Данное изобретение относится к созданию таблетки, быстро дезинтегрирующейся в щечном кармане, содержащей лекарственное средство, разбавитель и сахарид с относительно более низкой точкой плавления, чем у лекарственного средства и разбавителя, которую получают равномерным смешиванием сахарида с низкой точкой плавления с таблеточной массой так, чтобы образовался мостик между частицами лекарственного средства и/или разбавителя через продукт плавления и затем затвердевания сахарида с низкой точкой плавления. Кроме того, данное изобретение относится к способу производства таблетки, быстро дезинтегрирующейся в щечном кармане, содержащей лекарственное средство, разбавитель и сахарид с относительно более низкой точкой плавления, чем у лекарственного средства и разбавителя, который состоит из (а) способа, посредством которого таблеточные исходные материалы, включающие лекарственное средство, разбавитель и сахарид с относительно более низкой точкой плавления, чем у лекарственного средства и разбавителя, прессуют под низким давлением, требуемым для создания формы таблетки, (b) способа, посредством которого прессованный продукт, полученный по способу (а), нагревают, по крайней мере, до температуры, при которой названный сахарид с низкой точкой плавления расплавляется, и (с) способа, по которому прессованный продукт, полученный по способу (b), охлаждают, по крайней мере, до температуры, при которой расплавленный сахарид с низкой точкой плавления затвердевает.
В последние годы разработан целый ряд таблеток, быстро дезинтегрирующихся в щечном кармане, которые пожилые люди и дети могут использовать без воды. Например, в техническом описании проспекта международной предварительной заявки WO 95/20380 (соответствует патенту США 5576014, патенту Японии №3122141) описывают таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, полученную грануляцией сахарида с низкой пластичностью с сахаридом с высокой пластичностью и затем прессованием отливки полученного продукта грануляции с помощью обычной таблетировочной машины. Упомянутое изобретение характеризуется тем, что сахарид с высокой пластичностью как связующее вещество распыляют и покрывают и/или гранулируют с сахаридом с низкой пластичностью; также представляют изобретение, в случае которого можно осуществлять увлажнение и высушивание, если требуется дополнительная прочность таблеток. В качестве сахаридов с низкой пластичностью рассматривают лактозу, маннит, глюкозу, сахарозу, ксилит и тому подобное, а мальтозу, мальтит, сорбит, лактосахарозу и тому подобное рассматривают как сахариды с высокой пластичностью. Кроме того, в техническом проспекте международной предварительной заявки WO 99/47124 описывают таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, которая получена увлажнением и высушиванием формованного изделия после прессования продукта грануляции, который получен растворением и/или суспендированием сахарида, который может становиться аморфным, в фармацевтически приемлемом растворителе, и распылением и покрытием и/или гранулированием продукта на лекарственном средстве и/или сахариде, или после прессования аморфного сахарида, которая получена растворением и/или суспендированием лекарственного средства, разбавителя и сахарида, который становится аморфным, в фармацевтически приемлемом растворителе, и высушиванием распылением полученного раствора и/или суспензии. Это изобретение характеризуется тем, что прессование осуществляют, используя сахарид, который может переходить в аморфное состояние, а затем прессованное изделие увлажняют и высушивают для того, чтобы связать таблеточные исходные вещества, такие как лекарственное средство и сахарид и тому подобное. То есть данное изобретение отличается особым прессованием лекарственного средства, разбавителя и сахарида, который может переходить в аморфное состояние, после прессования сахарид, способный становиться аморфным, переходит в аморфное состояние и затем кристаллизуется в таблетке в результате увлажнения и высушивания для увеличения прочности таблетки. В названном изобретении маннит, мальтит, эритрит, ксилит и тому подобное рассматривают как сахарид (кристаллический сахарид), алактозу, сахарозу, глюкозу, сорбит, мальтозу, трегалозу, лактит, фруктозу и тому подобное рассматривают как сахарид, который может становиться аморфным (сахарид, который кристаллизуется в результате увлажнения и высушивания после перехода в аморфное состояние). Оказалось, что с помощью описанных способов достигается достаточная для практического применения прочность таблеток, хотя остается несколько важных проблем, однако принимая во внимание факт, что по сравнению с обычными фармацевтическими таблетками для перорального применения, таблетки оказалась до некоторой степени ниже, в частности, когда использовали автоматическое устройство для упаковки дозированных форм, сохраняется необходимость дальнейшего увеличения прочности таблеток и снижения хрупкости.
Кроме того, в патенте Kokai Японии №11-35451 описывают таблетку, дезинтегрирующуюся в щечном кармане, и способ ее производства, характеризующийся тем, что лекарственный активный компонент, сахарид и вещество с низкой точкой плавления, такое как полиэтиленгликоль и тому подобное, смешивают, полученную смесь таблетируют под низким давлением и полученные таблетки нагревают до температуры, при которой упомянутое вещество с низкой точкой плавления расплавляют и потом охлаждают. Однако не существует никакого описания или указания на специальные способы увеличения таблеточной прочности и снижения хрупкости таблетки, быстро дезинтегрирующейся в щечном кармане, содержащей лекарственное средство и сахарид, который является основным компонентом исходных материалов фармацевтического препарата. Кроме того, в техническом проспекте международной предварительной заявки WO 93/13758 (соответствует патенту Японии №2640570) рассматривают способ производства таблетки повышенной прочности, включающий (а) способ, по которому водорастворимое связующее вещество, способное плавиться, по крайней мере, 1 наполнитель и фармацевтически активный агент смешивают и прессуют в таблетку, (b) способ, по которому вышеупомянутое водорастворимое связующее вещество, способное плавиться, расплавляют в вышеупомянутой таблетке, и (с) способ, при котором вышеупомянутое водорастворимое связующее вещество, способное плавиться, затвердевает. Согласно описанному способу, как установлено, точка плавления водорастворимого связующего вещества, способного плавиться, обычно составляет 38~62°С. Поэтому имеется возможность для дальнейшего улучшения стабильности свойств фармацевтического препарата, так как существует вероятность, что прочность и время дезинтегрирования таблетки в щечном кармане будут изменяться в результате повторного плавления связующего вещества в период времени, когда фармацевтический препарат, в котором используют связующее вещество с указанной температурой плавления, хранят в месте, которое должным образом не проветривается летом и так далее. Кроме того, появляется тенденция к замедленному растворению в щечном кармане и пролонгированному времени дезинтегрирования в щечном кармане при применении полимеров, таких как полиэтиленгликоль и тому подобное, и гидрофобных фильтров, таких как сложный эфир сахарозы и тому подобное, которые описывают как водорастворимые связующие вещества, способные плавиться. Следовательно, с медицинской точки зрения сохраняется необходимость дальнейших разработок новых способов производства, которые позволят увеличить таблеточную прочность и снизить хрупкость таблеток, или улучшить стабильность свойств фармацевтического препарата, включая время дезинтеграции в щечном кармане, и сохраняется потребность в таблетках, быстро дезинтегрирующихся в щечном кармане, полученных по разработанным способам.
Между прочим в патенте США 6083438 (соответствует патенту Kokai Японии №11-113525) описывают изобретение, имеющее отношение к наполнителю для прямого таблетирования, который получали нагреванием при температуре, при которой два определенных сахарида оказываются эвтектическими, такие как эритрит и сорбит и тому подобные, а затем охлаждением и распылением полученного продукта, и таблеткам, полученным с таким наполнителем. Данное изобретение представляют технологию производства вышеупомянутого наполнителя посредством способа грануляции расплава, при котором выбирают полиол, который оказывается эвтектическим с эритритом, с целью введения в состав таблетки для обычного орального применения. Тем не менее в упомянутой публикации не описана или не представлена таблетка, быстро дезинтегрирующаяся в щечном кармане, имеющая пористую структуру, которую получают за счет образования мостика между частицами через продукт плавления и затвердевания сахарида с низкой точкой плавления только после таблетирования под низким давлением.
При описанных обстоятельствах, в результате интенсивных исследований заявители успешно завершили данное изобретение, установив по предшествующему уровню техники, что (1) сахариды с низкой пластичностью, то есть сахариды, которые функционируют как наполнитель и не функционируют как связующее вещество, являются сахаридами, которые увеличивают прочность таблетки посредством образования “межчастичного” мостика между частицами лекарственного средства и/или разбавителя в результате термообработки так, чтобы сами частицы прочно приклеивались к друг другу (например, эритрит), кроме того, (2) сахариды, которые не переходят в аморфное состояние, то есть сахариды, которые функционируют как наполнитель и не функционируют как связующее вещество, являются сахаридами, которые увеличивают прочность таблеток, образуя при термообработке “межчастичный” мостик между частицами лекарственного средства и/или разбавителя так, чтобы сами частицы прочно склеивались с друг другом (например, эритрит и мальтит), и, кроме того, (3) таблетка, быстро дезинтегрирующаяся в щечном кармане, с повышенной таблеточной прочностью и сниженной хрупкостью может быть быстро изготовлена например, в результате прессования продукта грануляции, который получают, используя два сахарида с различными температурами точек плавления, например, распылением, чтобы нанести и гранулировать “сахарид с низкой точкой плавления” как связующее вещество на “сахариде с высокой точкой плавления”, затем нагреванием, чтобы расплавить только “сахарид с низкой точкой плавления”, и образованием “межчастичного” мостика между частицами лекарственного средства и/или “сахарида с высокой точкой плавления” через продукт плавления и затвердевания “сахарида с низкой точкой плавления” так, чтобы сами частицы прочно склеивались с друг другом.
