МОДУЛЯТОРЫ КИНАЗЫ, АССОЦИИРОВАННОЙ С РЕЦЕПТОРОМ ИНТЕРЛЕЙКИНА-1 Российский патент 2012 года по МПК C07D401/14 C07D403/12 C07D403/14 A61K31/4164 A61K31/44 A61P35/00 A61P29/00 A61P25/28 A61P11/06 

Описание

По настоящей заявке испрашивается приоритет согласно заявке на патент США № 60/842801, поданной 7 сентября 2006.

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые модулируют киназу, ассоциированную с рецептором интерлейкина (IRAK) и полезны при лечении или предотвращении воспалительных связанных с пролиферацией клеток и иммунной системой состояний и заболеваний. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к применению указанных соединений в предотвращении или лечении состояний или заболеваний, опосредуемых IRAK.

В привлечении клеток иммунной системы в участок поражения задействованы согласованные взаимодействия большого числа растворимых медиаторов. Оказалось, что ключевая роль в этих процессах принадлежит нескольким цитокинам, в частности IL-1 и TNF (фактор некроза опухоли). Оба цитокина продуцируются мононуклеарными клетками и макрофагами, а также клетками других типов. С точки зрения физиологии, они вызывают множество одинаковых провоспалительных ответов, включая лихорадку, сонливость и анорексию, мобилизацию и активацию полиморфонуклеарных лейкоцитов, индукцию ферментов циклооксигеназы и липоксигеназы, повышение экспрессии молекул адгезии, активацию B-клеток, T-клеток и природных клеток-киллеров, а также стимуляцию продукции других цитокинов. Другие эффекты включают участие в дегенерации тканей, наблюдаемой при хронических воспалительных состояниях, такое как стимуляция пролиферации фибробластов, индукция коллагеназы и т.п. Также они предположительно участвуют в процессах резорбции кости и регуляции жировой ткани. Таким образом, такие цитокины играют ключевую роль в большом количестве патологических состояний, включая ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, рассеянный склероз, диабет, ожирение, рак, сепсис и т.д.

Значение IL-1 в воспалении было продемонстрировано способностью высокоспецифичного белка антагониста рецептора IL-1 (IL-1Ra или IRAP) облегчать воспалительные состояния. См., например, Dinarello, Cytokine Growth Factor Rev., 1997, 8: 253-265.

Обработка клеток IL-1 приводит к образованию комплекса, состоящего из двух цепей рецептора IL-1, IL-1R1 и IL-1RacP, и образующийся в результате гетеродимер рекрутирует молекулу-адаптор, обозначаемую MyD88. См., например, Wesche et al., J. Biol. Chem., 1999, 274: 19403-19410. MyD88 связывается с белком, обозначаемым IRAK (киназа, ассоциированная с рецептором IL-1). См., например, O'Neill et al., J. Leukoc. Biol., 1998, 63(6):650-657; Auron, Cytokine Growth Factor Rev., 1998, 9(3-4): 221-237; и O'Neill, Biochem. Soc. Trans., 2000, 28(5): 557-563. Затем происходит фосфорилирование и высвобождение IRAK из комплекса с рецептором, после чего она взаимодействует с фактором, ассоциированным с рецептором фактора некроза опухоли, TRAF6, который передает сигнал следующим ниже по каскаду эффекторным молекулам. См., например., Cao et al., Nature, 1996, 383: 443-446. TRAF6 может запускать каскад киназ NIK/IKK, что приводит к активации фактора NF-каппа B. NF-каппа B регулирует ряд генов, которые, в свою очередь, регулируют иммунный и воспалительный ответы.

Было описано четыре типа IRAK: IRAK-1 (см., например, Cao et al., Science, 1996, 271: 1128-1131), IRAK-2 (см., например, Muzio et al., Science, 1997, 278: 1612-1615), моноцит-специфичная IRAK-M, также известная как IRAK-3 (см., например, Wesche et al., J. Biol. Chem., 1999, 274: 19403-10), и IRAK-4 (см., например, публикацию PCT № WO 01/051641). Было показано, что белки IRAK играют роль в передаче сигналов, отличных от порождаемых рецепторами IL-1, включая сигналы, запускаемые активацией рецепторов IL-18 (см., например, Kanakaraj et al., J. Exp. Med., 1999, 189(7): 1129-1138) и рецепторами LPS (см., например, Yang et al., J. Immunol., 1999, 163: 639-643; и Wesche et al., J. Biol. Chem., 1999, 274: 19403-19410). Было показано, что повышенная экспрессия IRAK-2 и IRAK-M способна изменять ответ на IL-1 и LPS в линии клеток, дефицитной по IRAK.

Идентификация соединений, которые модулируют функцию белка IRAK, представляет собой привлекательный подход к разработке терапевтических агентов для лечения воспалительных связанных с пролиферацией клеток и иммунной системой состояний и заболеваний, связанных с опосредуемой IRAK передачей сигнала, таких как ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, рассеянный склероз, диабет, ожирение, аллергические заболевания, псориаз, астма, отторжение трансплантата, рак и сепсис.

Согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (I):

или их фармацевтически приемлемые соли.

В формуле (I)

R¹ представляет собой необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный циклоалифатический радикал, необязательно замещенный гетероциклоалифатический радикал, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

R² представляет собой H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный циклоалифатический радикал, необязательно замещенный гетероциклоалифатический радикал, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

каждый из a, a', b и c независимо представляет собой N или C(R³);

каждый из R³, R⁵ и R⁶ независимо представляет собой H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный алкокси, ацил, галоген, гидрокси, амино, нитро, циано, гуанидино, амидино, карбокси, сульфо, меркапто, сульфанил, сульфинил, сульфонил, сульфонамид, амидо, сульфамид, мочевину, тиомочевину, карбамоил, циклоалифатический радикал, циклоалкилокси, гетероциклоалифатический радикал, гетероциклоалкилокси, арил, аралкил, арилокси, ароил, гетероарил, гетероаралкил, гетероарилокси или гетероароил;

R⁴ представляет собой H;

K представляет собой -O-, -S(O)_i-, -N(R^X')-, -C(O)- или -C(R^X')(R^Y')-;

J представляет собой связь, -O-, -S(O)_i-, -N(R^X')-, алкилен, -C(O)-, -C(O)-O-, -CO-NR^X'-, -(CH₂)_p-N(R^X')- или -N(R^X')-C(O)-;

каждый из R^X' и R^Y' независимо представляет собой H или необязательно замещенный алифатический радикал;

n равно 0, 1, 2 или 3;

i равно 0, 1 или 2; и

p равно 1, 2, 3 или 4;

при условии, что если R¹ представляет собой незамещенный алкил и J представляет собой -O-, то R² представляет собой Н, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный арил или незамещенный гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления K представляет собой -N(R^X')-.

В некоторых вариантах осуществления R^X' представляет собой Н.

В других вариантах осуществления R¹ представляет собой необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный циклоалифатический радикал, необязательно замещенный бициклоалифатический радикал или необязательно замещенный гетероциклоалифатический радикал. Если R¹ представляет собой необязательно замещенный алифатический радикал или необязательно замещенный циклоалифатический радикал, каждый из заместителей R¹ может независимо представлять собой галоген, амино, сульфанил, меркапто, оксо, гидроксил или алкокси.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил. Если R¹ представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, каждый из заместителей R¹ может независимо представлять собой галоген, амино, сульфанил, меркапто, галогеналкил, циано, нитро, галогеналкокси, гидроксил или алкокси.

В других вариантах осуществления R¹ представляет собой циклогексил, фенил или алкил, каждый из которых может быть независимо замещен галогеном, гидрокси, амино, алкокси, амидо, алкокси или алкилом.

В некоторых вариантах осуществления J представляет собой связь, -O-, -N(R^X')-, алкилен (например, содержащий 1-4 атома углерода), -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-N(R^X')-, -(CH₂)_p-N(R^X')- или -N(R^X')-C(O)-.

В некоторых вариантах осуществления J представляет -O-.

В некоторых вариантах осуществления J представляет собой связь или алкилен (например, содержащий 1-4 атома углерода).

В некоторых вариантах осуществления J представляет собой -CH₂-.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный (циклоалкил)алкил или необязательно замещенный (гетероциклоалкил)алкил.

В некоторых вариантах осуществления R²-J- представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный (циклоалкил)алкил или необязательно замещенный (гетероциклоалкил)алкил.

В некоторых вариантах осуществления R²-J- представляет собой Н, гидроксиметил, 4-(2-(пиридин-4-ил)этил)пиперазин-1-ил)метил, карбэтокси, морфолинометил циклопентиламидо, изопентиламидо, пиперидинилметил или пирролидинкарбонил.

В других вариантах осуществления R⁵ представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил. Если R⁵ представляет собой необязательно замещенный арил (например, фенил) или необязательно замещенный гетероарил (например, пиридинил), каждый из заместителей R⁵ может независимо представлять собой галоген, амино, сульфанил, меркапто, сульфамидо, галогеналкил, циано, нитро, галогеналкокси, гидроксил или алкокси.

В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой (4-метокси)пиридин-3-ил, 3-метоксиметилфенил, 2-метоксифенил, 2-трифторметоксифенил или 3-аминофенил.

В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой Н или галоген (например, бром).

В некоторых вариантах осуществления n равно 0.

В других вариантах осуществления n равно 1.

В некоторых вариантах осуществления каждый из a, a', b и c независимо представляет собой C(R³).

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой Н.

В некоторых вариантах осуществления только один из a, a', b и c представляет собой N.

В некоторых вариантах осуществления два и только два из a, a', b и c представляет собой N.

В других вариантах осуществления R¹ представляет собой циклоалифатический радикал, необязательно замещенный гидрокси; J представляет собой -CH₂- или -CH₂-N(R^X')-; R⁵ представляет собой необязательно замещенный фенил или пиридил; каждый из a, a', b и c независимо представляет собой CH; и n равно 0.

В некоторых вариантах осуществления J представляет собой -CH₂-, и R² представляет собой необязательно замещенный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один N (атом азота), присоединенный к J.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой циклоалифатический радикал, необязательно замещенный гидрокси; J представляет собой -C(O)R²- или -CH₂-N(R^X')-; R⁵ представляет собой необязательно замещенный фенил или пиридил; каждый из a, a', b и c независимо представляет собой CH; и n равно 0.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой необязательно замещенный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один N (атом азота), присоединенный к J.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой алифатический радикал, необязательно замещенный гидрокси; R²-J- представляет собой Н; R⁵ представляет собой Н или галоген; каждый из a, a', b и c независимо представляет собой CH; и n равно 0.

В некоторых вариантах осуществления K представляет собой -NH-; R¹ представляет собой алкил (например, содержащий 1-4 атома углерода) или циклогексил и необязательно замещен гидрокси; J представляет собой связь или -CH₂-; R² представляет собой алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил; R⁵ представляет собой гетероарил или аминофенил; и n равно 0.

Примеры соединений формулы (I) включают

(2-(5-(3-аминофенил)-1H-индазол-3-иламино)-1-циклогексил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)метанол;

(1-циклогексил-2-(5-(3-(метоксиметил)фенил)-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)метанол;

4-(2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-3-иламино)-5-((4-(2-(пиридин-4-ил)этил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)циклогексанол;

этил 1-((2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-3-иламино)-1-(4-гидроксициклогексил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат;

(2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-3-иламино)-1-фенил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)метанол;

N-(1-циклогексил-5-(морфолинометил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-3-амин;

2-(5-(2-метоксифенил)-1H-индазол-3-иламино)-N-циклопентил-1-(4-гидроксициклогексил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид;

1-(4-гидроксициклогексил)-N-изопентил-2-(5-(2-метоксифенил)-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид;

(1-(4-гидроксициклогексил)-2-(5-(2-метоксифенил)-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)(пирролидин-1-ил)метанон;

N-циклопентил-1-(4-гидроксициклогексил)-2-(5-(2-(трифторметокси)фенил)-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид;

2-(5-(2-(трифторметокси)фенил)-1H-индазол-3-иламино)-1-(4-гидроксициклогексил)-N-изопентил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид;

этил 1-(4-гидроксициклогексил)-2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат;

4-(5-(гидроксиметил)-2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)циклогексанол;

(1-циклогексил-2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)метанол;

N-(1-циклогексил-5-(пиперидин-1-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-3-амин;

3-(2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-1-ол и

3-(2-(5-бром-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-1-ол.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим композициям, каждая из которых содержит соединение формулы (I), описанное или конкретно указанное выше, и способам применения соединения формулы (I) для модулирования функции белков IRAK для лечения воспалительных связанных с пролиферацией клеток и иммунной системой состояний и заболеваний, связанных с опосредуемой IRAK передачей сигнала, таких как ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, рассеянный склероз, диабет, ожирение, аллергические заболевания, псориаз, астма, отторжение трансплантата, рак и сепсис.

Настоящее изобретение далее относится к способу лечения ревматоидного артрита, рассеянного склероза, сепсиса, остеоартрита, воспалительного заболевания кишечника, остеопороза, тяжелой псевдопаралитической миастении, инсульта, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, нарушения сократимости сердца, диабета I типа, диабета II типа, наследственного холодового аутовоспалительного синдрома, аллергических заболеваний, рака, псориаза, астмы или отторжения трансплантата у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).

Настоящее изобретение далее относится к способу лечения реагирующего на IRAK состояния или заболевания, состояния или заболевания, опосредуемого IRAK, или состояния или заболевания, опосредуемого NF-каппа B, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). Примеры таких состояний или заболеваний (расстройств) включают ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, аллергические заболевания, рак, псориаз, астму, рассеянный склероз, отторжение трансплантата и сепсис.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) вводят перорально, парентерально или местно.

В некоторых вариантах осуществления соединение вводят в комбинации с другим терапевтическим агентом. Примеры такого второго терапевтического агента включают метотрексат, сульфалазин, ингибитор СОХ-2, гидроксихлорохин, циклоспорин A, D-пеницилламин, инфликсимаб, этанерцепт, ауранофин, ауротиоглюкозу, сульфасалазин, аналоги сульфасалазина, мезаламин, кортикостероиды, аналоги кортикостероидов, 6-меркаптопурин, циклоспорин A, метотресат и инфликсимаб, интерферон бета-1 бета, интерферон бета-1 альфа азатиоприн, глатирамерацетат, глюкокортикостероид и циклофосфамид.

Настоящее изобретение далее относится к способу модулирования IRAK, который включает приведение клеток или белка IRAK в контакт с любым из описанных выше соединений. В некоторых вариантах осуществления указанные соединения ингибируют IRAK. В некоторых вариантах осуществления указанные соединения активируют IRAK

Настоящее изобретение далее относится к способу снижения активации NF-каппа B в клетке, который включает приведение клетки в контакт с любым из описанных выше соединений.

Для целей настоящего изобретения, химические элементы определены в соответствии с Периодической таблицей элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry и Physics, 75^е изд. Кроме того, общие принципы органической химии описаны у Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito (1999); и M.B. Smith и J. March, Advanced Organic Chemistry, 5^е изд., John Wiley & Sons, New York (2001). Содержание указанных источников полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

В настоящем описании термин “модулирование” означает либо снижение, либо повышение, например, активности, на некоторую измеримую величину. Соединения, которые модулируют функцию белков IRAK путем увеличения их активности, называют также агонистами, а соединения, которые модулируют функцию белков IRAK путем снижения их активности, называют также антагонистами

В настоящем описании фраза “лечение или снижение тяжести заболевания, опосредуемого IRAK” относится как к лечению заболеваний, которые непосредственно вызваны активностью IRAK, так и к снижению выраженности симптомов заболеваний, не вызываемых непосредственно активностью IRAK.

В настоящем описании термин “алифатический” (алифатический радикал, алифатический фрагмент) охватывает термины алкил, алкенил и алкинил, каждый из которых может быть замещенным, как указано ниже.

В настоящем описании “алкил” (радикал или группа) относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, содержащей 1-8 (например, 1-6 или 1-4) атомов углерода. Алкильная группа может быть линейной или разветвленной. Примеры алкильных групп включают, но без ограничения, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гептил и 2-этилгексил. Алкильная группа может быть замещенной (т.е. необязательно иметь заместители), где заместителями могут быть один или несколько заместителей, таких как галоген; циклоалифатический радикал (например, циклоалкил или циклоалкенил); гетероциклоалифатический радикал (например, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил); арил; гетероарил; алкокси; ароил; гетероароил; ацил (например, (алифатический радикал)карбонил, (циклоалифатический радикал)карбонил или (гетероциклоалифатический радикал)карбонил); нитро; циано; амидо (например, (циклоалкилалкил)амидо, ариламидо, аралкиламидо, (гетероциклоалкил)амидо, (гетероциклоалкилалкил)амидо, гетероариламидо, гетероаралкиламидо, алкиламидо, циклоалкиламидо, гетероциклоалкиламидо, ариламидо или гетероариламидо); амино (например, алифатический аминорадикал, циклоалифатический аминорадикал или гетероциклоалифатический аминорадикал); сульфонил (например, алифатический радикал-S(O)₂-); сульфинил; сульфанил; сульфокси; мочевина; тиомочевина; сульфонамид; сульфамид; оксо; карбокси; карбамоил; циклоалифатический оксирадикал; гетероциклоалифатический оксирадикал; арилокси; гетероарилокси; аралкилокси; гетероаралкилокси; алкоксикарбонил; алкилкарбонилокси или гидрокси. Без ограничения, примеры замещенных алкилов включают карбоксиалкил (такой как HO-(O)-C-алкил, алкоксикарбонилалкил и алкилкарбонилоксиалкил); цианоалкил; гидроксиалкил; алкоксиалкил; ацилалкил; аралкил; (алкоксиарил)алкил; (сульфонамино)алкил (например, алкил-S(O)₂-аминоалкил); аминоалкил; амидоалкил; (циклоалифатический радикал)алкил; силил (например триалкилсилил) и галогеналкил.

