Н или галоген; Y2b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Y2b'; где Y2b' представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или галоген;
каждый Y2' независимо представляет собой Y2'a или Y2'b; где Y2'a представляет собой галоген; Y2'b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Y2'b'; где Y2'b' представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или галоген;
n обозначает 0, 1, 2 или 3;
Y3 представляет собой галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;
m обозначает 0 или 1;
Y4 представляет собой Y4a, Y4b, Y4c или Y4d; где
Y4a представляет собой Н или галоген;
Y4b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы;
Y4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы; и
Y4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или более низшим алкилом;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте формулы II, Y1 представляет собой метил.
В одном варианте формулы II, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы II, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы II, Y2 представляет собой гидроксиметил.
В одном варианте формулы II, Y2 представляет собой гидроксиметил и Y1 представляет собой метил.
В одном варианте формулы II, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы II, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы II, Q представляет собой NH.
В одном варианте формулы II, Q представляет собой СН2.
В одном варианте формулы II, Q представляет собой NH, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0, и m обозначает 0.
В одном варианте формулы II, Q представляет собой СН2, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы II, Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте формулы II, Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил; Q представляет собой СН2, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы II, R представляет собой -R1-R2-R3; где R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В одном варианте формулы II, R представляет собой -R1-R2-R3; где R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом; Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил; Q представляет собой СН2, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы II, R представляет собой R1; где R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте формулы II, R представляет собой R1; R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'; Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил; Q представляет собой СН2, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы II, Y4 представляет собой группу (b), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил.
В одном варианте формулы II, Y4 представляет собой группу (b), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил; Q представляет собой СН2, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы II, R представляет собой -R1-R2-R3; где R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В одном варианте формулы II, R представляет собой -R1-R2-R3; где R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом; Y4 представляет собой группу (b), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил; Q представляет собой СН2, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, п обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы II, R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте формулы II, R представляет собой R1; R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'; Y4 представляет собой группу (b), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил; Q представляет собой СН2, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы II, где:
R представляет собой Н, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 или -R2-R3;
R1 представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и необязательно замещен R1'; где R1' представляет собой низший алкил, гидроксигруппу, низший гидроксиалкил, низшую алкоксигруппу, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, циклоалкил, гетероциклоалкил, цианогруппу или низший галогеналкил;
R2 представляет собой -С(=О), -С(=O)O, -C(=O)N(R2'), -(CH2)q или -S(=O)2; где R2' представляет собой Н или низший алкил; q обозначает 1, 2 или 3;
R3 представляет собой Н или R4; где R4 представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший гетероалкил, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил, и необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, гидроксигруппы, оксогруппы, низшего гидроксиалкила, низшей алкоксигруппы, галогена, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, низшего алкилсульфонила или низшего галогеналкила;
Q представляет собой CH2, CH(Y') или NH; где Y' представляет собой галоген, гидроксигруппу или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;
Y1 представляет собой Н или низший алкил;
Y2 представляет собой Y2a или Y2b; где Y2a представляет собой Н или галоген; Y2b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Y2b'; где Y2b' представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппуили галоген;
каждый Y2' независимо представляет собой Y2'a или Y2'b; где Y2'a представляет собой галоген; Y2'b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Y2'b'; где Y2'b' представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или галоген;
n обозначает 0, 1, 2 или 3;
Y3 представляет собой галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;
m обозначает 0 или 1;
Y4 представляет собой Y4a, Y4b, Y4c или Y4d;
Y4a представляет собой Н или галоген;
Y4b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы;
Y4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы; и
Y4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или более низшим алкилом;
или его фармацевтически приемлемой соли (соединения формулы II').
В одном варианте осуществления формулы II', Y1 представляет собой метил.
В одном варианте осуществления формулы II', Y2 представляет собой гидроксиметил.
В одном варианте осуществления формулы II', n обозначает 0, и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы II', Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы II', Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы II', Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы II', Q представляет собой NH.
В одном варианте осуществления формулы II', Q представляет собой NH, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы II', Y2 представляет собой гидроксиметил, Q представляет собой NH, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы II', Q представляет собой CH2.
В одном варианте осуществления формулы II', Q представляет собой СН2, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы II', Y2 представляет собой гидроксиметил, Q представляет собой СН2, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы II', Y2 представляет собой метил.
В одном варианте осуществления формулы II', Y2 представляет собой гидроксиэтил.
В одном варианте осуществления формулы II', Y2 представляет собой галоген.
В одном варианте осуществления формулы II', Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте осуществления формулы II', Y2 представляет собой гидроксиметил, Q представляет собой СН2, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0, и m обозначает 0, и Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы II' R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте осуществления описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте осуществления описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте осуществления формулы II', Y2 представляет собой гидроксиметил, Q представляет собой NH, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0, и m обозначает 0, и Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте осуществления формулы II', Y4 представляет собой низший алкил.
В одном варианте осуществления формулы II', Y2 представляет собой гидроксиметил, Q представляет собой СН2, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0, и m обозначает 0 и Y4 представляет собой низший алкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы II' R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте осуществления описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В одном варианте осуществления формулы II', Y2 представляет собой гидроксиметил, Q представляет собой NH, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0, и m обозначает 0 и Y4 представляет собой низший алкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы II' R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте осуществления описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте осуществления описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте осуществления формулы II', Y4 представляет собой группу (с), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте осуществления формулы II', Y2 представляет собой гидроксиметил, Q представляет собой СН2, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0, и Y4 представляет собой группу (с), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте осуществления описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте осуществления описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте осуществления формулы II', Y2 представляет собой гидроксиметил, Q представляет собой NH, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0, и m обозначает 0 и Y4 представляет собой группу (с), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте осуществления формулы II', Y4 представляет собой группу (b), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил.
В одном варианте осуществления формулы II', Y2 представляет собой гидроксиметил, Q представляет собой СН2, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0, и m обозначает 0 и Y4 представляет собой группу (b), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте осуществления описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте осуществления формулы II', Y2 представляет собой гидроксиметил, Q представляет собой NH, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0, и m обозначает 0 и Y4 представляет собой группу (b), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте осуществления описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте осуществления формулы II', Y4 представляет собой группу (d), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте осуществления формулы II', Q представляет собой СН2, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0, и Y4 представляет собой группу (d), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте осуществления описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте осуществления формулы II', Q представляет собой NH, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0, и Y4 представляет собой группу (d), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=О); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте осуществления описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы III, где:
R представляет собой Н, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 или -R1-R3; где
R1 представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и необязательно замещен R1'; где R1' представляет собой низший алкил, гидроксигруппу, низший гидроксиалкил, низшую алкоксигруппу, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, циклоалкил, гетероциклоалкил, цианогруппу или низший галогеналкил;
R2 представляет собой -С(=О), -С(=O)O, -C(=O)N(R2'), -(CH2)q или -S(=O)2; где R2' представляет собой Н или низший алкил; q обозначает 1, 2 или 3;
R3 представляет собой Н или R4; где R4 представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший гетероалкил, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил, и необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, гидроксигруппы, оксогруппы, низшего гидроксиалкила, низшей алкоксигруппы, галогена, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, низшего алкилсульфонила или низшего галогеналкила;
Y1 представляет собой Н или низший алкил;
Y2 представляет собой Y2a или Y2b; где Y2a представляет собой Н или галоген; Y2b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Y2b'; где Y2b' представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или галоген;
каждый Y2' независимо представляет собой Y2a или Y2b; где Y2'b представляет собой галоген; Y2'b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Y2'b'; где Y2'b' представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или галоген;
n обозначает 0, 1, 2 или 3;
Y3 представляет собой галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;
m обозначает 0 или 1;
Y4 представляет собой Y4a, Y4b, Y4c или Y4d; где
Y4a представляет собой Н или галоген;
Y4b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы;
Y4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы; и
Y4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или более низшим алкилом;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления формулы III, Y1 представляет собой метил.
В одном варианте осуществления формулы III, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы III, Y2 представляет собой гидроксиметил.
В одном варианте осуществления формулы III, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы III, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы III, Y2 представляет собой метил.
В одном варианте осуществления формулы III, Y2 представляет собой гидроксиэтил.
В одном варианте осуществления формулы III, Y2 представляет собой галоген.
В одном варианте осуществления формулы III, Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте осуществления формулы III, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0, m обозначает 0 и Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы III, R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы III, R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте осуществления описанного выше варианта осуществления формулы III, R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте осуществления формулы III, Y4 представляет собой группу (с), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте осуществления формулы III, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0, m обозначает 0, и Y4 представляет собой группу (с), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы III, R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы III, R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте осуществления описанного выше варианта осуществления формулы III, R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте осуществления формулы III, Y4 представляет собой группу (b) где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил.
В одном варианте осуществления формулы III, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0, m обозначает 0 и Y4 представляет собой группу (b), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы III, R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы III, R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте осуществления описанного выше варианта осуществления формулы III, R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте осуществления формулы III, Y4 представляет собой группу (d), где Y5 и Y6 независимо представляет собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте осуществления формулы III, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0, m обозначает 0 и Y4 представляет собой группу (d), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы III, R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы III, R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте осуществления описанного выше варианта осуществления формулы III, R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы IV, где:
R представляет собой Н, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 или -R2-R3; где
R1 представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и необязательно замещен R1'; где R1' представляет собой низший алкил, гидроксигруппу, низший гидроксиалкил, низшую алкоксигруппу, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, циклоалкил, гетероциклоалкил, цианогруппу или низший галогеналкил;
R2 представляет собой -С(=O), -С(=O)O, -C(=O)N(R2'), -(CH2)q или -S(=O)2; где R2 представляет собой Н или низший алкил; q обозначает 1, 2 или 3;
R3 представляет собой Н или R4;
R4 представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший гетероалкил, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил, и необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, гидроксигруппы, оксогруппы, низшего гидроксиалкила, низшей алкоксигруппы, галогена, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, низшего алкилсульфонила или низшего галогеналкила;
Y1 представляет собой Н или низший алкил;
Y2 представляет собой Y2a или Y2b; где Y2a представляет собой Н или галоген; Y2b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Y2b'; где Y2b' представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или галоген;
каждый Y2' независимо представляет собой Y2'a или Y2'b; где Y2'a представляет собой галоген; Y2'b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Y2'b'; где Y2'b' представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или галоген;
n обозначает 0, 1, 2 или 3;
Y3 представляет собой галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;
m обозначает 0 или 1;
Y4 представляет собой Y4a, Y4b, Y4c или Y4d; где
Y4a представляет собой Н или галоген;
Y4b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы;
Y4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы; и
Y4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или более низшим алкилом;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления формулы IV, Y1 представляет собой метил.
В одном варианте осуществления формулы IV, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы IV, Y2 представляет собой гидроксиметил.
В одном варианте осуществления формулы IV, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы IV, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы IV, Y2 представляет собой метил.
В одном варианте осуществления формулы IV, Y2 представляет собой гидроксиэтил.
В одном варианте осуществления формулы IV, Y2 представляет собой галоген.
В одном варианте осуществления формулы IV, Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой H, галоген, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте осуществления формулы IV, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0, m обозначает 0 и Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы IV, R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы IV, R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте осуществления описанного выше варианта осуществления формулы IV, R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте осуществления формулы IV, Y4 представляет собой низший алкил.
В одном варианте осуществления формулы IV, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0, и Y4 представляет собой низший алкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы IV, R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы IV, R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте осуществления описанного выше варианта осуществления формулы IV, R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте осуществления формулы IV, Y4 представляет собой группу (с), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте осуществления формулы IV, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0, m обозначает 0, и Y4 представляет собой группу (с), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы IV, R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы IV, R представляет собой -R2-R3; R3 представляет собой -C(=O)NH; R2 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы IV, R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте осуществления формулы IV, Y4 представляет собой группу (b), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил.
В одном варианте осуществления формулы IV, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0, m обозначает 0 и Y4 представляет собой группу (b), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы IV, R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы IV, R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы IV, R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте осуществления формулы IV, Y4 представляет собой группу (d), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте осуществления формулы IV, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0, m обозначает 0 и Y4 представляет собой группу (d), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы IV, R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы IV, R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы IV, R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения описано соединение формулы V, где:
R представляет собой Н, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 или -R2-R3;
R1 представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и необязательно замещен R1'; где R1' представляет собой низший алкил, гидроксигруппу, низший гидроксиалкил, низшую алкоксигруппу, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, циклоалкил, гетероциклоалкил, цианогруппу или низший галогеналкил;
R2 представляет собой -С(=O), -С(=O)O, -C(=O)N(R2'), -(CH2)q или -S(=O)2; где R2 представляет собой Н или низший алкил; q обозначает 1, 2 или 3;
R3 представляет собой Н или R4; где R4 представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший гетероалкил, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил, и необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, гидроксигруппы, оксогруппы, низшего гидроксиалкила, низшей алкоксигруппы, галогена, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, низшего алкилсульфонила или низшего галогеналкила;
Q представляет собой СН2, CH(Y') или NH; где Y' представляет собой галоген, гидроксигруппу или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;
Y1 представляет собой Н или низший алкил;
Y2 представляет собой Y2a или Y2b; где Y2a представляет собой Н или галоген; Y2b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Y2'b; где Y2'b представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или галоген;
каждый Y2' независимо представляет собой Y2'a или Y2'b; Y2'a представляет собой галоген; Y2'b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Y2'b'; Y2'b' представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или галоген;
n обозначает 0, 1, 2 или 3;
Y3 представляет собой галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;
m обозначает 0 или 1;
Y4 представляет собой Y4a, Y4b, Y4c или Y4d;
Y4a представляет собой Н или галоген;
Y4b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы;
Y4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы; и
Y4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или более низшим алкилом;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления формулы V, Y1 представляет собой метил.
В одном варианте осуществления формулы V, Q представляет собой СН2.
В одном варианте осуществления формулы V, Y2 представляет собой гидроксиметил.
В одном варианте осуществления формулы V, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы V, Y1 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы V, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0, и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы V, Y1 представляет собой метил, Q представляет собой СН2, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы V, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы V, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, Q представляет собой СН2, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы V, Y2 представляет собой метил.
В одном варианте осуществления формулы V, Y2 представляет собой гидроксиэтил.
В одном варианте осуществления формулы V, Y2 представляет собой галоген.
В одном варианте осуществления формулы V, Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте осуществления формулы V, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, Q представляет собой СН2, n обозначает 0 и m обозначает 0, и Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы V, R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы V, R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы V, R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте осуществления формулы V, Y4 представляет собой низший алкил.
В одном варианте осуществления формулы V, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, Q представляет собой СН2, n обозначает 0, и m обозначает 0, и Y4 представляет собой низший алкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы V, R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы V, R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы V, R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте осуществления формулы V, Y4 представляет собой группу (с), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте осуществления формулы V, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, Q представляет собой СН2, n обозначает 0, и m обозначает 0, и Y4 представляет собой группу (с), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы V, R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы V, R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы V, R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте осуществления формулы V, Y4 представляет собой группу (b), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил.