То есть настоящее изобретение представляет:
1. таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, содержащую лекарственное средство, разбавитель и сахарид с относительно более низкой точкой плавления, чем у вышеупомянутого лекарственного средства и вышеупомянутого разбавителя, которую получают равномерным смешиванием сахарида с низкой точкой плавления с таблеточной массой и в которой образованы мостики между частицами вышеупомянутого лекарственного средства и/или вышеупомянутого разбавителя через продукт плавления и затем затвердевания сахарида с низкой точкой плавления,
2. таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, по вышеприведенному п.1, в которой сахарид с низкой точкой плавления является сахаридом, точка плавления которого оказывается, по крайней мере, на 10°С ниже, чем точка плавления лекарственного средства и разбавителя,
3. таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, по вышеприведенным п.п.1 или 2, в которой сахарид с низкой точкой плавления представляет собой один или два или более сахаридов, выбранных из группы, состоящей из ксилита, трегалозы, мальтозы, сорбита, эритрита, глюкозы, мальтита, маннита, сахарозы и их гидратов,
4. таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, по любому из вышеприведенных п.п. с 1 по 3, в которой количество сахарида с низкой точкой плавления составляет от 0,5 до 25%, мас./мас., от лекарственного средства и/или разбавителя,
5. таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, по любому из вышеприведенных п.п. с 1 по 4, в которую, кроме того, добавлено связующее вещество,
6. таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, по любому из вышеприведенных п.п. с 1 по 5, в которой разбавитель представляет собой сахарид с относительно более высокой точкой плавления, чем у сахарида с низкой точкой плавления по вышеприведенным пп. с 1 по 4,
7. таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, по вышеприведенному п.6, в которой сахарид с высокой точкой плавления по вышеприведенному п.6, представляет собой один или два или более сахаридов, выбранных из группы, состоящей из ксилита, трегалозы, мальтозы, сорбита, эритрита, глюкозы, мальтита, маннита, сахарозы, лактозы и их гидратов,
8. таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане по вышеприведенному п.7, в которой сахарид с высокой точкой плавления по вышеприведенному п.7 представляет собой один или два или более сахаридов, выбранных из группы, состоящей из маннита, сахарозы, лактозы и их гидратов,
9. таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, по любому из вышеприведенных п.п. с 1 по 8, в которой сахарид с низкой точкой плавления представляет собой трегалозу и/или эритрит, а сахарид с высокой точкой плавления представляет собой маннит и/или лактозу,
10. таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, по вышеприведенному п.9, в которой сахарид с низкой точкой плавления представляет собой эритрит, а сахарид с высокой точкой плавления представляет собой маннит,
11. таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, по вышеприведенному п.5, в которой сахарид с высокой пластичностью и/или водорастворимый полимер является частью связующего вещества,
12. таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, по вышеприведенному п.11, в которой связующее вещество представляет собой мальтит и/или сополивидон,
13. таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, по любому из вышеприведенных п.п. с 1 по 12, в которой пористость составляет от 10 до 80%,
14. таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, по вышеприведенному п.13, в которой пористость составляет от 20 до 50%,
15. таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, по любому из вышеприведенных п.п. с 1 по 14, в которой твердость таблетки составляет 3 кПа или выше, а хрупкость составляет 1% или меньше,
16. таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, по вышеприведенному п.15, в которой твердость таблетки составляет 4 кПа или выше, а хрупкость составляет 0,8% или меньше,
17. таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, по вышеприведенному п.16, в которой хрупкость составляет 0,5% или меньше,
18. таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, по любому из вышеприведенных п.п. с 1 по 17, в которой количество добавленного лекарственного средства является, по крайней мере, эффективным количеством с точки зрения лечения и составляет не более 80%, мас. от массы таблетки,
19. способ производства таблетки, быстро дезинтегрирующейся в щечном кармане, содержащей лекарственное средство, разбавитель и сахарид с относительно более низкой точкой плавления, чем у вышеупомянутого лекарственного средства и вышеупомянутого разбавителя, который включает в себя: (а) способ, по которому исходные таблеточные материалы/ включающие лекарственное средство, разбавитель и сахарид с относительно более низкой
точкой плавления, чем у вышеупомянутого лекарственного средства и вышеупомянутого разбавителя, прессуют под низким давлением, необходимым для поддержания формы таблетки, (b) способ, по которому прессованный продукт, полученный по способу (а), нагревают, по крайней мере, до температуры, при которой сахарид с низкой точкой плавления будет плавиться, и (с) способ, по которому прессованный продукт, полученный по способу (b), охлаждают, по крайней мере, до температуры, при которой расплавленный сахарид с низкой точкой плавления затвердевает,
20. способ производства таблетки, быстро дезинтегрирующейся в щечном кармане, по вышеприведенному п.19, по которому посредством способа (а) по вышеупомянутому п.19, лекарственное средство, разбавитель и сахарид с относительно более низкой точкой плавления, чем у вышеупомянутого лекарственного средства и вышеупомянутого разбавителя, физически смешивают, чтобы получить таблеточные исходные материалы,
21. способ производства таблетки, быстро дезинтегрирующейся в щечном кармане, по вышеприведенному п.19, по которому посредством способа (а) по вышеупомянутому п.19, сахарид с низкой точкой плавления растворяют и/или суспендируют в фармацевтически приемлемом растворителе и распыляют как связующее вещество для покрытия и/или грануляции, чтобы получить таблеточные исходные материалы,
22. способ производства таблетки, быстро дезинтегрирующейся в щечном кармане, по вышеприведенному п.19, по которому посредством способа (а) по вышеупомянутому п.19, сахарид с низкой точкой плавления смешивают с лекарственным средством и разбавителем в виде частиц и/или порошка и осуществляют грануляцию, используя раствор связующего вещества, чтобы получить таблеточные исходные материалы,
23. способ производства таблетки, быстро дезинтегрирующейся в щечном кармане, по вышеприведенному п.19, по которому посредством способа (а) по вышеупомянутому п.19, таблеточное исходное сырье прессуют под давлением таблетирования от 25 до 800 кг/штамп,
24. способ производства таблетки, быстро дезинтегрирующейся в щечном кармане, по вышеприведенному п.19, по которому посредством способа (b) по вышеупомянутому п.19 нагревание проводили при температуре между точкой плавления сахарида с низкой точкой плавления и точкой плавления лекарственного средства и разбавителя,
25. способ производства таблетки, быстро дезинтегрирующейся в щечном кармане, по вышеприведенному п.19, который, кроме того, включает в себя способ (d), по которому прессованный продукт увлажняют и высушивают,
26. способ производства таблетки, быстро дезинтегрирующейся в щечном кармане, по вышеприведенному п.25, при котором способ (d) вышеупомянутого п.25 применяют между способом (а) и способом (b) или после способа (с).
Таблетка настоящего изобретения, быстро дезинтегрирующаяся в щечном кармане, характеризуется тем, что она содержит лекарственное средство, разбавитель и сахарид с относительно более низкой точкой плавления, чем у вышеупомянутого лекарственного средства и вышеупомянутого разбавителя, или таблетка содержит лекарственное средство и сахарид с относительно более низкой точкой плавления, чем у вышеупомянутого лекарственного средства, и только сахарид с относительно низкой точкой плавления плавится и затвердевает, и образуется мостик через полученный продукт плавления и затвердевания, особенно в том случае, когда таблетка имеет пористую структуру. Что касается различных таблеток, быстро дезинтегрирующихся в щечном кармане, которые были разработаны, эта особенность улучшает прочность и хрупкость таблеток, когда сравнивали с обычными таблетками, быстро дезинтегрирующимися в щечном кармане, при создании пористой структуры, таблетка данного изобретения, быстро дезинтегрирующаяся в щечном кармане, проявляет прекрасное действие, характеризующееся способностью улучшать таблеточную прочность (3 кПа или выше, предпочтительно 4 кПа или выше) и сохранять низкую хрупкость (1% или менее, предпочтительно 0,8% или меньше, более предпочтительно 0,5% или меньше) таблетки, сделанной, главным образом, из того же типа сахарида, в то же время сохраняя быструю дезинтеграцию в щечном кармане (приблизительно менее 1 минуты, предпочтительно менее 40 секунд, более предпочтительно менее 30 секунд).
Используемое в данном изобретении выражение “таблетка, быстро дезинтегрирующаяся в щечном кармане”, подразумевает таблетку, которая расщепляется в щечном кармане менее чем за 1 минуту (предпочтительно приблизительно менее, чем за 40 секунд, более предпочтительно менее чем за 30 секунд) в основном только слюной, без запивания водой при приеме таблетки.
Используемый в данном изобретении термин “равномерно” означает состояние, когда сахарид с низкой точкой плавления равномерно распределен в целом в таблетке, то есть в состоянии, когда не наблюдается никакого “не-распределения”. На чертеже представлены некоторые аспекты, однако данное изобретение не ограничено этими аспектами.
Термин “образование межчастичного мостика” в данном изобретении означает состояние, когда частицы лекарственного средства и/или разбавителя прикрепляются к друг другу через продукт плавления и затвердевания сахарида с относительно более низкой точкой плавления, чем у лекарственного средства и разбавителя.
Выражение данного изобретения “форма таблетки сохраняется” означает, что по существу не сделано никаких “трещин” или “дефектов” в фармацевтической таблетке для орального применения, как обычно при ручном изготовлении.
“Точка плавления” сахарида данного изобретения означает температуру, при которой используемый в данном изобретении сахарид с низкой точкой плавления начинает плавиться.
“Нагревание” в данном изобретении означает доведение температуры сахарида с низкой точкой плавления, используемого в данном изобретении, до его точки плавления или выше.
“Охлаждение” в данном изобретении подразумевает доведение температуры сахарида с низкой точкой плавления, используемого в данном изобретении, до его точки плавления или ниже для затвердевания.
Таблетка данного изобретения, быстро дезинтегрирующаяся в щечном кармане, и способ ее производства будут теперь описаны подробно.
Для лекарственного средства, используемого в данном изобретении, не существует никаких ограничений, поскольку оно является активным компонентом, который эффективен с точки зрения лечения, или активным компонентом, который эффективен а плане профилактики. Примерами фармацевтически активного компонента являются снотворные седативные средства, сониндуцирующие агенты, противотревожные средства, противоэпилептические средства, антидепрессанты, противопаркинсонические лекарственные средства, психоневротические средства, лекарственные средства, действующие преимущественно на центральную нервную систему, местноанестезирующие средства, миорелаксанты, лекарственные средства, действующие преимущественно на вегетативную нервную систему, жаропонижающие, аналгезирующие противовоспалительные средства, антиспазматические средства, средства против головокружения, карбиотоники, антиаритмические средства, диуретики, гипотензивные средства, вазоконстрикторы, вазодилататоры, лекарственные средства, действующие на систему кровообращения, средства против гиперлипидемии, средства, стимулирующие дыхание, противокашлевые средства, отхаркивающие средства, противокашлевые отхаркивающие средства, бронхолитические средства, противодиарейные средства, лекарственные средства, контролирующие функцию кишечника, средства, действующие на пептические язвы, лекарственные средства, повышающие функциональную активность желудка, антациды, слабительные средства, желчегонные средства, лекарства, действующие на желудочно-кишечный тракт, адренокортикальные гормоны, гормоны, лекарственные средства, применяемые для мочеполовой системы, витамины, кровоостанавливающие средства, лекарственные средства, применяемые при заболеваниях печени, средства, используемые при подагре, лекарственные средства, применяемые при диабете, противогистаминные препараты, антибиотики, противобактериальные препараты, противоопухолевые препараты, химиотерапевтические средства, средства, применяемые при полисимптомной простуде, общеукрепляющие средства, противоостеопорозные лекарственные средства и току подобные. Примерами приведенных лекарственных средств являются противовоспалительные, жаропонижающие спазмолитики или аналгетики, такие как индометацин, диклофенак, диклофенак натрий, кодеин, ибупрофен, фенилбутазон, оксифенбутазон, мепиризол, аспирин, иденсамид, ацетаминофен, аминопирин, фенацетин, бутилскополамин бромид, морфин, этомидолин, пентазоцин, фенопрофен кальций, напроксен, целекоксиб, вардекоксиб, трамадол и тому подобные; противоревматические лекарственные средства, такие как этодолак и тому подобные; противотуберкулезные лекарственные средства, такие как изониазид, этамбутол хлорид и тому подобные; лекарственные средства, действующие на систему кровообращения, такие как изосорбид нитрат, нитроглицерин, нифедипин, барднидипин гидрохлорид, никардипин гидрохлорид, дипиридамин, амринон, инденолол гидрохлорид, гидралазин гидрохлорид, метилдопа, фуросемид, спиронолактон, гуанетидин нитрат, респерин, амосулалол гидрохлорид, лизиноприл, метопролол, пилокарбпин, тасосартан и тому подобные; психоневротические лекарственные средства, такие как хлорпромазин гидрохлорид, амитриптилин гидрохлорид, немонаприд, галоперидол, моперон гидрохлорид, перфеназин, диазепам, лоразепам, хлордиазепоксид, адиназолам, алпразолам, метилфенидат, милнасивран, пероксетин, рисперидон, натрий вальпроат и тому подобные; антиэметики, такие как метоклопрамид, рамосетрон гидрохлорид, гранисетрон гидрохлорид, ондансетрон гидрохлорид, азасетрон гидрохлорид и тому подобные; противогистаминные препараты, такие как хлорфенирамин малеат, дифенгидрамин гидрохлорид и тому подобные; витамины, такие как тиамин нитрат, токоферол гидрохлорид, сикотиамин, пиридоксаль фосфат, кобамамид, аскорбиновая кислота, никотинамид и тому подобные; противоподагрические лекарственные средства, такие как аллопуринол, колхицин, пробенамид и тому подобные; лекарственные средства, применяемые при паркинсонизме, такие как леводопа, селегилин и тому подобные; снотворные седативные средства, такие как амобарбитал, бромварелилмочевина, мидазолам, хлоралгидрат; противоопухолевые лекарственные средства, такие как фторурацил, кармофур, акларубицин гидрохлорид и тому подобные; противоаллергические лекарственные средства, такие как бузоидефедрин, терфенадин и тому подобные; антидепрессанты, такие как фенилпропаноламин, эфедрины и тому подобные; лекарственные средства, используемые для лечения диабета, такие как ацетексамид, инсулин, торбутамид, десмопрессин, глибизид и тому подобные; диуретики, такие как гидрохлортиазид, политиазид, триатерен и тому подобные; бронхолитические средства, такие как аминофиллин, формотеролфумарат, теофиллин и тому подобные; противокашлевые средства, такие как кодеин фосфат, носкапин, димеморфан фосфат, декстрометорфан и тому подобные; противоаритмические лекарственные средства, такие как хинидин нитрат, дигитоксин, пропафенон гидрохлорид, прокаинамид и тому подобные; поверхностно-анестезирующие средства, такие как аминоэтилбензоат, лидокаин, дибукаин гидрохлорид и тому подобные; противоэпилептические лекарственные средства, такие как фенитоин, этосукцимид, примидон и тому подобные; синтетические кортикостероиды, такие как гидрокортизоны, преднизолон, триамцинолон, бетаметазон и тому подобные; лекарственные средства, действующие на желудочно-кишечный тракт, такие как фамотидин, ранитидин гидрохлорид, диметизон, сукральфат, сульпирид, тепронон, праунотол, 5-аминосалициловая кислота, сульфасалазин, омепразол, лансопразол и тому подобные; лекарственные средства, действующие на центральную нервную систему, такие как инделоксазин, идебенон, тиаприд гидрохлорид, бифермеран гидрохлорид, кальций гомопантотенат и тому подобные; средства, используемые для лечения гиперлипидемии, такие как правастатин нитрий, синвастатин, ловастатин, превастатин, аторвастатин и тому подобные; антибиотики, такие как ампициллин фтализилгидрохлорид, цефотетан, йосамицин и тому подобные; ВРН-терапевтические средства, такие как тамсулозин, доксазоцин мезилат, теразосин гидрохлорид и тому подобные; противоастматические средства, такие как пранрукаст, зафирлукаст, албутерол, амброзол, будесонид, левербутерол и тому подобные; лекарственные средства, производные простагландина I для улучшения периферической циркуляции, такие как велапрост натрий и тому подобные; антитромботические, гипотензивные средства для сердечной недостаточности, средства для лечения различных осложнений диабета, средства для лечения пептической язвы, препараты для лечения кожных язв, средства для лечения гиперлипидемии, противоастматические средства и тому подобные. Можно использовать лекарственное средство в свободной форме или в виде любой соли, которая является фрамацевтически приемлемой. Кроме того, можно применять 1 средство или 2 или более лекарственных средств.