В настоящем описании “алкенил” означает алифатическую углеводородную группу, которая содержит 2-8 (например, 2-6 или 2-4) атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь. Как и в случае алкильной группы, алкенильная группа может быть линейной или разветвленной. Примеры алкенильных групп включают, но без ограничения, аллил, изопренил, 2-бутенил и 2-гексинил. Алкенильная группа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, такими как галоген; циклоалифатический радикал (например, циклоалкил или циклоалкенил); гетероциклоалифатический радикал (например, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил); арил; гетероарил; алкокси; ароил; гетероароил; ацил (например, (алифатический радикал)карбонил, (циклоалифатический радикал)карбонил или (гетероциклоалифатический радикал)карбонил); нитро; циано; амидо (например, (циклоалкилалкил)амидо, ариламидо, аралкиламидо, (гетероциклоалкил)амидо, (гетероциклоалкилалкил)амидо, гетероариламидо, гетероаралкиламидо алкиламидокарбонил, циклоалкиламинокарбонил, гетероциклоалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил или гетероариламинокарбонил); амино (например, алифатический аминорадикал, циклоалифатический аминорадикал, гетероциклоалифатический аминорадикал или алифатический сульфонаминорадикал); сульфонил (например, алкил-S(O)₂-, циклоалифатический радикал-S(O)₂- или арил-S(O)₂-); сульфинил; сульфанил; сульфокси; мочевина; тиомочевина; сульфонамид; сульфамид; оксо; карбокси; карбамоил; циклоалифатический оксирадикал; гетероциклоалифатический оксирадикал; арилокси; гетероарилокси; аралкилокси; гетероарилокси; алкоксикарбонил; алкилкарбонилокси или гидрокси. Без ограничения, некоторые примеры замещенных алкенилов включают: цианоалкенил, алкоксиалкенил, ацилалкенил, гидроксиалкенил, арилалкенил, (алкоксиарил)алкенил, (сульфонамино)алкенил (такой как (алкил-S(O)₂-аминоалкенил), аминоалкенил, амидоалкенил, (циклоалифатический радикал)алкенил и галогеналкенил.

В настоящем описании “алкинил” означает алифатическую углеводородную группу, которая содержит 2-8 (например, 2-6 или 2-4) атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь. Алкинильная группа может быть линейной или разветвленной. Примеры алкинильных групп включают, но без ограничения, пропаргил и бутинил. Алкинильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, такими как ароил; гетероароил; алкокси; циклоалкилокси; гетероциклоалкилокси; арилокси; гетероарилокси; аралкилокси; нитро; карбокси; циано; галоген; гидрокси; сульфо; меркапто; сульфанил (например, алифатический -S-радикал или циклоалифатический -S-радикал); сульфинил (например, алифатический радикал-S(O)- или циклоалифатический радикал-S(O)-); сульфонил (например, алифатический радикал-S(O)₂-, алифатический аминорадикал-S(O)₂- или циклоалифатический радикал-S(O)₂-); амидо (например, алкиламино, алкиламидо, циклоалкиламидо, гетероциклоалкиламидо, циклоалкиламидо, ариламино, ариламидо, аралкиламидо, (гетероциклоалкил)амидо, (циклоалкилалкил)амидо, гетероаралкиламидо, гетероариламидо или гетероариламидо); мочевина; тиомочевина; сульфонамид; сульфамид; алкоксикарбонил; алкилкарбонилокси; циклоалифатический радикал; гетероциклоалифатический радикал; арил; гетероарил; ацил (например, (циклоалифатический радикал)карбонил или (гетероциклоалифатический радикал)карбонил); амино (например, алифатический аминорадикал); сульфокси; оксо; карбамоил; (циклоалифатический радикал)окси; (гетероциклоалифатический радикал)окси или (гетероарил)алкокси.

В настоящем описании термин “амидо” охватывает и “аминокарбонил” и “карбониламино”. Каждый из указанных трех терминов, применяемый отдельно или вместе с другой группой, относится к амидогруппе, такой как -N(R^X)-C(O)-R^Y или -C(O)-N(R^X)₂, если она является концевой группой; или -C(O)-N(R^X)- или -N(R^X)-C(O)-, если она является неконцевой группой, где R^X и R^Y определены ниже. Примеры амидогрупп включают алкиламидо (например, алкилкарбониламино или алкиламинокарбонил), (гетероциклоалифатический радикал)амидо, (гетероаралкил)амидо, (гетероарил)амидо, (гетероциклоалкил)алкиламидо, ариламидо, аралкиламидо, (циклоалкил)алкиламидо и циклоалкиламидо.

В настоящем описании “амино” означает -N(R^X)(R^Y), где каждый из R^X и R^Y независимо представляет собой водород, алкил, циклоалифатический радикал, (циклоалифатический радикал)алифатический радикал, арил, аралифатический радикал, гетероциклоалифатический радикал, (гетероциклоалифатический радикал)алифатический радикал, гетероарил, карбокси, сульфанил, сульфинил, сульфонил, (алифатический радикал)карбонил, (циклоалифатический радикал)карбонил, ((циклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбонил, арилкарбонил, (аралифатический радикал) карбонил, (гетероциклоалифатический радикал)карбонил, ((гетероциклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбонил, (гетероарил)карбонил или (гетероалифатический радикал)карбонил, каждый из которых определен в настоящем описании и необязательно является замещенным. Примеры аминогрупп включают алкиламино, диалкиламино, ариламино и диариламино. Если термином “амино” обозначена неконцевая группа (например, алкилкарбониламино), ее можно представить в виде -N(R^X)-, где R^X имеет значения, определенные выше.

В настоящем описании “арил” сам по себе или как часть более крупного фрагмента, такого как “аралкил”, “аралкокси” или “арилоксиалкил”, относится к моноциклической (например, фенил); бициклической (например, инденил, нафталенил, тетрагидронафтил или тетрагидроинденил) и трициклической (например, флуоренил, тетрагидрофлуоренил, тетрагидроантраценил или антраценил) кольцевой системе, где моноциклическая кольцевая система является ароматической или по меньшей мере одно кольцо в бициклической или трициклической кольцевой системе является ароматическим. Бициклические и трициклические группы включают бензоконденсированные 2- или 3-членные карбоциклические кольца. Например, бензоконденсированные группы включают фенил, конденсированный с двумя или несколькими C_4-8карбоциклическими фрагментами. Арил может быть замещен одним или несколькими заместителями, включая алифатические (например, алкил, алкенил или алкинил); циклоалифатический радикал; (циклоалифатический радикал)алифатический радикал; гетероциклоалифатический радикал; (гетероциклоалифатический радикал)алифатический радикал; арил; гетероарил; алкокси; (циклоалифатический радикал)окси; (гетероциклоалифатический радикал)окси; арилокси; гетероарилокси; (аралифатический радикал)окси; (гетероалифатический радикал)окси; ароил; гетероароил; амино; оксо (на неароматическом карбоциклическом кольце бензоконденсированного бициклического или трициклического арила); нитро; карбокси; амидо; ацил (например, алифатический карбонил, (циклоалифатический радикал)карбонил, ((циклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбонил, (аралифатический радикал)карбонил, (гетероциклоалифатический радикал)карбонил, ((гетероциклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбонил или (гетероалифатический радикал)карбонил); сульфонил (например, алифатический радикал-S(O)₂- или амино-S(O)₂-); сульфинил (например, алифатический радикал-S(O)- или циклоалифатический радикал-S(O)-); сульфанил (например, алифатический радикал-S-); циано; галоген; гидрокси; меркапто; сульфокси; мочевина; тиомочевина; сульфонамид; сульфамид или карбамоил. Альтернативно арил может быть незамещенным.

Неограничивающие примеры замещенных арилов включают галогенарил (например, моно-, ди(например, п-, м-дигалогенарил) и (тригалоген)арил); (карбокси)арил (например, (алкоксикарбонил)арил, ((аралкил)карбонилокси)арил и (алкоксикарбонил)арил); (амидо)арил (например, (аминокарбонил)арил, (((алкиламино)алкил)аминокарбонил)арил, (алкилкарбонил)аминоарил, (ариламинокарбонил)арил и (((гетероарил)амино)карбонил)арил); аминоарил (например, ((алкилсульфонил)амино)арил или ((диалкил)амино)арил); (цианоалкил)арил; (алкокси)арил; (сульфонамид)арил (например, (аминосульфонил)арил); (алкилсульфонил)арил; (циано)арил; (гидроксиалкил)арил; ((алкокси)алкил)арил; (гидрокси)арил, ((карбокси)алкил)арил; (((диалкил)амино)алкил)арил; (нитроалкил)арил; (((алкилсульфонил)амино)алкил)арил; ((гетероциклоалифатический радикал)карбонил)арил; ((алкилсульфонил)алкил)арил; (цианоалкил)арил; (гидроксиалкил)арил; (алкилкарбонил)арил; алкиларил; (тригалогеналкил)арил; п-амино-м-алкоксикарбониларил; п-амино-м-цианоарил; п-галоген-м-аминоарил и (м-(гетероциклоалифатический радикал)-O-(алкил))арил.

В настоящем описании “аралифатический радикал” (группа), например, “аралкил”, означает алифатическую группу (например, C_1-4алкил), замещенную арилом. “Алифатический радикал,” “алкил” и “арил” определены в настоящем описании. Примером аралифатического радикала, такого как аралкил, является бензил.

В настоящем описании “аралкил” означает алкил (например, C_1-4алкил), замещенный арильной группой. Как “алкил”, так и “арил” определены выше. Примером аралкила является бензил. Аралкил может быть замещен одним или несколькими заместителями, такими как алифатический радикал (например, алкил, алкенил или алкинил, включая карбоксиалкил, гидроксиалкил или галогеналкил, такой как трифторметил); циклоалифатический радикал (например, циклоалкил или циклоалкенил); (циклоалкил)алкил; гетероциклоалкил; (гетероциклоалкил)алкил; арил; гетероарил; алкокси; циклоалкилокси; гетероциклоалкилокси; арилокси; гетероарилокси; аралкилокси; гетероаралкилокси; ароил; гетероароил; нитро; карбокси; алкоксикарбонил; алкилкарбонилокси; амидо (например, алкиламидо, циклоалкиламидо, (циклоалкилалкил)амидо, ариламидо, аралкиламидо, (гетероциклоалкил)амидо, (гетероциклоалкилалкил)амидо, гетероариламидо или гетероаралкиламидо); циано; галоген; гидрокси; ацил; меркапто; алкилсульфанил; сульфокси; мочевина; тиомочевина; сульфонамид; сульфамид; оксо или карбамоил.

В настоящем описании “бициклическая кольцевая система” содержит 8-12 (например, 9, 10 или 11)-членную структуру, которая образует два кольца (цикла), где указанные два кольца имеют по меньшей мере один общий атом (например, 2 общих атома). Бициклические кольцевые системы включают бициклоалифатические радикалы (например, бициклоалкил или бициклоалкенил), бициклогетероалифатические радикалы, бициклические арилы и бициклические гетероарилы.

В настоящем описании “циклоалифатический радикал” включает “циклоалкил” и “циклоалкенил”, каждый из которых необязательно является замещенным, как указано ниже.

В настоящем описании “циклоалкил” означает насыщенное карбоциклическое моно- или бициклическое (конденсированное или мостиковое) кольцо из 3-10 (например, 5-10) атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, норборнил, кубил, октагидроинденил, декагидронафтил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.3.1]нонил, бицикло[3.3.2.]децил, бицикло[2.2.2]октил, адамантил, азациклоалкил или ((аминокарбонил)циклоалкил)циклоалкил. “Циклоалкенильная группа” в настоящем описании означает неароматическое карбоциклическое кольцо из 3-10 (например, 4-8) атомов углерода, содержащее одну или две двойные связи. Примеры циклоалкенильных групп включают циклопентил, 1,4-циклогексадиенил, циклогептенил, циклооктенил, гексагидроинденил, октагидронафтил, циклогексенил, циклопентенил, бицикло[2.2.2]октенил или бицикло[3.3.1]ноненил. Циклоалкил или циклоалкенил могут иметь один или несколько заместителей, таких как алифатический радикал (например, алкил, алкенил или алкинил); циклоалифатический радикал; (циклоалифатический радикал)алифатический радикал; гетероциклоалифатический радикал; (гетероциклоалифатический радикал)алифатический радикал; арил; гетероарил; алкокси; (циклоалифатический радикал)окси; (гетероциклоалифатический радикал)окси; арилокси; гетероарилокси; (аралифатический радикал)окси; (гетероалифатический радикал)окси; ароил; гетероароил; амино; амидо (например, (алифатический радикал)карбониламино, (циклоалифатический радикал)карбониламино, ((циклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбониламино, (арил)карбониламино, (аралифатический радикал)карбониламино, (гетероциклоалифатический радикал)карбониламино, ((гетероциклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбониламино, (гетероарил)карбониламино или (гетероалифатический радикал)карбониламино); нитро; карбокси (например, HOOC-, алкоксикарбонил или алкилкарбонилокси); ацил (например, (циклоалифатический радикал)карбонил, ((циклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбонил, (аралифатический радикал)карбонил, (гетероциклоалифатический радикал)карбонил, ((гетероциклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбонил или (гетероалифатический радикал)карбонил); циано; галоген; гидрокси; меркапто; сульфонил (например, алкил-S(O)₂- и арил-S(O)₂-); сульфинил (например, алкил-S(O)-); сульфанил (например, алкил-S-); сульфокси; мочевина; тиомочевина; сульфонамид; сульфамид; оксо или карбамоил.

В настоящем описании термин “циклический фрагмент” (радикал) включает циклоалифатический радикал, гетероциклоалифатический радикал, арил или гетероарил, каждый из которых определен выше.

В настоящем описании термин “гетероциклоалифатический радикал” охватывает гетероциклоалкил и гетероциклоалкенил, каждый из которых может быть замещенным, как указано ниже.

В настоящем описании “гетероциклоалкил” означает 3-10-членную моно- или бициклическую (конденсированную или мостиковую) (например, 5-10-членную моно- или бициклическую) насыщенную кольцевую систему, в которой один или несколько атомов кольца являются гетероатомами (например, N, O, S или их комбинации). Примеры гетероциклоалкила включают пиперидил, пиперазил, тетрагидроуранил, тетрагидрофурил, 1,4-диоксоланил, 1,4-дитианил, 1,3-диоксоланил, оксазолидил, изоксазолидил, морфолинил, тиоморфолинил, октагидробензофурил, октагидрохроменил, октагидротиохроменил, октагидроиндолил, октагидропиридинил, декагидрохинолинил, октагидробензо[b]тиофенил, 2-оксабицикло[2.2.2]октил, 1-азабицикло[2.2.2]октил, 3-азабицикло[3.2.1]октил и 2,6-диоксатрицикло[3.3.1.0^3,7]нонил. Моноциклический гетероциклоалкил может быть сопряжен с фрагментом фенила, например, как тетрагидроизохинолин.

В настоящем описании “гетероциклоалкенил” относится к моно- или бициклической (например, 5-10-членной моно- или бициклической) неароматической кольцевой структуре, содержащей одну или несколько двойных связей, в которой один или несколько атомов кольца представляют собой гетероатом (например, N, O или S). Атомы в моноциклических и бициклогетероалифатических радикалах пронумерованы согласно стандартной химической номенклатуре.

Гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, такими как алифатический радикал (например, алкил, алкенил или алкинил); циклоалифатический радикал; (циклоалифатический радикал)алифатический радикал; гетероциклоалифатический радикал; (гетероциклоалифатический радикал)алифатический радикал; арил; гетероарил; алкокси; (циклоалифатический радикал)окси; (гетероциклоалифатический радикал)окси; арилокси; гетероарилокси; (аралифатический радикал)окси; (гетероалифатический радикал)окси; ароил; гетероароил; амино; амидо (например, (алифатический радикал)карбониламино, (циклоалифатический радикал)карбониламино, ((циклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбониламино, (арил)карбониламино, (аралифатический радикал)карбониламино, (гетероциклоалифатический радикал)карбониламино, ((гетероциклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбониламино, (гетероарил)карбониламино или (гетероалифатический радикал)карбониламино); нитро; карбокси (например, HOOC-, алкоксикарбонил или алкилкарбонилокси); ацил (например, (циклоалифатический радикал)карбонил, ((циклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбонил, (аралифатический радикал)карбонил, (гетероциклоалифатический радикал)карбонил, ((гетероциклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбонил или (гетероалифатический радикал)карбонил); нитро; циано; галоген; гидрокси; меркапто; сульфонил (например, алкилсульфонил или арилсульфонил); сульфинил (например, алкилсульфинил); сульфанил (например, алкилсульфанил); сульфокси; мочевина; тиомочевина; сульфонамид; сульфамид; оксо или карбамоил.