В одном варианте осуществления формулы V, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, Q представляет собой СН2, n обозначает 0, и m обозначает 0, и Y4 представляет собой группу (b), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы V, R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы V, R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы V, R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте осуществления формулы V, Y4 представляет собой группу (d), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте осуществления формулы V, Y1 представляет собой метил, Q представляет собой СН2, n обозначает 0, и m обозначает 0, и Y4 представляет собой группу (d), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы V, R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы V, R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы V, R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
Изобретение относится к способу лечения воспалительного и/или аутоиммунного состояния, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения ингибитора Btk любой одной из приведенных выше формул I-V или их вариантов в терапевтически эффективном количестве.
Изобретение относится к способу лечения ревматоидного артрита, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения любой из приведенных выше формул I-V или их вариантов в терапевтически эффективном количестве.
Изобретение относится к способу ингибирования В-клеточной пролиферации, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения любой из приведенных выше формул I-V или их вариантов в терапевтически эффективном количестве.
Изобретение относится к способу лечения воспалительного состояния, включающему совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, противовоспалительного соединения в терапевтически эффективном количестве в комбинации с любой из приведенных выше формул I-V или их вариантов.
Изобретение относится к способу лечения артрита, включающему совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, противовоспалительного соединения в терапевтически эффективном количестве в комбинации с любой из приведенных выше формул I-V или их вариантов.
Изобретение относится к способу лечения лимфомы или клеток лейкемии BCR-ABL1+ введением пациенту, нуждающемуся в этом, соединения любой из приведенных выше формул I-V или их вариантов в терапевтически эффективном количестве.
Изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение ингибитор Btk любой одной из приведенных выше формул I-V или их вариантов, в смеси по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
Изобретение относится к способу лечения астмы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения ингибитора Btk любой из приведенных выше формул I-V или их вариантов в терапевтически эффективном количестве.
Изобретение относится к способу ингибирования активности Btk, включающему введение соединения ингибитора Btk любой из приведенных выше формул I-V или их вариантов, где соединение ингибитор Btk проявляет значение IC50 50 мкМ или менее в биохимическом анализе на активность Btk in vitro.
В одном варианте описанного выше способа, соединение ингибитор Btk проявляет значение IC50 100 нМ или менее в биохимическом анализе на активность Btk in vitro.
В одном варианте описанного выше способа, соединение ингибитор Btk проявляет значение IC50 10 нМ или менее в биохимическом анализе на активность Btk in vitro.
Изобретение относится к способу лечения артрита, включающему совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, противовоспалительного соединения в терапевтически эффективном количестве в комбинации с соединением ингибитором Btk любой одной из описанных выше формул I-V или их вариантов.
Настоящее изобретение относится к соединениям общих формул I-V, которые включают соединения ингибиторы Btk формул I-V, где переменные Q, R, Y1, Y2, Y3, Y4, n и m имеют приведенные выше значения.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения описано соединение общей формулы I, которое включает представленное соединение ингибитор Btk формулы I-1. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, описано соединение общей формулы II, которое включает представленное соединение ингибитор Btk формул II-1-II-36.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, описано соединение общей формулы III, которое включает соединения ингибиторы Btk формулы III. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, описано соединение общей формулы IV, которое включает соединения ингибиторы Btk формулы IV. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, описано соединение общей формулы V, которое включает соединения ингибиторы Btk формулы V.
Фраза "как определено выше" относится к наиболее широкому определению каждой группы как здесь описано или наиболее широкому пункту формулы изобретения. Во всех других вариантах осуществления, варианты и воплощения относятся к заместителям, которые могут быть представлены в каждом варианте осуществления, и которые четко оговорены в наиболее широком определении, приведенном в разделе сущности изобретения.
Соединения общих формул I-V ингибируют тирозинкиназу Брутона (Btk). Активация Btk последующими киназами приводит к активации фосфолипазы-Сγ, которая в свою очередь стимулирует высвобождение провоспалительных медиаторов. Соединения общих формул I-V, включающие замещенные боковые цепи 3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она, 2,3-дигидро-1Н-хиназолин-4-она, 2Н-изохинолин-1-она, 3Н-хиназолин-4-она, 1H-хинолин-4-она, 2Н-фталазин-1-она или 3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]тиазина 1,1-диоксида в 5-фенил-1Н-пиразин-2-оновых кольцевых системах, проявляют неожиданно высокую ингибирующую активность по сравнению с аналогами без указанных бициклических боковых цепей. Кроме того, ингибирующая активность повышается, когда Y2 представляет собой низший алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой. Ингибирующая активность повышается, когда Y2 представляет собой гидроксиметил. Соединения формул I-V полезны для лечения артрита и других воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Соединения в соответствии с формулами I-V, соответственно, полезны для лечения артрита. Соединения формул I-V полезны для ингибирования Btk в клетках и для модулирования В-клеточного развития. Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие соединения формул I-V в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентами или разбавителями.
Неопределенная форма как здесь используется относится к одному или нескольким значениям из этой группы; например, соединение относится к одному или нескольким соединениям или по крайней мере к одному соединению. Как таковые, термины неопределенной формы, «один или несколько» и «по крайней мере один» могут здесь использоваться взаимозаменяемо.
Фраза «как определено выше» относится к наиболее широкому определению каждой группы как здесь описано в разделе сущности изобретения или наиболее широкому пункту формулы изобретения. Во всех других описанных ниже вариантах осуществления, заместители, которые могут быть представлены в каждом варианте осуществления, и которые четко оговорены в приведенном здесь наиболее широком определении.
Как используется в описании, в переходной фразе или в формуле изобретения, термины «включать (включает)» и «включающий» должны пониматься как имеющие открытые значения. Так, термины должны интерпретироваться синонимично с фразами «содержащий по крайней мере» или «включающий по крайней мере». При использовании в контексте со способом, термин «включающий» обозначает, что способ включает по крайней мере указанные стадии, но может включать дополнительные стадии. При использовании в контексте соединения или композиции, термин «включающий» обозначает, что соединение или композиция включает по крайней мере указанные особенности или компоненты, но может также включать дополнительные особенности или компоненты.
Как здесь используется, если в описании не предусмотрено иное, слово «или» используется в смысле «включения» «и/или», а не в смысле «исключения» «или/или».
Термин «независимо» используется здесь для указания на то, что значение используется в любом одном из вариантов независимо от наличия или отсутствия значения, имеющего то же или другое определение в одном соединении. Так, в соединении, в котором R'' появляется дважды и определено как «независимо атом углерода или азота», оба R'' могут представлять собой атом углерода, оба R'' могут представлять собой атом азота, или один R'' может представлять собой атом углерода, и а другой атом азота.
Когда любое значение встречается более одного раза в любой группе или формуле, изображая и описывая соединения, описанные или заявленные в настоящем изобретении, его определение в каждом случае не зависит от его определения в любом другом случае. Также, комбинации заместителей и/или значений допустимы, только если такие соединения приводят к образованию стабильных соединений.
Символы «*» на конце связи или «
« поперек связи обозначают точку присоединения функциональной группы или другой химической группы к остатку молекулы, частью которой она является. Так, например:
MeC(=O)OR4 где 
.
Связь, изображенная в циклической системе (напротив присоединения к указанному атому), показывает, что связь может быть присоединена к любому из подходящих кольцевых атомов.
Термин «необязательный» или «необязательно» как здесь используется обозначает, что описанный далее случай или обстоятельство может встречаться, а может и нет, и что описание включает варианты, в которых случай или обстоятельство встречаются, и варианты, в которых они отсутствуют. Например, «необязательно замещенный» обозначает, что необязательно замещенная группа может включать водород или заместитель.
Фраза «необязательная связь» обозначает, что связь может присутствовать, а может отсутствовать, и что описание включает простую, двойную или тройную связи. Если заместитель обозначен как «связь» или «отсутствует», атомы, связанные с заместителями, соединены непосредственно.
Термин «около» используется для обозначения приблизительно, в области, вокруг или вблизи. Когда термин «около» используется в сочетании с цифровым диапазоном, он модифицирует этот диапазон, расширяя границы выше и ниже указанных цифровых значений. Обычно, термин «около» используется для модификации цифрового значения выше и ниже указанного значения на 20%.
Некоторые соединения формул I-V могут проявлять таутомеризм. Таутомерные соединения могут существовать в виде двух или более взаимопревращающихся видов. Прототропные таутомеры возникают из-за миграции ковалентно связанного атома водорода между двумя атомами. Таутомеры обычно существуют в равновесии, и попытки выделить индивидуальные таутомеры обычно приводят к получению смеси, чьи химические и физические свойства согласуются со смесью соединений. Положение равновесия зависит от химических особенностей молекулы. Например, для многих алифатических альдегидов и кетонов, таких как ацетальдегид, кето-форма преобладает, тогда как для фенолов преобладает енольная форма. Обычные прототропные таутомеры включают кето/енол (-С(=O)-СН-↔-С(-ОН)=СН-), амид/имидную кислоту (-C(=O)-NH-↔-C(-OH)=N-) и амидиновые
(-С(=NR)-NH-↔-C(-NHR)=N-) таутомеры. Последние два особенно подходят для гетероарильных и гетероциклических колец, и настоящее изобретение включает все таутомерные формы соединений.
Используемые здесь технические и научные термины имеют значение, обычно придаваемое специалистом в данной области техники, к которому относится настоящее изобретение, если не указано иное. Ссылка здесь сделана на различные методики и материалы, известные специалисту в данной области техники. Стандартные источники, раскрывающие общие принципы фармакологии, включают книгу Goodman и Oilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10-ое издание, McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). Любые подходящие материалы и/или методы, известные специалисту в данной области техники, могут использоваться для осуществления настоящего изобретения. Однако, описаны предпочтительные материалы и методы. Материалы, реагенты и им подобные, на которые сделана ссылка в следующем описании и примерах, получают из коммерческих источников, если не указано иное.
Описанные здесь определения могут присоединяться с образованием химически релевантных комбинаций, таких как «гетероалкиларил», «галогеналкилгетероарил», «арилалкилгетероциклил», «алкилкарбонил», «алкоксиалкил» и им подобные. Когда термин «алкил» используется как продолжение другого термина, как в «фенилалкиле» или «гидроксиалкиле», это обозначает алкильную группу, как определено выше, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из другой конкретно указанной группы. Так, например, «фенилалкил» обозначает алкильную группу, содержащую один или два фенильных заместителя, и таким образом включает бензил, фенилэтил и бифенил. «Алкиламиноалкил» представляет собой алкильную группу, содержащую один или два алкиламинозаместителя. «Гидроксиалкил» включает 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-(гидроксиметил), 3-гидроксипропил и так далее. Соответственно, как здесь используется, термин «гидроксиалкил» как здесь используется обозначает ряд гетероалкильных групп, как определено далее. Термин -(ар)алкил обозначает незамещенную алкильную или аралкильную группу. Термин (гетеро)арил или (гет)арил обозначает арильную или гетероарильную группу.
Термин «ацил» как здесь используется обозначает группу формулы -C(=O)R, где R представляет собой водород или низший алкил как здесь определено. Термин «алкилкарбонил» как здесь используется обозначает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой алкил как здесь определено. Термин С1-6ацил обозначает группу -C(=O)R, где R представляет собой водород или С1-5алкил. Термин «арилкарбонил» как здесь используется обозначает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой арильную группу; термин «бензоил» как здесь используется обозначает «арилкарбонильную» группу, где R представляет собой фенил.
Термин «алкил» как здесь используется обозначает неразветвленный или разветвленный, насыщенный, моновалентный углеводородный остаток, содержащий 1-10 атомов углерода. Термин «низший алкил» обозначает линейный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий 1-6 атомов углерода. «С1-10 алкил» как здесь используется обозначает алкил, состоящий из 1-10 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, низшие алкильные группы, включая метил, этил, пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил или пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил и октил.
Когда термин «алкил» используется как продолжение другого термина, как в «фенилалкиле» или «гидроксиалкиле», это обозначает алкильную группу, как определено выше, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из другой конкретно указанной группы. Так, например, «фенилалкил» обозначает радикал R'R''-, где R' представляет собой фенильный радикал, и R'' представляет собой алкиленовый радикал как здесь определено при условии, что точка присоединения фенилалкильной группы находится в алкиленовом радикале. Примеры арилалкильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, бензил, фенилэтил, 3-фенилпропил. Термины «арилалкил» или «аралкил» интерпретируются аналогично, за исключением того, что R' представляет собой арильный радикал. Термины «(гет)арилалкил» или «(гет)аралкил» интерпретируются аналогично, за исключением того, что R' необязательно представляет собой арильный или гетероарильный радикал.
Термин «алкилен» или «алкиленил» как здесь используется обозначает дивалентный насыщенный линейный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 10 атомов углерода (например, (СН2)n), или разветвленный насыщенный дивалентный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 10 атомов углерода (например, -СНМе- или -CH2CH(изо-Pr)СН2-), если не указано иное. За исключением метилена, открытые валентности алкиленовой группы не присоединены к одному и тому же атому. Примеры алкиленовых радикалов включают, но не ограничиваются ими, метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, 1,1-диметилэтилен, бутилен, 2-этилбутилен.
Термин «алкоксигруппа» как здесь используется обозначает -O-алкильную группу, где алкил является таким, как определено выше, такую как метокси, этокси, н-пропилокси, изо-пропилокси, н-бутилокси, изо-бутилокси, трет-бутилокси, пентилокси, гексилокси, включая их изомеры. «Низшая алкоксигруппа» как здесь используется обозначает алкоксигруппу с «низшей алкильной» группой, как определено выше. «C1-140 алкокси» как здесь используется обозначает -O-алкил, где алкил представляет собой C1-10.
Термин «алкоксиалкил» как здесь используется обозначает радикал R'R''-, где R' представляет собой алкоксирадикал как определено выше, и R'' представляет собой алкиленовый радикал как определено выше, при условии, что точка присоединения алкоксиалкильной группы находится в алкиленовом радикале. С1-6 алкоксиалкил обозначает группу, где алкильная часть состоит из 1-6 атомом углерода исключительно с атомами углерода в алкоксичасти группы. С1-3 алкокси-С1-6 алкил обозначает группу, где алкильная часть состоит из 1-6 атомов углерода, и алкоксигруппа из 1-3 атомов углерода. Примерами являются метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, этоксиметил, этоксиэтил, этоксипропил, пропилоксипропил, метоксибутил, этоксибутил, пропилоксибутил, бутилоксибутил, трет-бутилоксибутил, метоксипентил, этоксипентил, пропилоксипентил, включая из изомеры.
Термин «гетероалкоксигруппа» как здесь используется обозначает -O-(гетероалкильную) группу, где гетероалкил является таким, как здесь определено. С1-10 гетероалкоксигруппа» как здесь используется обозначает -O-(гетероалкил), где алкил представляет собой C1-10. Некоторые примеры включают, но не ограничиваются ими, 2-диметиламиноэтоксигруппу и 3-сульфонамидо-1-пропоксигруппу.