Относительно количества упомянутого лекарственного средства не существует никаких ограничений, поскольку оно составляет такое количество, которое обычно используют для лечения, однако, по крайней мере, оно является эффективным количеством и составляет не более 80%, мас./мас., массы таблетки, предпочтительно, по крайней мере, является эффективным количеством с точки зрения лечения и составляет не более 70%, мас./мас., массы таблетки. Согласно данному изобретению, достигнута достаточная прочность таблетки при сохранении пористой структуры и поэтому оказывается возможным увеличение количества лекарственного средства, которое добавляют в зависимости от массы таблетки. Кроме того, если диаметр частицы лекарственного средства является большим, возникает “ощущения песка” при дезинтеграции в щечном кармане и поэтому предпочтителен средний диаметр частиц 250 мкм или меньше. Если средний диаметр частиц лекарственного средства составляет 250 мкм или больше, обычно такое средство используют после измельчения до размера частиц среднего диаметра приблизительно от 1 до 200 мкм, предпочтительно после измельчения до размера среднего диаметра частиц приблизительно от 5 до 100 мкм, более предпочтительно после измельчения до размера среднего диаметра частиц от 5 до 30 мкм, используя соответствующее устройство для измельчения, такое как молотковая дробилка, шаблонная мельница и струйная мельница и тому подобные.
Кроме того, если лекарственное средство данного изобретения оказывается средством с горьким вкусом и/или плохой текучестью, его можно смешать с фармацевтически приемлемым носителем, который уменьшает горький вкус лекарства или может улучшить текучесть лекарственного средства. Примерами упомянутого носителя являются полимерные вещества, включающие в себя водо-нерастворимые полимеры, полимеры, растворимые в желудке, полимеры, растворимые в кишечнике, воскоподобные вещества и подобные им вещества. Примерами водонерастворимых полимеров являются простой водонерастворимый целлюлозный эфир, такой как этилцеллюлоза, авкакоат (торговое название, Asahi Kasei) и тому подобные, водонерастворимые сополимеры акриловой кислоты, такие как сополимер хлорида этилакрилат-метилметакрилат-триметиламмония-этилметакрилата (например, торговое название: Эудрагит RS (Eudragit), Эудрагит RS30D, Rohm), сополимер метилметакрилата-этилакрилата (например, Эудрагит NE30D, Rohm), и тому подобные. Примерами полимеров, растворимых в желудке, являются растворимые в желудке производные поливинила, такие как поливинилацеталь-диэтиламиноацетат и тому подобные, растворимые в желудке сополимеры акриловой кислоты, такие как сополимер метилметакрилат-бутилметакрилат-диметиламиноэтилметакрилат (например, торговое название Эудрагит Е, Rohm) и тому подобные. Примерами растворимых в кишечнике полимеров являются растворимые в кишечнике производные целлюлозы, такие как ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксиметилэтилцелпюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлоза и тому подобные, растворимые в кишечнике сополимеры акриловой кислоты, такие как сополимер L метакриловой кислоты (например, торговое название: Эудрагит L, Rohm), сополимер LD метакриловой кислоты (например, торговое название: Эудрагит L30D-55, Rohm) и тому подобные. Примерами воскоподобных веществ являются твердые масла и жиры, такие как гидрированное касторовое масло, гидрированное кокосовое масло, талловое масло и тому подобные, высшие жирные кислоты, такие как стеариновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота и тому подобные, высшие спирты, такие как цетиловый спирт, стеариловый спирт и тому подобные. При этом рН-независимый водонерастворимый полимер является предпочтительным, более предпочтительными являются простой водо-нерастворимый целлюлозный эфир или водонерастворимый сополимер акриловой кислоты, и особо предпочтительными являются этилцеллюлоза (в идеальном случае, Аквакоат (торговое название водной дисперсии этилцеллюлозы) или сополимер этилакрилат-метилметакрилат-хлорированный триметиламмонийэтилметакрилат (в идеальном случае Эудрагит RS30D (торговое название)) является особо предпочтительным. При необходимости к носителю данного изобретения также может быть добавлен пластификатор. Примерами упомянутого пластификатора являются триацетин, триэтилцитрат, дибутилсебацат, ацетилированный моноглицерид, Эудрагит NE30D (торговое название Rohm) и тому подобные. Кроме того, текучесть лекарственных средств, которые не должны иметь горький вкус или неприятный запах, может быть улучшена, и кроме вышеупомянутых полимерных веществ, таких как водо-нерастворимые полимеры, растворимые в желудке полимеры, растворимые в кишечнике полимеры и тому подобных, или воскоподобных веществ и тому подобных, в данном случае в качестве носителя можно использовать водорастворимые полимеры, сахариды и тому подобные вещества. Примерами применяемых носителей являются водорастворимые полимеры, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, сополивидон, поливиниловый спирт и тому подобные. Если необходимо, количество используемого в изобретении носителя можно корректировать в зависимости от того, насколько горьким или насколько жидким оказывается лекарственное средство. Однако обычно носитель составляет от 5 до 300%, мас/мас., предпочтительно от 10 до 100%, мас./мас., более предпочтительно от 20 до 100%, мас./мас. на лекарственное средство. Если лекарственное средство представляет собой фамотидином, носитель составляет 20-100%, мас./мас., предпочтительно 30-50%, мас./мас. на фамотидин. Кроме того, когда в данном изобретении используют лекарственное средство с длительным высвобождением, то оказывается предпочтительным, чтобы соответствующее лечение с пролонгированным высвобождением средства (например, ссылка на патент Японии №Hei 7-72129) осуществляли посредством
общепринятых способов с тем, чтобы были получены частицы, в зависимости от которых контролируется высвобождение лекарственного средства. Кроме того, так как таблетка данного изобретения распадается и растворяется в щечном кармане, лекарственное средство также может всасываться в щечном кармане, если оно представляет собой лекарство, которое абсорбируется слизистой оболочкой щечного кармана.
Относительно применяемого в данном изобретении разбавителя не существует никаких особых ограничений, поскольку он имеет относительно более высокую точку плавления, чем сахарид, который образует продукт плавления и затвердевания, используемый в данном изобретении, и он быстро дезинтегрируется в щечном кармане, если упомянутый разбавитель формируют в таблетку. В качестве примеров представлены сахариды с относительно более высокой точкой плавления, чем у сахарида, используемого в данном изобретении, неорганические вещества, такие как безводный фосфат кальция, выкристаллизованный карбонат кальция, силикат кальция и тому подобные, кристаллическая целлюлоза (например, торговое название: авицел (Avicel) Asahi Kasei) и тому подобные. Сахариды с высокой точкой плавления являются предпочтительными. Сахариды с разностью температур точек плавления, по крайней мере, 10°С, предпочтительно сахариды с разностью температур точек плавления, по крайней мере, 20°С от сахарида с низкой точкой плавления, используемого в данном изобретении, являются сахаридом с высокой точкой плавления, применяемым в данном изобретении. Выбор сахаридов с большей разницей в точках плавления оказывается предпочтительным, принимая во внимание различие между проектируемой температурой нагревательного приспособления и температурой таблетки, которую нагревают.
В случае необходимости количество разбавителя, используемого в данном изобретении, корректируют в соответствии с дозой лекарственного средства и/или размера таблетки, и не существует никаких особых ограничений, поскольку “сахарид с низкой точкой плавления”, используемый в данном изобретении, образует мостик между частицами лекарственного средства и/или разбавителя с тем, чтобы можно было сохранить форму таблетки, сделанной из лекарственного средства и разбавителя. Если требуется, это добавляемое количество регулируют так, чтобы получить таблетку требуемого размера, увеличивая добавляемое количество, если доза лекарственного средства оказывается небольшой, снижая добавляемое количество, когда доза лекарственного средства оказывается большой, и так далее, однако, обычно количество составляет от 20 до 1000 мг, предпочтительно 50-500 мг, более предпочтительно 100-400 мг на 1 таблетку. Кроме того, количество составляет от 10 до 99,5%, мас./мас., предпочтительно от 20 до 95%, мас./мас. от массы таблетки. Соотношение смеси разбавителя, используемого в данном изобретении, к “сахариду с низкой точкой плавления”, применяемому в данном изобретении, предпочтительно составляет от 99,5:0,5 до 75:25, более предпочтительно от 98:2 до 80:20.
Не существует никаких особых ограничений относительно сахарида с низкой точкой плавления, используемого в данном изобретении (также упоминаемого в дальнейшем как “сахарид”), поскольку он является фармацевтически приемлемым и имеет относительно более низкую точку плавления, чем у лекарственного средства и разбавителя, используемых в данном изобретении, и он поддерживает форму таблеток в результате плавления и затвердевания. Однако сахариды с точкой плавления приблизительно 80-180°С являются предпочтительными и более предпочтительными оказываются сахариды с точкой плавления приблизительно 90-150°С. Примерами упомянутых сахаридов являются глюкоза (могогидрат, точка плавления 83°С), ксилит (точка плавления 93°С), трегалоза (дигидрат, точка плавления 97°С), сорбит (гидрат, точка плавления менее 100°С), мальтоза (точка плавления 102°С), сорбит (точка плавления 110°С), эритрит (точка плавления 122°С), глюкоза (точка плавления 146°С), мальтит (точка плавления 150°С), маннит (точка плавления 166°С), сахароза (точка плавления приблизительно 170°С). В качестве такого сахарида используют один, два или более сахаридов, выбранных из группы, состоящей из глюкозы, ксилита, трегалозы, сорбита, мальтозы, эритрита, мальтита, маннита, сахарозы и их гидратов. Предпочтительными являются один или два или более сахаридов, выбранных из группы, состоящей из глюкозы, ксилита, трегалозы, сорбита, мальтозы, эритрита, мальтита и их гидратов. Трегалоза, мальтоза, эритрит или мальтит, которые легко регулируются, так как сами названные сахариды едва ли абсорбируют влагу, являются идеальными, а трегалоза и/или эритрит являются особенно идеальными. Сахариды данного изобретения при необходимости можно выбирать, учитывая химические свойства используемого лекарственного средства, то есть стабильность лекарственного средства относительно температуры. Кроме того, можно использовать один сахарид или комбинацию двух или более сахаридов. Кроме того, также оказывается возможным применение названных сахаридов в виде гидратов. Если существует различие между точками плавления гидратной и безводной формы сахарила, соответственно должна быть выбрана температура нагревания.