В настоящем описании “гетероарил” означает моноциклическую, бициклическую или трициклическую кольцевую систему, содержащую 4-15 атомов кольца, где по меньшей мере один из атомов кольца представляет собой гетероатом (например, N, O, S или из комбинацию), в котором моноциклическая кольцевая система является ароматической или по меньшей мере одно из колец бициклической или трициклической системы является ароматическим. Гетероарилы включают бензоконденсированные кольцевые системы, содержащие 2-3 кольца. Например, бензоконденсированные группы включают бензогруппу, конденсированную с одним или двумя 4-8-членными гетероциклоалифатическими фрагментами (например, индолизил, индолил, изоиндолил, 3H-индолил, индолинил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, хинолинил или изохинолинил). Примерами гетероарилов являются азетидин, пиридил, 1H-индазолил, фурил, пирролил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, тетразолил, бензофурил, изохинолинил, бензотиазолил, ксантен, тиоксантен, фенотиазин, дигидроиндол, бензо[1,3]диоксол, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, пурил, циннолил, хинолил, хиназолил, циннолил, фталазил, хиназолил, хиноксалил, изохинолил, 4H-хинолизил, бензо-1,2,5-тиадиазолил и 1,8-нафтгидрил.

Примеры моноциклических гетероарилов включают, но без ограничения, фурил, тиофенил, 2H-пирролил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, пиридил, пиридазил, пиримидил, пиразолил, пиразил и 1,3,5-триазил. Атомы в моноциклических гетероарилах пронумерованы согласно стандартной химической номенклатуре.

Без ограничения, примеры бициклических гетероарилов включают индолизил, индолил, изоиндолил, 3H-индолил, индолинил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, хинолинил, изохинолинил, индолизил, изоиндолил, индолил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, индазолил, бензимидазил, бензотиазолил, пуринил, 4H-хинолизил, хинолил, изохинолил, циннолил, фталазил, хиназолил, хиноксалил, 1,8-нафтиридил и птеридил. Атомы в бициклических гетероарилах пронумерованы согласно стандартной химической номенклатуре.

Гетероарил может быть замещен одним или несколькими заместителями, такими как алифатический радикал (например, алкил, алкенил или алкинил); циклоалифатический радикал; (циклоалифатический радикал)алифатический радикал; гетероциклоалифатический радикал; (гетероциклоалифатический радикал)алифатический радикал; арил; гетероарил; алкокси; (циклоалифатический радикал)окси; (гетероциклоалифатический радикал)окси; арилокси; гетероарилокси; (аралифатический радикал)окси; (гетероалифатический радикал)окси; ароил; гетероароил; амино; оксо (на неароматическом карбоциклическом или гетероциклическом кольце бициклического или трициклического гетероарила); карбокси; амидо; ацил (например, алифатический карбонил; (циклоалифатический радикал)карбонил; ((циклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбонил; (аралифатический радикал)карбонил; (гетероциклоалифатический радикал)карбонил; ((гетероциклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбонил или (гетероалифатический радикал)карбонил); сульфонил (например, алифатический радикал-S(O)₂- или амино-S(O)₂-); сульфинил (например, алифатический радикал-S(O)-); сульфанил (например, алифатический радикал-S-); нитро; циано; галоген; гидрокси; меркапто; сульфокси; мочевина; тиомочевина; сульфонамид; сульфамид или карбамоил. Альтернативно гетероарил может быть незамещенным.

Неограничивающие примеры замещенных гетероарилов включают (галоген)гетероарил (например, моно- и ди(галоген)гетероарил); (карбокси)гетероарил (например, (алкоксикарбонил)гетероарил); цианогетероарил; аминогетероарил (например, ((алкилсульфонил)амино)гетероарил и ((диалкил)амино)гетероарил); (амидо)гетероарил (например, аминокарбонилгетероарил, ((алкилкарбонил)амино)гетероарил, ((((алкил)амино)алкил)аминокарбонил)гетероарил, (((гетероарил)амино)карбонил)гетероарил, ((гетероциклоалифатический радикал)карбонил)гетероарил и ((алкилкарбонил)амино)гетероарил); (цианоалкил)гетероарил; (алкокси)гетероарил; (сульфонамид)гетероарил (например, (аминосульфонил)гетероарил); (сульфонил)гетероарил (например, (алкилсульфонил)гетероарил); (гидроксиалкил)гетероарил; (алкоксиалкил)гетероарил; (гидрокси)гетероарил; ((карбокси)алкил)гетероарил; (((диалкил)амино)алкил)гетероарил; (гетероциклоалифатический радикал)гетероарил; (циклоалифатический радикал)гетероарил; (нитроалкил)гетероарил; (((алкилсульфонил)амино)алкил)гетероарил; ((алкилсульфонил)алкил)гетероарил; (цианоалкил)гетероарил; (ацил)гетероарил (например, (алкилкарбонил)гетероарил); (алкил)гетероарил и (галогеналкил)гетероарил (например, тригалогеналкилгетероарил).

“Гетероалифатический радикал” (например, гетероаралкил) в настоящем описании означает алифатический радикал (например, C_1-4алкильную группу), которая замещена гетероарильной группой. “Алифатический радикал,” “алкил” и “гетероарил” определены выше.

“Гетероаралкил” в настоящем описании означает алкил (например, C_1-4алкильную группу), которая замещена гетероарильной группой. Как “алкил”, так и “гетероарил” определены выше. Гетероаралкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, такими как алкил (например, карбоксиалкил, гидроксиалкил и галогеналкил, такой как трифторметил); алкенил; алкинил; циклоалкил; (циклоалкил)алкил; гетероциклоалкил; (гетероциклоалкил)алкил; арил; гетероарил; алкокси; циклоалкилокси; гетероциклоалкилокси; арилокси; гетероарилокси; аралкилокси; гетероаралкилокси; ароил; гетероароил; нитро; карбокси; алкоксикарбонил; алкилкарбонилокси; аминокарбонил; алкилкарбониламино; циклоалкилкарбониламино; (циклоалкилалкил)карбониламино; арилкарбониламино; аралкилкарбониламино; (гетероциклоалкил)карбониламино; (гетероциклоалкилалкил)карбониламино; гетероарилкарбониламино; гетероаралкилкарбониламино; циано; галоген; гидрокси; ацил; меркапто; алкилсульфанил; сульфокси; мочевина; тиомочевина; сульфонамид; сульфамид; оксо или карбамоил.

В настоящем описании “ацил” означает формил или R^X-C(O)- (такой как -алкил-C(O)-, также называемый “алкилкарбонилом”), где R^X и “алкил” определены выше. Примерами ацила являются цетил и пивалоил.

В настоящем описании “ароил” или “гетероароил” означает арил-C(O)- или гетероарил-C(O)-. Арильный и гетероарильный части ароила или гетероароила необязательно являются замещенными, как определено выше.

В настоящем описании “алкокси” означает группу алкил-O-, где “алкил” определен выше.

В настоящем описании “карбамоил” означает группу, имеющую структуру: -O-CO-NR^XR^Y или -NR^X-CO-O-R^Z, где R^X и R^Y определены выше, и R^z может представлять собой алифатический радикал, арил, аралифатический радикал, гетероциклоалифатический радикал, гетероарил или гетероалифатический радикал.

В настоящем описании “карбокси” означает -COOH, -COOR^X, -O-C(O)H, -OC(O)R^X, если является концевой группой; или -O-C(O)- или -C(O)-O-, если является неконцевой группой.

В настоящем описании “галогеналифатический радикал” означает алифатический радикал, замещенный 1-3 атомами галогена. Например, термин галогеналкил включает группу -CF₃.

В настоящем описании “меркапто” означает группу -SH.

В настоящем описании “сульфо” означает -S(O)₃-H или -S(O)₃-R^X, применительно к концевой группе, или -S(O)₃- применительно к неконцевой группе.

В настоящем описании “сульфамид” означает группу структуры -N(R^X)-S(O)₂-N(R^Y)(R^Z) применительно к концевой группе и -N(R^X)-S(O)₂-N(R^Y)- применительно к неконцевой группе, где R^X, R^Y и R^Z определены выше.

В настоящем описании “сульфонамид” означает группу структуры -S(O)₂-N(R^X)(R^Y) или -N(R^X)-S(O)₂-R^Z, применительно к концевой группе; или -S(O)₂-N(R^X)- или -N(R^X)-S(O)₂-, применительно к неконцевой группе, где R^X, R^Y и R^Z определены выше.

В настоящем описании “сульфанил” означает -S-R^X применительно к концевой группе, и -S- применительно к неконцевой группе, где R^X определен выше. Примеры сульфанилов включают алифатический радикал-S-, циклоалифатический радикал-S-, арил-S- и т.п.

В настоящем описании “сульфинил” означает -S(O)-R^X применительно к концевой группе и -S(O)- применительно к неконцевой группе, где R^X определен выше. Примеры сульфинилов включают алифатический радикал-S(O)-, арил-S(O)-, (циклоалифатический радикал(алифатический радикал))-S(O)-, циклоалкил-S(O)-, гетероциклоалифатический радикал-S(O)-, гетероарил-S(O)- и т.п.

В настоящем описании “сульфонил” означает -S(O)₂-R^X применительно к концевой группе и -S(O)₂- применительно к неконцевой группе, где R^X определен выше. Примеры сульфонильных групп включают алифатический радикал-S(O)₂-, арил-S(O)₂-, (циклоалифатический радикал(алифатический радикал))-S(O)₂-, циклоалифатический радикал-S(O)₂-, гетероциклоалифатический радикал-S(O)₂-, гетероарил-S(O)₂-, (циклоалифатический радикал(амидо(алифатический радикал)))-S(O)₂- и т.п.

В настоящем описании “сульфокси” означает -O-S(O)-R^X или -S(O)-O-R^X применительно к концевой группе и -O-S(O)- или -S(O)-O- применительно к неконцевой группе, где R^X определен выше.

В настоящем описании “галоген” или “гало” означает фтор, хлор, бром или йод.

В настоящем описании “алкоксикарбонил”, который является частным случаем термина карбокси, применяемый как таковой или вместе с другим термином, означает группу, такую как алкил-O-C(O)-.

В настоящем описании “алкоксиалкил” означает алкил, такой как алкил-O-алкил-, где алкил определен выше.

В настоящем описании “карбонил” означает -C(O)-.

В настоящем описании “оксо” означает =O.

В настоящем описании “аминоалкил” означает структуру (R^X)₂N-алкил-.

В настоящем описании “цианоалкил” означает структуру (NC)-алкил-.

В настоящем описании “мочевина” означает структуру -N(R^X)-CO-N(R^Y)(R^Z) и “тиомочевина” означает структуру -N(R^X)-CS-N(R^Y)(R^Z) применительно к концевой группе и -N(R^X)-CO-N(R^Y)- или -N(R^X)-C(S)-N(R^Y)- применительно к неконцевой группе, где R^X, R^Y и R^Z определены выше.

В настоящем описании “гуанидин” означает -N=C(N(R^X)(R^Y))(N(R^X)(R^Y)) или -N(R^X)=C(N(R^X)(R^Y))(N(R^X)(R^Y)), где R^X и R^Y определены выше.

В настоящем описании термин “амидино” означает структуру -C(=N(R^X))(N(R^X)(R^Y)), где R^X и R^Y определены выше.

Как правило, термин “соседний” означает такое расположение заместителей на радикале (группе), которое включает два или несколько атомов углерода, при котором указанные заместители присоединены к соседним атомам.

Как правило, термин “присоединенный к одному атому” означает такое расположение заместителей на радикале (группе), которое включает два или несколько атомов углерода, при котором указанные заместители присоединены к одному атому углерода.

Термины “концевой” и “неконцевой” относятся к положению группы в пределах заместителя. Группа является концевой, если она находится на конце заместителя, который не связан другими частями с остальной химической структурой. Карбоксиалкил, т.е. R^XO(O)C-алкил, является примером карбоксигруппы, расположенной на конце. Группа является неконцевой, если она располагается в середине заместителя, соединенного с остальной химической структурой. Примерами неконцевых алкоксигрупп являются алкилкарбокси (например, алкил-C(O)-O- или алкил-O-C(O)-) и алкилкарбоксиарил (например, алкил-C(O)-O-арил- или алкил-O-(CO)-арил-).

В настоящем описании термин “циклический радикал” (группа) охватывает моно-, би- и трициклические кольцевые системы, включая циклоалифатическую, гетероциклоалифатическую, арильную или гетероарильную, каждая из которых определена выше.

В настоящем описании термин “мостиковая бициклическая кольцевая система” означает бициклическую гетероциклилалифатическую кольцевую систему или бициклическую циклоалифатическую кольцевую систему, в которых кольца имеют по меньшей мере два общих атома. Примеры мостиковых бициклических кольцевых систем включают, но без ограничения, адамантил, ноборнанил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.3.1]нонил, бицикло[3.2.3]нонил, 2-оксабицикло[2.2.2]октил, 1-азабицикло[2.2.2]октил, 3-азабицикло[3.2.1]октил и 2,6-диоксатрицикло[3.3.1.0^3,7]нонил. Мостиковая бициклическая кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, такими как алкил (включая карбоксиалкил, гидроксиалкил и галогеналкил, такой как трифторметил), алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, ароил, гетероароил, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, (циклоалкилалкил)карбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкилалкил)карбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, алкилсульфанил, сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфонамид, сульфамид, оксо или карбамоил.

В настоящем описании термин “алифатическая цепь” означает разветвленную или линейную алифатическую группу (например, алкильные группы, алкенильные группы или алкинильные группы). Линейная алифатическая цепь имеет структуру -(CH₂)_v-, где v равно 1-6. Разветвленная алифатическая цепь представляет собой линейную алифатическую цепь, замещенную одним или несколькими алифатическими радикалами. Разветвленная алифатическая цепь имеет структуру -[CHQ]_v-, где Q представляет собой водород или алифатический радикал; однако Q должен представлять собой алифатический радикал в по меньшей мере одном положении. Термин алифатическая цепь включает алкильные, алкенильные и алкинильные цепи, где алкил, алкенил и алкинил определены выше.

Фраза “необязательно замещенный” употребляется равнозначно с фразой “замещенный или незамещенный". Как описано в настоящем описании, соединения согласно настоящему изобретению могут быть необязательно замещены одним или несколькими допустимыми с химической точки зрения заместителями, такими как описано в целом выше, или принадлежащими к классам, для которых указаны примеры представителей. Как описано в настоящем описании, переменные R₁, R₂ и R₃, а также другие переменные, содержащиеся в формуле (I), охватывают конкретные радикалы, такие как алкил и арил. Если не указано иное, каждый из конкретных радикалов для переменных R₁, R₂ и R₃ и других включенных в них переменных необязательно замещены одним или несколькими описанными в данном описании заместителями. Каждый заместитель конкретной группы также может быть необязательно замещен одним-тремя заместителями, такими как галоген, циано, оксоалкокси, гидрокси, амино, нитро, арил, галогеналкил и алкил. Например, алкильная группа может быть необязательно замещена алкилсульфанилом, и алкилсульфанил может быть необязательно замещен одним-тремя атомами галогена, циано, оксоалкокси, гидрокси, амино, нитро, арилом, галогеналкилом и алкилом. В качестве дополнительного примера фрагмент (циклоалкил)карбониламино, представляющий собой циклоалкил, может быть необязательно замещен одним-тремя атомами галогена, циано, алкокси, гидрокси, нитро, галогеналкилом и алкилом. В случае когда две алкоксигруппы присоединены к одному атому или к соседним атомам, две алкоксигруппы могут вместе с атомом (атомами), к которому они присоединены, образовывать кольцо.

Обычно термин “замещенный”, безотносительно, есть ли перед ним термин “необязательно”, означает замену атомов водорода в данной структуре указанным заместителем. Конкретные заместители описаны выше в описании соединений и их примерах. Если не указано иное, «необязательно замещенная» группа может иметь заместитель в каждом подходящем положении и, в случае когда в данной структуре более чем одно положение, замещена более чем одним заместителем, выбранным из конкретной группы, где заместители в каждом положении могут быть одинаковыми или различными. Циклический заместитель, такой как гетероциклоалкил, может быть связан с другим кольцом, таким как циклоалкил, с образованием спиро-бициклической кольцевой системы, например два кольца могут иметь общий атом. Для специалиста в данной области будет очевидно, что комбинации заместителей, предусмотренные настоящим изобретением, являются комбинациями, которые обеспечивают образование стабильных или химически возможных соединений.

В настоящем описании фраза “стабильное или химически возможное” означает соединение, которое не испытывает значительных изменений в условиях получения, детектирования и, предпочтительно, выделения, очистки и применения по одному или нескольким из раскрытых в настоящем описании назначений. В некоторых вариантах осуществления стабильное соединение или химически возможное соединение представляет собой соединение, которое не испытывает существенных изменений при выдерживании при температуре 40°C или ниже в отсутствие влаги или других условий, влияющих на протекание химических реакций, в течение по меньшей мере недели.

В настоящем описании “эффективное количество” определяется как количество, необходимое для того, чтобы оказать терапевтическое действие на пациента, и его обычно определяют в зависимости от возраста, площади поверхности тела, массы и состояния пациента. Связь между дозировками для животных и людей (в миллиграммах на квадратный метр поверхности тела) описана у Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50: 219 (1966). Поверхность тела можно приблизительно рассчитать по росту и массе пациента. См., например, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970). В настоящем описании “пациент” относится к млекопитающим, включая человека.

В настоящем описании термин “субъект” используется равнозначно с термином “пациент”, такой как животное (например, млекопитающее, такое как человек).

Если не указано иное, предполагается, что изображенные структуры включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы данной структуры; например R- и S-конфигурации для каждого центра асимметрии, (Z) и (E) изомеры двойной связи и (Z) и (E) конформационные изомеры. Соответственно, в объем настоящего изобретения включены отдельные стереохимические изомеры, а также смеси энантиомеров, диастереомеров и геометрических (или конформационных изомеров) соединений согласно настоящему изобретению. Если не указано иное, в объем настоящего изобретения входят все таутомерные формы соединений согласно настоящему изобретению. Кроме того, если не указано иное, предполагается, что изображенные в настоящем описании структуры включают соединения, которые различаются только включением одного или нескольких видов атомов, обогащенных каким-либо изотопом. Например, соединения, имеющие структуру согласно настоящему изобретению, за исключением того, что водород заменен дейтерием или тритием или углерод заменен ¹³C- или ¹⁴C-обогащенным углеродом, входят в объем настоящего изобретения. Такие соединения полезны, например, в качестве аналитических инструментов или зондов для биологических тестов.