Термин «гидроксиалкил» как здесь используется обозначает алкильный радикал как здесь определено, где 1-3 атома водорода при различных атомах углерода замещены гидроксильными группами.
«Арил» обозначает моновалентную циклическую ароматическую углеводородную группу, состоящую из моно-, би- или трициклического ароматического кольца. Арильная группа может быть необязательно замещена как здесь определено. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, необязательно замещенный фенил, нафтил, фенантрил, флуоренил, инденил, азуленил, оксидифенил, бифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил, бензодиоксилил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперадинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил и им подобные. Арильная группа необязательно может быть конденсирована с циклоалкильным или гетероциклоалкильным кольцом, как здесь определено. Примеры арильной группы, конденсированной с гетероциклоалкильной группой, включают 3,4-дигидро-1H-хинолин-2-он, 3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин. Предпочтительный арил включает необязательно замещенный фенил и необязательно замещенный нафтил.
Термин «циклоалкил» как здесь используется обозначает насыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее 3-8 атомов углерода, то есть циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. «С3-7циклоалкил» как здесь используется обозначает циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в карбоциклическом кольце.
Термин «гетероарил» или «гетероароматический» как здесь используется обозначает моноциклический или бициклический радикал, содержащий от 5 до 12 атомов в цикле, содержащий по крайней мере одно ароматическое кольцо, содержащее 4-8 атомов в кольце, с одним или несколькими N, О или S гетероатомами, причем остальные атомы в кольце являются атомами углерода, при условии, что точка присоединения гетероарильного радикала находится в ароматическом кольце. Как известно специалисту в данной области техники, гетероарильные кольца имеют менее ароматический характер по сравнению с их аналогами, содержащими только атомы углерода. Так, в целях изобретения, гетероарильная группа должна иметь только некоторую степень ароматического характера. Примеры гетероарильных групп, включающие моноциклические ароматические гетероциклы, содержащие 5 или 6 атомов в цикле и 1-3 гетероатома, включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, триазолин, тиадиазол и оксадиаксолин, которые необязательно могут быть замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксигруппы, цианогруппы, алкила, алкоксигруппы, тиогруппы, низшей галогеналкоксигруппы, алкилтиогруппы, галогена, низшего галогеналкила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, галогена, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, аминоалкила, алкиламиноалкила и диалкиламиноалкила, нитрогруппы, алкоксикарбонила и карбамоила, алкилкарбамоила, диалкилкарбамоила, арилкарбамоила, алкилкарбониламиногруппы и арилкарбониламиногруппы. Примеры бициклических групп включают, но не ограничиваются ими, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол и бензизотиазол. Бициклические группы необязательно могут быть замещены в любом кольце; однако, точка присоединения находится в кольце, содержащем гетероатом.
Термин «гетероциклил», «гетероциклоалкил» или «гетероцикл» как здесь используется обозначает моновалентный насыщенный циклический радикал, состоящей из одного или нескольких колец, предпочтительно одного или двух колец, включающих спироциклические кольцевые системы, содержащие от трех до восьми атомов в кольце, с одним или несколькими кольцевыми гетероатомами (выбранными из N,O или S(O)0-2), и которые необязательно могут быть независимо замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксигруппы, оксогруппы, цианогруппы, низшего алкила, низшей алкоксигруппы, низшей галогеналкоксигруппы, алкилтиогруппы, галогена, низшего галогеналкила, гидроксиалкила, нитрогруппы, алкоксикарбонила, аминогруппы, алкиламиногруппы, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, алкилсульфониламиногруппы, арилсульфониламиногруппы, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, алкилкарбониламиногруппы, арилкарбониламиногруппы, если не указано иное. Примеры гетероциклических радикалов включают, но не ограничиваются ими, азетидинил, пирролидинил, гексагидроазепинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, оксазолидинил, тиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, хинуклидинил и имидазолинил.
Общеиспользуемые сокращения включают: ацетил (Ас), азо-бис-изобутирилнитрил (AIBN), атмосферы (атм), 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-BBN или BBN), трет-бутоксикарбонил (Boc), ди-трет-бутилпирокарбонат или boc-ангидрид (ВОС2О), бензил (Bn), бутил (Bu), регистрационный номер в Chemical Abstracts (CASRN), бензилоксикарбонил (CBZ или Z), карбонилдиимидазол (CDI), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), трифторид диэтиламиносеры (DAST), дибензилиденацетон (dba), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), N,N-дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), 1,2-дихлорэтан (ДХЭ), дихлорметан (ДХМ), диэтилазодикарбоксилат (DEAD), ди-изо-пропилазодикарбоксилат (DIAD), ди-изо-бутилалюмогидрид (DIBAL или DIBAL-H), ди-изо-пропилэтиламин (DIPEA), N,N-диметилацетамид (DMA), 4-N,N-диметиламинопиридин (ДМАП), N,N-диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)этан (dppe), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (dppf), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDCI), этил (Et), этилацетат (EtOAc), этанол (EtOH), этиловый эфир 2-этокси-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты (EEDQ), диэтиловый эфир (Et2O), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N'N'-тетраметилурония гексафторфосфат уксусной кислоты (HATU), уксусная кислота (НОАс), 1-N-гидроксибензотриазол (HOBt), высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), изо-пропанол (IPA), гексаметилдисилазан лития (LiHMDS), метанол (МеОН), точка плавления (tпл), MeSO2- (мезил или Ms), метил (Me), ацетонитрил (MeCN), м-хлорпербензойная кислота (МСРВА), масс-спектр (ms), метил трет-бутиловый эфир (МТВЕ), N-бромсукцинимид (NBS), N-карбоксиангидрид (NCA), N-хлорсукцинимид (NCS), N-метилморфолин (NMM), N-метилпирролидон (NMP), пиридиния хлорхромат (РСС), пиридиния дихромат (PDC), фенил (Ph), пропил (Pr), изо-пропил (изо-Pr), фунтов на квадратный дюйм (psi), пиридин (pyr), комнатная температура (кт или КТ), трет-бутилдиметилсилил или трет-BuMe2Si (TBDMS), триэтиламин (ТЭА или Et3N), 2,2,6,6-тетраметилпиперидин 1-оксил (TEMPO), трифлат или CF3SO2-(Tf), трифторуксусная кислота (ТФУК), 1,1'-бмс-2,2,б,6-тетраметилгептан-2,6-дион (TMHD), O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU), тонкослойная хроматография (ТСХ), тетрагидрофуран (ТГФ), триметилсилил или Me3Si (TMS), моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (TsOH или пTsOH), 4-Ме-C6H4SO2- или тозил (Ts), N-уретан-N-карбоксиангидрид (UNCA). Обычная номенклатура, включающая приставки нормальный (н-), изо- (и-), вторичный (втор-), третичный (трет-) и нео- имеют их обычные значения при использовании с алкильной группой, (книга Rigaudy и Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC, 1979, Pergamon Press, Oxford).
Термин «артрит» как здесь используется, обозначает острый ревматоидный артрит, хронический ревматоидный артрит, хламидийный артрит, хронический абсорбтивный артрит, филяриозный артрит, артрит, основанный на кишечном заболевании, филяриозный артрит, гонококковый артрит, подагрический артрит, гемофилический артрит, гипертрофический артрит, юношеский хронический артрит, артрит Лима, неонатальный артрит жеребят, узелковый артрит, охронозный артрит, псориатический артрит или гнойный артрит, или связанные заболевания, которые требуют введение млекопитающему соединения формул I-V в терапевтической эффективной дозе, достаточной для ингибирования ВТК.
Соединения настоящего изобретения могут использоваться для лечения субъектов с аутоиммунными состояниями или нарушениями. Как здесь используется, термин «аутоиммунное состояние» и аналогичные термины обозначает заболевание, нарушение или состояние, вызванное иммунной системой животного. Аутоиммунными нарушениями являются нарушения, при которых собственная иммунная система животного ошибочно поражает себя, тем самым связывая клетки, ткани и/или органы собственного организма животного. Например, аутоиммунная реакция направлена на нервную систему при рассеянном склерозе и кишечник при болезни Крона. При других аутоиммунных нарушениях, таких как системная красная [системная эритематозная] волчанка, поражение тканей и органов может меняться у пациентов с одинаковым заболеванием. У одного пациента с системной красной волчанкой может поражаться кожа и суставы, тогда как у других может поражаться кожа, почки и легкие. Наконец, повреждение некоторых тканей иммунной системой может быть постоянным, как с разрушением инсулин-продуцирующих клеток поджелудочной железы при сахарном диабете 1 типа. Конкретные аутоиммунные нарушения, которые могут облегчаться соединениями и способами настоящего изобретения, включают без ограничения, аутоиммунные нарушения нервной системы (например, рассеянный склероз, астенический бульбарный паралич, аутоиммунные невропатии, такие как синдром Гийена-Барре и аутоиммунный увеит), аутоиммунные нарушения крови (например, аутоиммунная гемолитическая анемия, пернициозная анемия и аутоиммунная тромбоцитопения), аутоиммунные нарушения сосудов крови (например, темпоральный артериит, антифосфолипидный синдром, васкулитиды, такие как грануломатоз Вегенера и болезнь Бехета), аутоиммунные нарушения кожи (например, псориаз, герпетиформный дерматит, вульгарная пузырчатка и витилиго), аутоиммунные нарушения желудочно-кишечной системы (например, болезнь Крона, язвенный колит, билиарный первичный цирроз печени и аутоиммунный гепатит), аутоиммунные нарушения эндокринных желез (например, сахарный диабет 1 типа или иммунный сахарный диабет, болезнь Грейвса, тироидит Хашимото, аутоиммунный оофорит и орхит, и аутоиммунное нарушение надпочечников); и аутоиммунные нарушения множественных органов (включая заболевания соединительных тканей и скелетно-мышечной системы) (например, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродерма, полимиозит, дерматомиозит, спондилоартропатии, такие как анкилозирующий спондилит и синдром Шегрена) или связанные с ними заболевания, которые требуют введение млекопитающему соединения формул I-V в терапевтической эффективной дозе, достаточной для ингибирования ВТК. Кроме того, другие заболевания, опосредованные иммунной системой, такие как реакция «трансплантат против хозяина» и аллергические нарушения, также включены в определение иммунных нарушений. Из-за того, что ряд иммунных нарушений вызван воспалением, существует некоторое совпадение нарушений, которые связаны с иммунными нарушениями, и воспалительных нарушений. В целях настоящего изобретения, в случае такого совпадающего нарушения, оно может рассматриваться как иммунное нарушение или как воспалительное нарушение. «Лечение иммунного нарушения» обозначает здесь введение соединения или композиции по изобретению субъекту с иммунным нарушением, симптомом такого заболевания или предрасположенного к такому заболеванию, с целью лечения, облегчения, изменения, смягчения или предотвращения аутоиммунного нарушения, его симптома или предрасположенности к нему.
Как здесь используется, термин «астма» обозначает легочное заболевание, нарушение или состояние, характеризующееся обратимой обструкцией легочных путей, воспалением дыхательных путей и повышенной чувствительностью дыхательных путей к различным стимулам.
Термины «лечить» или «лечение» обозначают как терапевтическое лечение, так и профилактическое или предотвращающее воздействие, где у объекта нужно предотвратить или замедлить (снизить) нежелательное физиологическое изменение или нарушение, такое как развитие или распространение рака. Благоприятные или нужные клинические результаты включают, но не ограничиваются ими, облегчение симптомов, снижение степени тяжести заболевания, стабилизацию (то есть не ухудшение) заболевания, остановку или замедление развития заболевания, облегчение или смягчение заболевания, и ремиссию (частичную или полную), определимую или неопределимую. «Лечение» также может обозначать продление жизни по сравнению с предполагаемым временем жизни при отсутствии лечения. Нуждающиеся в лечении включают пациентов, уже имеющих состояние или нарушение, а также пациентов, склонных к состоянию или нарушению, или пациентов, у которых состояние или нарушение должно предотвращаться. Например, лечения воспалительного состояния обозначает снижение степени или серьезности воспаления. Снижение может означать, не ограничиваясь, полное устранение воспаления. Например, снижение может включать снижение на 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%, или любое значение между ними, по сравнению с необработанным или контрольным субъектом, что определено любой подходящей методикой измерения или описанным здесь анализом или анализом, известным из предшествующего уровня техники.
Примеры представительных соединений, охватываемых настоящим изобретением и объемом изобретения, приведены в следующей таблице. Эти примеры и последующие способы получения приведены для того, чтобы специалист в данной области техники более четко понял и осуществил настоящее изобретение. Они не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения, но только как иллюстрирующие и представляющие его.
Обычно, номенклатура, используемая в настоящем описании, основана на программе AUTONOM™ v,4,0, компьютерной системе Beilstein Institute для разработки систематической номенклатуры IUPAC, Если существует отличие приведенной структуры и наименования, приведенного для этой структуры, представленная структура имеет больший вес. Кроме того, если стереохимия структуры или части структуры не показана, например, с помощью жирной или пунктирной линии, структура или часть структуры должны интерпретироваться как включающие все их стереоизомеры.
В таблице I приведены примеры соединений пиразинона общих формул I-II:
tпл: 145,0-150,0; MS (M+Н): 576
tпл: 168,0-170,0; MS (M+Н): 633
MS (М+Н); 564
MS (M+H): 591
tпл: 178,0-180,0; MS (М+Н): 590
tпл: 172,0-174,0; MS (M+Н): 624
tпл: 171,0-173,0; MS (M+Н): 620
tпл: 146,0-148,0; MS (M+Н): 634
tпл: 172,0-175,0; MS (M+Н); 619
tпл: 115,0-117,0; MS (M+H): 594
tпл: 175,0-180,1; MS (M+H): 649
tпл: 173,0-175,0; MS (M+Н): 634
MS (M+Н): 653
MS (M+Н): 647
tпл: 153,0-155,0; MS (M+Н): 633
Описанные здесь производные пиразинона являются ингибиторами киназы, в частности ингибиторами Btk. Эти ингибиторы могут быть полезны для лечения одного или нескольких заболеваний, связанных с ингибированием киназы, включая заболевания, связанные с ингибированием Btk и/или ингибированим В-клеточной пролиферации, у млекопитающих. Не основываясь на какой-либо теории, предполагается, что взаимодействие соединений по изобретению с Btk приводит к ингибированию активности Btk, и таким образом к фармацевтической полезности этих соединений. Соответственно, настоящее изобретение включает способ лечения млекопитающего, например, человека, имеющего заболевание, чувствительное к ингибированию активности Btk, и/или ингибированию В-клеточной пролиферации, включающий введение млекопитающему, имеющему такое заболевание, эффективного количества по крайней мере одного приведенного здесь химического соединения. Эффективная концентрация может подбираться экспериментально, например, оценкой концентрации в крови соединения, или теоретически, расчетом биодоступности. Другие киназы, на которые можно влиять в дополнение к Btk, включают, но не ограничиваются ими, другие тирозинкиназы и серин/треонинкиназы.