Если требуется, количество сахарида (“сахарида с низкой точкой плавления”), используемого в данном изобретении, регулируют в соответствии с дозой лекарственного средства и/или размером таблетки, при этом не существует никаких специальных ограничений, поскольку образуется мостик между частицами лекарственного средства и/или разбавителя через продукт плавления и затвердевания сахарида с низкой точкой плавления так, чтобы можно было сохранить форму таблетки, сделанной из лекарственного средства и разбавителя. Если необходимо, это добавляемое количество корректируют так, чтобы была получена таблетка требуемого размера в результате увеличения количества разбавителя, используемого в данном изобретении, если доза лекарственного средства оказывается небольшой, снижения количества разбавителя, применяемого в данном изобретении, если доза лекарственного средства оказывается большой, и тому подобное. Следовательно, количество “сахарида с низкой точкой плавления”, используемого в данном изобретении, обычно составляет от 0,5 до 25%, мас./мас., предпочтительно 2-20%, мас./мас., более предпочтительно 5-10%, мас./мас. в зависимости от массы лекарственного средства и/или разбавителя, используемых в данном изобретения, или 2-20%, мас./мас., массы всего фармацевтического препарата.
Ксилит (точка плавления 93°С), трегалоза (дигидрат, точка плавления 97°С), сорбит (гидрат, точка плавления ниже 100°С), мальтоза (точка плавления 102°С), сорбит (точка плавления 110°С), эритрит (точка плавления 122°С), глюкоза (точка плавления 146°С), мальтит (точка плавления 150°С), маннит (точка плавления 166°С), сахароза (точка плавления приблизительно 170°С) и лактоза (точка плавления 202°С) и тому подобные представлены как сахарид с относительно “более высокой точкой плавления”, чем у сахарида с низкой точкой плавления, используемого в данном изобретении, Примерами упомянутого сахарида являются один или два или более сахаридов, выбранных из группы, состоящей из ксилита, трегалозы, гидрата сорбита, мальтозы, сорбита, эритрита, глюкозы, мальтита, маннита, сахарозы, лактозы и их гидратов. Как описано в разделе специальных терминов, ксилит, трегалозу, сорбит, эритрит, глюкозу, мальтит, маннит, сахарозу, лактозу и их гидраты можно применять как “сахарид с высокой точкой плавления”, тогда как глюкозу (моногидрат, точка плавления 83°С) применяют как “сахарид с низкой точкой плавления”, используемый в данном изобретении. Кроме того, сорбит, эритрит, глюкозу, мальтит, маннит, сахарозу, лактозу и их гидраты можно применять как “сахарид с высокой точкой плавления”, когда ксилит (точка плавления 93°С) или трегалозу (дигидрат, 97°С) применяют, как “сахарид с низкой точкой плавления”, используемые в данном изобретении. Глюкозу, мальтит, маннит, сахарозу или лактозу можно применять как “сахарид с высокой точкой плавления”, тогда как эритрит (точка плавления 122°С) применяется как “сахарид с низкой точкой плавления”, используемый в настоящем изобретении. Кроме того, маннит, сахарозу и лактозу можно применять как “сахарид с высокой точкой плавления”, в то время как малътит (точка плавления 150°С) используется как “сахарид с низкой точкой плавления” в данном изобретении. Кроме того, лактозу можно использовать как “сахарид с высокой точкой плавления”, тогда как сахарозу (точка плавления приблизительно 170°С) применяютя как “сахарид с низкой точкой плавления” в данном изобретении. Когда необходимо, “сахарид с высокой точкой плавления” следует выбирать, как описано, в соответствии с типом сахарида, используемым в данном изобретении. При выборе сахаридов с тем, чтобы иметь большее различие между их точками плавления, “сахаридом с низкой точкой плавления” предпочтительно является один или два или более сахаридов, выбранных из группы, состоящей из глюкозы, мальтита, маннита, сахарозы и лактозы, и более предпочтительно из маннита, сахарозы и лактозы. Перечисленные сахариды применяют в соответствующих количествах одного сахарида или смеси двух или более сахаридов, как требуется. Если отличие точки плавления “сахарида с высокой точкой плавления” оказывается небольшим, существует вероятность, что “сахарид с низкой точкой плавления”, используемый в данном изобретении, и “сахарид с высокой точкой плавления” будут вместе плавиться и затвердевать в таблетке, и сахариды, содержащиеся в таблетке, образуют “межчастичный” мостик, приводя к увеличению прочности таблетки выше необходимой прочности так, что она не будет быстро дезинтегрироваться в щечном кармане. Следовательно, выбор сахаридов с большей температурной разницей в точках плавления является предпочтительным с точки зрения производства таблетки, быстро дезинтегрирующейся в щечном кармане. Предпочтительно различие точек плавления составляет 10°С или выше, более предпочтительно 20°С или выше.
Не существует никаких особых ограничений относительно связующего вещества, пока получают постоянную концентрацию частиц так, что не наблюдается феномен сортировки или прилипания во время таблетирования, и улучшается пластичность, когда гранулируют лекарственное средство, разбавитель и “сахарид с низкой точкой плавления” и, кроме того, другие дополнительные наполнители, которые требуются. “Сахарид с высокой пластичностью” или водорастворимый полимер представляют собой примеры упомянутого связующего вещества. В описании “сахарид с высокой пластичностью” означает сахарид, который демонстрирует твердость таблетки 2 кПа или более, когда 150 мг сахарида таблетируют под давлением таблетирования от 10 до 50 кг/см2, используя штамп с диаметром 8 мм (упомянутый в WO 95/20380 (соответствующий патенту США 5576014, патенту Японии 3122141)). Мальтозу, мальтит, сорбит и тому подобные рассматривают как упомянутый сахарид. Предпочтительным является мальтит, который даже при нагревании и плавлении оказывается кристаллическим. Примерами водорастворимых полимеров являются гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, сополивидон, поливиниловый спирт и тому подобное. Принимая во внимание окружающую среду, в которой будут храниться исходное сырье и фармацевтический препарат, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и сополивидон с низкой способностью поглощать влагу являются более предпочтительными, а сополивидон оказывается идеальным.
Не существует никаких особых ограничений относительно количества “сахарида с высокой пластичностью” или водорастворимого полимера, добавляемого к “сахариду с низкой точкой плавления”, пока получают постоянную концентрацию частиц так, что не наблюдают феномен сортировки или прилипания во время таблетирования, и улучшается пластичность, когда гранулируют лекарственное средство, разбавитель и “сахарид с низкой точкой плавления” и, кроме того, требуемые фармацевтические наполнители помимо связующего вещества. Обычно это количество составляет от 0,5 до 20%, мас./мас. Предпочтительно количество “сахарида с высокой пластичностью” составляет 2-20%, мас./мас., более предпочтительно 2-10%, мас./мас. Количество водорастворимого полимера предпочтительно составляет от 0,5 до 5%. мас./мас., более предпочтительно от 0,5 до 3% мас./мас.
Предпочтительным является то, что при комбинировании “сахарида с низкой точкой плавления” данного изобретения, “сахарида с высокой точкой плавления” и связующего вещества выбирают эритрит как “сахарид с низкой точкой плавления”, лактозу и/или маннит выбирают как “сахарид с высокой точкой плавления” и мальтит выбирают в качестве связующего вещества (“сахарид с высокой пластичностью”), или эритрит выбирают как “сахарид с низкой точкой плавления” данного изобретения, лактозу и/или макнит выбирают как “сахарид с высокой точкой плавления” и, кроме того, сополивидон выбирают в качестве связующего вещества (“водорастворимый полимер”).
Не существует никаких ограничений для фармацевтических наполнителей помимо разбавителя и связующего вещества, используемых к данном изобретении, поскольку они относятся к целому ряду наполнителей, которые являются фармацевтически приемлемыми и используются как добавки. Примерами упомянутых наполнителей являются дезинтеграторы, кислые вкусовые вещества, пенообразующие агенты, синтетические подсластители, ароматизаторы, смазки, окрашивающие агенты, стабилизаторы и тому подобное. Используют один из названных фармацевтических наполнителей или комбинацию двух или более этих наполнителей.
Примерами дезинтеграторов являются кукурузный крахмал, кальцийкармеллоза, натрийкармеллоза, полиниловый спирт и тому подобное. Примерами кислого вкусового вещества являются лимонная кислота, винная кислота, яблочная кислота и тому подобные. Примерами пенообразующих агентов являются бикарбонат натрия и тому подобное. Примерами синтетических подсластителей являются сахарин натрия, глицирризинат дикалия, аспартам, стевиа, сорматин и тому подобное. Примерами ароматизаторов являются лимон, лайм, апельсин, ментол и тому подобное. Примерами смазок являются стеарат магния, стеарат кальция, сахароза, сложные эфиры жирных кислот, полиэтиленгликоли, тальк, стеариновая кислота и тому подобное. Примерами окрашивающих агентов являются пищевые красители, такие как желтый пищевой краситель №5, красный пищевой краситель №2, голубой пищевой краситель №2 и
тому подобное; пищевой лаковый краситель; красная окись железа и тому подобное. Стабилизаторы выбирают с помощью лекарственных средств после проведения различных тестов. При необходимости одну из упомянутых добавок или комбинацию двух или более добавок добавляют в соответствующем количестве. Не существует никаких особых ограничений относительно количества добавляемого фармацевтического наполнителя, поскольку наполнитель входит в перечень обычно используемых в торговле фармацевтических средств.
Процессы, особенно условия производства и тому подобное включенные в способ производства таблетки данного изобретения, быстро дезинтегрирующейся в щечном кармане, подробно будут описаны ниже.
Способ производства таблетки данного изобретения, быстро дезинтегрирующейся в щечном кармане, состоит из (а) способа, по которому таблеточные исходные материалы, включающие лекарственное средство, разбавитель и “сахарид с относительно более низкой точкой плавления”, чем у лекарственного средства и разбавителя, прессуют под низким давлением, необходимым для сохранения формы таблетки, (b) способа, по которому прессованный продукт, полученный по способу (а), нагревают, по крайней мере, до температуры, при которой упомянутый сахарид с низкой точкой плавления будет плавиться, и (с) способ, при котором прессованный продукт, полученный по способу (b), охлаждают, по крайней мере, до температуры, при которой расплавленный сахарид с низкой точкой плавления будет затвердевать.
Способ (а): Способ прессования
Не существует никаких ограничений относительно “таблеточных исходных материалов” данного изобретения, поскольку лекарственное средство, разбавитель и сахарид с относительно более низкой точкой плавления, чем у лекарственного средства и разбавителя, находятся в состоянии, когда они фармацевтически равномерно диспергированы. Упомянутые “таблеточные исходные материалы” можно получать, используя физическое смешивание, высушивание распылением или целый ряд способов грануляции, таких как грануляция в псевдоожиженном слое, грануляция с перемешиванием, грануляция при обработке в барабане и тому подобные. Из приведенных способов грануляция в псевдоожиженном слое является предпочтительной с точки зрения производительности. Например, посредством грануляции в псевдоожиженном слое “таблеточные исходные материалы” получают распылением раствора “сахарида с низкой точкой плавления”, используемого в данном изобретении как связующее вещество, растворенного и/или суспендированного в фармацевтически приемлемом растворителе, на фармацевтический разбавитель, чтобы нанести и/или гранулировать. Кроме того, представлен способ получения “таблеточных исходных материалов”, при котором “сахарид с низкой точкой плавления” смешивают с лекарственным средством и/или разбавителем в виде частиц и/или порошка, и гранулируют, используя раствор “сахарида с высокой пластичностью” или водорастворимый полимер. В этом случае, например, лекарственное средство добавляют по способу, по которому “таблеточные исходные материалы” фармацевтически
готовят равномерным смешиванием с продуктом грануляции, содержащим “сахарид с низкой точкой плавления”, используемый в данном изобретении, по способу, при котором “таблеточные исходные материалы” получают распылением раствора “сахарида с низкой точкой плавления”, используемого в данном изобретении в качестве связующего вещества, растворенного и/или суспендированного в фармацевтически приемлемом растворителе, на смесь лекарственного средства и разбавителя, чтобы нанести и/или гранулировать и так далее. Кроме того, представлен способ получения “таблеточных исходных материалов”, по которому “сахарид с низкой точкой плавления” смешивают с лекарственным средством и разбавителем в виде частиц и/или порошка и гранулируют, используя раствор “сахарида с высокой пластичностью” или водорастворимый полимер. Кроме того, лекарственное средство может быть использовано в виде частиц лекарственного средства с улучшенной текучестью или в виде частиц, горький вкус которых замаскирован, полученных при сушке распылением по способу технического проспекта международной предварительной заявки WО 02/02083A1 (заявка на патент США, серия №90/896820: заявлен приоритет предварительной заявки на патент США, серия №60/215292).