В общем, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), которые модулируют функцию белков IRAK.

Синтез соединений формулы (I)

Соединения формулы (I) можно синтезировать из коммерчески доступных или известных исходных веществ известными способами. Примеры путей синтеза для получения соединений формулы (I) показаны на схемах 1-4 ниже. Указанные общие схемы не являются ограничивающими и их можно использовать для получения соединений с различными значениями переменных.

На схеме 1 ниже изображен общий путь синтеза соединений формулы (I), где K представляет собой NR^X', O или S.

Схема 1

Согласно схеме 1, где Z представляет собой уходящую группу, такую как, например, галоген, например йод, или эфир сульфоновой кислоты, бензимидазол i подвергают взаимодействию с индазолом ii в присутствии палладиевого катализатора, такого как, например, Pd₂(dba)₂, в присутствии лиганда, такого как, например, ксантфос, с получением соединения формулы (I). Альтернативно можно осуществить сочетание соединения i с соединением ii с использованием катализатора на основе меди, например йодида меди, в присутствии лиганда-диамина, такого как, например, N¹,N²-диметилциклогексан-1,2-диамин. См., например, J.C. Antilla, J.M. Baskin, T.E. Barder, S.L. Buchwald, J. Org. Chem., 2004, 69, 5578-5587.

Бензимидазолы формулы (I), как использовано на схеме 1, где K представляет собой NR^X', O или S, можно получить известными способами, например, как показано на схеме 2.

Схема 2

По схеме 2 осуществляют взаимодействие нитрофторсоединения формулы iii с амином формулы iv, необязательно в присутствии микроволнового облучения, с получением соединения формулы v. Восстановление нитрогруппы в формуле v, например, в известных условиях гидрогенирования, таких как, например, водород в присутствии палладия на углероде, дает диамин формулы vi. Взаимодействие диамина vi с цианогенбромидом дает бензимидазол формулы ia. Взаимодействие диамина vi с дисульфидом углерода дает бензимидазол формулы ib (Valdez, J., et al., Bioorganic и Medicinal Chemistry Letters, 2002, 2221). Взаимодействие диамина vi с карбонилдиимидазолом дает бензимидазол формулы ic (Mewshaw, R.E. et al., Bioorganic и Medicinal Chemistry Letters, 2002, 271).

В некоторых вариантах осуществления, в которых K представляет собой -CH₂- или -C(O)-, бензимидазолы формулы id и ie получают, как показано на схеме 3.

Схема 3

Согласно схеме 3 индазолуксусную кислоту vii подвергают взаимодействию с бензимидазолом vi в присутствии кислотного катализатора с образованием бензимидазолиндазола id. См., например, C. Ainsworth, J. Amer. Chem Soc., 1958, 80: 967-970. Окисление соединения id с использованием, например, описанных выше методик дает бензимидазолиндазолкетон ie. См., например, J. Het. Chem., 1986, 1109-1113.

В некоторых вариантах осуществления, в которых R⁵ представляет собой, например, галоген, можно осуществить дальнейшие модификации с получением дополнительных примеров соединений формулы (I), как показано на схеме 4.

Схема 4

Ссылаясь на схему 4, взаимодействие соединения формулы (I), где R⁵ представляет собой, например, бром, с арил или гетероарилбороновой кислотой в присутствии палладиевого катализатора дает соединения формулы (I), где R⁵ представляет собой необязательно замещенный арил или гетероарил.

В других вариантах осуществления путем модификации R² можно получить дополнительные примеры соединений формулы (I), где R² представляет собой, например, производное амина, спирта, альдегида или карбоксилата.

Конкретные примеры соединений, полученных описанными выше способами, приведены ниже в примерах.

Композиции, введение и применение соединений формулы (i)

A. Фармацевтически приемлемые композиции

В объем настоящего изобретения входят фармацевтически приемлемые пролекарства соединений согласно настоящему изобретению. “Фармацевтически приемлемое пролекарство” означает любую фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, соль сложного эфира или другого производного соединения согласно настоящему изобретению, которое после введения реципиенту способно обеспечивать (прямо или опосредованно) соединение согласно настоящему изобретению или его активный метаболит или фрагмент. Примеры пролекарств включают пролекарства, которые повышают биодоступность соединений согласно настоящему изобретению в случае, когда такие соединения вводят млекопитающим или которые улучшают доставку исходного соединения в биологическое пространство, относящееся к родительскому виду.

Термин “фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или среда” означает нетоксичный носитель, адъювант или среду, которые не нарушают фармакологическую активность соединения, входящего с ними в один препарат. Фармакологически приемлемые носители, адъюванты или среды, которые можно применять в композициях согласно настоящему изобретению, включают, но без ограничения, ионообменные агенты, квасцы, стеарат алюминия, лецитин, белковые сыворотки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли и электролиты, такие как сульфат протамина, динатрийгидрофосфат, калийгидрофосфат, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный оксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, полиакрилаты, воски, блок-полимеры полиэтилен-полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и ланолин.

Фармацевтически приемлемые соли соединений согласно настоящему изобретению включают соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических и неорганических кислот и оснований. Примеры подходящих солей с кислотами включают ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептаноат, глицеросульфат, гликолат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, салицилат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Другие кислоты, такие как щавелевая, хотя они и не являются сами по себе фармацевтически приемлемыми, можно применять для получения солей, полезных в качестве промежуточных соединений для получения соединений согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты соединений согласно настоящему изобретению.

Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочных металлов (например, натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (например, магния), соли аммония и N⁺(C_1-4алкил)₄. Настоящее изобретение также предусматривает кватернизацию любых основных азотсодержащих групп соединений, описанных в настоящем описании. Путем такой кватернизации можно получить продукты, способные к растворению или диспергированию в воде или масле.

Композиции согласно настоящему изобретению можно вводить перорально, парентерально, в виде спрея для ингаляций, местно, ректально, через нос, трансбуккально, вагинально или при помощи имплантируемого резервуара. Термин “парентерально” в настоящем описании включает методики подкожных, внутривенных, внутримышечных внутрисуставных, внутрисиновиальных, интрастенальных, интратекальных, внутрипочечных инъекций или инфузий, инъекций или инфузий в поврежденный участок или внутричерепных инъекций или инфузий. Предпочтительными путями введения композиций являются пероральный, интраперитонеальный и внутривенный. Стерильные формы композиций согласно настоящему изобретению, подходящие для введения путем инъекции, могут представлять собой водные или масляные суспензии. Такие суспензии можно изготовить, следуя методикам, известным в данной области, с применением подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильные препараты для инъекций могут также представлять собой стерильные растворы или суспензии для инъекций в нетоксичном подходящем для парентерального введения разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-бутандиоле. Приемлемыми средами и растворителями, которые можно применять, являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды можно использовать стерильные нелетучие масла.

Для этой цели можно использовать любое безвкусное нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, можно использовать для получения композиций для инъекций, а также природные фармакологически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, и, в частности, их полиоксиэтилированные варианты. Растворы или суспензии таких масел могут также содержать спирты с длинными цепями в качестве разбавителей или диспергирующих агентов, например, таких как карбоксиметилцеллюлоза или аналогичные диспергирующие агенты, которые обычно используют в составах фармацевтически приемлемых дозированных форм, включая эмульсии и суспензии. Другие общепринятые для применения поверхностно-активные вещества, такие как Tween, Span и другие эмульгирующие агенты или усилители биодоступности, обычно используемые при производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других дозированных форм, также можно использовать для составления композиций.

B. Введение композиций, содержащих соединение формулы (I)

Согласно приведенному выше определению эффективное количество является количеством, необходимым для достижения терапевтического эффекта у пациента, которого подвергают лечению. Для соединения формулы (I) эффективное количество может варьировать примерно от 1 мг/кг до примерно 150 мг/кг (например, примерно от 1 мг/кг до примерно 100 мг/кг). Для специалистов данной области будет очевидно, что эффективное количество зависит от пути введения, используемых эксципиентов и возможности одновременного применения других терапевтических агентов и/или радиотерапии.

Количество соединений согласно настоящему изобретению, которое можно комбинировать с материалами-носителями с получением композиций в форме, содержащей одну дозу, будет меняться в зависимости от того, кого подвергают лечению, и конкретного режима введения. Например, композиции можно изготовить таким образом, чтобы пациенту, который получает данные композиции, можно было вводить модулятор в дозировке в диапазоне 0,01-100 мг/кг массы тела/день.

Следует понимать, что конкретная дозировка и режим лечения для каждого конкретного пациента будут зависеть от разнообразных факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, скорости выведения, комбинации лекарственных средств, мнения лечащего врача и тяжести конкретного заболевания, которое подвергают лечению. Количество соединения согласно настоящему изобретению в композиции также будет зависеть от конкретного соединения.

В зависимости от конкретного состояния или заболевания, которое подвергают лечению или предотвращают, композиция согласно настоящему изобретению также может содержать дополнительные терапевтические агенты, которые вводят для лечения или предотвращения данного заболевания. Согласно настоящему изобретению дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводят для лечения или предотвращения конкретных состояний или заболеваний являются агентами, известными как “соответствующие состоянию или заболеванию, которое подвергают лечению”.

Соединения формулы (I) можно вводить любым способом, подходящим для введения фармацевтических соединений, включая, но без ограничения, пилюли, таблетки, капсулы, аэрозоли, суппозитории, жидкие составы для введения через ЖКТ или путем инъекции, или для применения в виде капель для глаз или ушей, пищевые добавки и средства для местного применения. Фармацевтически приемлемые композиции включают водные растворы активного агента, в изотоническом физиологическом растворе, 5% глюкозе или других хорошо известных фармацевтически приемлемых эксципиентах. Солюбилизирующие агенты, такие как циклодекстрины, или другие солюбилизирующие агенты, известные специалистам в данной области, можно применять в качестве фармацевтических эксципиентов для доставки терапевтических соединений. Что касается пути введения, композиции можно вводить перорально, интраназально, трансдермально, интрадерамально, вагинально, через уши, в глазное яблоко, буккальным путем, ректально, через слизистые или путем ингаляции, имплантации (например, хирургическим путем) или внутривенным введением. Композиции можно вводить животным (например, млекопитающим, таким как человек, примату, не являющемуся человеком, лошади, собаке, корове, свинье, овце, козе, кошке, мыши, крысе, морской свинке, кролику, хомяку, песчанке или хорьку, или птице или рептилии, такой как ящерица).

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) можно вводить любым способом, который обеспечивает доставку соединения в участки с поврежденными сосудами. Например, соединения формулы (I) можно доставлять любым из описанных выше способов. Кроме того, соединения формулы (I) можно вводить путем имплантирования (например, хирургического) при помощи имплантируемого устройства. Примеры имплантируемых устройств включают, но без ограничения, стенты, насосы для доставки, сосудистые фильтры и имплантируемые композиции с контролируемым высвобождением. Для доставки соединения можно использовать любое имплантируемое устройство, при условии что (i) устройство, соединение и фармацевтическая композиция, содержащая соединения, являются биосовместимыми, и (ii) устройство обеспечивает доставку или высвобождение эффективного количества соединения, которое обеспечивает терапевтический эффект для пациента, которого подвергают лечению.

Доставка терапевтических агентов при помощи стентов, насосов доставки (например, мини-осмотрических помп) и других имплантируемых устройств известно в данной области. См., например, статью Hofma, et al., Current Interventional Cardiology Reports, 3: 28-36 (2001), содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки. Другие описания имплантируемых устройств можно найти в патенте США №№ 6569195 и 6322847 и в международных публикациях PCT WO04/0044405, WO04/0018228, WO03/0229390, WO03/0228346, WO03/0225450, WO03/0216699 и WO03/0204168, каждая из которых включена в настоящее описание посредством ссылки.

Устройство для доставки, такое как стент, включает соединение формулы (I). Соединение можно поместить в или на стент с использованием методик, известных в данной области. В некоторых вариантах осуществления стент включает переплетенные кабели. Каждый кабель может содержать металлическую проволоку для структурной поддержки и полимерные нити для доставки терапевтического агента. Полимерные нити можно «нагружать» дозами активного агента путем погружения нитей в раствор терапевтического агента. Альтернативно терапевтический агент можно внедрять в полимерную нить в процессе формования нити из растворов полимеров. В других вариантах осуществления стенты или имплантируемые устройства необязательно покрыты полимерными покрытиями, которые содержат терапевтический агент. Полимерное покрытие может быть предназначено для контроля высвобождения терапевтического агента.

Для контролируемого высвобождения терапевтических агентов можно применять различные технологии. Известны устройства, которые имеют монолитный слой или покрытие, окружающие гетерогенный раствор и/или дисперсию активного агента в полимерном веществе, в которых стадией, ограничивающей скорость в процессе диффузии агента через полимер к границе полимер-жидкость и высвобождение его в окружающую среду, является диффузия агента. В некоторых устройствах в полимерном материале дополнительно растворяют или диспергируют растворимое вещество, чтобы после растворения материала оставались дополнительные поры или каналы. В матриксных устройствах ограничивающим скорость процессом также обычно является диффузия, однако каналы и другие внутренние структуры устройства также принимают участие в высвобождении агента в жидкость. Каналы могут представлять собой заранее существовавшие каналы или каналы, оставшиеся после высвобождения агента или других веществ.

Разъедаемые или разрушающиеся устройства обычно содержат активный агент, физически иммобилизованный на полимере. Активный агент может растворяться и/или диспергироваться через полимерный материал. Полимерный материал часто представляет собой материал, подверженный гидролитическому разрушению по чувствительным к гидролизу связям, что обеспечивает разрушение полимера в жидкой среде, приводящее к высвобождению активного агента в жидкость. Гидрофильные полимеры обычно быстрее подвергаются эрозии, чем гидрофобные полимеры. Считается, что гидрофобные полимеры обеспечивают практически чистую поверхностную диффузию активного агента, поскольку эрозия в них происходит с поверхности внутрь. Считается, что вода может проникать через поверхность гидрофильных полимеров, что приводит к гидролизу слабых связей под поверхностью, приводя к гомогенизации и массированной эрозии полимера.

Оболочка для имплантируемого устройства может включать смесь полимеров, каждый из которых обладает различными параметрами высвобождения терапевтического агента. Например, покрытие может включать сополимер полимолочной кислоты/полиэтиленоксида (PLA-PEO) и сополимер полимолочной кислоты/поликапролактона (PLA-PCL). Сополимер полимолочной кислоты/полиэтиленоксида (PLA-PEO) может демонстрировать более высокую скорость высвобождения терапевтического агента, чем сополимер полимолочной кислоты/поликапролактона (PLA-PCL). Динамику относительных величин скоростей дозирования доставляемого терапевтического агента можно контролировать путем регулирования относительных количеств полимера, который высвобождает терапевтический агент относительно быстро, и полимера, высвобождающего терапевтический агент более медленно. Для повышения скорости начального высвобождения пропорция более быстро высвобождающего полимера может быть увеличена в зависимости от более медленно высвобождающего полимера. Если требуется, чтобы большая часть дозы высвобождалась в течение длительного периода времени, большая часть полимера может быть медленно высвобождающим полимером. Стент может быть покрыт путем распыления на него раствора или дисперсии полимера, активного агента и растворителя. Затем можно выпарить растворитель с получением покрытия, состоящего из полимера и активного агента. Активный агент может быть растворен и/или диспергирован в полимере. В некоторых вариантах осуществления сополимеры могут быть нанесены на корпус имплантируемого устройства путем экструзии.

Необязательно соединения формулы (I) могут быть введены совместно с одним или несколькими другими агентами, которые ингибируют передачу сигнала по пути TGFβ или помогают при соответствующих патологических состояниях (например, фиброзе или прогрессирующих формах рака) по различным механизмам действия. Примеры таких агентов включают ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, нестероидные и стероидные противовоспалительные агенты, а также агенты, которые противодействуют связыванию лигандов или активации рецепторов TGFβ, например антитела против TGFβ, антитела против рецептора TGFβ или антагонисты рецепторов TGFβ II типа.

C. Применение соединений формулы (I)

Согласно еще одному варианту осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или снижения тяжести заболевания у пациента путем применения соединения формулы (I), как описано выше, где указанное заболевание выбирают из патологий, опосредуемых IRAK, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, сепсис, воспалительное заболевание кишечника, остеопороз, тяжелая псевдопаралитическая миастения, инсульт, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, нарушение сократительной функции сердца, диабет I типа, диабет II типа или семейный холодовой аутовоспалительный синдром, аллергические заболевания, рак, псориаз, астма и отторжение трансплантата.

Эффективность указанного способа лечения необязательно коррелирует с активностью соединения формулы (I) в модулировании киназной активности IRAK4, в фосфорилировании пептида IRAK1, что можно определить известными в данной области методами. Например, меченная биотином IRAK1, AA358-389, может фосфорилировать (по положениям Ser и Thr) IRAK4, после чего следует стадия детектирования с применением метода TR-FRET (резонансный перенос энергии флюоресценции с временным разрешением), в качестве механизма определения фосфорилирования. Сигналы FRET порождаются смесью двух антител, которые связываются с фосфорилированными треонинами в IRAK1 (например, полученные в организме кролика поликлональные анти-p-thr антитела и меченные европием IgG к антителам кролика), а также SA-APC, который будет связываться с комплексом биотин-пептид. Возбуждение Eu (донора) происходит, например, при 340 мкм, и энергия флюоресценции переносится на APC (акцептор), например, при 615 мкм, который, в свою очередь возбуждается и испускает сигнал, например, при 665 мкм.