Киназы играют заметные роли в передаче сигналов, контролирующих фундаментальные клеточные процессы, такие как пролиферация, дифференциация и смерть (апоптоз). Нарушенная киназная активность встречается в широком ряде заболеваний, включая многие виды рака, аутоиммунные и/или воспалительные заболевания и острые воспалительные реакции. Многоаспектная роль киназ в ключевых клеточных путях передачи сигнала обеспечивает хорошую возможность для идентификации новых лекарственных препаратов, связывающих киназы и пути передачи сигнала.
Вариант воплощения включает способ лечения пациента, имеющего аутоиммунное и/или воспалительное заболевание или острую воспалительную реакцию, чувствительную к ингибированию активности Btk и/или В-клеточной пролиферации.
Аутоиммунные и/или воспалительные заболевания, на которые можно воздействовать соединениями и композициями по изобретению, включают, но не ограничиваются ими: псориаз, аллергию, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника, болезнь Шегрена, отторжение тканевого трансплантата и гиперострое отторжение трансплантированных органов, астму, системную красную волчанку (и связанный гломерулонефрит), дерматомиозит, рассеянный склероз, склеродерму, васкулит (ANCA-связанный и другие васкулитиды), аутоиммунные гемолитические и тромбоцитопенические состояния, синдром Гудпасчера (и связанный гломерулонефрит и легочное кровоизлияние), атеросклероз, ревматоидный артрит, хроническую идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ITP), болезнь Аддисона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, диабет, септический шок и астенический бульбарный паралич.
Включены способы лечения, в которых по крайней мере одно описанное здесь химическое соединение вводят в комбинации с противовоспалительным агентом. Противовоспалительные агенты включают, но не ограничиваются ими, NSAID, неспецифические и специфические ингибиторы фермента СОХ-2 циклооксигеназы, соединения золота, кортикостероиды, метотрексат, антагонисты рецептора фактора некроза опухоли (TNF), иммунодепрессанты и метотрексат.
Примеры NSAID включают, но не ограничиваются ими, ибупрофен, флурбипрофен, напроксен и напроксен натрия, диклофенак, комбинации диклофенака натрия и мизопростола, сулиндак, оксапрозин, дифлунизал, пироксикам, индометацин, этодолак, фенопрофен кальция, кетопрофен, натрия набуметон, сульфазалазин, тольметин натрия и гидроксихлорохин. Примеры NSAID также включают специфические ингибиторы СОХ-2, такие как целекоксиб, вальдекоксиб, лумиракоксиб и/или эторикоксиб.
В некоторых вариантах осуществления противовоспалительный агент представляет собой салицилат, Салицилаты включают, но не ограничиваются ими, ацетилсалициловую кислоту или аспирин, натрия салицилат и холин и салицилаты магния.
Противовоспалительным агентом также может быть кортикостероид, Например, кортикостероидом может быть кортизон, дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон, фосфат преднизолона натрия или преднизон.
В дополнительных вариантах осуществления противовоспалительный агент представляет собой соединение золота, такое как натрийтиомалат золота или ауранофин.
Настоящее изобретение также включает варианты осуществления, в которых противовоспалительный агент представляет собой метаболический ингибитор, такой как ингибитор дигидрофолатредуктазы, такой как метотрексат, или ингибитор дигидрооротатдегидрогеназы, такой как лефлуномид.
Другие варианты осуществления по изобретению включают комбинации, в которых по крайней мере одним противовоспалительным соединением является анти-С5 моноклональное антитело (такое как экулизумаб или пекселизумаб), антагонист TNF, такой как энтанерцепт, или инфликсимаб, который является анти-TNF-альфа моноклональным антителом.
Другие варианты осуществления изобретения относятся к комбинациям, в которых по крайней мере один активный агент представляет собой соединение-иммунодепрессант, такое как соединение-иммунодепрессант, выбранное из метотрексата, лефлуномида, циклоспорина, такролимуса, азатиоприна и микофенолята мофетила.
В-клетки и В-клеточные предшественники, экспрессирующие ВТК, участвуют в патологии В-клеточных злокачественных образований, включая, но не ограничиваясь ими, В-клеточную лимфому, лимфому (включая лимфому Ходжкина и неходжкинские лимфомы), лимфому ворсистых клеток, множественную миелому, хроническую и острую миелогенную лейкемию и хроническую и острую лимфоцитарную лейкемию.
Было показано, что ВТК является ингибитором гибели Fas/APO-1 (CD-95), включая сигнальный комплекс (DISC) в В-родовых лимфоидных клетках. Выживаемость клеток лейкемии/лимфомы может сохраняться в балансе между противоположными проапоптозными действиями каспаз, активированных DISC, и последующим антиапоптозным регулирующим механизмом, включающим ВТК и/или его субстраты (статья Vassilev и др., 3. Biol. Chem., 1998, 274, сс.1646-1656).
Также обнаружено, что ингибиторы ВТК полезны в качестве хемочувствительных агентов, и таким образом, полезны в комбинации с другими хемотерапевтическими лекарственными препаратами, в частности, лекарственными препаратами, которые вызывают апоптоз. Примеры других хемотерапевтических лекарственных препаратов, которые могут использоваться в комбинации с хемочувствительными ингибиторами ВТК, включают ингибиторы топоизомеразы I (камптотецин или топотекан), ингибиторы топоизомеразы II (например, дауномицин и этопозид), алкилирующие агенты (например, циклофосфамид, мельфалан и BCNU), тубулинонаправленные агенты (например, таксол и винбластин) и биологические агенты (например, антитела, такие как анти-CD20 антитела, IDEC 8, иммунотоксины и цитокины).
Активность Btk также связана с некоторыми лейкемиями, экспрессирующими слитой ген bcr-abl, в результате транслокации частей хромосомы 9 и 22. Это нарушение обычно наблюдается при хронической миелогенной лейкемии. Btk в основном фосфорилируется киназой bcr-abl, которая инициирует нисходящие сигналы выживаемости, которые нарушают апоптоз в клетках bcr-abl. (статья Feldhahn и др., J. Exp. Med., 2005, 201(11), сс.1837-1852).
Соединения настоящего изобретения могут быть введены в широкий ряд дозированных форм и носителей для перорального введения. Пероральное введение может осуществляться в форме таблеток, оболоченных таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий, сиропов или суспензий. Соединения настоящего изобретения эффективны при введении другими способами введения, включая непрерывное (внутривенное капельное) местное парентеральное, внутримышечное, внутривенное, подкожное, трансдермальное (которое может включать агент для улучшения проникновения), буккальное, назальное, ингаляционное и суппозиторное введение, помимо других способов введения. Предпочтительным способом введения обычно является пероральное, используя обычный режим суточной дозировки, который может подбираться в соответствии со степенью заболевания и откликом пациента на активный ингредиент.
Соединение или соединения настоящего изобретения, а также их фармацевтически приемлемые соли, вместе с одним или несколькими обычными эксципиентами, носителями или разбавителями, могут быть введены в форму фармацевтических композиций и единичных дозировок. Фармацевтические композиции и формы для единичного введения могут включать обычные ингредиенты в обычных пропорциях, с или без дополнительных активных соединений или веществ, и единичные дозированные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соизмеримое с предназначенным используемым суточным диапазоном дозировки. Фармацевтические композиции могут использоваться в виде твердых веществ, таких как таблетки или наполненные капсулы, полутвердых веществ, порошков, составов длительного высвобождения или жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или наполненные капсулы для перорального применения; или в форме суппозиториев для ректального или вагинального введения; или в форме стерильных инъекционных растворов для парентерального применения. Обычный состав может содержать от около 5% до около 95% активного соединения или соединений (вес.). Термин «состав» или «дозированная форма» включает твердые и жидкие составы активного соединения, и специалисту в данной области техники ясно, что активный ингредиент может существовать в различных составах в зависимости от целевого органа или ткани и от нужной дозы и фармакокинетических параметров.
Термин «эксципиент» как здесь используется обозначает соединение, которое используется для получения фармацевтической композиции, обычно безопасное, нетоксичное и ни биологически, ни иным образом нежелательное, и включает эксципиенты, которые приемлемы для ветеринарного применения, а также для фармацевтического применения для человека. Соединения настоящего изобретения могут вводиться отдельно, но обычно вводятся в смеси с одним или несколькими подходящими фармацевтическими эксципиентами, разбавителями или носителями, выбранными в зависимости от выбранного способа введения и стандартной фармацевтической практики.
«Фармацевтически приемлемый» обозначает, что он полезен для получения фармацевтической композиции, которая является обычно безопасной, нетоксичной и биологически и иначе подходящей, и включает те, которые являются приемлемыми для ветеринарного применения, а также для фармацевтического применения для человека.
Форма «фармацевтически приемлемой соли» активного ингредиента также может изначально придавать нужные фармакокинетические свойства активному ингредиенту, которые отсутствуют для несолевой формы, и часто могут положительно влиять на фармакодинамику активного ингредиента в отношении его терапевтической активности в организме. Фраза «фармацевтически приемлемая соль» соединения обозначает соль, которая является фармацевтически приемлемой, и которая обладает нужной фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: (1) кислотные аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и им подобные; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталенсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и им подобные; или (2) соли, образованные при наличии кислотного протона в исходном соединении, замещением на ион металла, например, ион щелочного металла, ион щелочноземельного металла или ион алюминия; или координационные соединения с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и им подобные.
Твердые формы составов включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, саше, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердым носителем может быть один или несколько веществ, которые также могут выступать в качестве разбавителей, отдушек, солюбилизаторов, лубрикантов, суспендирующих агентов, связующих, консервантов, агентов-разрыхлителей для таблеток или инкапсулирующего материала. В порошках носителем обычно является тонко измельченное твердое вещество, которое представляет собой смесь с тонко измельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент обычно представляет собой смесь с носителем, имеющим необходимую связывающую способность, в подходящей пропорции, и имеющую нужный форму и размер. Подходящие носители включают, но не ограничиваются ими, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, низкоплавкий воск, масло какао и им подобные. Твердые формы составов могут содержать, помимо активного компонента, красители, отдушки, стабилизаторы, буферы, искусственные и природные подсластители, диспергирующие добавки, загустители, солюбилизирующие агенты и им подобные.
Жидкие составы, также подходящие для перорального введения, включают жидкий состав, включающий эмульсии, сиропы, эликсиры, водные растворы, водные суспензии. Они включают твердые формы составов, которые должны быть превращены в жидкие формы составов непосредственно перед применением. Эмульсии могут быть получены в форме растворов, например, в растворах в водном пропиленгликоле, или могут содержать эмульгирующие агенты, такие как лецитин, моноолеат сорбита или акацию. Водные растворы могут быть получены растворением активного компонента в воде и добавлением подходящих красителей, отдушек, стабилизаторов и загущающих агентов. Водные суспензии могут быть получены диспергированием тонко измельченного активного компонента в воде с вязким материалом, таким как природные или синтетические смолы, камедь, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и другими хорошо известными суспендирующими агентами.
Соединения настоящего изобретения могут быть составлены в форму для парентерального введения (например, инъекцией, например, болюсной инъекцией или непрерывной инфузией), и могут присутствовать в единичной дозированной форме в ампулах, предварительно наполненных шприцах, инфузиях малого объема или в емкостях с несколькими дозами с добавлением консерванта. Композиции могут иметь такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, например, растворы в водном полиэтиленгликоле. Примеры масляных или неводных носителей, разбавителей, растворителей или добавок включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла (например, оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (например, этилолеат), и могут содержать составные агенты, такие как консервирующие, увлажняющие, эмульгирующие или суспендирующие, стеабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в форме порошка, полученного асептическим выделением стерильного твердого вещества или лиофилизацией из раствора для составления перед применением с подходящим носителем, например, стерильной, апирогенной водой.
Соединения настоящего изобретения могут быть составлены в форму для местного нанесения на эпидермис в виде мазей, кремов или лосьонов, или в виде трансдермального пластыря. Мази и кремы, например, могут быть получены с водным или масляным основанием с добавлением подходящих загущающих и/или желирующих агентов. Лосьоны могут быть получены с водным или масляным основанием, и обычно также содержат один или несколько эмульгирующих агентов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загущающих агентов или окрашивающих агентов. Составы, подходящие для местного введения в ротовую полость, включают лепешки, включающие активные агенты в ароматическом основании, обычно сахарозе и акации или трагаканте; пастилки, включающие активный ингредиент в инертном основании, таком как желатин и глицерин или сахароза и акация; и полоскания для рта, включающие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Соединения настоящего изобретения могут быть составлены для введения в виде суппозиториев. Сначала плавится низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, и активный компонент диспергируется гомогенно, например, перемешиванием. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в обычные размерные формы, оставляют охлаждаться и затвердевать.
Соединения настоящего изобретения могут быть составлены для вагинального введения. Подходят пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или спреи, содержащие в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые известны из предшествующего уровня техники.
Соединения настоящего изобретения могут быть составлены для назального введения. Растворы или суспензии используют непосредственно в назальную полость обычными средствами, например, с помощью капель, пипетки или спрея. Составы могут быть получены в форме единичной дозы или в форме нескольких доз. В последнем случае капель или пипетки это может осуществляться введением пациентом, если подходит, предварительно отмеренного объема раствора или суспензии. В случае спрея это может осуществляться, например, с помощью мерного распыляющего насоса для спрея.
Соединения настоящего изобретения могут быть составлены для аэрозольного введения, особенно для респираторного тракта, и включает интраназальное введение. Соединение обычно имеет малый размер частиц, например, порядка пяти (5) микрон или менее. Такой размер частиц может быть получен способами, известными из предшествующего уровня техники, например, микронизацией. Активный ингредиент вводят в емкость под давлением с подходящим газом-вытеснителем, таким как хлорфторуглерод (CFC), например, дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, или диоксид углерода или другой подходящий газ. Аэрозоль обычно также может содержать поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Доза лекарственного препарата может контролироваться мерным клапаном. Альтернативно, активные ингредиенты могут вводиться в форму сухого порошка, например, порошковой смеси соединения в подходящей основе для порошка, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидин (PVP). Порошковый носитель может образовывать гель в назальной полости. Порошковая композиция может присутствовать в единичной дозированной форме, например, в капсулах или картриджах, например, желатиновых или блистерных упаковках, из которых порошок может вводиться с помощью ингалятора.
При необходимости, составы могут быть получены с энтеральными покрытиями, подходящими для введения с длительным или контролируемым высвобождением активного ингредиента. Например, соединения настоящего изобретения могут быть введены в устройства для трансдермальной или подкожной доставки лекарственного препарата. Эти системы доставки являются предпочтительными, когда необходимо длительное высвобождение соединения, и когда восприятие пациентом режима лечения является критическим. Соединения в системах трансдермальной доставки часто присоединяют на клеящийся к коже твердый носитель. Интересующее соединение также может быть объединено с усилителем проникновения, например, Азоном (1-додецилазациклогептан-2-он). Системы доставки с длительным высвобождением вводят подкожно в подкожный слой хирургически или инъекцией. Подкожные импланты инкапсулируют соединение в липидорастворимой мембране, например, силиконовой резине или в биоразрушающем полимере, например, полимолочной кислоте.