В данном изобретении “прессование” можно осуществлять с помощью общепринятых способов, при этом не существует никаких специальных ограничений, поскольку “прессование” является способом, посредством которого форма таблетки сохраняется при более низком пороге давления, необходимом, чтобы сохранить форму таблетки, или более высоком. Упомянутое “прессование” можно
осуществлять после смешивания смазки и тому подобного с вышеупомянутыми “таблеточными исходными материалами”, используя обычную таблетировочную машину, такую как устройство для изготовления отдельных таблеток или ротационная таблетировочкая машина и тому подобное. В этом случае, давление для таблетирования обычно составляет 25~800 кг/штамп, предпочтительно 50~500 кг/штамп, более предпочтительно 50~300 кг/штамп.
Способ (b): Способ нагревания
В данном изобретении “нагревание” осуществляют посредством обычных способов и не существует никаких особых ограничений, поскольку “нагревание” является способом, по которому прессованный продукт, полученный по способу (а), может быть доведен до температуры, которая, по крайней мере, является точкой плавления “сахарида с низкой точкой плавления”, используемого в данном изобретении. Кроме того, в данное изобретение также включено нагревание, в результате которого часть используемого в данном изобретении сахарида плавится и сливается. Названный процесс “нагревания” можно осуществлять, используя, например, вентиляционную камеру. Когда необходимо, температурные условия выбирают в зависимости от типа “сахарида с низкой точкой плавления”, используемого в данном изобретении, и обычно не существует никаких особых ограничений, поскольку температура соответствует точке плавления “сахарида с низкой точкой плавления”, используемого в данном изобретении, или оказывается выше и соответствует точке плавления разбавителя или оказывается ниже. При применении “сахарида с низкой точкой плавления”, используемого в данном изобретении, температура
составляет приблизительно от 80 до 180°С, предпочтительно от 90 до 150°С. Временные условия при необходимости выбирают в зависимости от типа используемого сахарида, требуемой прочности таблетки, осуществления дезинтеграции в щечном кармане и тому подобного, однако обычно время составляет от 0,5 до 120 минут, предпочтительно от 1 до 60 минут, более предпочтительно от 2 до 30 минут. Кроме того, процессы “нагревания” и “охлаждения” также можно осуществлять после процессов “увлажнения” и “высушивания”, которые описываются ниже.
Способ (с): Способ охлаждения
В данном изобретении “охлаждение” осуществляли с помощью обычных способов и для способов не существует никаких особых ограничений, поскольку способ “охлаждения” заключается в том, что используемый в данном изобретении сахарид с низкой точкой плавления затвердевает после плавления. Названное “охлаждение”, например, можно осуществлять при комнатной температуре или в низкотемпературной среде, такой как холодильник и тому подобное.
Способ увлажнения и высушивания, описанный ниже, следует применять, если используемый в данном изобретении сахарид с низкой точкой плавления, который плавится и затвердевает при охлаждении, становится аморфным и происходит снижение прочности таблетки при поглощении влаги, то есть, если употребляли глюкозу, сорбит, мальтозу или трегалозу в качестве сахарида, используемого в данном изобретении. Оказывается возможным получить прочную таблетку при использовании процесса увлажнения и высушивания для того, чтобы кристаллизовался сахарид, который становится аморфным при нагревании. Кроме того, также можно использовать способ, при котором стабильно может поддерживаться состояние перехода в аморфное, например способ получения стойкого фрамацевтяческого препарата посредством герметизации внутри соответствующего упаковочного материала, сделанного из влагонепроницаемого материала.
В данном изобретении не существует никаких ограничений относительно “увлажнения”, поскольку “увлажнение” является способом, посредством которого используемый в данном изобретении сахарид кристаллизуется после перехода в аморфное состояние, если увлажнение проводят в сочетании с высушиванием. Упомянутый способ “увлажнения” установлен на основании наблюдаемой критической относительной влажности лекарственного средства, сахарида с низкой точкой плавления, и разбавителя, используемых в данном изобретении. Однако обычно увлажнение осуществляют до наблюдаемой критической относительной влажности или до более высокой. Например, влажность составляет 30-100% RH (относительной влажности), предпочтительно 50-90% RH. Температура при этом процессе соответствует 15-50°С, предпочтительно 20-40°С. Время обработки составляет от 1 до 36 часов, предпочтительно от 12 до 24 часов.
Не существует никаких особых ограничений относительно “высушивания”, поскольку “высушивание” представляет собой способ, посредством которого удаляется вода, которая была абсорбирована во время увлажнения. Обычно названное “высушивание” проводят при 10-100°С, предпочтительно 20-60°С, в частности при 25-40°С. Время обработки составляет от 0,5 до 5 часов, предпочтительно от 1 до 3 часов.
Таблетка данного изобретения, быстро дезинтегрирующаяся в щечном кармане, полученная по описанному способу, имеет пористую структуру. Пористая структура означает, что обычно пористость составляет приблизительно от 20 до 80%, предпочтительно от 20 до 50%, более предпочтительно от 30 до 50%. Возможно, что посредством образования мостика через продукт плавления и затвердевания сахарида сохраняется пористая структура и сохраняется способность быстро дезинтегрироваться в щечном кармане, а также достигается таблеточная прочность и хрупкость, которые выдерживают автоматизированную упаковку дозированных форм на машинах.
Краткое описание рисунков
Фигура 1 представляет собой схематический рисунок, демонстрирующий положение сахарида до и после термической обработки таблеток данного изобретения, без ограничения данного изобретения представленными рисунками.
Фигура 1(А) представляет собой схематический рисунок, показывающий положение до и после термической обработки, когда “сахарид с низкой точкой плавления” (сахарид низкой температуры плавления) в таблетке равномерно смешан с разбавителем, например “сахаридом с высокой точкой плавления” (сахарид высокой температуры плавления) и тому подобным.
Фигура 1(В) представляет собой схематический рисунок, демонстрирующий положение после нагревания. Оказалось, что “сахарид с низкой точкой плавления” (сахарид низкой температуры плавления) данного изобретения, который плавится/затвердевает, связывается между частицами разбавителя, например “сахарида с высокой точкой плавления” (сахарид высокой температуры плавления) и тому подобным, и в результате улучшает физическую прочность. Когда описанное положение распространяется на целую таблетку, это проявляется как улучшение прочности таблетки. В данном случае равномерно смешанный означает, что даже если в состоянии, при котором каждый компонент присутствует в виде частиц и не присутствует равномерно диспергированным в целом, таблетка находится в состоянии, когда каждый компонент присутствует равномерно диспергированным, что наблюдали на уровне частиц.
Описание предпочтительных аспектов
Далее данное изобретение объясняется более подробно, так как рассматриваются примеры, однако данное изобретение не ограничено приводимыми примерами. Кроме того, в следующих примерах данного изобретения оценивают прочность, хрупкость и время дезинтегрирования таблеток, но, так как оказалось, что добавление лекарственного средства оказывает незначительное влияние на названные параметры оценки, примеры также включают результаты, полученные с теми таблетками, которые не содержали лекарственное средство.
Способы оценки
Способы оценки таблетки данного изобретения, быстро дезинтегрирующейся в щечном кармане, описаны ниже.
[Исследования твердости] Определения проводили, используя тестер твердости таблеток Шлеунигера ((Schleuniger) Schleuniger Co., Ltd). Тестирование проводили с 5 таблетками и представлены средние значения. Твердость таблетки определяли по силе, требуемой для дробления таблетки (единицы кПа). Более высокие значения указывают на более прочные таблетки.
[Хрупкость] Определения проводили, используя тестер абразивного истирания (модель PTFR-A, Pharma Test Co.) Хрупкость устанавливали, используя таблетки 6 г. Хрупкость определяли по потере веса таблетки в процентах после 100 циклов круговых движений при скорости вращения 25 оборотов в минуту. Более низкие значения указывают на более прочную поверхность таблетки.
[Тестирование дезинтеграции в щечном кармане] Таблетку данного изобретения помещали внутрь щечного кармана здоровых взрослых мужчин при отсутствии какой-либо воды внутри их ротовой полости и определяли время, пока таблетка полностью не дезинтегрируется и растворится только посредством слюны.
[Пористость] Пористость таблетки вычисляли по следующей формуле (I) и представляли среднюю величину пяти таблеток.
(V: объем таблетки, W: вес таблетки, р: специальный вес порошка, составляющего таблетку)
[Эксперимент 1] Подтверждение плавления при нагревании сахарида и изменений в его кристаллической формы.
(Способ)
После тщательного дробления трегалозы (Hayashibara Co., Ltd.), мальтозы (торговое название санмальт-С (Sunmalt-S), Hayashibara Co. Ltd.,), сорбита, сахарозы, маннита (Towa kasei Co., Ltd.), эритрита (Hayashibara Co., Ltd.), ксилола (Towa kasei Co., Ltd.) в качестве сахаридов в ступке и посредством штамповального пресса их переносили в стеклянную чашу и проводили термическую обработку в течение 5 минут при 140°С, используя печь с программным управлением (модель No. MOV-112P, Sanyo).
Плавление сахарида подтверждали визуально. После охлаждения расплавленного сахарида до комнатной температуры его скова дробили, используя ступку и штамповальный пресс, измерения осуществляли с помощью дифференциального сканирующего калориметра (в дальнейшем DSC) и оценивали кристаллическую форму.
Кроме того, мальтозу увлажняли в течение ночи при условиях 25°С и 75% RH, используя термостатированный сосуд при постоянной влажности (Tabaiespec Co., Ltd., OR-35C), и проводили определения с помощью DSC. Затем получали физическую смесь маннит/мальтоза (9/1) и маннит/трегалоза (9/1) и проводили определения с помощью DSC до термической обработки, после термической обработки и как только осуществляли увлажнение после термической обработки, чтобы оценить кристаллическую форму.
(Результаты)
Было установлено плавление трегалозы, мальтозы, сорбита, ксилита и эритрита при нагревании. С другой стороны, не подтвердилось плавление сахарозы и маннита. Среди сахаридов, которые расплавляли, эндотермический пик, исходящий из кристаллов трегалозы и мальтозы, исчезал, подтверждая переход в аморфное состояние. Кроме того, при перекристаллизации сахарида, который переходит в аморфное состояние в результате увлажнения, аморфный сахарид также установлен. В отличие от этого кристаллизация ксилита и эритрита была подтверждена, так как присутствовал такой же эндотермический пик, как до нагревания. Исчезал только пик “сахарида с низкой точкой плавления”, используемый в данном изобретении, подтверждая переход в аморфное состояние, в случае каждой физической смеси маннит/мальтоза; маннит/трегалоза. Кроме того, пик используемого в данном изобретении “сахарида с низкой точкой плавления” появлялся после увлажнения, подтверждая, что имела место перекристаллизация.
(Обсуждение)
Плавкость сахаридов, использованных в данном эксперименте, оценивали при нагревали при 140°С. Как результат наблюдали плавление с “сахаридами с низкой точкой плавления”, тогда как не происходило никаких изменений с “сахаридами с высокой точкой плавления”. Кроме того, так как только эндотермический пик “сахаридов с низкой точкой плавления” исчезал при нагревании физических смесей, оказалось, что плавились только “сахариды с низкой точкой плавления”. То есть оказалось, что только “сахарид с низкой точкой плавления” может плавиться и частицы “сахарида с низкой точкой плавления” способны приклеиваться.. Кроме того, выяснилось, что когда при плавлении сахарид переходит в аморфное состояние, он рекристаллизуется при увлажнении. Следовательно, выясняется, что улучшение стабильности может быть реализовано посредством кристаллизации, если сахарид с низкой точкой плавления переходит в аморфное состояние и имеется вероятность, что прочность будет снижаться и тому подобное вследствие абсорбции влаги во время хранения и так далее.