Все цитируемые в данном описании источники полностью включены в него посредством ссылки.

ПРИМЕРЫ

Для более полного понимания описанного в настоящем описании изобретения ниже приведены некоторые примеры. Следует понимать, что все примеры приведены исключительно в иллюстративных целях, и что они никоим образом не ограничивают настоящее изобретение.

Спектры ¹H-ЯМР обычно регистрировали при 300 МГц на приборе Bruker AMX-300. Пробы для масс-спектрометрического анализа исследовали на масс-спектрометре MicroMass ZQ или Quattro II в режиме однократного снятия спектра с ионизацией методом электроспрея. Пробы вводили в масс-спектрометр, использующий хроматографию, с использованием колонки Zorbax SB C18, 3,0×150 мМ. Скорость потока: 1,0 мл/минута. Детектирование: 254 и 214 нм. Подвижная фаза для всех масс-спектроскопических тестов состояла из смесей ацетонитрил-вода с 0,2% муравьиной кислотой в качестве модифицирующего агента, с использованием градиента смеси 10-90% ацетонитрил-вода. В настоящем описании термин “R_t” означает время удерживания в минутах в анализе ВЭЖХ, связываемое с данным соединением. Очистка ВЭЖХ означает хроматографию с обращенной фазой на колонке C-18 на приборе Gilson, колонка YMC combiprep ProC18, 20×100 мМ. Скорость потока составляла 20 мл/минута. Подвижная фаза состояла из воды с 0,1% ТФУК и ацетонитрила с 0,1% ТФУК. Время анализа составляло 10 минут.

Названия соединений соответствуют компьютерной программе ChemDraw Ultra, Версия 9.0.1 (см. www.cambridgesoft.com).

Синтез 1

5-Бром-3-йод-2-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-индазол 5-бром-3-йод-1H-индазол

Стадия 1. 5-бром-3-йод-1H-индазол

В круглодонной колбе растворяли 5-бром-1H-индазол (1,99 г, 0,0101 моль) в N,N-диметилформамиде (10,0 мл). К полученному раствору при перемешивании добавляли гидроксид калия (2,03 г, 0,0362 моль) и затем по каплям добавляли холодный раствор йода (2,82 г, 0,0111 моль) в N,N-диметилформамиде (12,0 мл, 0,155 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем по каплям добавляли в раствор гидроксида аммония (150 мл, 3,8 моль) в воде (2,0 л), получая в результате осадок. Осадок собирали и сушили в вакууме в течение 18 ч, получая в результате 3,00 г (92%) 5-бром-3-йод-1H-индазола.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 13,681, с (широкий), 1H; 7,603, дд, J=1,2, 1,2 Гц, 1H; 7,550-7,527, м, 2H.

МС (ESI (+) m/z): 322,52/324,74 (M+H+).

Стадия 2: 5-бром-3-йод-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-индазол и 5-бром-3-йод-2-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-индазол

В круглодонной колбе растворяли 5-бром-3-йод-1H-индазол (полученный на стадии 1, 3,00 г, 0,00929 моль) в тетрагидрофуране (25 мл, 0,31 моль; Acros). Смесь охлаждали до 0ºC и добавляли гидрид натрия (485 мг, 0,0121 моль). Начиналось интенсивное газообразование. Затем смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре, затем охлаждали до 0ºC. По каплям добавляли (β-(триметилсилил)этокси)метилхлорид (1,77 г, 0,0106 моль) и перемешивали смесь в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным бикарбонатом натрия и сушили органическую фазу над сульфатом натрия. К раствору добавляли силикагель и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением силикагеля, загруженного неочищенным продуктом. Затем силикагель загружали в картриджи для твердых веществ ISCO и очищали гель-хроматографией ISCO CombiFlash с получением двух продуктов, идентифицированных как региоизомеры 5-бром-3-йод-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-индазол и 5-бром-3-йод-2-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-индазол в смеси 3:1, с общим выходом 3,936 г. (94%). Все последующие реакции осуществляли с данным продуктом в виде смеси с различными соотношениями компонентов.

Продукт с высоким R_f идентифицировали как 5-бром-3-йод-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-индазол по ожидаемому взаимодействию NOE для метилена SEM 1H до C-7 1H.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 7,662, дд, J=0,6, 1,8 Гц, 1H; 7,551, дд, J=1,7, 8,8 Гц, 1H; 7,441, дд, J=0,6, 8,8 Гц, 1H; 5,694, с, 2H; 3,546, дд, J=8,2, 8,2 Гц, 2H; 0,919-0,820, м, 2H; -0,061, с, 9H.

ЖХМС (m/z): 452,47/454,88 (M+H).

ТСХ R_f=0,67 в 3:1 гексаны/этилацетат.

Продукт с низким R_f идентифицировали как 5-бром-3-йод-2-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-индазол.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 7,630, дд, J=0,7, 1,8 Гц, 1H; 7,584, дд, J=0,8, 9,2 Гц, 1H; 7,384, дд, J=1,9, 9,2 Гц, 1H; 5,802, с, 2H; 3,640, дд, J=8,1, 8,1 Гц, 2H; 0,983-0,811, м, 2H; -0,040, с, 9H.

ЖХМС (m/z): 452,50/454,49 (M+H).

ТСХ R_f=0,60 в 3:1 гексаны/этилацетат.

Пример 1

3-(2-(5-Бром-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-1-ил

Стадия 1: 1-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-2-амин

1H-бензимидазол-2-иламин (1 г, 7,5 ммоль) растворяли в ацетоне (30 мл) и добавляли гидроксид калия в виде порошка (2,12 г, 37,5 ммоль). Реакционную смесь оставляли для перемешивания на несколько минут при комнатной температуре и затем добавляли (3-бромпропокси)(трет-бутил)диметилсилан (1,75 мл, 7,5 ммоль). Через 1 час добавляли метиленхлорид и промывали реакционную смесь водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. После концентрирования неочищенный продукт растворяли в метиленхлориде и очищали комбифлэш-хроматографией с градиентом от метиленхлорида до метиленхлорида с 6% MeOH, получая в результате 1-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-2-амин (0,400 г, 1,3 ммоль).

МС (ESI (+) m/z): 306,1 (M+H+).

Стадия 2: 5-бром-1-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропил)-N-(1-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-индазол-3-амин

Смесь 1-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропил]-1H-бензимидазол-2-иламина (0,030 г, 0,0001 моль), 5-бром-3-йод-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-индазола (0,054 г, 0,00012 моль), ксантфоса (0,014 г, 0,00001 моль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,009 г, 0,00001 моль) и трет-бутоксида калия (0,017 г, 0,00015 моль) в толуоле (1,0 мл) дегазировали и затем подвергали облучению в микроволновом диапазоне при 130ºC в течение 15 минут. Смесь растворяли в ДМСО и очищали препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, концентрировали и снова подвергали очистке ВЭЖХ, получая в результате указанное в заголовке соединение. Данные условия ВЭЖХ обеспечивали удаление защитных силильных групп.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 13,14, с, 1H; 8,15, с, 1H; 7,62, м, 1H; 7,58-7,52, м, 3H; 7,33, м, 2H; 4,43, м, 2H; 3,54, м, 2H; 2,01, м, 2H.

МС (ESI (+) m/z): 385,75 (M+H+).

Пример 2

3-{2-[5-(4-Метоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-3-иламино]бензимидазол-1-ил}пропан-1-ол

Стадия 1: 5-бром-N-(1-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-амин

Смесь 1-[3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропил]-1H-бензимидазол-2-иламина (0,400 г, 0,00131 моль), 5-бром-3-йод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазола (0,71 г, 0,0016 моль), ксантфоса (0,18 г, 0,00031 моль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,120 г, 0,000131 моль) и фосфата калия (0,42 г, 0,0020 моль) в 1,4-диоксане (3,0 мл) дегазировали и затем подвергали облучению в микроволновом диапазоне при 130ºC в течение 15 минут. Смесь фильтровали, концентрировали и растворяли осадок в метиленхлориде для очистки комбифлэш-хроматографией (Combiflash). Использовали колонку 40 г и градиент 10-40% этилацетата в гексане. Фракции, содержащие продукт, концентрировали, получая в результате 191 мг указанного в заголовке соединения.

МС (ESI (+)m/z) 629,94 (M+H+).

Стадия 2: N-(1-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-амин

Смесь 5-бром-N-(1-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-амина (со стадии 1: 191 мг, 0,000303 моль), 4-метоксипиридин-3-ил-3-бороновой кислоты (64 мг, 0,00042 моль) и (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладия(II) вместе с дихлорметаном (1:1) (41 мг, 0,000050 моль), растворяли в 1,4-диоксане (3,04 мл). К полученной смеси при перемешивании добавляли 2,0 М карбоната натрия в воде (0,76 мл). Смесь продували аргоном, закупоривали и нагревали при 110ºC. Через 3 часа смесь разбавляли метиленхоридом, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили органическую фазу над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в метиленхлориде и очищали препаративной ВЭЖХ (50-100% этилацетат-0,3% триэтиламин в гексанах), получая в результате 132 мг (66%) указанного в заголовке соединения.

МС (ESI (+)m/z): 659,01 (M+H⁺).

Стадия 3: 3-(2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-1-ол

К раствору {1-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропил]-1H-бензимидазол-2-ил}-[5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-индазол-3-ил]амина (132 мг, 0,000200 моль) в этаноле (12,0 мл) добавляли 12 М HCl (4,0 мл) и нагревали смесь при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь упаривали досуха, остаток экстрагировали ДМСО и очищали препаративной ВЭЖХ, получая в результате указанное в заголовке соединение в виде соли ТФУК.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 13,27, с, 1H; 8,82, д, 1H J=7 Гц; 8,73, с, 1H, 8,24, с, 1H; 7,69, м, 4H; 7,59, д, 1H J=7 Гц; 7,37, м, 2H; 4,57, м, 2H; 4,08, с, 3H; 3,56, д, 2H, J=6 Гц; 2,02, м, 1H.

МС (ESI (+)m/)z 414,90 (M+H⁺).

Пример 3

(2-(5-(4-Метоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-3-иламино)-1-фенил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)метанол

Стадия 1: ((3-Нитро-4-(фениламино)фенил)метанол

(4-фтор-3-нитрофенил)метанол (1,500 г, 0,008765 моль), N,N-диизопропилэтиламин (3,054 мл, 0,01753 моль), N,N-диметилформамид (3,688 мл, 0,04764 моль) и анилин (2,40 мл, 0,0263 моль) помещали в три разных сосуда для микроволновой обработки. Реакцию в каждой проводили при 150ºC в течение 30 минут. Полученный в результате гель растворяли в этилацетате, промывали один раз 5% лимонной кислотой и один раз насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали. Остаток использовали непосредственно на следующей стадии.

МС (ESI (+)m/z): 245,1 (M+H⁺).

Стадия 2: ((3-амино-4-(фениламино)фенил)метанол

((3-Нитро-4-(фениламино)фенил)метанол (2,141 г, 0,008766 моль) растворяли в метаноле (40 мл) в атмосфере азота и добавляли 10% палладий на углероде (1:9, палладий:сажа, 0,500 г). Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и остаток растворяли в этилацетате, промывали насыщенным бикарбонатом натрия, сушили над сульфатом магния, получая в результате неочищенный продукт, который использовали непосредственно на следующей стадии.

МС (ESI (+)m/z): 215,3 (M+H⁺).

Стадия 3: (2-амино-1-фенил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)метанол

5М Цианогенбромид в ацетонитриле (2,63 мл) добавляли к воде (100 мл) и к раствору цианогенбромида по каплям в течение 1 часа добавляли (3-амино-4-(фениламино)фенил)метанол (1,878 г, 0,008765 моль) в воде (200 мл). Реакционную смесь оставляли для перемешивания на ночь, затем концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате, промывали насыщенным бикарбонатом, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией с использованием 6% метанола в ДХМ, получая 50 мг конечного продукта.

МС (ESI (+)m/z): 240,1 (M+H+).

Стадия 4: (2-(5-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-иламино)-1-фенил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)метанол

Смесь 5-бром-3-йод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазола (906 мг, 0,00200 моль), (2-амино-1-фенил-1H-бензимидазол-5-ил)метанола (435 мг, 0,00182 моль), йодида меди(I) (110 мг, 0,00056 моль), транс-N¹,N²-диметилциклогексан-1,2-диамина (160 мг, 0,0011 моль) и фосфата калия (772 мг, 0,00364 моль) в тетрагидрофуране (19,4 мл) перемешивали при пропускании аргона до образования зеленоватой суспензии. Затем смесь подвергали облучению в микроволновом диапазоне при 140ºC в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 5% лимонной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией с использованием смеси 0-100% этилацетат-гексаны. Продукт экстрагировали этилацетатом, промывали 1н. HCl для удаления остатков меди и снова хроматографировали, получая в результате 75 мг продукта.

МС (ESI (+)m/z): 564,3 (M+H+).

Стадия 5: (2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-иламино)-1-фенил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)метанол

К смеси (2-(5-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-иламино)-1-фенил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)метанола (74 мг, 0,00013 моль), 4-метоксипиридин-3-илбороновой кислоты (28 мг, 0,00018 моль) и [1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен]дихлорпалладия(II) вместе с дихлорметаном (1:1) (18 мг, 0,000022 моль) в 1,4-диоксане (1,32 мл, 0,0169 моль) при перемешивании добавляли 2,0 М карбоната натрия в воде (0,3 мл). Продували в атмосфере аргона, закупоривали и выдерживали при 100ºC в течение 12-14 часов. Затем смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным бикарбонатом натрия, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Осадок экстрагировали метиленхлоридом и очищали хроматографией на силикагеле ISCO CombiFlash 0-100% 0,2% гидроксидом аммония в смеси этилацетат/гексаны, получая в результате 24 мг указанного в заголовке соединения.

МС (ESI (+)m/z): 593,2 (M+H+).

Стадия 6: (2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-3-иламино)-1-фенил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)метанол

Смесь (2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-иламино)-1-фенил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)метанола (0,024 г, 0,000040 моль) и 0,03 М HCl (1 мл) в этаноле (3 мл) нагревали при 100ºC в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали, растворяли осадок в ДМСО и очищали ВЭЖХ.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,20, с, 1H; 8,79, д, 1H J=7 Гц; 8,66, с, 1H, 8,24, с, 1H; 7,97, с, 1H; 7,81, м, 2H; 7,76-7,53, м, 6H; 7,21, м, 1H; 7,01, д, 1H, J=8 Гц; 4,59, с, 2H; 4,05, с, 3H.

МС (ESI (+) m/z): 463,61 (M+H+).

Пример 4

Этил 1-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат

Стадия 1: Этил 4-фтор-3-нитробензоат

4-фтор-3-нитробензойную кислоту (5,3 г, 0,029 моль), этанол (15 мл, 0,26 моль), толуол (40 мл, 0,4 моль)и серную кислоту (1,75 мл, 0,0328 моль) помещали в круглодонную колбу объемом 100 мл с аппаратом Дина-Старка и обратным холодильником. Реакционную смесь нагревали при перемешивании в атмосфере азота до температуры кипения с обратным холодильником и поддерживали кипячение в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали примерно до половины объема и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным бикарбонатом натрия, водой и сушили над сульфатом натрия. После концентрирования получали соломенно-желтое масло (5,68 г, 93%), которое использовали не следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2: Этил(транс-4-гидроксициклогексиламино)-3-нитробензоат

Смесь этил-4-фтор-3-нитробензоата (5,18 г, 0,0243 моль), транс-4-аминоциклогексанола (3,1 г, 0,027 моль) и N,N-диизопропилэтиламина (12,5 мл, 0,0718 моль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) в трех реакционных сосудах для микроволнового облучения объемом 20 мл подвергали облучению в микроволновом диапазоне при 130ºC в течение 7 минут. Объединенные смеси разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая в результате 7,94 г. желтого твердого вещества.

МС (ESI (+)m/z): 308,8 (M+H+).

Стадия 3: Этил-3-амино-4-(транс-4-гидроксициклогексиламино)бензоат

Этил(транс-4-гидроксициклогексиламино)-3-нитробензоат (1,04 г, 0,00337 моль) растворяли в 15 мл этанола. Через раствор барботировали азот с последующим добавлением 5% палладия на активированном угле. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере 50 фунтов водорода до прекращения поглощения водорода. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали до получения не совсем белого твердого вещества (0,91 г, 97%).

МС (ESI (+)m/z): 278,56 (M+H+).

Стадия 4: Этил 2-амино-1-(транс-4-гидроксициклогексил)-1H-бензимидазол-5-карбоксилат

5,0 М цианогенбромида в ацетонитриле (1,0 мл) добавляли при перемешивании к воде (35 мл) в круглодонной колбе объемом 250 мл при комнатной температуре. К полученной смеси по каплям через воронку добавляли этил 3-амино-4-(транс-4-гидроксициклогексиламино)бензоат (0,91 г, 0,0033 моль) в метаноле (70 мл) на протяжении 1 часа. Через 3 часа реакционную смесь концентрировали до получения не совсем белого осадка. Осадок растирали с этилацетатом и сушили в течение ночи в вакууме, получая в результате указанное в заголовке соединение (0,97 г, 98%) в виде не совсем белого твердого вещества.

МС (ESI (+)m/z): 303,75 (M+H+).