Подходящие составы наряду с фармацевтическими носителями, разбавителями и эксципиентами описаны в книге Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, под ред. Е.W.Martin, Mack Publishing Company, 19-oe издание, Easton, Pennsylvania. Специалист в данной области техники может модифицировать составы исходя из описания для получения различных составов для конкретного способа введения, не делая композиции настоящего изобретения нестабильными или не снижая их терапевтическую активность.
Модификация настоящего соединения для придания ему большей растворимости в воде или другом носителе, например, может легко осуществляться минорными модификациями (образование соли, этерификация и т.д.), что известно специалисту в данной области техники. Также специалисту в данной области техники известны модификации путей введения и режима дозировки конкретного соединения для управления фармакокинетикой настоящих соединений для повышения благоприятного действия на пациентов.
Термин «терапевтически эффективное количество» как здесь используется обозначает количество, необходимое для снижения симптомов заболевания у пациента. Доза подбирается в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом конкретном случае. Включена та дозировка, которая изменяется в широких пределах в зависимости от многочисленных факторов, таких как степень тяжести излечиваемого заболевания, возраст и общее состояние здоровья пациента, другие лекарственные средства, которыми лечится пациент, способ и форма введения и предпочтения и опыт лечащего врача. Для перорального введения подходит суточная дозировка от около 0,01 до около 1000 мг/кг веса тела в сутки для монотерапии и/или в комбинированной терапии. Предпочтительная суточная дозировка составляет от около 0,1 до около 500 мг/кг веса тела, более предпочтительный от 0,1 до около 100 мг/кг веса тела, и наиболее предпочтительно от 1,0 до около 10 мг/кг веса тела в сутки. Так, для введения пациенту весом 70 кг, диапазон дозировки может составлять от около 7 мг до 0,7 г в сутки. Суточная дозировка может вводиться одной дозой или несколькими дозами, обычно от 1 до 5 доз в сутки. Обычно, обработку начинают с малых доз, которые меньше оптимальной дозы соединения. Затем дозировку повышают небольшими прибавками до достижения оптимального эффекта конкретным пациентом. Специалист в данной области техники лечения описанных здесь заболеваний способен без проведения дополнительных экспериментов и основываясь на собственном знании, опыте и описании изобретения оценить терапевтически эффективное количество соединений настоящего изобретения для данного заболевания и пациента.
Фармацевтические препараты предпочтительно находятся в единичных дозированных формах. В таких формах препарат разделен на единичные дозы, содержащие подходящие количества активного компонента. Единичная дозированная форма может представлять собой упакованный препарат, упаковку, содержащую дискретные количества препарата, такой как упакованные таблетки, капсулы и порошки в сосудах или ампулах. Также, единичная дозированная форма может представлять собой капсулу, таблетку, саше или лепешку отдельно, или она может представлять собой подходящее количество любых из этих форм в упакованной форме.
Примеры
Общая схема 1
Пример 1: 6-Диметиламино-2-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он
2-(3-Бромфенил)-6-диметиламино-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (163 мг, 0,472 ммоля), бис(пинаколято)диборон (144 мг, 0,567 ммоля) и ацетат калия (138 мг, 1,42 ммоля) помещали в закрытый сосуд с 2 мл ДМСО. Через смесь пропускали аргон в течение 1 минуты. Добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с ДХМ (12 мг, 0,015 ммоля). Аргон продолжали пропускать через смесь еще в течение одной минуты, и крышку плотно закрывали. Смесь нагревали при 80°С в течение 18 часов. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (30% этилацетат/гексан) с получением 6-диметиламино-2-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (137 мг, 0,349 ммоля). MS (ESI) 393,2 (М+Н)+.
Пример 2: 6-Бром-ЗЛ-дигидро-2Н-изохинолин-1-он
Метансульфоновую кислоту (31 мл, 10 эквив.) добавляли к смеси 5-броминдан-1-она (10 г, 47 ммолей) в CH2Cl2 (75 мл) при 0°С. Медленно порциями к этой смеси добавляли азид натрия. После окончания добавления азида натрия смесь перемешивали в течение 30 мин, и добавляли водную смесь NaOH (20 вес.%) до получения слегка основной смеси. Смесь экстрагировали метиленхлоридом, и объединенные органические слои упаривали при пониженном давлении. Очистка смеси ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле (от 0% до 50% EtOAc/гексан, затем от 0% до 7% MeOH/CH2Cl2) приводила к получению 6-бром-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (6,5 г, 61%).
Пример 3: 6-Циклопропил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он
Смесь 6-бром-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (2,0 г, 8,8 ммоля), циклопропилборной кислоты (1,14 г, 1,5 эквив.), трициклогексилфосфина (250 мг, 0,1 эквив.) и K3PO4 (3,8 г, 2 эквив.) в толуоле (30 мл) и H2O (1,2 эквив.) нагревали в N2 быстро до 100°С. Добавляли Pd(OAc)2 (100 мг, 0,05 эквив.), и объединенную смесь нагревали в течение 5 ч при 100°С. Реакционную смесь охлаждали, отфильтровывали и очищали ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле, получая 6-циклопропил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (1,57 г, 95%).
Пример 4: 2-Бром-6-(6-циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензальдегид
В закрывающийся сосуд загружали 6-циклопропил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (985 мг, 5 ммолей), 2,6-дибромбензальдегид (2,6 г, 2 эквив.), Pd(dba)2 (58 мг, 0,02 эквив.), ксантфос (89 мг, 0,03 эквив.) и карбонат цезия (2,28 г, 1,4 эквив.). Сосуд насыщали аргоном, добавляли диоксан (5 мл), и сосуд закрывали. Смесь перемешивали при 100°С в течение 1 дня, разбавляли EtOAc, отфильтровывали через короткий слой силикагеля и концентрировали при пониженном давлении. Очистка смеси ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле приводила к получению 2-бром-6-(6-циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензальдегида (1,05 г, 56%).
Пример 5: 2-(3-Бром-2-гидроксиметилфенил)-6-циклопропил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он
Супергидрид (22,4 мл, 1,75 эквив.) добавляли по каплям к раствору 2-бром-6-(6-циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензальдегида (4,75 г, 12,8 ммоля) в ТГФ (40 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин, и гасили медленным добавлением 1N HCl. Водную смесь экстрагировали CH2Cl2. Органические слои концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле с получением 2-(3-бром-2-гидроксиметилфенил)-6-циклопропил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (3,2 г, 67%).
Пример 6: 2-Бром-6-(6-циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензиловый эфир уксусной кислоты
Ангидрид уксусной кислоты (121 мкл, 1 эквив.) добавляли к смеси 2-(3-бром-2-гидроксиметилфенил)-6-циклопропил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (475 мг, 1,27 ммоля), ДМАП (16 мг, 0,1 эквив.) и ТЭА (178 мкл, 1 эквив.) в безводном CH2Cl2 (6 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч, и летучие материалы удаляли упариванием. Очистка смеси ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле приводила к получению 2-бром-6-(6-циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензилового эфира уксусной кислоты (525 мг, 100%).
Пример 7: 2-(6-Циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензиловый эфир уксусной кислоты
Смесь 2-бром-6-(6-циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензилового эфира уксусной кислоты (660 мг, 1,58 ммоля), бис(пинаколято)диборона (490 мг, 1,2 эквив.), (dppf)PdCl2·CH2Cl2 (58 мг, 0,05 эквив.) и ацетата калия (471 мг, 3 эквив.) нагревали при 80°С в атмосфере аргона в закрытом сосуде в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и Н2О. Органическую фазу отделяли и упаривали при пониженном давлении. Очистка смеси ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле приводила к получению 2-(6-циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензилового эфира уксусной кислоты (0,56 г, 77%).
Пример 8: 2-(6-Циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-{6-[4-(4-этилпиперазин-1-карбонил)фениламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}бензиловый эфир уксусной кислоты
Смесь 2-(6-циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензилового эфира уксусной кислоты (46 мг, 0,1 ммоля), 5-бром-3-[4-(4-этилпиперазин-1-карбонил)фениламино]-1-метил-1Н-пиразин-2-она (42 мг, 1 эквив.), Pd(dba)2 (2 мг, 0,03 эквив.), XPhos (3 мг, 0,06 эквив.) и K3PO4 (42 мг, 2 эквив.) нагревали в закрытом сосуде в атмосфере Ar при 100°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали, остаток растворяли в EtOAc и отфильтровывали. Летучие материалы упаривали и растворяли в ТГФ (2 мл), МеОН (0,5 эквив.) и Н2О (0,5 эквив.). Добавляли LiOH (12,2 мг, 5 эквив.), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Смесь тщательно экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Очистка смеси ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле приводила к получению 2-(6-циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-{6-[4-(4-этилпиперазин-1-карбонил)фениламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}бензилового эфира уксусной кислоты (45 мг, 71%).
Пример 9: 5-Бром-3-[4-(4-этилпиперазин-1-карбонил)фениламино]-1-метил-1Н-пиразин-2-он
К раствору 4-(6-бром-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-иламино)бензойной кислоты (200 мг, 0,6 ммоля) и N-этилпиперазина (75 мг, 1,05 эквив.) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли EDC (141 мг, 1,2 эквив.), HOBt (100 мг, 1,2 эквив.) и Et3N (103 мкл, 1,2 эквив.). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи, и раствор концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле приводила к получению 5-бром-3-[4-(4-этилпиперазин-1-карбонил)фениламино]-1-метил-1Н-пиразин-2-она (220 мг, 85%).
Пример 10: 6-Бром-2-(4-метоксибензил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он
NaH (1,86 г, 1,5 эквив.) добавляли к раствору 6-бром-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (7 г, 31 ммоль) в ДМФА (100 мл) при 0°С. Раствор перемешивали в течение 20 мин, и добавляли PMBCl. Реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 1×. Добавляли водный раствор NH4Cl, водную смесь экстрагировали EtOAc, и органический слой отделяли. Летучие материалы упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле с получением 6-бром-2-(4-метоксибензил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (7,6 г, 73%).
Пример 11: 2-(4-Метоксибензил)-6-винил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он
6-Бром-2-(4-метоксибензил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (1 г, 2,9 ммоля), 2-метил-2,4-пентандионового эфира винилборной кислоты (560 мг, 1,2 эквив.), тетракистрифенилфосфинпалладий (168 мг, 0,05 эквив.) и КОтретВu (410 мг, 1,2 эквив.) в ТГФ (19 мл) нагревали в закрытом сосуде в течение 150 минут в микроволновом реакторе. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле с получением 2-(4-метоксибензил)-6-винил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (469 мг, 79%).
Пример 12: 6-(1-Фторвинил)-2-(4-метоксибензил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он
Et3N·3HF (7,7 г, 3 эквив.) добавляли к смеси 2-(4-метоксибензил)-6-винил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (4,7 г, 16 ммолей) в CH2Cl2 (16 мл) при 0°С. Через 1 мин добавляли NBS (3,5 г, 1,2 эквив.), и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Раствор нагревали до КТ, перемешивали в течение 1 ч и выливали в ледяную воду. Смесь подщелачивали концентрированным раствором NH4OH и экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические фазы упаривали при пониженном давлении, и остаток растворяли в ТГФ (50 мл). Добавляли КОтретВu (3,8 г, 2 эквив.), и реакционную смесь нагревали при 50°С. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой упаривали, и остаток очищали ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле с получением 6-(1-фторвинил)-2-(4-метоксибензил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она(1,97 г, 39%).
Пример 13: 6-(1-Фторциклопропил)-2-(4-метоксибензил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он
ZnEt2 (19 мл 1,0 М раствора в гексане, 4 эквив.) добавляли к раствору CH2I2 (5,1 г, 4 эквив.) в CH2Cl2 (45 мл), и раствор перемешивали в течение 20 мин при 0°С. Медленно добавляли ТФУК (1,47 мл, 4 эквив.), и смесь перемешивали в течение 20 мин. К этому раствору медленно добавляли раствор 6-(1-фторвинил)-2-(4-метоксибензил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (1,47 г, 4,7 ммоля) в CH2Cl2 (20 мл), и объединенную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 1 дня. Добавляли водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические слои упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле с получением 6-(1-фторциклопропил)-2-(4-метоксибензил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (630 мг, 39%).
Пример 14: 6-(1-Фторциклопропил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он
Смесь 6-(1-фторциклопропил)-2-(4-метоксибензил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (626 мг, 1,9 ммоля) в ТФУК (5 мл) нагревали в закрытом сосуде при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток переносили в CH2Cl2 и промывали водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой упаривали, и остаток очищали ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле с получением 6-(1-фторциклопропил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (400 мг, 100%).
Пример 15: 2-(3-Бром-2-этилфенил)-6-(1-фторциклопропил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он
Смесь 6-(1-фторциклопропил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (405 мг, 1,97 ммоля), 1,3-дибром-2-этилбензола (1,2 г, 2 эквив.), CuI (37 мг, 0,1 эквив.) и К2СО3 (272 мг, 1 эквив.) в ДМФА (9,5 мл) нагревали в атмосфере Ar в микроволновом реакторе при 200°С в течение 90 мин. Дополнительно добавляли CuI (37 мг, 0,1 эквив.), и смесь нагревали при 200°С в микроволновом реакторе в течение 20 мин. Смесь охлаждали, выливали в концентрированный раствор гидроксида аммония, и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты упаривали при пониженном давлении. Очистка ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле приводила к получению 2-(3-бром-2-этилфенил)-6-(1-фторциклопропил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (260 мг, 30%).
Пример 16
Реакцию осуществляли как описано выше, с получением целевого продукта с выходом 62%.
Пример 17: 5-Бром-3-(1-этил-1Н-пиразол-4-иламино)-1-метил-1Н-пиразин-2-он
Раствор 1-этил-1Н-пиразол-4-иламина (0,28 г, 2,5 ммоля) и 3,5-дибром-1-метил-1Н-пиразин-2-она (0,74 г, 1,1 эквив.) нагревали при 120°С в изопропаноле в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, и 5-бром-3-(1-этил-1Н-пиразол-4-иламино)-1-метил-1Н-пиразин-2-он выделяли фильтрацией (0,43 г, 57%).
Пример 18: 5-Бром-3-(4-гидроксиметилфениламино)-1-метил-1Н-пиразин-2-он
DIBAL (71 мл 1 М раствора в CH2Cl2, 5 эквив.) добавляли при -78°С к суспензии этилового эфира 4-(6-бром-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-иламино)бензойной кислоты (5 г, 14,2 ммоля) в CH2Cl2 (150 мл). Раствор оставляли постепенно нагреваться до КТ. Через 1 ч при КТ раствор охлаждали до 0°С в ледяной бане, и добавляли ~ 50 мл 1,0 N раствора NaOH. Реакционную смесь экстрагировали CH2Cl2, и органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили MgSO4. Упаривание летучих материалов при пониженном давлении приводило к получению твердого вещества. Перекристаллизация этого материала из смеси CH2Cl2/Et2O/MeOH приводила к получению 5-бром-3-(4-гидроксиметилфениламино)-1-метил-1Н-пиразин-2-она в виде желтого твердого вещества (1,35 г, 31%).