[Эксперимент 2] Исследования, касающиеся повышения прочности модельных таблеток (маннит/мальтоза)
(Способ)
Модельную таблетку А (в дальнейшем таблетка А) получали следующим образом: сначала 450 г маннита просеивали через сито (20 меш), а затем гранулировали, используя гранулятор для обработки в псевдоожиженном слое, с 250 г водного раствора мальтозы (20% мас./мас.) в качестве связующего вещества. Затем к полученному продукту грануляции добавляли 0,5% стеарат магния и смешивали, а таблетки, приблизительно 200 мг на 1 таблетку, делали, используя ротационную таблетировочную машину. При необходимости регулировали давление таблетирования, чтобы получить прочность таблетки 1 кПа, и оно составляло приблизительно 0,1 т/штамп. Таблетку А нагревали и/или увлажняли, как описано ниже (группа 1: только термообрабатывали, группа 2: увлажняли после тепловой обработки, группа 3: термообрабатывали после увлажнения и еще раз увлажняли). Условиями обработки для каждого способа была тепловая обработка в течение 5 минут при 140°С, с использованием печи с программным управлением (модель MOV-112P, Sanyo) и обработка увлажнением, включающая в себя увлажнение в течение 18 часов при 25°С и 75% RH с использованием термостатированной камеры с постоянной влажностью (Tabaiespec, PR-35C) и затем высушивание в течение 3 часов при 30°С и 40% RH.
Кроме того при необходимости оценивали кристаллическую форму для каждого способа, осуществляя определения с помощью DSC. Кроме того, устойчивость таблеток группы 1 оценивали при 25°С и 60% RH.
(Результаты)
Повышение прочности таблетки А приблизительно в 4 раза наблюдали только при нагревании (группа 1), но снижение прочности отмечали (Таблица 1) при определениях устойчивости (условия 25°С, 60% RH), что понятно. Когда определения таблеток А с помощью DSC проводили после тепловой обработки, было подтверждено, что мальтоза переходит в аморфное состояние, и, предположили, что абсорбция влаги аморфной мальтозой была причиной снижения прочности. Определения посредством DSC на таблетках, которые увлажняли (группа 2) с целью кристаллизации мальтозы, которая переходила в аморфное состояние, но кристаллизацию не наблюдали. Кроме того, кристаллизацию мальтозы наблюдали при первоначальном увлажнении группы таблеток. Пик, исходящий из кристаллов мальтозы, исчезал после того, как ее подвергли тепловой обработке, подтверждая, что плавление мальтозы также имело место в этой таблетке. К тому же кристаллизацию мальтозы не наблюдали, когда мальтозу увлажняли еще раз.
(Обсуждение)
Повышение прочности при тепловой обработке наблюдали с таблеткой А. Представляется, что наблюдаемое повышение в прочности, очевидно, было следствием стойкой адгезии частиц “сахарида с высокой точкой плавления” как результат плавления “сахарида с низкой точкой плавления”, так как пик кристаллов мальтозы исчезал при определениях посредством DSC (группа 3).
Была подтверждена устойчивость в условиях 25°С и 60% RH, так как мальтоза, которая преобразуется в аморфное состояние, имеет низкую критическую относительную влажность, и существует вероятность того, что прочность будет падать при поглощении влаги. Как результат наблюдали снижение прочности таблетки А (группа 1). Сделана попытка увлажнения таблеток, которые обрабатывали теплом, чтобы увеличить критическую относительную влажность и улучшить устойчивость при кристаллизации мальтозы (группа 2). Однако пик, исходящий из кристаллов мальтозы, не наблюдался и не происходило почти никакой кристаллизации. Как показано в эксперименте 1, кристаллизация наблюдалась с физической смесью и поэтому оказалось, что кристаллизация замедлялась при создании поверхностной области относительно небольшой таблетки. Следовательно, оказывается возможным представить фармацевтический препарат, в котором повышение прочности таблетки можно поддерживать, если использовали мальтозу как сахарид данного изобретения, например посредством герметизации во влагонепроницаемый упаковочный материл.
[Эксперимент 3] Исследования, касающиеся повышения прочности модельных таблеток (маннит/трегалоза, маннит/эритрит)
(Способ)
Модельные таблетки В и С получали следующим образом: сначала 450 г маннита просеивали через сито (20 меш), а затем гранулировали, используя гранулятор для обработки в псевдоожиженном слое, с 250 г водного раствора трегалозы (модельная таблетка В, в дальнейшем таблетка В) или водного раствора эритрита (модельная таблетка С, в дальнейшем таблетка С) (20% мас./мас.) в качестве связующего вещества. Затем к полученному продукту грануляции добавляли 0,5% стеарат магния и смешивали, а таблетки, приблизительно 200 мг на 1 таблетку, делали, используя ротационную таблетировочную машину. При необходимости регулировали давление таблетирования, чтобы получить прочность таблетки 1 кПа, и оно составляло приблизительно 0,1 т/штамп для таблетки В и приблизительно 0,25 т/штамп для таблетки С. Модельные таблетки нагревали и/или увлажняли, как описано ниже (группа 1: только термообрабатывали, группа 2: увлажняли после тепловой обработки, группа 3: увлажняли). Условиями термообработки для таблетки В были 9 минут при 140°С и условиями для термообработки для таблетки С были 5 минут при 140°С, а условия увлажнения были такие же, как в эксперименте 2. Устойчивость прочности, хрупкость и время дезинтегрирования в щечном кармане исследуемых таблеток, когда оставляли при 25°С и 60% RH, оценивали в течение вплоть до 24 часов. Кроме того, проводили определения с помощью DSC и при необходимости оценивали кристаллическую форму для каждого способа.
(Результаты)
Повышение прочности в 2,5-8 раз наблюдали при нагревании как таблеток В, так и С (Таблицы 2 и 3). Когда исследовали кристаллическую форму, используя DSC, то в это время трегалоза таблетки В оказалась аморфной, а эритрит таблетки С был кристаллическим. Когда исследовали устойчивость таблетки В при 25°С и 60% RH, в случае таблетки В наблюдали временное снижение прочности, которое, как полагают, является следствием поглощения влаги (Таблица 2, группа 1). Однако происходило почти полное восстановление из упомянутого снижения прочности за 24 часа. Факт, что это сопровождалось кристаллизацией трегалозы, подтвержден DSC. Не происходило никакого снижения прочности, указывая на устойчивость в случае таблеток группы 2, которые увлажняли после термообработки с целью усиления кристаллизации. Кроме того, кристаллизация, почти такая же как кристаллизация группы 2 таблеток, оказалась действительной для таблеток группы 3, которые делали посредством только увлажнения, что является обычным способом производства. Следовательно, при рассмотрении результатов термообработки/обработки увлажнением таблетки В по сравнению с одной обработкой увлажнением, выясняется, что возможно получена таблетка с превосходными свойствами. Так как эритрит таблетки С является кристаллическим, то не происходило почти никакого поглощения влаги и он был почти стабилен при 25°С и 60% RH (таблица 3). Следовательно, увлажнение после нагревания (группа 2) не проводили. Эритрит является кристаллическим сахаридом и поэтому не происходило почти никакого повышения прочности только при одном увлажнении (Таблица 3, группа 3).
1 час
(Обсуждение)
Трегалоза является сахаридом с высокой пластичностью, который становится аморфным. В результате проведенного эксперимента выяснилось, что трегалоза легко кристаллизуется при 25°С и 60% RH и при общепринятых условиях увлажнения и высушивания. Кроме того, как только трегалоза образовывала кристаллы, она становилась стабильной при 25°С и 60% RH. Следовательно, трегалоза представляет собой сахарид полезный для получения таблеток, быстро дезинтегрирующихся в щечном кармане, при использовании термообработки.
Эритрит является кристаллическим сахаридом с низкой пластичностью. Эритрит представляет собой сахарид, который не функционирует как связующее вещество при обычных способах, но в данном изобретении был достигнут успех в повышении прочности таблеток в результате плавления, так как названный сахарид имеет низкую точку плавления. Так как его источником является кристаллический сахар, не требуется кристаллизация при увлажнении и тому подобное, и эритрит также оказывается полезным для улучшения производительности.
Пример 1 (Вышеприведенный эксперимент 3, таблетка В, группа 1)
После просеивания 450 г маннита (Towa kasei Co., Ltd.) через сито (20 меш) проводили грануляцию, используя гранулятор для обработки в псевдоожиженном слое (Ohkawara Seisakujo) с 250 г водного раствора трегалозы (Hayashibara Co., Ltd.) (20% мас./об.) в качестве связующего вещества. Затем 0,5% стеарат магния смешивали с продуктом грануляции и таблетки ((φ 8,5мм, 10,2 ммR), весом 200 мг на 1 таблетку, прочность таблетки 0,8 кПа (n=5)), получали под давлением таблетрирования приблизительно 0,1 т/штамп, используя ротационную таблетировочную машину. Затем полученные таблетки нагревали в течение 9 минут при 140°С, используя печь с программным управлением (модель MOV-112P, Sanyo) и потом оставляли в течение 30 минут при комнатной температуре. Исчезновение эндотермического пика, исходящего из кристаллов трегалозы, было подтверждено в тот момент с помощью DSC, доказав, что трегалоза была аморфной. Затем полученные таблетки увлажняли при 25°С/75% RH и хранили в течение 18 часов в условиях влажности, используя термостатированную камеру при постоянной влажности (Tabaiespec Co., Ltd., PR-35C). Затем таблетки высушивали в течение 3 часов при 30°С (влажность 40%), чтобы получить таблетку данного изобретения. Полученные таблетки демонстрировали прочность 6,4 кПа (n=5), хрупкость 0,66% (100 циклов), время дезинтеграции в щечном кармане - 20 секунд (n=1) и пористость 30,6%. Кроме того, в результате исследований полученных таблеток с помощью DSC был обнаружен эндотермический пик, исходящий из кристаллов трегалозы, указывая, что трегалоза была кристаллической.
Сравнительный пример 1 (Вышеприведенный эксперимент 3, таблетка В, группа 3)
Таблетки, которые гранулировали и таблетировали как в примере 1, увлажняли при 25°С/75% RH и хранили в течение 18 часов во влажных условиях, используя термостатированную камеру при постоянной влажности (Tabaiespec Co., Ltd., PR-35C) без нагревания. Затем таблетки высушивали в течение 3 часов при 30°С (влажность 40%). Полученные таблетки демонстрировали прочность 3,2 кПа (n=5), хрупкость 1,53% (100 циклов), время дезинтеграции в щечном кармане - 17 секунд (n=1) и пористость 30,6%. На основании полученных результатов выяснилось, что таблетка данного изобретения имеет прекрасные свойства с точки зрения прочности и хрупкости, сохраняя при этом короткое время дезинтеграции в щечном кармане по сравнению с таблетками, полученными только увлажнением и высушиванием.
Пример 2 (Вышеприведенный эксперимент 3, таблетка С, группа 1)
После просеивания 450 г маннита (Towa kasei Co., Ltd.) через сито (20 меш) проводили грануляцию, используя гранулятор для обработки в псевдоожиженном слое (Ohkawara Seisakujo) с 250 г водного раствора эритрита (Hayashibara Co., Ltd.) (20% мас./об.) в качестве связующего вещества. Затем 0,5% стеарат магния смешивали с продуктом грануляции и таблетки ((φ 8,5 мм, 10,2 ммR), весом 200 мг на 1 таблетку, прочность таблетки 1,0 кПа (n=5))получали под давлением таблетрирования приблизительно 0,25 т/штамп, используя ротационную таблетировочную машину. Затем полученные таблетки нагревали в течение 2 минут при 140°С, используя печь с программным управлением (модель MOV-112P, Sanyo), и потом оставляли в течение 30 минут при комнатной температуре, чтобы получить таблетку данного изобретения. Полученные таблетки демонстрировали прочность 5,2 кПа (n=5), хрупкость 0,81% (100 циклов), время дезинтеграции в щечном кармане - 30 секунд (n=1) и пористость 25,5%.