Стадия 5: Этил 2-амино-1-(транс-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат

Этил 2-амино-1-(транс-4-гидроксициклогексил)-1H-бензимидазол-5-карбоксилат (0,97 г, 0,0032 моль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл, 0,2 моль) при комнатной температуре. Добавляли 1H-имидазол (0,50 г, 0,0074 моль) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (0,53 г, 0,0035 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным бикарбонатом натрия и затем насыщенным раствором соли. Собирали органическую фазу, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенное твердое вещество очищали хроматографией Combiflash с использованием в качестве элюента метиленхлорида и метанола. Концентрирование фракций, содержащих продукт, давало не совсем белое твердое вещество (1,099 г).

МС (ESI (+)m/z) 418,04 (M+H+).

Стадия 6: Этил-2-(5-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-иламино)-1-(транс-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат

Смесь этил 2-амино-1-(транс-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата (102 мг, 0,000244 моль), 5-бром-3-йод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазола (130 мг, 0,00029 моль), 1,4-диоксана (0,6 мл, 0,007 моль), фосфата калия (78 мг, 0,00037 моль), ксантфоса (34 мг, 0,000059 моль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (20 мг, 0,00002 моль) помещали в реакционный сосуд для микроволнового облучения. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота и промывали боковые фракции дополнительным количеством 1,4-диоксана (0,5 мл). Затем реакционный сосуд подвергали облучению в микроволновом диапазоне в течение 60 минут при 130ºC. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали до получения коричневого осадка, который очищали хроматографией Combiflash на картридже с силикагелем 40 г с использованием в качестве начального элюента смесь 10% этилацетат-90% гексаны в течение 5 минут и затем градиент до 30% этилацетата в течение следующих 15 минут. В результате концентрирования фракций, содержащих продукт, получали желтое масло (99,1 мг).

МС (ESI (+)m/z): 741,82 (M+H+).

Стадия 7: Этил 1-((транс-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)-2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат

Этил 2-(5-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-иламино)-1-(транс-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат (90,1 мг, 0,000121 моль) и 4-метоксипиридин-3-ил-3-бороновую кислоту (22 мг, 0,00014 моль) помещали в сосуд объемом 20 мл и растворяли в 1,4-диоксане (2 мл, 0,02 моль). К реакционной смеси добавляли 2 M карбоната натрия в воде (0,3 мл) и затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен]дихлорпалладий(II) вместе с дихлорметаном (1:1) (10 мг, 0,00001 моль). Реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 90ºC в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Осадок очищали хроматографией Combiflash с использованием смеси метанол/метиленхлорид в качестве элюента и картриджа с силикагелем 40 г. Через картридж пропускали градиент от 0% метанола до 4% метанола на протяжении 20 минут. В результате концентрирования содержащих продукт фракций в высоком вакууме получали 56,8 мг указанного в заголовке соединения в виде пены.

МС (ESI (+)m/z): 771,07 (M+H+).

Стадия 8: Этил 1-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат

В сосуде объемом 20 мл растворяли этил 1-(транс-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)-2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат (25 мг, 0,000032 моль) в этаноле (2 мл) и 12 М HCl (0,75 мл). Полученную в результате смесь нагревали при 100ºC в течение 1 часа, затем концентрировали до получения бледно-желтого твердого вещества и очищали ВЭЖХ. Желаемые фракции лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУК с выходом 62%.

¹H ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц), δ 12,4 (с, 1H), 8,71 (д, J=5,7 Гц, 2H), 7,78 (д, J=5,9, 2H), 7,58-7,42 (м, 5H), 4,97 (т, 1H), 4,13 (кв., 2H), 4,01 (с, 3H), 2,39 (м, 2H), 1,94 (д, J=9,9 Гц, 2H), 1,75 (д, J=9,9 Гц, 2H), 1,36 (м, 2H), 1,23 (т, J=21 Гц, 3H).

МС (ESI (+)m/z): 527,05 (M+H+).

Пример 5

N-(1-Циклогексил-5-(морфолинометил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-3-амин

Стадия 1: этиловый эфир 4-циклогексиламино-3-нитробензойной кислоты

Этил 4-фтор-3-нитробензоат (5,73 г, 0,0269 моль) растворяли в 25 мл ДМФА. При перемешивании в атмосфере азота одновременно при помощи двух отдельных шприцев добавляли циклогексанамин в 5 мл ДМФА (3,4 мл, 0,030 моль) и N,N-диизопропилэтиламин (14 мл, 0,080 моль). Реакционная смесь мгновенно превращалась в темно-желтый/оранжевый гель, и разбавляли еще 5 мл ДМФА. Реакционная смесь была несколько экзотермичной, и перемешивание продолжали до завершения реакции, что определяли методом ЖХ/МС. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 5% лимонной кислотой и насыщенным раствором соли. Собирали органическую фазу, сушили над сульфатом натрия и концентрировали до получения желтого масла, которое отверждали в высоком вакууме, с получением 8,47 г указанного в заголовке соединения.

МС (ESI (+)m/z): 292,63 (M+H⁺).

Стадия 2: этиловый эфир 3-амино-4-циклогексиламинобензойной кислоты

В круглодонной колбе объемом 250 мл этил 4-(циклогексиламино)-3-нитробензоат (3,01 г, 0,0103 моль) растворяли в этаноле (40 мл) и добавляли 1 грамм 5% палладия на углероде (54,62% воды). Затем добавляли циклогексен (7 мл, 0,07 моль) и нагревали реакционную смесь при 83ºC в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и отфильтрованный материал промывали этанолом. Объединенные фильтраты концентрировали с получением 2,3 г указанного в заголовке соединения в виде коричневатого твердого вещества.

МС (ESI (+)m/z): 263,11 (M+H⁺).

Стадия 3: Этил 2-амино-1-циклогексил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат

5 М цианогенбромид в ацетонитриле (2,25 мл) добавляли к воде (25 мл, 1,4 моль) в круглодонной колбе объемом 250 мл при комнатной температуре при перемешивании. К полученной смеси по каплям через воронку добавляли раствор этилового эфира 3-амино-4-циклогексиламинобензойной кислоты (2,25 г, 0,00858 моль) в этаноле (25 мл, 0,43 моль) на протяжении 45 минут. Через 3 часа реакционную смесь концентрировали. Осадок растворяли в этилацетате, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали до получения темного твердого вещества. Полученное твердое вещество растирали с этанолом, фильтровали и промывали этанолом с получением 1,747 г указанного в заголовке соединения в виде сероватого твердого вещества.

МС (ESI (+)m/z): 287,61 (M+H⁺).

Стадия 4: (2-амино-1-циклогексил-1H-бензимидазол-5-ил)метанол

В сосуде объемом 20 мл этил 2-амино-1-циклогексил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата (101,5 мг, 0,0003532 моль) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл, 0,02 моль). При перемешивании в атмосфере азота к реакционной смеси при помощи шприца по каплям добавляли раствор 1,0 М тетрагидроалюмината лития в тетрагидрофуране (1,0 мл). Сначала развивается красноватая окраска, и затем реакционная смесь приобретает соломенный цвет и формируется осадок. Через 1 час реакцию гасили путем добавления насыщенного хлорида аммония (1 мл) по каплям. Смесь трижды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (79,4 мг) в виде не совсем белого твердого вещества.

МС (ESI (+) m/z): 245,68 (M+H+).

Стадия 5: (2-(5-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-иламино)-1-циклогексил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)метанол

В пробирке объемом 20 мл для микроволновой обработки взвешивали 5-бром-3-йод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол (653 мг, 0,00144 моль). К нему добавляли (2-амино-1-циклогексил-1H-бензимидазол-5-ил)метанол (322,1 мг, 0,001313 моль), транс-N¹,N²-диметилциклогексан-1,2-диамин (121 мг, 0,000851 моль), йодид меди(I) (78 мг, 0,00041 моль) и фосфат калия (554 мг, 0,00261 моль). Пробирку продували аргоном и затем добавляли тетрагидрофуран (14 мл, 0,17 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение нескольких минут, пропуская через нее аргон при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нагревали при облучении в микроволновом диапазоне в течение 5 часов при 140ºC. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и дважды промывали водным раствором бикарбоната натрия, один раз разбавленным HCl и в конце разбавленным бикарбонатом натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Осадок (750 мг) очищали флэш-хроматографией с использованием картриджа с силикагелем 120 г и смеси гексана и этилацетата в качестве элюента. Продукт нагружали на колонку с метиленхлоридом, в качестве элюента сначала использовали 10% этилацетат в течение 2 минут и затем градиент до 60% этилацетата на протяжении 20 минут. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением 334,6 мг светлого зеленовато-белого твердого вещества.

МС (ESI (+)m/z): 570,27 (M+H+).

Стадия 6: (1-циклогексил-2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)метанол

В маленькую пробирку для микроволновой обработки добавляли (2-(5-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-иламино)-1-циклогексил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)метанол (164 мг, 0,000287 моль), 4-метоксипиридин-3-илбороновую кислоту (79,1 мг, 0,000517 моль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) в комплексе с дихлорметаном (1:1) (47 мг, 0,000057 моль). К смеси добавляли 1,4-диоксан (4,3 мл, 0,055 моль) и полученную в результате смесь перемешивали в атмосфере аргона. К полученной смеси добавляли 2М карбонат натрия в воде (700 мкл) и подвергали реакционную смесь облучению в микроволновом диапазоне в течение 21 минуты при 120ºC. Реакционную смесь фильтровали через картридж шприцевого фильтра, картридж трижды промывали метанолом. Осадок после концентрирования очищали флэш-хроматографией с использованием картриджа с силикагелем 40 г и градиента смеси 10-60% этилацетат/гексан. Фракции, содержащие продукт, концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (29 мг).

МС (ESI (+)m/z): 598,83 (M+H⁺).

Стадия 7: 1-циклогексил-2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбальдегид

В сосуд объемом 20 мл добавляли (2-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-3-иламино)-1-циклогексил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)метанол (29 мг, 0,048 ммоль) и 2 мл метиленхлорида. Реакционную смесь охлаждали на бане лед/вода, затем добавляли периодинан Десс-Мартина (29 мг, 0,68 ммоль). Через 1 час реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом, промывали водным сульфитом натрия и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали до получения коричневого осадка (28 мг), который непосредственно использовали на следующей стадии.

МС (ESI (+)m/z): 596,94 (M+H⁺).

Стадия 8: N-(1-циклогексил-5-(морфолинометил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-амин

В сосуд объемом 20 мл добавляли 1-циклогексил-2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбальдегид (28 мг, 0,047 ммоль.), морфолин (10 мг, 0,11 ммоль) и метиленхлорид (2 мл). Добавляли каталитическое количество уксусной кислоты и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (30 мг, 0,14 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом и промывали водой, насыщенным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (15 мг), которое использовали непосредственно на следующей стадии.

МС (ESI (+)m/z): 668,12 (M+H⁺).

Стадия 9: N-(1-циклогексил-5-(морфолинометил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-3-амин

Смесь (1-циклогексил-5-морфолин-4-илметил-1H-бензимидазол-2-ил)-[5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-индазол-3-ил]амина (15 мг, 0,000022 моль), хлористого водорода (300 мкл, 0,01 моль) и этанола (1,2 мл, 0,020 моль) в пробирке объемом 5 мл и с мембранной крышкой нагревали при 78ºC в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали, очищали ВЭЖХ с получением после лиофилизации 1,5 мг указанного в заголовке соединения.

МС (ESI (+)m/z): 538,52 (M+H⁺).

Пример 6

Этил 1-(1-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат

Стадия 1: Этил 1-((1-(транс-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)-2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат

В сосуд объемом 20 мл добавляли 1-((4-транс-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)-2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил))-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбальдегида ((36 мг, 0,000050 моль), полученного, как в примере 7 (стадия 7) из соответствующего спирта, и использовали непосредственно; МС (ESI (+)m/z): 727,46 (M+H⁺)), этилпиперидин-4-карбоксилат (12 мг, 0,000074 моль) и метиленхлорид (2 мл, 0,03 моль). К полученной смеси добавляли уксусную кислоту (100 мкл, 0,002 моль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (31 мг, 0,00015 моль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом и промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (38 мг), которое непосредственно использовали на следующей стадии.

МС (ESI (+)m/z): 869,45 (M+H+).

Стадия 2: Этил 1-(1-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат

В сосуд объемом 20 мл добавляли этил 1-((1-(транс-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)-2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат (30 мг, 0,00003 моль), этанол (1,20 мл, 0,0206 моль) и хлористый водород (300 мкл, 0,01M). Смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником и выдерживали при кипячении в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали до получения коричневатого осадка, сразу очищали ВЭЖХ с получением после лиофилизации фракций, содержащих продукт, 4,5 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества в виде соли ТФУК.

¹H ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 12,92 (широкий с, 1H), 9,71 (широкий с, 1H), 8,70 (м, 2H), 7,96 (с, 1H), 7,73-7,44 (м, 5H), 7,27 (м, 1H), 4,70 (м, 1H), 4,31 (с, 2H), 3,97 (м, 5H), 3,33 (м, 1H), 2,82 (м, 1H), 2,44 (м, 1H), 2,47-2,30 (м, 9H), 2,01-1,67 (м, 8H) и 1,13-1,0 (м, 2H).

МС (ESI (+)m/z): 624,39 (M+H⁺).

Пример 7

4-(2-(5-(4-Метоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-3-иламино)-5-((4-(2-(пиридин-4-ил)этил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)циклогексанол

Стадия 1: N-(1-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)-5-((4-(2-(пиридин-4-ил)этил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-амин

В сосуд объемом 20 мл добавляли 1-циклогексил-2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбальдегид (36 мг, 0,000050 моль), 1-(2-(пиридин-4-ил)этил), пиперазин (14 мг, 0,000074 моль) и метиленхлорид (2 мл, 0,03 моль). К полученной смеси добавляли уксусную кислоту (100 мкл, 0,002 моль) и затем, после перемешивания в течение 5 минут, добавляли триацетогидрид натрия (31 мг, 0,00015 моль). Реакцию оставляли для протекания на ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом, промывали водой, водным насыщенным бикарбонатом натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 33 мг указанного в заголовке соединения, которое непосредственно использовали на следующей стадии.

МС (ESI (+)m/z): 903,57 (M+H+).

Стадия 2: (транс)-4-(2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-3-иламино)-5-((4-(2-(пиридин-4-ил)этил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)циклогексанол

В сосуд объемом 20 мл добавляли N-(1-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)-5-((4-(2-(пиридин-4-ил)этил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-амин (31 мг, 0,000034 моль), этанол (1,20 мл) и 0,01 M хлористый водород (300 мкл). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником и поддерживали при кипячении в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали до получения коричневатого осадка и очищали ВЭЖХ, получая в результате 8,3 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества в виде бис-соли ТФУК.

¹H ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц): δ 12,90 (широкий с, 1H), 8,77 (м, 1H), 8,69 (м, 3H), 7,98 (с, 1H), 7,59-7,27 (м, 8H), 7,19 (м, 1H), 4,69 (м, 1H), 4,01 (м, 5H), 3,66 (м, 1H), 2,80 (м, 4H), 2,47-2,20 (м, 11H), 2,20-1,92 (м, 4H), 1,36 (м, 2H).

МС (ESI (+)m/z): 658,54 (M+H+).

Пример 8

(1-Циклогексил-2-(5-(3-(метоксиметил)фенил)-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)метанол

Стадия 1: (1-циклогексил-2-(5-(3-(метоксиметил)фенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)метанол

В маленькую пробирку для микроволновой обработки добавляли (2-(5-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-иламино)-1-циклогексил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)метанол (52,4 мг, 0,0000918 моль), 3-(метоксиметил)фенилбороновую кислоту (25,1 мг, 0,000151 моль) и (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий(II) вместе с дихлорметаном (1:1) (16,2 мг, 0,0000198 моль). Пробирку продували аргоном и растворяли содержимое в 1,4-диоксане (1,5 мл) и 2М карбонате натрия (150 мкл). Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению в течение 10 минут при 120ºC. Охлажденную реакционную смесь фильтровали через шприцевый фильтр с последующим промыванием фильтра три раза метанолом. Объединенные элюенты концентрировали с получением 58 мг неочищенного продукта, которые непосредственно использовали на следующей стадии.

МС (ESI (+)m/z): 612,36 (M+H+).

Стадия 2: {1-циклогексил-2-[5-(3-метоксиметилфенил)-1H-индазол-3-иламино]-1H-бензимидазол-5-ил}метанол

В сосуд объемом 20 мл с мембранной крышкой добавляли {1-циклогексил-2-[5-(3-метоксиметилфенил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-индазол-3-иламино]-1H-бензимидазол-5-ил}метанол (58 мг, 0,000095 моль), этанол (6,0 мл) и HCl (2,0 мл, 0,065M). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь концентрировали и растворяли остаток в приблизительно 1,5 мл ДМСО и очищали ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, лиофилизировали в течение ночи с получением 11,9 мг указанного в заголовке соединения в виде грязно-серого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 11,28 (широкий с, 1H), 9,17 (широкий с, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,65 (м, 3H), 7,47-7,06 (м, 6H), 4,92 (м, 1H), 4,84 (с, 1H), 3,49 (с, 3H), 2,22 (м, 1H), 1,97 (м, 2H), 1,35 (м, 2H), 1,24 (м, 6H), 0,94 (м, 4H).

МС (ESI (+)m/z): 482,30 (M+H+).

Пример 9

(2-(5-(3-Аминофенил)-1H-индазол-3-иламино)-1-циклогексил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)метанол

Указанное в заголовке соединении получали, используя способ, описанный в примере 8, но с заменой 3-аминофенилбороновой кислоты 3-метоксиметилфенилбороновой кислотой.