Пример 19: 4-(6-Бром-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-иламино)бензальдегид
Йод (0,82 г, 2 эквив.) добавляли к суспензии 5-бром-3-(4-гидроксиметилфениламино)-1-метил-1Н-пиразин-2-она(0,5 г, 1,61 ммоля) в CH2Cl2 (25 мл). Добавляли TEMPO (38 мг, 0,15 эквив.), затем насыщенный раствор NaHCO3 (3,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи и отфильтровывали. Твердое вещество промывали CH2Cl2 и Et2O до получения бесцветных экстрактов, с получением 4-(6-бром-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-иламино)бензальдегида в виде светло-коричневого твердого вещества (0,44 г, 88%).
Пример 20: 5-Бром-1-метил-3-(4-морфолин-4-илметилфениламино)-1Н-пиразин-2-он
Ледяную уксусную кислоту (100 мкл) добавляли к суспензии 5-бром-3-(4-гидроксиметилфениламино)-1-метил-1H-пиразин-2-она (0,1 г, 0,3 ммоля) и молекулярные сита 3 А (0,37 г) и морфолин (0,043 мл, 1,5 эквив.) в DCE (10 мл). Раствор перемешивали в течение 10 мин, и добавляли NaHB(OAc)3 (0,172 г, 2,5 эквив.) одной порцией. Суспензию перемешивали при КТ в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и осадок удаляли фильтрацией. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали CH2Cl2. Органические слои объединяли, сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-бром-1-метил-3-(4-морфолин-4-илметилфениламино)-1Н-пиразин-2-она в виде воскообразного твердого вещества (0,89 мг, 72%).
Пример 21: 2-Бром-6-(6-диметиламино-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензиловый эфир уксусной кислоты
6-Диметиламино-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (150 мг, 0,789 ммоля), 2,6-дибромбензиловый эфир уксусной кислоты (487 мг, 1,58 ммоля), йодид меди (30 мг, 0,16 ммоля) и карбонат калия (109 мг, 0,789 ммоля) помещали в закрывающийся сосуд. Добавляли 3 мл ДМСО. Через смесь пропускали аргон в течение 2 минут, и крышку плотно закрывали. Смесь нагревали при 150°С в течение 24 часов. Добавляли йодид меди (30 мг, 0,16 ммоля), и смесь нагревали при 150°С в течение 24 часов. Смесь разбавляли дихлорметаном и отфильтровывали через слой целита. Фильтрат разделяли между ДХМ и 5% водн. раствором гидроксида аммония. ДХМ слой сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 25 до 50% этилацетат/гексан) с получением 2-бром-6-(б-диметиламино-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензилового эфира уксусной кислоты (93 мг, 0,22 ммоля). MS (ESI) 417,1 (М+Н)+.
Пример 22: 1-(4-трет-Бутилфенил)-3-хлорпропан-1-он
К хлориду алюминия (29,33 г, 220 ммолей) в ДХМ (300 мл) при 0°С при перемешивании добавляли по каплям раствор трет-бутилбензола (31 мл, 200 ммолей) и 3-хлорпропионилхлорида (19 мл, 200 ммолей) в ДХМ. После окончания добавления, реакционную смесь перемешивали при температуре от 0°С до КТ в течение ночи. На следующее утро ТСХ показала, что весь трет-бутилбензол исчез, и реакционную смесь охлаждали до 0°С. При перемешивании по каплям добавляли воду (около 120 мл) до прекращения выделения газа. Затем слои разделяли, и органический слой промывали водой (3×150 мл), и затем насыщенным раствором хлорида натрия (1×150 мл), ДХМ слой сушили сульфатом магния, отфильтровывали, концентрировали и высушивали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде светлого желто-коричневого порошка (45,6 г).
Пример 23: 5-трет-Бутилиндан-1-он
1-(4-трет-Бутилфенил)-3-хлорпропан-1-он (45,6 г, 447 ммолей) переносили в концентрированную серную кислоту (200 мл), и полученную смесь нагревали при 100°С при перемешивании в течение 2,5 часов. ТСХ показала, что весь исходный материал прореагировал. После охлаждения до КТ реакционную смесь очень осторожно выливали в 1 кг раскрошенного льда. Затем добавляли немного диэтилового эфира, и смесь осторожно перемешивали до охлаждения до КТ. Добавляли этилацетат (1200 мл), и после разделения слои отделяли. Кислотный слой затем далее экстрагировали этилацетатом (2×200 мл). Объединенные этилацетатные слои промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (5×300 мл). Затем этилацетатный слой сушили сульфатом магния, отфильтровывали, концентрировали и высушивали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (15,764 г).
Пример 24: 6-трет-Бутил-3.4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он
К 5-трет-бутилиндан-1-ону (15,7 г, 83,4 ммоля) в ДХМ (150 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (100 мл), и полученную смесь охлаждали до 0°С. Затем осторожно порциями добавляли азид натрия (10,83 г, 2 эквив.) в течение 15 минут. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2,5 часов. Анализ ТСХ подтвердил, что весь 5-трет-бутилиндан-1-он прореагировал. При перемешивании при 0°С добавляли очень осторожно раствор водного гидроксида натрия (20%) до значения рН=14. Затем добавляли ДХМ (1000 мл) и воду (500 мл), что приводило к получению эмульсии. Слои разделяли, и водный слой затем экстрагировали дихлорметаном (2×200 мл). Затем объединенные ДХМ слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (9×200 мл), сушили сульфатом магния и отфильтровывали через слой целита. После концентрирования и высушивания досуха получали 13,5 г сырого продукта в виде желто-коричневого твердого вещества. Очистка на колонке с 400 г Analogix, элюируя градиентом 10%-60% этилацетата в гексане приводила к получению нужного изомера в виде белого порошка (7,22 г) ((М+Н)+=204) и нежелательного изомера (1,555 г) в виде белого порошка.
Пример 25: 2-Бром-6-(6-трет-бутил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензиловый эфир уксусной кислоты
6-трет-Бутил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (4 г, 19,67 ммоля), 2,6-дибромбензиловый эфир уксусной кислоты (12,1 г, 2 эквив.), триосновный фосфат калия (8,35 г, 2 эквив.) и йодид меди (787 мг, 0,2 эквив.) переносили в диоксан (40 мл). Затем добавляли N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (1,24 мл, 0,4 эквив.), и полученную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 24 часов, после чего добавляли йодид меди (394 мг, 0,1 эквив.) и N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,62 мл, 0,2 эквив.). Перемешивали в течение 64 часов, и затем добавляли еще йодид меди (400 мг, 0,1 эквив.). Продолжали перемешивать при кипении с обратным холодильником в течение 168 часов. Охлаждали до КТ и затем добавляли этилацетат (300 мл) и воду (100 мл), разделяли и отделяли слои. Промывали затем водой (2×100 мл), и затем промывали насыщенным раствором хлорида натрия (1×100 мл). Этилацетатный слой сушили сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали с получением 4,45 г сырого продукта. Очистка на колонке с 240 г Analogix приводила к получению указанного в заголовке соединения в виде белого пенистого твердого вещества (516 мг) ((М+Н)+=431)и извлекали 6-трет-бутил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (2,188 г).
Пример 26: трет-Бутиловый эфир [2-(4-метоксибензил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]уксусной кислоты (I)
6-Бром-2-(4-метоксибензил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (1,9 г, 5,5 ммоля), Q-phos (0,0632 г, 0,11 ммоля) и Pd(dba)2 (0,0781 г, 0,11 ммоля) в 10 мл ТГФ добавляли к хлориду 2-трет-бутокси-2-оксоэтилцинка 15 мл (0,55 М) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 часов, Затем добавляли треть от начального количества Q-phos, Pd(dba)2 и енолята цинка, и смесь нагревали в течение 1 часа при 70°С до окончания реакции. Целевой продукт (2 г; выход 95,6%) выделяли ускоренной хроматографией, используя колоночную хроматографию на силикагеле с 10%-40% этилацетата в гексане в качестве элюента.
Пример 27: 2-(4-Метоксибензил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]уксусная кислота (II)
трет-Бутиловый эфир (I) (1 г, 5,7 ммоля) растворяли в 40 мл метанола, и к раствору добавляли моногидрат LiOH (0,72 г, 17,3 ммоля) в 6 мл воды. Смесь перемешивали при КТ в течение 16 часов, затем концентрировали в вакууме, подкисляли 2N HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток (1,8 г; выход 97%) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 28: 2-[2-(4-Метоксибензил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]ацетамид (III)
К карбоновой кислоте (II) (2,3 г,7 ммолей) в 22 мл хлороформа добавляли EEDQ (2,07 г, 8,4 ммоля) и бикарбонат аммония (1,66 г, 21 ммоль). После перемешивания смеси при КТ в течение 16 часов, амид осаждали добавлением воды (20 мл). Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме. Остаток обрабатывали 50% этилацетата в гексане, отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 1,4 г амида (III), выход 63%.
Пример 29: [2-(4-Метоксибензил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]ацетонитрил (IV):
Амид (III) (1,3 г, 4 ммоля) суспендировали в 5 мл ТГФ и 10 мл ДМФА. К этой смеси добавляли хлорид циануровой кислоты (0,370 г, 2 ммоля), и после перемешивания при КТ в течение 0,5 ч реакционную смесь разделяли между этилацетатом и насыщенным раствором хлорида натрия; органический слой промывали 5% раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным раствором хлорида натрия, и затем сушили сульфатом натрия. Очистка ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле, используя 75% этилацетат в гексане в качестве элюента, приводила к получению 1,2 г (выход 98%) нитрила (IV).
Пример 30: 1-[2-(4-Метоксибензил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]циклопропанкарбонитрил (V)
К суспензии гидрата натрия (0,228 г, 60%, 5,72 ммоля) в 15 мл ДМФА добавляли нитрил (IV) (1,2 г, 3,9 ммоля), и после перемешивания в течение 15 минут при КТ добавляли 1,2-дибромэтан (1,1 г, 5,8 ммоля) в 1,5 мл ДМФА. Полученную смесь перемешивали в течение 0,5 часа при КТ, и затем добавляли еще гидрат натрия (0,114 г, 2,86 ммоля), и реакционную смесь нагревали еще в течение 10 минут при 30-35°С.После охлаждения смесь разделяли между этилацетатом и насыщенным раствором хлорида натрия, органический слой сушили ацетатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с 30%-50% этилацетата в гексане приводило к получению соединения (V) 1 г (выход 77%).
Пример 31: 1-[2-(4-Метоксибензил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]циклопропанкарбальдегид (VI)
К раствору нитрила (V) (0,722 г, 2,17 ммоля) в 3 мл ДХМ и 9 мл толуола, охлажденному до -50°С, по каплям добавляли DIBAH (4,8 мл, 4,77 ммоля). После перемешивания в течение 1 часа при -50°С, реакцию гасили 5 мл 1N HCl, оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 0,5 часа. Затем смесь экстрагировали этилацетатом; органический слой промывали 0,5N HCl, 5% раствором карбоната натрия, насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 30%-60% этилацетата в гексане с получением альдегида (VI) 0,075 г (выход 10,3%).
Пример 32: 6-(1-Дифторметилциклопропил)-2-(4-метоксибензил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1 -он (VII)
К раствору DAST (0,042 г, 0,26 ммоля) в 1,5 мл дихлорметилена добавляли альдегид (VI) (0,075 г, 0,22 ммоля) в 0,5 мл дихлорметилена. Эту смесь перемешивали при КТ в течение 16 часов. После охлаждения в ледяной бане к реакционной смеси добавляли 5 мл воды, затем этилацетат. Органический слой промывали 5% раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали преп. ТСХ на силикагеле, получая соединение (VII), 0,068 г, выход 87%.
Пример 33: 6-(1-Дифторметилциклопропил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (VIII)
Соединение (VII) (0,068 г, 0,19 ммоля) растворяли в 1 мл ТФУК, и нагревали при 70°С в течение 1,5 часов. К реакционной смеси, охлажденной до КТ, добавляли этилацетат, и раствор промывали насыщенным раствором хлорида натрия, затем 5% раствором бикарбоната натрия, и снова насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали преп. ТСХ на силикагеле с помощью 5% метанола в дихлорметилене, получая соединение (VIII) 0,030 г, выход 66%.
Пример 34: 2-Бром-6-[6-(1-дифторметилциклопропил)-1-оксо-3,4-дигидро-1H-изохинолинбензальдегид (IX)
К смеси соединения (VIII) (0,030 г, 0,12 ммоля), 2,6-дибромбензальдегида (0,064 г, 0,25 ммоля), карбоната цезия (0,054 г, 0,16 ммоля) и ксантфоса (0,002 г, 0,004 ммоля) в колбе для микроволнового излучения в атмосфере аргона добавляли Pd(dba)2 (0,0014 г, 0,0024 ммоля). Колбу закрывали, и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 часов. После охлаждения смесь разделяли между этилацетатом и насыщенным раствором хлорида натрия, органический слой сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, Остаток очищали преп. ТСХ на силикагеле с помощью 40% этилацетата в гексане в качестве элюента, получая 0,024 г, выход 48%.
Общая схема 2
Пример 35: 2-(3-Бром-2-метилфенил)-6-диметиламино-2Н-изохинолин-1-он
6-Диметиламино-2Н-изохинолин-1-он (50 мг, 0,27 ммоля), йодид меди (10 мг, 0,053 ммоля) и карбонат калия (37 мг, 0,27 ммоля) помещали в закрывающийся сосуд. Добавляли 3 мл ДМСО и 2,6-дибромтолуол (133 мг, 0,532 ммоля). Через смесь пропускали аргон в течение 2 минут, и крышку плотно закрывали. Смесь нагревали при 150°С в течение 5 часов. Полученную смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме, и очищали ускоренной хроматографией (30% этилацетат/гексан) с получением 2-(3-бром-2-метилфенил)-6-диметиламино-2Н-изохинолин-1-она (43 мг, 0,12 ммоля). MS (ESI) 357 (М+Н)+.
Пример 36: 2-(6-Диметиламино-1-оксо-1Н-изохинолин-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензиловый эфир уксусной кислоты
К 2-бром-6-(6-диметиламино-1-оксо-1Н-изохинолин-2-ил)бензиловому эфиру уксусной кислоты (420 мг, 1,01 ммоля), бис(пинаколято)диборону (308 мг, 1,21 ммоля) и ацетату калия (298 мг, 3,03 ммоля) в закрытой колбе добавляли 5 мл диметилсульфоксида. Через эту смесь пропускали аргон в течение 3 минут. Добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с ДХМ (25 мг, 0,030 ммоля). Аргон продолжали пропускать через смесь в течение одной минуты, и крышку плотно закрывали. Смесь нагревали при 80°С в течение 18 часов. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 25 до 50% этилацетат/гексан) с получением 2-(6-диметиламино-1-оксо-1Н-изохинолин-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензилового эфира уксусной кислоты (183 мг, 0,396 ммоля). MS (ESI) 463,1 (М+Н)+.