Сравнительный пример 2 (Вышеприведенный эксперимент 3, таблетка С, группа 3)
Таблетки, которые гранулировали и таблетировали как в примере 2, увлажняли при 25°С/75% RH и хранили в течение 18 часов во влажных условиях, используя термостатированную камеру при постоянной влажности (Tabaiespec Co., Ltd., PR-35C) без нагревания. Затем таблетки высушивали в течение 3 часов при 30°С (влажность 40%). Полученные таблетки проявляли прочность 2,3 кПа (n=5), хрупкость - 1,03% (100 циклов), время дезинтеграции в щечном кармане - 32 секунд (n=1) и пористость 25,5%. На основании полученных результатов установлено, что таблетка данного изобретения имеет прекрасные свойства с точки зрения прочности и хрупкости, сохраняя при этом короткое время дезинтеграции в щечном кармане по сравнению с таблетками, полученными только увлажнением и высушиванием.
Пример 3
Суспензию получали смешиванием 1500 г фамотидина, 2000 г аквакоата (торговое название Asahi Kasei), 150 г триацетина и 700 г очищенной воды. Полученную суспензию высушивали распылением при скорости распыления 30 г/минуту, температуре ввода - 120°C и скорости вращения диска 8000 оборотов в минуту, используя распылительную сушку (Ohkawara Kakoki Co., Ltd., L-8), чтобы получить частицы фамотидина. В этом случае средний диаметр частиц составлял 91 мкм. Отдельно 4578,6 г маннита (Towa kasei Co., Ltd.), 60 г аспартама (Ajinomoto Co., Ltd.) и 165,2 г вкусового порошка перечной мяты (Т. Hasegwa Co., Ltd) гранулировали с 15%, мас./мас., водным раствором, содержащем 244,2 г мальтозы (Hayashibara Co., Ltd., торговое название - санмальт-S (Sunmalt-S)) в грануляторе для обработки в псевдоожиженном слое (Freund Industry Co., Ltd, FLO-5). После смешивания 574,8 г полученных частиц фамотидина и 40 г стеарата кальция с 3385,2 г полученного продукта грануляции получали таблетки, весом 200 мг, содержащие 20 мг фамотидина на 1 таблетку, используя ротационную таблетировочную машину. Затем полученные таблетки увлажняли при 25°С/75% RH и хранили в течение 24 часов во влажных условиях, используя термостатированную камеру при постоянной влажности (Tabaiespec Co., Ltd., PR-35C). Затем таблетки высушивали в течение 3 часов при 30°С и 40% RH.
Полученные таблетки нагревали в течение 2 минут при 140°С, используя печь с программным управлением (модель MOV-112P, Sanyo Co., Ltd.), и оставляли в течение 30 минут при комнаткой температуре, чтобы получить таблетки данного изобретения. Полученные таблетки проявляли прочность - 5,9 кПа (n=5), хрупкость - 0.14% (100 циклов), время дезинтеграции в щечном кармане - 15 секунд (n=1) и пористость 25,5%.
Сравнительный пример 3
Таблетки получали гранулированием, таблетированием, увлажнением и зысушиванием как в примере 3. Таблетки, полученные без нагревания, проявляли прочность - 3,7 кПа (n=5), хрупкость - 0,38% (100 циклов), время дезинтеграции в щечном кармане - 15 секунд (n=1) и пористость 25,5%. На основании полученных результатов ясно, что таблетка данного изобретения имеет прекрасные свойства с точки зрения прочности и хрупкости, сохраняя при этом короткое время дезинтеграции в щечном кармане по сравнению с таблетками, полученными только увлажнением и высушиванием.
Пример 4
После просеивания 450 г маннита (Towa kasei Co., Ltd.) через сито (20 меш) проводили грануляцию, используя гранулятор для обработки в псевдоожиженном слое (Ohkawara Seisakujo) с 250 г водного раствора мальтозы (торговое название санмальт-S, Hayashibara Co., Ltd.) (20% мас./об.) в качестве связующего вещества. Затем 0,5% стеарат магния смешивали с продуктом грануляции и таблетки ((φ 8,5 мм, 10,2 ммR), 200 мг на 1 таблетку, прочность таблетки 1,2 кПа (n=5)) получали под давлением таблетрирования приблизительно 0,15 т/штамп, используя ротационную таблетировочную машину. Затем полученные таблетки нагревали в течение 5 минут при 140°С, используя печь с программным управлением (модель MOV-112P, Sanyo), и потом оставляли в течение 30 минут при комнатной температуре, чтобы получить таблетку данного изобретения. Полученные таблетки проявляли прочность 6,9 кПа (n=5), хрупкость 0,39% (100 циклов), время дезинтеграции в щечном кармане - 22 секунды (n=1) и пористость 35,6%.
Пример 5
После просеивания 475 г маннита (Towa kasei Co., Ltd.) через сито (20 меш) проводили грануляцию, используя гранулятор для обработки в псевдоожиженном слое (Ohkawara Seisakujo) с 125 г водного раствора мальтозы (торговое название санмальт-S, Hayashibara Co., Ltd.) (20% мас./об.) в качестве связующего вещества. Затем 0,5% стеарат магния смешивали с продуктом грануляции и таблетки ((φ 8,5 мм, 10,2 ммR), весом 200 мг на 1 таблетку, прочность таблетки 1,0 кПа (n=5)) получали под давлением таблетрирования приблизительно 0,1 т/штамп, используя ротационную таблетировочную машину. Затем полученные таблетки нагревали в течение 5 минут при 140°С, используя печь с программным управлением (модель MOV-112P, Sanyo), и потом оставляли в течение 30 минут при комнатной температуре, чтобы получить таблетку данного изобретения. Полученные таблетки проявляли прочность 7,8 кПа (n=5), хрупкость 0,67% (100 циклов), время дезинтеграции в щечном кармане - 23 секунды (n=1) и пористость 33,2%.
Пример 6
После просеивания 400 г маннита (Towa kasei Co., Ltd.) через сито (20 меш) проводили грануляцию, используя гракулятор для обработки в псевдоожиженном слое (Ohkawara Seisakujo) с 500 г водного раствора мальтозы (торговое название санмальт-3, Hayashibara Co., Ltd.) (20% мас./об.) в качестве связующего вещества. Затем 0,5% стеарат магния смешивали с продуктом грануляции и таблетки ((φ 8,5 мм, 10,2 ммR), весом 200 мг на 1 таблетку, прочность таблетки 0,9 кПа (n=5))получали под давлением таблетрирования приблизительно 0,03 т/штамп, используя ротационную таблетировочную машину. Затем полученные таблетки нагревали в течение 5 минут при 140°С, используя печь с программным управлением (модель MOV-112P, Sanyo), и потом оставляли в течение 30 минут при комнатной температуре, чтобы получить таблетку данного изобретения. Полученные таблетки проявляли прочность 4,4 кПа (n=5), время дезинтеграции в щечном кармане - 20 секунд (n=1) и пористость 42,7%.
Пример 7
После просеивания 490 г маннита (Towa kasei Co., Ltd.) через сито (20 меш) проводили грануляцию, используя гранулятор для обработки в псевдоожиженном слое (Ohkawara Seisakujo) с 67 г водного раствора мальтозы (торговое название санмальт-S, Hayashibara Co., Ltd.) (15% мас./об.) в качестве связующего вещества. Затем 0,5% стеарат магния смешивали с продуктом грануляции и таблетки ((φ 8,5 мм, 10,2 ммR), весом 200 мг на 1 таблетку, прочность таблетки 0,8 кПа (n=5)) получали под давлением таблетирования приблизительно 0,1 т/штамп, используя ротационную таблетировочную машину. Затем полученные таблетки нагревали в течение 10 минут при 140°С, используя печь с программным управлением (модель MOV-112P, Sanyo), и потом оставляли в течение 30 минут при комнатной температуре, чтобы получить таблетку данного изобретения. Полученные таблетки проявляли прочность 3,9 кПа (n=5), время дезинтеграции в щечном кармане - 20 секунд (n=1) и пористость 29,3%.
Пример 8
После просеивания 450 г маннита (Towa kasei Co., Ltd.) через сито (20 меш) проводили грануляцию, используя гранулятор для обработки в псевдоожиженном слое (Ohkawara Seisakujo) с 333 г водного раствора эритрита (Hayashibara Co., Ltd.) и мальтита (Hayashibara Co., Ltd.) (7,5% мас./об. каждого, 15% мас./об. в целом) в качестве связующих веществ. Затем 0,5% стеарат магния смешивали с продуктом грануляции и таблетки ((φ 8,5 мм, 10,2 ммR), весом 200 мг на 1 таблетку, прочность таблетки 0,9 кПа (n=5))получали под давлением таблетрирования приблизительно 0,04 т/штамп, используя ротационную таблетировочную машину. Затем полученные таблетки нагревали в течение 10 минут при 120°С, используя печь с программным управлением (модель MOV-112P, Sanyo), и потом оставляли в течение 30 минут при комнатной температуре, чтобы получить таблетку данного изобретения. Полученные таблетки проявляли прочность 4,8 кПа (n=5), хрупкость - 0,3% или меньше (100 циклов), время дезинтеграции в щечном кармане - 20 секунд (n=1) и пористость 32,2%.
Пример 9
После просеивания 450 г лактозы (Freund Industry Co., Ltd.) через сито (20 меш) проводили грануляцию, используя гранулягор для обработки в псевдоожиженном слое (Ohkawara Seisakujo) с 250 г водного раствора мальтита (Hayashibara Co., Ltd.) (20% мас./об.) в качестве связующего вещества. Затем 0,5% стеарат магния смешивали с продуктом грануляции и таблетки ((φ 8,5 мм, 10,2 ммR), весом 200 мг на 1 таблетку, прочность таблетки 0,9 кПа (n=5)) получали под давлением таблетирования приблизительно 0,03 т/штамп, используя ротационную таблетировочную машину. Затем полученные таблетки нагревали в течение 2,5 минут при 160°С, используя печь с программным управлением (модель MOV-112P, Sanyo), и потом оставляли в течение 30 минут при комнатной температуре, чтобы получить таблетку данного изобретения. Полученные таблетки проявляли прочность 5,6 кПа (n=5), хрупкость - 0,3% или меньше (100 циклов), время дезинтеграции в щечном кармане - 27 секунд (n=1) и пористость 42,1%.
Пример 10
После просеивания 900 г маннита (Towa kasei Co., Ltd.) через сито (20 меш) проводили грануляцию, используя гранулятор для обработки в псевдоожиженном слое (Ohkawara Seisakujo) с 400 г водного раствора эритрита (Hayashibara Co., Ltd.) (20% мас./об.) и 133,3 г водного раствора мальтита (Hayashibara Co., Ltd.) (15% мас./об.) в качестве связующих веществ. Затем 1% сложного эфира
сахарозы - жирных кислот (Mitsubishi-Kagaku Foods) смешивали с продуктом грануляции и таблетки ((φ 8,5 мм, 9,0 ммR), весом 200 мг на 1 таблетку, прочность таблетки 0,4 кПа (n=5)) делали, используя ротационную таблетировочную машину. Затем полученные таблетки нагревали при условиях, представленных в таблице 4, используя печь с программным управлением (модель MOV-112P, Sanyo), и потом оставляли в течение 30 минут при комнатной температуре для получения таблетки данного изобретения (пористость 34,1%). Значения пористости полученных таблеток также представлены в Таблице 4.