¹H ЯМР (MeOD-d4, 300 МГц) δ 8,19 (с, 1H), 7,78-7,70 (м, 2H), 7,62-7,30 (м, 6H), 7,14 (д, J=6,9 Гц, 1H), 4,63 (с, 2H), 3,25 (м, 1H), 2,38-2,27 (м, 3H), 2,06-1,19 (м, 9H).

МС (ESI (+) m/z): 453,33 (M+H+).

Пример 10

2-(5-(2-Метоксифенил)-1H-индазол-3-иламино)-N-циклопентил-1-(транс-4-гидроксициклогексил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид

Стадия 1: 2-(5-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-иламино)-1-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновая кислота

Смесь этил 2-(5-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-иламино)-1-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат (212,9 мг, 0,0002866 моль) и 1н. гидроксид калия в метаноле (10,0 мл) нагревали при 80ºC в течение 6 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (60 мл), промывали 60 мл 1н. HCl, 60 мл воды и 60 мл насыщенного раствора соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Проводили очистку хроматографией на силикагеле с использованием смеси 20-35% EtOAc/гексаны (+1% AcOH).

МС (ESI (+) m/z): 714,28 и 716,28 (M+H+).

Стадия 2: циклопентиламид 2-[5-бром-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-индазол-3-иламино]-1-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-циклогексил]-1H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты

N,N-диизопропилэтиламин (19,6 мкл, 0,000112 моль) добавляли к раствору 2-(5-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-иламино)-1-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновой кислоты (26,8 мг, 0,0000375 моль), 2-хлор-1-метилпиридиниййодида (19,2 мг, 0,0000750 моль) и 1-гидроксибензотриазола (10,1 мг, 0,0000750 моль) в тетрагидрофуране (0,40 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем добавляли циклопентанамин (0,000112 моль) и перемешивали реакционную смесь в течение 2 часов. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, сушили над сульфатом магния и очищали флэш-хроматографией.

МС (ESI (+)m/z): 781,46 и 783,48 (M+H+).

Стадия 3: 1-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)-N-циклопентил-2-(5-(2-метоксифенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид

Смесь (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладия(II) вместе с дихлорметаном (1:1) (1,9 мг, 0,0000023 моль), 50 мкг 0,20 М циклопентиламида 2-(5-бром-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-индазол-3-иламино)-1-(4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил)-1H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты (0,0000116 моль) в диоксане и 92 мкл 0,25 М 2-метоксифенилбороновой кислоты (3,54 мг, 0,0000233 моль) в диоксане и 29 мкл 2,0 М карбоната натрия в воде нагревали при 120ºC в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 2 мл H₂O с последующим трехкратным экстрагированием 2 мл метиленхлорида. Объединенные органические фазы концентрировали и очищали флэш-хроматографией, используя смесь 50% EtOAc/гексаны, с получением указанного в заголовке соединения.

МС (ESI (+)m/z): 809,6 (M+H+).

Стадия 4: 2-(5-(2-метоксифенил)-1H-индазол-3-иламино)-N-циклопентил-1-(транс-4-гидроксициклогексил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид

Смесь 1-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)-N-циклопентил-2-(5-(2-метоксифенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (15 мг, 0,000018 моль), HCl (300 мкл, 0,01M) и этанола (1,2 мл) нагревали при дефлегмации при 78ºC в течение 2 часов. Смесь концентрировали и очищали ВЭЖХ. Фракции лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения.

МС (ESI (+)m/z): 565,10 (M+H+).

Пример 11

(3-Метилбутил)амид 1-(4-гидроксициклогексил)-2-[5-(2-трифторметоксифенил)-1H-индазол-3-иламино]-1H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали, следуя способам и методикам, описанным в примере 10, но с заменой изопентиламина циклопентанамином и 2-трифторметоксифенилбороновой кислоты 2-метоксифенилбороновой кислотой.

МС (ESI (+)m/z): 621,48 (M+H+).

Пример 12

Циклопентанамид 1-(4-гидроксициклогексил)-2-[5-(2-трифторметоксифенил)-1H-индазол-3-иламино]-1H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали, следуя способам и методикам, описанным в примере 10, но с заменой 2-трифторметоксифенилбороновой кислоты 2-метоксифенилбороновой кислотой.

МС (ESI (+)m/z): 619,44 (M+H+).

Пример 13

{1-(4-Гидроксициклогексил)-2-[5-(2-метоксифенил)-1H-индазол-3-иламино]-1H-бензимидазол-5-ил}пирролидин-1-илметанон

Указанное в заголовке соединение получали, следуя способам и методикам, описанным в примере 10, но с заменой пирролидина циклопентанамином.

МС (ESI (+) m/z): 551,55 (M+H+).

Пример 14

(3-Метилбутил)амид 1-(4-гидроксициклогексил)-2-[5-(2-метоксифенил)-1H-индазол-3-иламино]-1H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали, следуя способам и методикам, описанным в примере 10, но с заменой изопентиламина циклопентанамином.

МС (ESI (+)m/z): 567,27 (M+H+).

Пример 15

N-(1-Циклогексил-5-(пиперидин-1-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-3-амин

Стадия 1: 1-(4-фтор-3-нитробензил)пиперидин

4-фтор-3-нитробензальдегид (3,39 г, 0,0200 моль) растворяли в метиленхлориде (100 мл) и уксусной кислоте (3,50 мл, 0,0616 моль), смесь охлаждали до -10ºC. Затем к охлажденной смеси на протяжении 10 минут добавляли пиперидин (2,4 мл, 0,024 моль). Одной порцией добавляли триацетоксиборогидрид натрия (17,0 г, 0,0802 моль). После перемешивания при 0ºC в течение 18 часов реакционную смесь вливали в смесь 1н. водного HCl и льда. Удаляли органическую фазу и делали водную фазу щелочной путем добавления гранул NaOH. Водную фазу дважды экстрагировали метиленхлоридом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Осадок экстрагировали метиленхлоридом и очищали хроматографией на силикагеле (смесь этилацетат/гексаны в качестве элюента) с последующей очисткой препаративной ВЭЖХ, получая в результате 2,69 г 1-(4-фтор-3-нитробензил)пиперидина в виде соли ТФУК.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,101, м, 1H; 7,902, м, 1H; 7,403, м, 1H; 7,243, м, 1H; 4,231, с, 2H; 3,583, м, 2H; 2,631, м, 2H; 2,082-1,794, м, 5H; 1,410, м, 1H.

МС (ESI (+)m/z): 238,65 (M+H+).

Стадия 2: N-циклогексил-2-нитро-4-(пиперидин-1-илметил)анилин

ТФУК соль 1-(4-фтор-3-нитробензил)пиперидина (2,69 г, 0,00764 моль), циклогексанамин (3,87 мл, 0,0339 моль) и N,N-диизопропилэтиламин (6,00 мл, 0,0344 моль) растворяли в N,N-диметилформамиде (8,00 мл, 0,103 моль). Смесь разделяли на четыре части и помещали их в четыре сосуда, каждый из которых подвергали микроволновому облучению при 300 Вт, 130°C в течение 7 минут. Объединенные реакционные смеси разбавляли этилацетатом, промывали 5% лимонной кислотой, насыщенным хлоридом натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая в результате 3,40 г указанного в заголовке соединения в виде цитрата.

МС (ESI (+) m/z): 317,95 (M+H+).

Стадия 3: N ¹ -циклогексил-4-(пиперидин-1-илметил)бензол-1,2-диамин

N-циклогексил-2-нитро-4-(пиперидин-1-илметил)анилин в виде цитрата (3,40 г, 0,00681 моль) растворяли в этаноле (65 мл). К полученному раствору добавляли 5% Pd/C (406 мг). Раствор трижды продували водородом, затем гидрогенировали при атмосферном давлении водородом из баллона в течение 1 часа. Смесь фильтровали и концентрировали досуха с получением N¹-циклогексил-4-(пиперидин-1-илметил)бензол-1,2-диамина, который непосредственно использовали на следующей стадии.

Стадия 4: 1-циклогексил-5-(пиперидин-1-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-амин

N¹-циклогексил-4-(пиперидин-1-илметил)бензол-1,2-диамин, полученный на стадии 3, в метаноле (200 мл) по каплям добавляли к смеси 5 М цианогенбромида в ацетонитриле (3,2 мл) и воде (100 мл) в течение 1 ч при перемешивании. После 4,5 ч общего времени реакции реакционную смесь упаривали досуха. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 2,23 г указанного в заголовке соединения в виде бис-соли ТФУК.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 11,300, с (широкий), 1H; 8,199, с (широкий), 2H; 7,551-7,401, м, 3H; 4,098, м, 1H; 3,577, м, 2H; 2,642, м, 2H; 2,197-1,769, 14H; 1,607-1,212, м, 4H.

МС (ESI (+)m/z): 312,90 (M+H+).

Стадия 5: 5-бром-N-(1-циклогексил-5-(пиперидин-1-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-амин

Смесь 1-циклогексил-5-(пиперидин-1-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-амина (420 мг, 0,00134 моль), 5-бром-3-йод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазола (916 мг, 0,00202 моль), ксантфоса (237 мг, 0,000410 моль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (147 мг, 0,000160 моль) и фосфата калия (510 мг, 0,00240 моль) в 1,4-диоксане (6,0 мл) продували аргоном. Смесь подвергали микроволновому облучению при 300 Вт, 130°C в течение 15 минут. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением 582 мг 5-бром-N-(1-циклогексил-5-(пиперидин-1-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-амина в виде бис-соли ТФУК.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11,076, с (широкий), 1H; 8,145-6,680, м, 6H; 5,795-5,497, м, 2H; 4,211, м, 1H; 3,843-3,455, м, 4H; 2,889-2,555, м, 2H; 2,295-1,143, м, 20H, 1,048-0,817, м, 2H; -0,075, с, 9H.

МС (ESI (+) m/z): 636,90 (M+H+).

Стадия 6: N-(1-циклогексил-5-(пиперидин-1-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-амин

Смесь 5-бром-N-(1-циклогексил-5-(пиперидин-1-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-амин в виде бис-соли ТФУК (204 мг, 0,000235 моль), 4-метоксипиридин-3-ил-3-бороновой кислоты (63 мг, 0,00041 моль), [1,1'-бис(дифенилфосфамино)ферроцен]дихлорпалладия(II) вместе с дихлорметаном (1:1) (27 мг, 0,000033 моль) и 0,75 мл 2,0 М карбоната натрия в 1,4-диоксане (3,0 мл) продували аргоном и закупоривали. Смесь нагревали при 110ºC в течение 3 ч, разбавляли метиленхлоридом, промывали водой, насыщенным бикарбонатом натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая в результате N-(1-циклогексил-5-(пиперидин-1-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-амин, который использовали непосредственно на следующей стадии.

Стадия 7: (1-циклогексил-5-пиперидин-1-илметил-1H-бензимидазол-2-ил)-[5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-3-ил]амин

N-(1-циклогексил-5-(пиперидин-1-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-амин (со стадии 6) растворяли в этаноле (6,0 мл). К полученному раствору добавляли 12 М HCl (2,0 мл) и нагревали смесь при 100ºC в течение 1 часа. Смесь упаривали досуха и очищали остаток препаративной ВЭЖХ с получением 36 мг (20% с 2 стадий) указанного в заголовке соединения в виде бис-соли ТФУК.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,266, с (широкий), 1H; 8,807-8,662, м, 2H; 7,944, с (широкий), 1H; 7,762-7,437, м, 5H; 7,261, м, 1H; 4,723, м, 1H; 4,310, м, 2H; 4,045, с, 3H; 3,399-3,251, м, 2H; 2,954-2,687, м, 2H; 2,482-2,186, м, 2H; 1,969-1,229, м, 15H.

ЖХМС m/z=536,09 M+H.

Пример 16

(1-Циклогексил-2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)метанол

Стадия 1: (4-циклогексиламино-3-нитрофенил)метанол

Смесь (4-фтор-3-нитрофенил)метанола (1,00 г, 0,0058 моль), N,N-диизпропилэтиламина (2,036 мл, 0,0117) и циклогексанамина (2,005 мл, 0,0175 моль) в N,N-диметилформамиде (2,46 мл) помещали в сосуд для микроволновой обработки, содержимое тщательно перемешивали и затем подвергали микроволновому облучению при 130ºC в течение 7 минут. Полученный в результате гель растворяли в этилацетате, затем промывали 5% лимонной кислотой, насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали, получая в результате указанное в заголовке соединение.

Стадия 2: (3-амино-4-(циклогексиламино)фенил)метанол

К (4-циклогексиламино-3-нитрофенил)метанолу (1,46 г, 0,0058 моль) в этаноле (35 мл, 0,6 моль) добавляли 5% Pd/C (0,20 г, 0,00009 моль). Смесь продували водородом, затем перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре при давлении водорода 1 атм. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией с градиентом от 40 до 100 процентов этилацетата в гексанах, получая в результате 1,010 г указанного в заголовке соединения.

МС (ESI (+)m/z): 220,48 (M+H+).

Стадия 3: (2-амино-1-циклогексил-1H-бензимидазол-5-ил)метанол

Раствор (3-амино-4-(циклогексиламино)фенил)метанола (1,010 г, 0,004584 моль) в метаноле (100 мл) по каплям в течение 1 часа добавляли к смеси цианогенбромида (1,4 мл, 0,5 М в ацетонитриле) и воды (50 мл). Через 3 часа смесь концентрировали и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием градиента от 5 до 50% в течение 20 минут. Концентрирование фракций, содержащих продукт, давало 1,117 г соли ТФУК указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI (+)m/z): 245,75 (M+H+).

Стадия 4: 5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-1-циклогексил-1H-бензо[d]имидазол-2-амин

К раствору (2-амино-1-циклогексил-1H-бензимидазол-5-ил)метанола (0,650 г, 0,00265 моль) и 1H-имидазола (0,4149 г, 0,006094 моль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли трет-бутилдиметилсилилхлорид (0,4393 г, 0,002914 моль) и перемешивали смесь в течение 1 часа. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным бикарбонатом натрия, сушили и концентрировали. Осадок экстрагировали метиленхлоридом, содержащем 0,1% триэтиламина, и очищали флэш-хроматографией с градиентом от 0 до 10 процентов метанола. После концентрирования фракций, содержащих продукт, получали 539 мг продукта.

МС (ESI (+)m/z): 360,08 (M+H+).

Стадия 5: 5-бром-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-индазол-3-ил]-[5-(трет-бутилдиметилсиланоксиметил)-1-циклогексил-1H-бензимидазол-2-ил]амин

Смесь 5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-1-циклогексил-1H-бензо[d]имидазол-2-амина (425 мг, 0,00118 моль), 5-бром-3-йод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазола (850 мг, 0,0019 моль), ксантфоса (169 мг, 0,000292 моль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (132 мг, 0,000144 моль) и фосфата калия (518 мг, 0,00244 моль) в 1,4-диоксане (6,0 мл) подвергали микроволновому облучению при 300 Вт, 130ºC в течение 15 минут. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали флэш-хроматографией, получая в результате 448 мг указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,930, м, 1H; 7,628, м, 1H; 7,460, м, 1H; 7,233, м, 2H; 7,020, м, 2H; 5,625, м, 1H; 4,728, м, 1H; 3,692, м, 1H; 2,415-1,211, м, 10H; 0,936, с, 9H; -0,100, с, 6H.

ЖХМС m/z= 684,00/685,96 M+H.

Стадия 6: [5-(трет-бутилдиметилсиланоксиметил)-1-циклогексил-1H-бензимидазол-2-ил]-[5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-индазол-3-ил]амин

Смесь 5-бром-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-индазол-3-ил]-[5-(трет-бутилдиметилсиланоксиметил)-1-циклогексил-1H-бензимидазол-2-ил]амина (448 мг, 0,000654 моль), 4-метоксипиридин-3-ил-3-бороновой кислоты (188 мг, 0,00123 моль), (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладия(II) в комплексе с дихлорметаном (1:1) (83 мг, 0,00010 моль), 1,5 мл 2,0 М карбоната натрия в 1,4-диоксане (6,0 мл) продували аргоном, закупоривали и подвергали микроволновому облучению при 110ºC в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом, промывали насыщенным бикарбонатом натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая в результате указанное в заголовке соединение, которое непосредственно использовали на следующей стадии.

Стадия 7: (1-циклогексил-2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)метанол

Смесь [5-(трет-бутилдиметилсиланоксиметил)-1-циклогексил-1H-бензимидазол-2-ил]-[5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-индазол-3-ил]амина (со стадии 6) и 12 М HCl (2,0 мл) в этаноле (6,0 мл) нагревали при 100ºC в течение 1 ч. Смесь упаривали досуха и дважды очищали препаративной ВЭЖХ, получая в результате 4,1 мг указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУК.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,820-8,642, м, 2H; 8,024, м, 1H; 7,810, м, 1H, 7,723-7,578, м, 3H; 7,471, м, 1H, 7,239, м, 1H; 5,778, м, 1H; 4,738, м, 2H; 4,096, м, 1H, 4,020, с, 3H; 2,718, м, 1H; 2,718, м, 1H; 2,365-2,165, м, 2H; 2,079-1,841, м, 3H; 1,767-1,618, м, 1H; 1,575-1,348, м, 3H.

ЖХМС m/z= 469,00 M+H.