Пример 37: Метиловый эфир 4-изопропенил-2-метилбензойной кислоты
Метиловый эфир 4-бром-2-метилбензойной кислоты (4 г, 17,46 ммоля), пинаколятный эфир изопропенилборной кислоты (3,228 г, 19,21 ммоля) и карбонат цезия (19,913 г, 61,11 ммоля) обрабатывали дегазированным раствором 15 мл диоксана/5 мл воды. Через 5 мин перемешивания добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (0,718 г, 0,873 ммоля), и нагревали при 120°С в течение 40 мин в микроволновой печи. Реакционную смесь отфильтровывали через целлюлозу; промывали 20 мл диоксана и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на 120 г силикагеля (градиент элюирования 0-50% этилацетата в гексане в течение 50 мин) с получением метилового эфира 4-изопропенил-2-метилбензойной кислоты (2,94 г, 15,45 ммоля). MS (ESI) 191,3 (М+Н)+.
Пример 38: Метиловый эфир 2-метил-4-(1-метилциклопропил)бензойной кислоты
Получение диазометана: N-Нитрозо-N-метилмочевину (9,1 г, 61,8 ммоля) добавляли при перемешивании порциями к двухфазной смеси 50 мл раствора гидроксида калия (23,9 г в 50 мл воды) и 50 мл диэтилового эфира при 0°С. Окраска органической фазы менялась с бесцветной на желтую. Двухфазную смесь интенсивно перемешивали в течение 40 мин при 0°С. Органический слой, который содержал диазометан, отделяли. Циклопропанирование добавлением раствора диазометана к метилстиролу: Метиловый эфир 4-изопропенил-2-метилбензойной кислоты (2,94 г, 15,45 ммоля) растворяли в 15 мл диэтилового эфира и охлаждали до 0°С. Добавляли ацетат палладия(II) (0,173 г, 0,773 ммоля). По каплям добавляли желтую органическую фазу (содержащую диазометан). Всего 20 мл органической фазы (около 4 эквив. диазометана) добавляли при проведении реакции. Наблюдали выделение азота при добавлении диазометана к промежуточному соединению метилстирола. Реакционную смесь отфильтровывали через целлюлозу; промывали диэтиловым эфиром; концентрировали; остаток (коричневая жидкость) очищали хроматографией на 40 г силикагеля (градиент элюирования 0-100% этилацетата в гексане в течение 15 мин), получали 2,9 г сырой светло-желтой жидкости. ЯМР показал 8% метилового эфира 2-метилбензойной кислоты. Сырой остаток очищали снова ускоренной хроматографией на 110 г силикагеля (градиент элюирования 0-20% EtOAc в Hex в течение 30 мин) с получением метилового эфира 2-метил-4-(1-метилциклопропил)бензойной кислоты (2,75 г, 13,46 ммоля) MS (ESI) 268,9 (М+Na++ACN).
Пример 39: 2-Метил-4-(1-метилциклопропил)бензойной кислота
Метиловый эфир 2-метил-4-(1-метилциклопропил)бензойной кислоты (2,75 г, 13,46 ммоля) обрабатывали метанолом и 5 М водным раствором гидроксида натрия (20,46 мл, 102,32 ммоля). Раствор нагревали при 80°С в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали до упаривания метанола. Получали белое твердое вещество. Твердое вещество растворяли в 50 мл воды при нагревании, затем охлаждали в ледяной бане; подкисляли 10 мл конц. хлористоводородной кислоты. Образовывался белый осадок; его отфильтровывали; промывали водой; сушили в высоком вакууме в течение ночи с получением 2-метил-4-(1-метилциклопропил)бензойной кислоты (2,18 г, 11,46 ммоля) MS (ESI) 189,1 (M-Н)-.
Пример 40: 2-Метил-4-(1-метилциклопропил)бензоилхлорид
2-Метил-4-(1-метилциклопропил)бензойную кислоту (2,139 г, 11,243 ммоля) и пентахлорид фосфора (2,575 г, 12,37 ммоля) загружали в колбу объемом 50 мл при перемешивании. Эти твердые вещества растворяли при 100°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 120°С с обратным холодильником в атмосфере N2. После этого полученный оксихлорид фосфора отгоняли при 140°С из реакционной смеси. Всю реакционную смесь охлаждали до КТ, и реакционная смесь все еще оставалась раствором. Целевой продукт перегоняли перегонкой Кюгельроха (150°С/4 мбар) с получением 2-метил-4-(1-метилциклопропил)бензоилхлорида (1,92 г, 9,2 ммоля).
Пример 41: N-[3-Бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-2-метил-4-(1-метилциклопропил)бензамид
3-Бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фениламин (2,91 г, 9,2 ммоля), 2-метил-4-(1-метилциклопропил)бензоилхлорид (1,92 г, 9,2 ммоля) (пример 40), N,N-диизопропилэтиламин (2,41 мл, 13,8 ммоля) и 4-диметиламинопиридин (0,112 г, 0,92 ммоля) растворяли в 20 мл безводного ТГФ. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи; осадок отфильтровывали; концентрировали и экстрагировали этилацетатом; промывали 2 М фосфатным буфером с рН 5,5, затем водой и насыщенным раствором хлорида натрия; сушили сульфатом натрия; отфильтровывали; концентрировали. Получали 4,69 г масла. Сырой продукт очищали хроматографией на 80 г силикагеля (градиент элюирования 0-20% этилацетата в гексане в течение 25 мин, затем 20-100% этилацетата в гексане в течение 30 мин) с получением N-[3-бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-2-метил-4-(1-метилциклопропил)бензамида (3,51 г, 7,185 ммоля) MS (ESI) 510 (М+Na+).
Пример 42: 2-[3-Бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-3-гидрокси-7-(1-метилциклопропил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он
2,2,6,6-Тетраметилпиперидин (2,28 г, 16,17 ммоля) растворяли в 13 мл безводного ТГФ при перемешивании; охлаждали с помощью смеси этиленгликоль/лед до -15°С. По каплям добавляли бутиллитий, 2,5 М в гексане (6,16 мл, 15,4 ммоля), и температуру поддерживали около -15°С, и перемешивали в течение 30 мин при -15°С. Раствор N-[3-бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-2-метил-4-(1-метилциклопропил)бензамида в 20 мл безводного ТГФ добавляли по каплям в течение 10 минут к реакционной смеси при -15°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Затем добавляли одной порцией 3,55 мл ДМФА. Реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ. Смесь перемешивали в течение 2 часов при КТ, затем охлаждали до 0°С, гасили 25 мл 1 М раствора гидросульфата калия; экстрагировали смесью этилацетат/вода; органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия; сушили сульфатом натрия; отфильтровывали и концентрировали. Получали 2,71 г коричневого масла. Перекристаллизация из ДХМ и гексана приводила к получению 2-[3-бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-3-гидрокси-7-(1-метилциклопропил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (1,134 г, 2,2 ммоля) MS (ESI) 516,0 (M-H)-.
Пример 43: 2-[3-Бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-7-(1-метилциклопропил)-2Н-изохинолин-1-он
2-[3-Бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-3-гидрокси-7-(1-метилциклопропил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (1,134 г, 2,2 ммоля) (пример 42) растворяли в 13 мл ДХМ при КТ; после добавления ТЭА (1,31 мл, 9,44 ммоля) добавляли метансульфонилхлорид (0,478 г, 4,171 ммоля). Смесь перемешивали в течение 1,5 часов при КТ, но реакция протекала в течение 10 минут в соответствии с LCMS. Реакционную смесь экстрагировали смесью ДХМ/вода; органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия; сушили сульфатом натрия; отфильтровывали; концентрировали с получением 2-[3-бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-7-(1-метилциклопропил)-2Н-изохинолин-1-она (1,094 г, 2,2 ммоля) MS (ESI) 520,0 (М+Na+).
Общая схема 3
Пример 44: Этиловый эфир 2-(3-бром-2-метилфенил)-3-(3-диметиламинофениламино)акроловой кислоты
Бензиловый эфир (3-бром-2-метилфенил)уксусной кислоты (421 мг, 1,32 ммоля) растворяли в этилформиате (2,5 мл, 31 ммоль). Добавляли гидрид натрия (95%, 67 мг, 2,6 ммоля). После перемешивания в течение 30 минут реакцию гасили 1М водн. раствором HCl. Смесь разделяли между этилацетатом и водой, Этилацетатный слой промывали водой, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме.
Часть этого материала и N,N-диметилбензол-1,3-диамин (96 мг, 0,70 ммоля) перемешивали в 1 мл этанола в течение 18 часов. Смесь концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 5 до 20% этилацетат/гексан) с получением этилового эфира 2-(3-бром-2-метилфенил)-3-(3-диметиламинофениламино)акриловой кислоты (164 мг, 0,407 ммоля). MS (ESI) 405,0 (М+Н)+.
Пример 45: 3-(3-Бром-2-метилфенил)-7-диметиламино-1Н-хинолин-4-он
К этиловому эфиру 2-(3-бром-2-метилфенил)-3-(3-диметиламинофениламино)акриловой кислоты (100 мг, 0,248 ммоля) (пример 44) добавляли 4 г полифосфорной кислоты. Смесь перемешивали при 140°С в течение 10 минут. Добавляли 50 мл воды, и смесь перемешивали. Полученный осадок отфильтровывали и промывали водой. Фильтрат экстрагировали раствором 10% метанол/ДХМ. Органический слой сушили безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток объединяли с осадком и очищали ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 2 до 5% метанол/ДХМ) с получением 3-(3-бром-2-метилфенил)-7-диметиламино-1Н-хинолин-4-она (22 мг, 0,062 ммоля). MS (ESI) 357,0 (М+Н)+.
Общая схема 4
Общая схема 5
Пример 46: 4-Бром-2-(2-бромэтил)бензолсульфонилхлорид
Хлорсульфоновую кислоту (17 мл) добавляли по каплям к 1-бром-3-(2-бромэтил)бензолу (5 г, 19 ммолей) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем в течение 3 ч при КТ. Смесь медленно выливали в смесь лед-вода и экстрагировали метиленхлоридом, и объединенные органические слои упаривали при пониженном давлении с получением 4,3 г сырого 4-бром-2-(2-бромэтил)бензолсульфонилхлорида, который использовали непосредственно в следующей реакции (см. схему 5). MS (ESI) 342,9 (M-Cl+OH)-.
Пример 47: Анализ на ингибирование тирозинкиназы Брутона (Btk)
Анализ основан на захвате радиоактивного 13Р фосфорилированного продукта фильтрацией. Взаимодействия Btk, биотинилированного SH2 пептидного субстрата (гомология Src) и АТФ приводят к фосфорилированию пептидного субстрата. Биотинилированный продукт связывается с сефарозными гранулами стрептавидина. Все связавшиеся радиоактивно меченые субстраты определяли сцинтилляционным счетчиком.
Анализируемые планшеты представляли собой 96-луночные полипропиленовые (Greiner) и 96-луночные с 1,2 мкм гидрофильным PVDF фильтровальные планшеты (Millipore). Записанные концентрации являлись конечными концентрациями анализов: 10-100 мкМ соединений в ДМСО (Burdick and Jackson), 5-10 нМ фермента Btk (His-меченый, полноцепочечный), 30 мкМ пептидного субстрата (Биотин-Аса-AAAEEIYGEI-NH2), 100 мкМ АТФ (Sigma), 8 мМ имидазола (Sigma, pH 7,2), 8 мМ глицерин-2-фосфата (Sigma), 200 мкМ EGTA (Roche Diagnostics), 1 мМ MnCl2 (Sigma), 20 мМ MgCl2 (Sigma), 0,1 мг/мл БСА (Sigma), 2 мМ DTT (Sigma), 1 мкСi 33Р АТФ (Amersham), 20% сефарозных гранул стрептавидина (Amersham), 50 мМ EDTA (Gibco), 2 M NaCl (Gibco), 2 M NaCl вес./ 1% фосфорной кислоты (Gibco), microscint-20 (Perkin Elmer).
Определения IC50 рассчитывали из 10 точек данных для соединения, используя данные, полученные в стандартном анализаторе 96-леночных планшет. Одно контрольное соединение и семь неизвестных ингибиторов тестировали для каждой планшеты, и каждую планшету анализировали дважды. Обычно, соединения разбавляли на половину-log, начиная с 100 мкМ и заканчивая при 3 нМ. Контрольным соединением являлся стауроспорин. Фон рассчитывали в отсутствие пептидного субстрата. Общую активность определяли в присутствии пептидного субстрата. Следующую методику использовали для определения ингибирования Btk.
1. Получение образца: Тестируемые соединения разбавляли с возрастанием на половину-log буфером для анализа (имидазол, глицерин-2-фосфат, EGTA, MnCl2, MgCl2, БСА).
2. Получение гранул
а) Гранулы промывали центрифугированием при 500 g
б) Восстанавливали гранулы с помощью PBS и EDTA с получением 20% суспензии гранул
3. Предварительно инкубировали реакционную смесь без субстрата (буфер для анализа, DTT, АТФ, Р АТФ) и смешивали с субстратом (буфер для анализа, DTT, АТФ, Р АТФ, пептидный субстрат) при 30°С в течение 15 мин.
4. Для начала анализа предварительно инкубировали 10 мкм Btk в ферментативном буфере (имидазол, глицерин-2-фосфат, БСА) и 10 мкл тестируемых соединений в течение 10 мин при КТ.
5. Добавляли 30 мкл реакционной смеси без или с субстратом к Btk и соединениям.
6. Инкубировали 50 мкл общей смеси для анализа в течение 30 мин при 30°С.
7. Переносили 40 мкл смеси для анализа в 150 мкл суспензии гранул на фильтровальную планшету для остановки реакции.
8. Промывали фильтровальную планшету через 30 мин следующими стадиями:
а) 3×250 мкл NaCl
б) 3×250 мкл NaCl, содержащего 1% фосфорной кислоты
в) 1×250 мкл H2O
9. Сушили планшету в течение 1 ч при 65°С или в течение ночи при КТ
10. Добавляли 50 мкл microscint-20 и определяли 33Р ед. в минуту на сцинтилляционном счетчике.
Рассчитывали процентную активность из ряда данных ед. в минуту:
Процентная активность = (образец - bkg)/(общая активность - bkg)×100
Рассчитывали значение IC50 из процентной активности, используя одностороннюю дозозависимую сигмоидальную модель:
у=А+((В-А)/(1+((х/С)D))))
х = конц. соед., у = % активности, А = мин, В = max, С=IC50, D=1 (наклон)
Некоторые результаты представлены ниже в таблице II:
Пример 48: Ингибирование В-клеточной активации - анализ В-клеток FLIPR в клетках Ramos
Ингибирование В-клеточной активации соединениями настоящего изобретения показано определением эффекта тестируемых соединений на анти-IgM стимулируемые В-клеточные отклики.
