(DL)-1-ГИДРОКСИ-3,7,7,9,9-ПЕНТАМЕТИЛ-1,4,8-ТРИАЗАСПИРО [4,5] ДЕКАН-2-ОН И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2004 года по МПК C07D471/10 

Изобретение относится к DL-1-гидрокси-3,7,7,9,9-пентаметил-1,4,8-триазаспиро[4.5]декан-2-ону формулы

Известно, что цисплатин (цисдиаминодихлорплатина) используется в химиотерапии онкологических больных для ингибирования как первичной опухоли, так и процесса метастазирования. Однако существенным недостатком цисплатина является его высокая токсичность (LD50 (летальная доза 50) равна 12,5 мг/кг).

Задачей настоящего изобретения является разработка неизвестного ранее 1-гидрокси-3,7,7,9,9-пентаметил-1,4,8-триазаспиро[4.5]декан-2-она (в виде рацемической формы), обладающего малой токсичностью по отношению к теплотворным животным и высокой антиметастатической активностью. Другой задачей настоящего изобретения является разработка способа получения заявляемого продукта.

Известен способ получения DL-3-гидрокси-2,2,5-триметилимидазолидин-4-она путем воздействия на рацемическую 2-аминопропиогидроксамовую кислоту ацетоном в условиях большого избытка данного кетона, используемого одновременно в качестве реакционной среды. Выход продукта реакции составил 83,5% (И.В.Выстороп, З.Г.Алиев, Н.Ю.Андреева, Л.О.Атовмян и Б.С. Федоров. Изв. АН, Сер.хим., 2000, 181). Однако полученный продукт не проявил антиметастатической активности.

Поставленная задача достигается тем, что в предлагаемом способе обработки DL-аланингидроксамовой кислоты в качестве кетона используют аминокетон - 2,2,6,6 - тетраметилпиперидин- 4-он, и обработку проводят в среде бензола при мольном соотношении реагентов: α-аминогидроксамовая кислота - аминокетон, равном 1:1,1 и отгонкой реакционной воды (в виде азеотропной смеси с бензолом) на ловушке Дина-Старка с последующим выделением целевого продукта.

Нет никаких ограничений для параметров предложенного способа. Для проведения процесса получения целевого продукта можно использовать мольное соотношение α-аминогидроксамовая кислота - аминокетон от 1:1,1 до 1:2, так как реакция не осложняется заметным образованием побочных продуктов дальнейшей конденсации целевого продукта. Температура проведения реакции (80°С) определяется свойствами среды проведения реакции (бензол), а время проведения реакции (4 ч) подбирается с целью достижения максимального выхода.

Изобретение характеризуется следующим примером. Пример. Смесь 1,041 г (10 ммоль) DL-аланингидроксамовой кислоты, 1,707 г (11 ммолей) 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-она и 50 мл абсолютного бензола кипятили с ловушкой Дина-Старка, снабженной обратным холодильником в течение 4 ч. Затем реакционную смесь отфильтровывали через фильтр Шотта, фильтрат упаривали на роторном испарителе при пониженном давлении и температуре бани 20-25°С. Выделенный маслянистый остаток перекристаллизовывали из абсолютного диоксана. Получен DL-1-гидрокси-3,7,7,9,9-пентаметил-1,4,8-триазаспиро [4.5]декан-2-он с т. пл. 115-117°С в виде полусольвата с диоксаном. Вес 2,54 г, выход 89%. Найдено (%): С 58,84, Н 9,80, N 14,46; С₂₈Н₅₄N₆О₆. Вычислено (%):С 58,92, Н 9,54, N 14,72. ИК-спектр (KBr, ν, см^-1): 3274 (NH), 3039 (NH), 2962, 2934, 2869 (СН₃, СН₂, СН), 1680 (пл), 1670 (С=0), 1660 (пл). ЯМР-спектр ¹H (400 МГц, CD₃OD, δ, м. д, J, Гц): 1,19 (с, 3Н, Me), 1,22 (с, 3Н, Me), 1,31 (д, 3Н, СНМе, ³J=7,1 Гц), 1,45 (с, 3Н, Me), 1,48 (с, 3Н, Me), 1,61 (с, 2Н, СН₂), 1,62 (д, 1Н, СН_AН_B,²J=13,0 Гц), 1,90 (д, 1Н, СH_AН_B, ²J=13,0 Гц), 3,44 (кв,1Н, СНМе,³J=7,1 Гц), 3,65 (с, 2Н, СН₂ диоксана). ЯМР ¹³С (50,32 Мгц, CD₃OD, δ, м. д): 17,41 (СНМе), 28,55 (Me), 28,84 (Me), 34,74 (Me), 34,89 (Me), 40,77 (CH₂), 45,31 (СЩ, 52,99 (СНМе), 53,19 (2С, Cme₂), 68,37 (CH₂, диоксан), 80,28 (NCN), 174,37 (С=0).

Таким образом предлагаемый способ получения позволяет достичь цели изобретения и получить неизвестное ранее соединение DL-1-гидрокси-3,7,7,9,9-пентаметил-1,4,8-триазаспиро[4.5]декан-2-он, которое может быть использовано в медицинской практике в качестве нетоксичного антиметастатического лекарственного средства вместо высокотоксичного цисплатина.

Испытания на острую токсичность проводили в лаборатории экспериментальной химиотерапии опухолей ИПХФ РАН путем внутрибрюшинного введения препарата в воде мышам весом 22-24 г. Результаты испытаний показали, что синтезированное соединение нетоксично в дозе 1000 мг/кг. Эти данные позволяют отнести заявляемое соединение к разряду нетоксичных соединений по отношению к теплокровным животным Индекс ингибирования метастазов (ИИМ) при меланоме В16 составляет 81%, что сопоставимо с аналогичным ИММ у цисплатина, равным 89%.

Другим важным свойством синтезированного соединения яваляется то, что данное вещество амфифильно, что позволяет отнести его к мембраннотропным соединениям.

Изобретение относится к (DL)-1-гидрокси-3,7,7,9,9-пентаметил-1,4,8-триазаспиро[4.5]декан-2-ону формулы (1). Также описан способ получения этого соединения путем обработки DL-аланингидроксамовой кислоты кетоном, отличающийся тем, что в качестве кетона используют аминокетон-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-он и процесс проводят в среде бензола при мольном соотношении реагентов: б-аминогидроксамовая кислота - аминокетон, равном 1:1,1 с последующим выделением целевого продукта.

Технический результат – получено новое соединение, которое может быть использовано в медицине в качестве нетоксичного антиметастического лекарственного средства. 2 н.з.п. ф-лы.

(1)

1. DL-1-Гидрокси-3,7,7,9,9-пентаметил-1,4,8-триазаспиро[4.5]декан-2-он формулы