Пример 17

4-{5-Гидроксиметил-2-[5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-3-иламино]бензимидазол-1-ил}циклогексанол

Стадия 1: 4-транс-(4-(гидроксиметил)-2-нитрофениламино)циклогексанол

Смесь (4-фтор-3-нитрофенил)метанола (2,00 г, 0,0117 моль), N,N-диизопропилэтиламина (4,07 мл, 0,0234 моль) и транс-4-аминогексанола (2,02 г, 0,018 моль) в N,N-диметилформамиде (4,92 мл) разделяли поровну в 4 сосуда для микроволновой обработки и тщательно перемешивали содержимое. Смеси подвергали микроволновому облучению при 130ºC в течение 7 минут. Гелеобразный продукт растворяли в этилацетате, промывали 5% лимонной кислотой, насыщенным бикарбонатом, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая в результате указанное в заголовке соединение, которое использовали непосредственно на следующей стадии.

МС (ESI (+)m/z): 266,75 (M+H+).

Стадия 2: 4-транс-(2-амино-4-(гидроксиметил)фениламино)циклогексанол

К 4-(транс-4-(гидроксиметил)-2-нитрофениламино)циклогексанолу (2,98 г, 0,0112 моль) в этаноле (100 мл) добавляли 5% Pd/C (0,50 г, 0,0002 моль). Смесь продували водородом и перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере водорода в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, остаток очищали флэш-хроматографией с использованием 10% метанола в метиленхлориде. Фракции, содержащие продукт, концентрировали и получали в результате 1,59 г указанного в заголовке соединения.

МС (ESI (+)m/z): 236,23 (M+H+).

Стадия 3: 4-транс-(2-амино-5-(гидроксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)циклогексанол

Раствор 4-транс-(2-амино-4-(гидроксиметил)фениламино)циклогексанола (1,59 г, 0,00673 моль) в метаноле (200 мл, 4 моль) по каплям на протяжении 1 ч добавляли к смеси 5 М цианогенбромида в ацетонитриле (2,0 мл) и воды (70 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов, затем концентрировали. Осадок очищали препаративной ВЭЖХ с использованием градиента от 2 до 35% на протяжении 20 мин. В результате концентрирования фракций, содержащих продукт, получали 1,38 г указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУК в виде белого порошка.

МС (ESI (+)m/z): 261,69 (M+H+).

Стадия 4: 1-(4-транс-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)-5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-1H-бензо[d]имидазол-2-амин

трет-Бутилдиметилсилилхлорид (1,0 г, 0,0069 моль) добавляли к смеси 4-транс-(2-амино-5-(гидроксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)циклогексанола (0,855 г, 0,00327 моль) и имидазола (0,74 г, 0,011 моль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) и смесь оставляли для перемешивания на 1 ч. Разбавляли смесь этилацетатом, промывали насыщенным бикарбонатом натрия, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в метиленхлориде, содержащем 0,1% триэтиламина, и очищали флэш-хроматографией с градиентом от 0 до 10 процентов метанола. В результате концентрирования фракций, содержащих продукт, получали 1,7 г указанного в заголовке соединения.

МС (ESI (+) m/z): 490,14 (M+H+).

Стадия 5: 5-бром-N-(1-(4-транс-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)-5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-амин

Смесь 1-(4-транс-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)-5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-1H-бензо[d]имидазол-2-амина (850 мг, 0,0017 моль), 5-бром-3-йод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазола (1200 мг, 0,0028 моль), ксантфоса (248 мг, 0,000429 моль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (194 мг, 0,000212 моль) и фосфата калия (760 мг, 0,00358 моль) в 1,4-диоксане (8,8 мл) подвергали микроволновому облучению при 300 Вт, 130ºC в течение 15 минут. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным бикарбонатом, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Оставшееся масло растворяли в метиленхлориде и подвергали флэш-хроматографии, получая в результате 700 мг указанного в заголовке соединения.

МС (ESI (+) m/z): 815,89 (M+H+).

Стадия 6: [1-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-5-(трет-бутилдиметилсиланоксиметил)-1H-бензимидазол-2-ил]-[5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-индазол-3-ил]амин

Смесь 5-бром-N-(1-(4-транс-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)-5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-амина (505 мг, 0,000620 моль), 4-метоксипиридин-3-ил-3-бороновой кислоты (133 мг, 0,000870 моль) и (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладия(II) вместе с дихлорметаном (1:1) (80 мг, 0,000098 моль) растворяли в 1,4-диоксане (8,0 мл). К полученному раствору при перемешивании добавляли 2,0 М карбонат натрия в воде (2,0 мл). Смесь продували аргоном, закупоривали и нагревали при 110ºC в течение 1,5 часов. Смесь разбавляли метиленхлоридом, промывали водой, насыщенным бикарбонатом натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией, получая в результате 165 мг указанного в заголовке соединения.

МС (ESI (+) m/z): 843,12 (M+H+).

Стадия 7: 4-(5-(гидроксиметил)-2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)циклогексанол

(1-(4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил)-5-(трет-бутилдиметилсиланоксиметил)-1H-бензимидазол-2-ил)-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-индазол-3-ил)амин (165 мг, 0,000196 моль) растворяли в этаноле (6,0 мл). К полученному раствору добавляли 12 М HCl (2,0 мл) и перемешивали реакционную смесь при 100ºC в течение 1,5 часов. Упаривали реакционную смесь досуха и очищали остаток препаративной ВЭЖХ с получением 17,1 мг указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУК.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,212, с (широкий), 1H; 8,783, м, 1H; 8,692, с, 1H; 8,065, с, 1H; 7,773, м, 1H; 7,717-7,584, м, 3H; 7,478, с, 1H; 7,224, м, 1H; 4,761, м, 1H; 4,555, с, 2H; 4,040, с, 3H; 3,723, м, 1H; 2,422-2,287, м, 2H; 2,068-1,898, м, 4H; 1,517-1,351, м, 2H.

МС (ESI (+) m/z): 485,07 (M+H+).

Способность соединений формулы (I) модулировать активность белков IRAK можно оценить методами, описанным в следующем примере.

Пример 18

Анализ IRAK4 методом TR-FRET

Материалы

Биотинилированный пептид IRAK1 (IRAK1 AA358-389, GLARFSRFAGSSPSQSSMVARTQTVRGTLA [SEQ ID NO: 1], N-конец: биотин, C-конец: амид) синтезировали по методике Advanced ChemTech (Louisville, KY, США), стрептавидин аллофицианин (SA-APC) получали от ProZyme (San Leandro, Калифорния, США), поликлональное антитело к фосфотреонину AntiphosphoThreonine получали от Cell Signaling Technologies, Inc. (Danvers, Массачусетс, США), IgG к АТ кролика LANCE Eu-W1024 и буфер для детектирования LANCE 10X получали от Perkin Elmer (Wellesley, Массачусетс, США), SuperBlok в TBS получали от Pierce (Rockford, IL), ATP получали от Invitrogen (Carlsbad, Калифорния, США), ДМСО получали от Fisher Scientific (Fairlawn, Нью-Джерси, США).

Конструкт с IRAK 4 CH373 синтезировали на Biogen Idec. Аминокислотная последовательность представляла собой: MSYYHHHHHHDYDIPTTENLYFQGAMGDRTLMTPVQNLEQSYMPPDSSSPENKSLEVSDTRFHSFSFYELKNVTNNFDERPISVGGNKMGEGGFGVVYKGYVNNTTVAVKKLAAMVDITTEELKQQFDQEIKVMAKCQHENLVELLGFSSDGDDLCLVYVYMPNGSLLDRLSCLDGTPPLSWHMRCKIAQGAANGINFLHENHHIHRDIKSANILLDEAFTAKISDFGLARASEKFAQTVMTSRIVGTTAYMAPEALRGEITPKSDIYSFGVVLLEIITGLPAVDEHREPQLLLDIKEEIEDEEKTIEDYIDKKMNDADSTSVEAMYSVASQCLHEKKNKRPDIKKVQQLLQEMTAS [SEQ ID NO: 2].

Анализ

5 мкл тестируемого соединения в концентрации 50 мкМ или меньше в 1% (об./об.) ДМСО добавляли в лунки половины черных 96-луночных планшетов из полистирола (Costar 3694). Конечные концентрации в реакционных лунках составляли: 10 мкМ ATP, 0,5 нМ IRAK4 CH373, 1,6 мкМ пептида IRAK1, 1% ДМСО, 50 мМ HEPES, 60 мМ NaCl, 1 мМ MgCl₂, 2 мМ DTT, 5 мМ MnCl₂, 0.01% BSA, 0.01% Tween-20. Объем реакционной смеси составлял 45 мкл. Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 30 минут и останавливали реакцию путем добавления 5 мкл 100 мМ EDTA.

Детектирование: В каждую лунку добавляли 25 мкл раствора, содержащего 160 нМ SA-APC, 1X буфер для детектирования LANCE и 1% Superblock в TBS, и 25 мкл раствора, содержащего 100 нМ поликлональных антител к p-Thr, 20 нМ Eu-IgG к АТ кролика, 1X буфер для детектирования LANCE и 1% Superblock в TBS. Планшеты накрывали пленкой и инкубировали в течение по меньшей мере 30 минут при комнатной температуре. Сигнал от планшетов считывали на приборе Analyst AD, LJL BioSystems, ID1615. Рекомендуемые настройки: тип: MultiMethod; имя: HTRF-EuK; формат планшетов: LJL HE 96 Black PS; Z (высота): 2 мм; единицы считывания: импульсы; отношения: акцептор/донор, акцептор: HRTF(Packard) акцептор: возбуждение: Европий, FRET 330 нМ, испускание: акцептор FRET 665 нМ, донор: HRTF(Packard) донор: возбуждение: Европий, FRET 330 нМ, испускание: хелатированный донор FRET; вспышки/лунка: 100; время суммирования: 400 мкс; интервал: 1×10 мс вспышек; задержка после вспышки: 50 мкс. Контрольные лунки, по которым измеряли общий сигнал, содержали только 1% (об./об.) ДМСО (без тестируемого соединения). Контрольные лунки, по которым измеряли фоновый сигнал, содержали 1% (об./об.) ДМСО/50 мМ EDTA.

Соединения формулы (I) обычно демонстрировали значения IC₅₀ меньше 20 мкМ; некоторые из соединений продемонстрировали значения IC₅₀ меньше 1 мкм; и значения IC₅₀ у некоторых составили меньше 10 нМ.

Следует понимать, что хотя настоящие изобретение раскрыто с его подробным описанием, приведенное выше описание служит исключительно для иллюстрации и не ограничивает объем изобретения, который определяется объемом прилагаемой формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации, также входят в объем изобретения.

Настоящее изобретение относится к гетероциклическим соединениям формулы (I), где R¹ представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный гидрокси, моноциклический С_3-8 циклоалифатический радикал, необязательно замещенный гидрокси, или фенил; R² представляет собой Н, C_1-6 алкил, необязательно замещенный гидрокси или морфолин, моноциклический С_3-8 циклоалифатический радикал, необязательно замещенный гидроксигруппой или гетероциклоалифатический радикал, где гетероциклоалифатический радикал представляет собой пиперидин, пирролидин или морфолин; каждый из a, a', b и с независимо представляет собой N или C(R³); каждый из R³, R⁵ и R⁶ независимо представляет собой Н, галоген, фенил, замещенный одним заместителем, выбранным из метоксиметила, амино, метокси или трифторметокси, или гетероарил, замещенный алкилом, гидрокси или алкокси; R⁴ представляет собой Н; К представляет собой -N(R^X')-; J представляет собой связь, -O-, алкилен, -С(O)-, -С(O)-O-, или -C(O)-N(R^X')-; R^X' представляет собой Н; n равно 0; и при условии, что если R¹ представляет собой незамещенный алкил, J представляет собой -O-, то R² представляет собой Н. Также изобретение относится к фармацевтическая композиции на основе соединения формулы (I). Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, полезные в качестве модулятора киназы, ассоциированной с рецептором интерлейкина IRAK. 2 н. и 18 з.п. ф-лы. 18 пр.

1. Соединение формулы (I)

где R¹ представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный гидрокси, моноциклический С_3-8 циклоалифатический радикал, необязательно замещенный гидрокси, или фенил;
R² представляет собой Н, C_1-6 алкил, необязательно замещенный гидрокси или морфолин, моноциклический С_3-8 циклоалифатический радикал, необязательно замещенный гидроксигруппой или гетероциклоалифатический радикал, где гетероциклоалифатический радикал представляет собой пиперидин, пирролидин или морфолин;
каждый из a, a', b и с независимо представляет собой N или C(R³);
каждый из R³, R⁵ и R⁶ независимо представляет собой Н, галоген, фенил, замещенный одним заместителем, выбранным из метоксиметила, амино, метокси или трифторметокси, или гетероарил, замещенный алкилом, гидрокси или алкокси;
R⁴ представляет собой Н;
К представляет собой -N(R^X')-;
J представляет собой связь, -O-, алкилен, -С(O)-, -С(O)-O-, или -С(O)-N(R^X')-;
R^X' представляет собой Н;
n равно 0; и
при условии, что если R¹ представляет собой незамещенный алкил, J представляет собой -O-, то R² представляет собой Н.

2. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный гидрокси или моноциклический С_3-8 циклоалифатический радикал, необязательно замещенный гидрокси.

3. Соединение по п.2, где R¹ представляет собой C_1-6 алкил, замещенный гидроксилом.

4. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой циклогексил, фенил или C_1-6 алкил, необязательно замещенный гидроксилом.

5. Соединение по п.1 или 2, где J представляет собой связь, алкилен, -С(O)-, -С(O)-O- или -С(О)-N(R^X')-.

6. Соединение по п.5, где J представляет собой -С(O)-, -СН₂-, связь или алкилен.

7. Соединение по п.1 или 2, где R⁵ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из метоксиметила, амино, метокси или трифторметокси, или гетероарил, замещенный алкилом, гидроксилом или алкокси.

8. Соединение по п.7, где R⁵ представляет собой пиридил, замещенный алкилом или алкокси или R⁵ представляет собой фенил, замещенный метокси.

9. Соединение по п.8, где R⁵ представляет собой (4-метокси)пиридин-3-ил, 3-метоксиметилфенил, 2-метоксифенил или 2-трифторметоксифенил.

10. Соединение по п.1 или 2, где R⁵ представляет собой Н, или фенил, замещенный одним заместителем, выбранным из метоксиметила, амино, метокси или трифторметокси, или гетероарил, замещенный алкилом, гидроксилом или алкокси.

11. Соединение по п.10, где R⁵ представляет собой 3-аминофенил.

12. Соединение по п.1 или 2, где каждый из a, a', b и с независимо представляет собой CR³.

13. Соединение по п.12, где R³ представляет собой Н.

14. Соединение по п.1 или 2, где один или два из а, а', b и с представляют собой N.

15. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой моноциклический С_3-8 циклоалифатический радикал, необязательно замещенный гидроксилом; J представляет собой -СН₂- или -С(O)-O-;
R⁵ представляет собой фенил, замещенный одним заместителем, выбранным из метоксиметила, амино, метокси или трифторметокси, или пиридил, замещенный алкилом, гидроксилом или алкокси; каждый из а, а', b и с независимо представляет собой СН; и n равно 0.

16. Соединение по п.15, где J представляет собой -CH₂-; и R² представляет собой гетероциклоалифатический радикал, содержащий по меньшей мере один N, присоединенный к J.

17. Соединение по п.1 или 2, где R¹ представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный гидроксилом; R²J - представляет собой Н; R⁵ представляет собой Н; каждый из а, а', b и с независимо представляет собой СН; и n равно 0.

18. Соединение по п.1, где К представляет собой -NH-; R¹ представляет собой C_1-6 алкил или циклогексил, необязательно замещенный гидроксилом; J представляет собой связь или -СН₂-; R² представляет собой C_1-6 алкил, циклоалкил или гетероциклоалифатический радикал; R⁵ представляет собой аминофенил; и n равно 0.

19. Соединение по п.1, где соединение представляет собой:
(2-(5-(3-аминофенил)-1Н-индазол-3-иламино)-1-циклогексил-3Н-бензо[d]имидазол-6-ил)метанол;
(1-циклогексил-2-(5-(3-(метоксиметил)фенил)-3Н-индазол-3-иламино)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанол;
(2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-иламино)-1-фенил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанол;
N-(1-циклогексил-5-(морфолинометил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-амин;
2-(5-(2-метоксифенил)-1Н-индазол-3-иламино)-N-циклопентил-1-(4-гидроксициклогексил)-1Н-бензо[d] имидазол-5-карбоксамид;
1-(4-гидроксициклогексил)-N-изопентил-2-(5-(2-метоксифенил)-1Н-индазол-3-иламино)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид;
(1-(4-гидроксициклогексил)-2-(5-(2-метоксифенил)-1Н-индазол-3-иламино)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)(пирролидин-1-ил)метанон;
N-циклопентил-1-(4-гидроксициклогексил)-2-(5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид;
2-(5-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-индазол-3-иламино)-1-(4-гидроксициклогексил)-N-изопентил-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид;
Этил 1-(4-гидроксициклогексил)-2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-иламино)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат;
4-(5-(гидроксиметил)-2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-иламино)-1Н-бензо[d] имидазол-1-ил)циклогексанол;
(1-циклогексил-2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-иламино)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанол;
N-(1-циклогексил-5-(пиперидин-1-илметил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-амин;
3-(2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-иламино)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-1-ол или
3-(2-(5-бром-1Н-индазол-3-иламино)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-1-ол.

20. Фармацевтическая композиция для лечения ревматоидного артрита, рассеянного склероза, сепсиса, остеоартрита, воспалительного заболевания кишечника, остеопороза, тяжелой псевдопаралитической миастении, инсульта, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, нарушения сократимости сердца, диабета I типа, диабета II типа, наследственного холодового аутовоспалительного синдрома, аллергических заболеваний, рака, псориаза, астмы или отторжения трансплантата у субъекта, содержащая фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент и соединение по п.1 или 2.