Анализ с В-клетками FLIPR клеточным функциональным способом определения действия потенциальных ингибиторов повышения внутриклеточного кальция в ответ на стимулирование анти-IgM антител. Клетки Ramos (клеточная линия лимфомы Буркитта человека. ATCC-No. CRL-1596) выращивали в среде для роста (описана ниже). За один день до анализа клетки Ramos суспендировали в свежей среде для роста (такой же, как описано выше) и помещали в концентрации 0,5×106/мл. в колбы для тканевых культур. В день анализа клетки подсчитывали и помещали в концентрации 1×106/мл в среду для роста с 1 мкМ FLUO-3AM (TefLabs Cat-No. 0116, полученный в безводном ДМСО и 10% плуроновой кислоты) в колбу для тканевых культур, и инкубировали при 37°С (4% СО2) в течение одного часа. Для удаления внеклеточного красителя клетки собирали центрифугированием (5 мин, 1000 об/мин), повторно суспендировали в буфере FLIPR (описан ниже) в концентрации 1×106 клеток/мл, и затем переносили в 96-луночные покрытые поли-D-лизином черные/прозрачные планшеты (BD Cat-No. 356692) в концентрации 1×105 клеток на лунку. Тестируемые соединения добавляли при различных концентрациях в диапазоне от 100 мкМ до 0,03 мкМ (7 концентраций, подробности ниже), и оставляли инкубироваться с клетками в течение 30 мин при КТ. Передачу Са2+ клетками Ramos стимулировали добавлением 10 мкг/мл анти-IgM (Southern Biotech, Cat-No. 2020-01), и измеряли на FLIPR (Molecular Devices, получение изображений для 96-луночных планшет, используя камеру CCD с аргонным лазером при возбуждении 480 нМ).
Среды/Буферы:
Среда для роста: RPMI 1640 среда с L-глутамином (Invitrogen, Cat-No. 61870-010), 10% сыворотки теленка (FBS, Summit Biotechnology Cat-No. FP-100-05); 1 мМ пирувата натрия (Invitrogen Cat. No. 11360-070).
Буфер FLIPR: HBSS (Invitrogen, Cat-No. 141175-079), 2 мМ CaCl2 (Sigma Cat-No. C-4901), HEPES (Invitrogen, Cat-No. 15630-080), 2,5 мМ пробенецида (Sigma, Cat-No. P-8761), 0,1% БСА (Sigma, Cat-No. A-7906), 11 мМ глюкозы (Sigma, Cat-No. G-7528).
Подробности разбавления соединения:
Для достижения наибольшей конечной концентрации для анализа 100 мкМ, 24 мкл 10 мМ стокового раствора соединения (полученного в ДМСО) добавляли непосредственно к 576 мкл буфера FLIPR. Тестируемые соединения разбавляли в буфере FLIPR (используя Biomek 2000 автоматическое пипетирующее устройство), получая следующую схему разбавления: носитель, 1,00×10-4 М, 1,00×10-5, 3,16×10-6, 1,00×10-6, 3,16×10-7, 1,00×10-7, 3,16×10-8.
Внутриклеточные повышения кальция записывали, используя max-min статистику (вычитая остаточную базовую линию из пика, вызванного добавлением стимулирующего антитела) с помощью контрольного и статистического программного обеспечения Molecular Devices FLIPR. Значения IC50 определяли, используя графики нелинейных кривых (программное обеспечение GraphPad Prism).
Пример 49: Вызванный коллагеном артрит у мыши (mCIA)
На день 0 мышам вводили в основание хвоста или в несколько участков на спине эмульсию коллагена типа II (чк) в адъюванте Complete Freund (CFA). После иммунизации коллагеном у животных развивался артрит через 21-35 суток. Приступы артрита синхронизировали (поддерживали) систематическим введением коллагена в адъюванте Incomplete Freund (IFA; чк) на день 21. Животных исследовали каждый день после 20 дня на любой приступ умеренного артрита (оценка 1 или 2; см. описание значений ниже), который являлся сигналом для повышения. После повышения мышей отмечали и вводили кандидат терапевтических агентов в течение предварительно определенного времени (обычно 2-3 недели) и с частотой дозы один раз в день (QD) или два раза в день (BID).
Пример 50: Вызванный коллагеном артриту крыс (rCIA)
На день 0 крысам вводили эмульсию коллагена типа II теленка в адъюванте Incomplete Freund (IFA) чрескожно (чк) в нескольких местах спины. Стимулятор инъекции коллагеновой эмульсии вводили примерно на 7 день (чк) в основание хвоста или, альтернативно, в несколько мест на спине. Артрит обычно наблюдали на 12-14 сутки после первой коллагеновой инъекции. Животные могут быть оценены на развитие артрита, как описано далее (оценка артрита), с 14 дня и далее. Животным вводили кандидат терапевтических агентов профилактическим способом начиная с вторичной обработки и в течение предварительно определенного времени (обычно 2-3 недели) и с частотой дозы один раз в день (QD) или два раза в день (BID).
Пример 51: Оценка артрита
В обеих моделях (примеры 38 и 39) развитие воспаления лапок и суставов конечностей количественно определяли с помощью оценочной системы, которая включает оценку 4 лапок по критериям, описанным ниже:
Оценка: 1 = опухание и/или покраснение лапки или одной единицы.
2 = опухание двух или более суставов.
3 = сильное опухание лапки с участием более двух суставов.
4 = тяжелый артрит всех лапок и единиц.
Оценки проводили на 0 день для измерения базовой линии, и начинали снова при первых знаках или опухании вплоть до трех раз в неделю до окончания эксперимента. Артритный индекс для каждой мыши получали складыванием четырех оценок отдельных лапок, получая максимальную оценку 16 для животного.
Пример 52: Модель астмы In Vivo у крыс
Самцам крыс Brown-Norway вводили внутрибрюшинно 100 мкг ОА (овальбумина) в 0,2 мл закваски один раз в неделю в течение трех недель (день О, 7 и 14). На день 21 (через неделю после последнего введения) крысам вводили q.d. носитель или состав соединения подкожно за 0,5 часа до ОА аэрозольного введения (1% ОА в течение 45 минут), и останавливали через 4 или 24 часа после введения. После умерщвления сыворотку и плазму собирали у всех животных для серологии и РК, соответственно. Вводили трахеальную канюлю, и легкие промывали ЗХ PBS. Жидкость BAL анализировали на общее количество лейкоцитов и дифференциальное количество лейкоцитов. Общее количество лейкоцитов в аликвоте клеток (20-100 мкл) определяли с помощью Coulter Counter. Для определения дифференциального количества лейкоцитов, 50-200 мкл образца центрифугировали в Cytospin и окрашивали Diff-Quik. Доли моноцитов, эозинофилов, нейтрофилов и лимфоцитов подсчитывали с помощью оптической микроскопии, используя стандартные морфологические критерии, и выражая как процентные соотношения. Некоторые ингибиторы Btk показали снижение общего количества лейкоцитов в BAL у чувствительных к ОА крыс по сравнению с контрольными уровнями.
Пример 53: Фармацевтические композиции
Композиция для перорального введения (А)
Ингредиенты смешивали и наполняли в капсулы, содержащие около 100 мг каждая; одна капсула содержит приблизительно общую суточную дозировку.
Композиция для перорального введения (Б)
Ингредиенты объединяли и гранулировали, используя растворитель, такой как метанол. Состав затем сушили и спрессовывали в таблетки (содержащие около 20 мг активного соединения) с помощью подходящего устройства для получения таблеток.
Композиция для перорального введения (В)
Ингредиенты смешивали с получением суспензии для перорального введения.
Парентеральный состав (Г)
Активный ингредиент растворяли в части воды для инъекций. Затем добавляли достаточное количество хлорида натрия при перемешивании до получения изотонического раствора. Раствор доводили до нужного веса оставшимся количеством воды для инъекций, отфильтровывали через фильтр с мембраной 0,2 микрон, и упаковывали в стерильных условиях.
Состав суппозиторий (Д)
Ингредиенты расплавляли вместе и смешивали в паровой бане, и выливали в формы, содержащие 2,5 г общего веса.
Местный состав (Е)
Вышеизложенное изобретение описано более подробно с помощью иллюстраций и примеров с целью ясности и понимания. Специалисту в данной области техники очевидно, что изменения и модификации могут быть проведены в объеме прилагаемой формулы изобретения. Следовательно, следует понимать, что приведенное выше описание предназначено для иллюстрации, и не является ограничивающим. Объем изобретения, следовательно, должен определяться не со ссылкой на приведенное описание, но должен определяться со ссылкой на последующие пункты формулы изобретения, наряду с полным объемом эквивалентов, на которые такие пункты формулы изобретения распространяются.
Все приведенные в описании патенты, опубликованные заявки и научные статьи включены сюда полностью в качестве ссылки в той степени, как если бы каждый патент, опубликованная заявка и научная статья были бы индивидуально включены в качестве ссылки.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ИНГИБИТОРЫ ТИРОЗИНКИНАЗЫ БРУТОНА | 2010 |
|
RU2542585C2 |
| НОВЫЕ ПИРИДИНОНЫ И ПИРИДАЗИНОНЫ | 2009 |
|
RU2505538C2 |
| НОВЫЕ ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИДИН-2-ОНЫ И ПИРИДАЗИН-3-ОНЫ | 2009 |
|
RU2500680C2 |
| ИНГИБИТОРЫ JNK | 2009 |
|
RU2504545C2 |
| ПРИМЕНЕНИЕ РЕЦЕПТОРА АНТАГОНИСТА ЕР4 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХРЯЩЕВОЙ БОЛЕЗНИ | 2014 |
|
RU2663620C2 |
| ИДЕНТИФИКАЦИЯ МУТАЦИИ LKB1 В КАЧЕСТВЕ ПРОГНОСТИЧЕСКОГО БИОМАРКЕРА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К ИНГИБИТОРАМ TOR-КИНАЗЫ | 2011 |
|
RU2565034C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТАГОНИСТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ НА MGLU R ЧЕЛОВЕКА | 1998 |
|
RU2203889C2 |
| ПРИМЕНЕНИЕ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА EP4 В ЛЕЧЕНИИ IL-23-ОПОСРЕДУЕМЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2011 |
|
RU2571816C2 |
| СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ | 2012 |
|
RU2665021C2 |
| СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ | 2012 |
|
RU2792010C2 |
Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к производным 5-фенил-1Н-пиразин-2-она общей формулы II или к их фармацевтически приемлемым солям, где R представляет собой -R1 или -R1-R2-R3; R1 представляет собой арил или гетероарил, и необязательно замещен одним или двумя R1'; где каждый R1' независимо представляет собой C1-6алкил, галоген или C1-6галогеналкил; R2 представляет собой -C(=O), -СН2-; R3 представляет собой R4; где R4 представляет собой аминогруппу или гетероциклоалкил, и необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C1-6алкила, гидроксигруппы, оксогруппы, C1-6гидроксиалкила, С1-6алкоксигруппы; Q представляет собой СН2; Y1 представляет собой C1-6алкил; Y2 представляет собой Y2b; где Y2b представляет собой C1-6алкил, необязательно замещенный одним Y2b'; где Y2b' представляет собой гидроксигруппу; n и m имеют значение 0; Y4 представляет собой Y4c или Y4d; где Y4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный галогеном; и Y4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или более C1-6алкилом; где "арил" обозначает фенил или нафтил, "гетероарил" обозначает моноциклический или бициклический радикал, содержащий от 5 до 9 атомов в цикле, содержащий по крайней мере одно ароматическое кольцо, содержащее от пяти до шести атомов в кольце, с одним или двумя N или O гетероатомами, причем остальные атомы в кольце являются атомами углерода, при условии, что точка присоединения гетероарильного радикала находится в ароматическом кольце, "гетероциклоалкил" обозначает моновалентный насыщенный циклический радикал, состоящий из одного кольца, содержащего от пяти до шести атомов в кольце, с одним или двумя кольцевыми гетероатомами, выбранными из N, О или SO2. Также изобретение относится к применению соединения формулы II и к фармацевтической композиции на основе соединения формулы II. Технический результат: получены новые соединения, полезные для модулирования активности Btk и лечения заболеваний, связанных с избыточной активностью Btk. 4 н. и 3 з.п.ф-лы, 2 табл., 53 пр.
1. Соединение формулы II:
где
R представляет собой -R1 или -R1-R2-R3;
R1 представляет собой арил или гетероарил, и необязательно замещен одним или двумя R1'; где каждый R1' независимо представляет собой C1-6алкил, галоген или C1-6галогеналкил;
R2 представляет собой -C(=O), -СН2-;
R3 представляет собой R4; где R4 представляет собой аминогруппу или гетероциклоалкил, и необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C1-6алкила, гидроксигруппы, оксогруппы, C1-6гидроксиалкила, С1-6алкоксигруппы;
Q представляет собой СН2;
Y1 представляет собой C1-6алкил;
Y2 представляет собой Y2b; где Y2b представляет собой C1-6алкил, необязательно замещенный одним Y2b'; где Y2b' представляет собой гидроксигруппу;
n имеет значение 0;
m имеет значение 0;
Y4 представляет собой Y4c или Y4d; где
Y4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный галогеном; и
Y4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или более C1-6алкилом;
где "арил" обозначает фенил или нафтил,
"гетероарил" обозначает моноциклический или бициклический радикал, содержащий от 5 до 9 атомов в цикле, содержащий по крайней мере одно ароматическое кольцо, содержащее от пяти до шести атомов в кольце, с одним или двумя N или O гетероатомами, причем остальные атомы в кольце являются атомами углерода, при условии, что точка присоединения гетероарильного радикала находится в ароматическом кольце,
"гетероциклоалкил" обозначает моновалентный насыщенный циклический радикал, состоящий из одного кольца, содержащего от пяти до шести атомов в кольце, с одним или двумя кольцевыми гетероатомами, выбранными из N, О или SO2,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение формулы II по п.1, где Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
3. Соединение формулы II по п.1, где Q представляет собой СН2.
4. Соединение формулы II по п.1, где Y4 представляет собой Y4c или Y4d; где Y4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный галогеном; и Y4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или несколькими С1-6алкилами.
5. Применение соединения формулы II по любому из пп.1-4 для изготовления лекарственного средства для лечения воспалительного и/или аутоиммунного состояния или для ингибирования В-клеточной пролиферации.
6. Применение соединения формулы II по любому из пп.1-4 для изготовления лекарственного средства для лечения артрита.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении Btk, включающая соединение формулы II по любому из пп.1-4 в смеси по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
| Станок для изготовления деревянных ниточных катушек из цилиндрических, снабженных осевым отверстием, заготовок | 1923 |
|
SU2008A1 |
| Станок для изготовления деревянных ниточных катушек из цилиндрических, снабженных осевым отверстием, заготовок | 1923 |
|
SU2008A1 |
| Пломбировальные щипцы | 1923 |
|
SU2006A1 |
| ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2001 |
|
RU2289581C2 |