Дезинтеграции в щечном кармане (сек)
Пример 11
После просеивания 250 г ацетаминофена (Yoshitomi Fine Chemicals) и 200 г маннита (Towa kasei Co., Ltd.) через сито (24 меш) проводили грануляцию, используя гранулятор для обработки в псевдоожиженном слое (Ohkawara Seisakujo), посредством распыления 200 г водного раствора эритрита (Hayashibara Co., Ltd.) (20% мас./об.) и 66,7 г водного раствора мальтита (Hayashibara Co., Ltd.) (15% мас./об.) в качестве связующих веществ. Затем 1% сложный эфир сахарозы - жирных кислот (Mitsubishi-Kagaku Foods) смешивали с продуктом грануляции и делали таблетки ((φ 8,5 мм, 9 ммR), весом 200 мг на 1 таблетку, прочность таблетки 0,4 кПа (n=5)), используя ротационную таблетировочную машину. Затем полученные таблетки нагревали в течение 10 минут при 120°С, используя печь с программным управлением (модель MOV-112P, Sanyo), и потом оставляли в течение 30 минут при комнатной температуре, чтобы получить 1 таблетку данного изобретения. Полученные таблетки проявляли прочность 6,9 кПа (n=5), хрупкость - 0,23% или меньше (100 циклов), время дезинтеграции в щечном кармане - 26 секунд (n=1) и пористость 29,6%.
Пример 12
После просеивания 250 г карбоната кальция (Nitto Funka Kogyo) и 200 г маннита (Toma kasei Co., Ltd.) через сито (24 меш) продукт вносили в мешалку с вертикальным ротором и добавляли 40 г воды и смешивали. После просеивания полученной смеси через сито (16 меш) проводили грануляцию, используя гранулятор для обработки в псевдоожиженном слое (Ohkawara Seisakujo), посредством распыления 200 г водного раствора эритрита (Hayashibara Co., Ltd.) (20% мас./об.) и 66,7 г водного раствора мальтита (Hayashibara Co., Ltd.) (15% мас./об.) в качестве связующих веществ. Затем 1% сложный эфир сахарозы - жирных кислот (Mitsubishi-Kagaku Foods) смешивали с полученным продуктом грануляции и получали таблетки ((φ 9,5 мм, 11,4 ммR), весом 400 мг на 1 таблетку, прочность таблетки 0,4 кПа (n=5)), используя ротационную таблетировочную машину. Затем полученные таблетки нагревали в течение 10 минут при 130°С, используя печь с программным управлением (модель MOV-112P, Sanyo), и потом оставляли в течение 30 минут при комнатной температуре для получения таблетки данного изобретения. Полученные таблетки проявляли прочность 4,6 кПа (n=5), хрупкость - 0,48% (100 циклов), время дезинтеграции в щечном кармане - 25 секунд (n=1) и пористость 44,9%.
Пример 13
После просеивания 450 г маннита (Towa kasei Co., Ltd.) и 40 г эритрита (Hayashibara Co., Ltd.) через сито (20 меш) осуществляли грануляцию, используя гранулятор для обработки в псевдоожиженном слое (Ohkawara Seisakujo), с 200 г водного раствора сополивинидона (Kollidon VA64, BASF) (5% мас./об.) в качестве связующего вещества. Затем 0,5% стеарат магния смешивали с продуктом грануляции и получали таблетки ((⊘ 8,5 мм, 10,2 ммR), весом 200 мг на 1 таблетку, прочность таблетки 0,6 кПа (n=5)), используя ротационную таблетировочную машину. Затем полученные таблетки нагревали в течение 10 минут при 120°С, используя печь с программным управлением (модель MOV-112P, Sanyo), и потом оставляли в течение 30 минут при комнатной температуре, чтобы получить таблетку данного изобретения. Полученные таблетки проявляли прочность 7,3 кПа (n=5), хрупкость - 0,20% (100 циклов), время дезинтеграции в щечном кармане - 18 секунд (n=1) и пористость 36,9%.
Пример 14
После просеивания 475 г маннита (Towa kasei Co., Ltd.) и 15 г эритрита (Hayashibara Co., Ltd.) через сито (20 меш) осуществляли грануляцию, используя гранулятор для обработки в псевдоожиженном слое (Ohkawara Seisakujo), с 200 г водного раствора сополивидона (Kollidon VA64, BASF) (5% мас./об.) в качестве связующего вещества. Затем 0,5% стеарат магния смешивали с продуктом грануляции и делали таблетки ((φ 8,5 мм, 10,2 ммR), весом 200 мг на 1 таблетку, прочность таблетки 0,7 кПа (n=5)), используя ротационную таблетировочную машину. Затем полученные таблетки нагревали в течение 10 минут при 120°С, используя печь с программным управлением (модель MOV-112P, Sanyo), и потом оставляли в течение 30 минут при комнатной температуре, чтобы получить таблетку данного изобретения. Полученные таблетки проявляли прочность 6,2 кПа (n=5), хрупкость - 0,37% (100 циклов), время дезинтеграции в щечном кармане - 15 секунд (n=1) и пористость 36,7%.
Пример 15
После просеивания 350 г ацетаминофена (Yoshitomi Fine Chemicals), 100 г маннита (Towa kasei Co., Ltd.) и 40 г эритрита (Hayashibara Co., Ltd.) через сито (20 меш) осуществляли грануляцию, используя гранулятор для обработки в псевдоожиженном слое (Ohkawara Seisakujo), с 200 г водного раствора сополивидона (Kollidon VA64, BASF) (5% мас./об.) в качестве связующего вещества. Затем 0,5% стеарат магния смешивали с полученным продуктом грануляции и получали таблетки ((φ 8,5 мм, 10,2 ммR), весом 200 мг на 1 таблетку, прочность таблетки 0,8 кПа (n=5)), используя ротационную таблетировочную машину. Затем полученные таблетки нагревали в течение 10 минут при 120°С, используя печь с программным управлением (модель MOV-112P, Sanyo), и потом оставляли в течение 30 минут при комнатной температуре для получения таблетки данного изобретения. Полученные таблетки проявляли прочность 8,3 кПа (n=5), хрупкость - 0,36% (100 циклов), время дезинтеграции в щечном кармане - 31 секунд (n=1) и пористость 31,0%.
Сравнительный пример 4
После просеивания 360 г маннита (Towa kasei Co., Ltd.) через сито (20 меш) осуществляли грануляцию, используя гранулятор для обработки в псевдоожиженном слое (Ohkawara Seisakujo), с 200 г водного раствора мальтита (Hayashibara Co., Ltd.) (20% мас./об.) в качестве связующего вещества. Затем 0,5% стеарат магния смешивали с полученным продуктом грануляции и получали таблетки ((⊘ 8,5 мм, 10,2 ммR), весом 200 мг на 1 таблетку, прочность таблетки 4,6 кПа (n=5) под давлением таблетирования приблизительно 0,1 т/штамп, используя ротационную таблетировочную машину. Затем полученные таблетки нагревали в течение 2 минут при 140°С, используя печь с программным управлением (модель MOV-112P, Sanyo), и потом оставляли для охлаждения в течение 30 минут при комнатной температуре.
Полученные таблетки проявляли прочность 4,0 кПа (n=5) и пористость 22,8%. Не наблюдали повышения прочности при тепловой обработке при температуре плавления мальтита (150°С) или ниже.
Сравнительный пример 5
Грануляцию в вертикальном грануляторе осуществляли, используя 50 г воды в 800 г маннита. После высушивания продукта грануляции 15 г PEG6000 и 0,3 г стеарата магния добавляли к 284,7 г продукта грануляции и получали таблетки ((φ 8,5 мм, 10,2 ммR), весом 200 мг на 1 таблетку, прочность таблетки 0,4 кПа (n=5) под давлением таблетирования приблизительно 0,1 т/штамп, используя ротационную таблетировочную машину. Затем полученные таблетки нагревали в течение 1 часа при 70°С, используя печь с программным управлением (модель MOV-112P, Sanyo), и потом оставляли в течение 30 минут при комнатной температуре. Полученные таблетки проявляли прочность 5,1 кПа (n=5), хрупкость - 0,37% (100 циклов), время дезинтеграции таблетки в щечном кармане - 60 секунд или больше (n=1) и пористость 22,8%. На основании полученных результатов выяснилось, что хотя таблетки, которые были получены посредством плавления PEG6000, который использовали как связующее вещество, имели такую же прочность, как продукт данного изобретения, время дезинтеграции в щечном кармане было значительно больше и они не обладали свойствами быстро дезинтегрирующейся таблетки.
Сравнительный пример 6
После просеивания 490 г маннита (Towa kasei Co., Ltd.) через сито (20 меш) осуществляли грануляцию, используя гранулятор для обработки в псевдоожиженном слое (Ohkawara Seisakujo), с 200 г водного раствора сополивидона (Kollidon VA64, BASF) (5% мас./об.) в качестве связующего вещества. Затем 0,5% стеарат магния смешивали с полученным продуктом грануляции и изготавливали таблетки ((φ 8,5 мм, 10,2 ммR), весом 200 мг на 1 таблетку, прочность таблетки 0,8 кПа (n=5)), используя ротационную таблетировочную машину. Затем полученные таблетки нагревали в течение 10 минут при 120°С, используя печь с программным управлением (модель MOV-112P, Sanyo), и потом оставляли для охлаждения в течение 30 минут при комнатной температуре. Полученные таблетки проявляли прочность 1,1 кПа (n=5) и пористость 36,5%. Не наблюдали повышения прочности при тепловой обработке в случае таблеток, которые не содержали эритрит.
Таблетка данного изобретения, быстро дезинтегрирующаяся в щечном кармане, характеризуется почти такими же свойствами, как обычные оральные фармацевтические таблетки, имея более высокую таблеточную прочность, в частности сохраняя низкую хрупкость, без пролонгирования времени дезинтегрирования в щечном кармане по сравнению с обычными таблетками, быстро дезинтегрирующимися в щечном кармане. Поэтому таблетка может быть использована с автоматическими машинами для дозированных форм. Таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, также можно применять с лекарственными средствами, которые назначают в больших дозах. Кроме того, как в случае обычных оральных фармацевтических таблеток, таблетку данного изобретения, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, можно принимать без рассасывания в щечном кармане или ее можно принимать вместе с водой. Кроме того, таблетку данного изобретения можно принимать после растворения в воде и тому подобном в чашке и так далее.
Таблетка данного изобретения, быстро дезинтегрирующаяся в щечном кармане, которую производят с помощью обычных таблетировочных машин, и способ ее получения можно применять для целого ряда лекарственных средств и поэтому очень популярны в фармацевтической промышленности.
Изобретение относится к таблетке, быстро дезинтегрирующейся в щечном кармане, содержащей лекарственное средство, разбавитель и сахарид с относительно более низкой точкой плавления, чем у лекарственного средства и разбавителя, которую получают равномерным смешиванием сахарида с низкой точкой плавления с таблеточной массой так, чтобы образовывался мостик между частицами названного лекарственного средства и/или разбавителя через продукт плавления, и затем затвердевания упомянутого сахарида с низкой точкой плавления. Кроме того, данное изобретение относится к способу производства таблетки, быстро дезинтегрирующейся в щечном кармане, содержащей лекарственное средство, разбавитель и сахарид с относительно более низкой точкой плавления, чем у лекарственного средства и разбавителя, который включает в себя (а) стадию, по которой таблеточные исходные материалы, включающие лекарственное средство, разбавитель и сахарид с относительно более низкой точкой плавления, чем у лекарственного средства и разбавителя, прессуют под низким давлением, необходимым для сохранения формы таблетки, (b) стадию, по которой прессованный продукт, полученный на стадии (а), нагревают до температуры, при которой сахарид с низкой точкой плавления будет расплавляться, и (с) стадию, по которой расплавленный продукт, полученный на стадии (b), охлаждают до температуры, при которой расплавленный сахарид с низкой точкой плавления затвердевает. Изобретение представляет таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, которая имеет таблеточную прочность, достаточную, чтобы ее можно было использовать в автоматических машинах для дозированных форм и чтобы ее можно было производить с помощью обычных таблетировочных машин, и представляет способ ее производства. Кроме того, изобретение представляет таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, которая, по сравнению с обычными таблетками, быстро дезинтегрирующимися в щечном кармане, имеет повышенную таблеточную прочность и улучшенную хрупкость без пролонгирования времени дезинтеграции в щечном кармане, и способ ее получения. 5 н. з., 58 з. п. ф-лы, 21 пр., 4 табл.
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОСТАВА ДЛЯ РЕГУЛИРОВАННОГО ВЫДЕЛЕНИЯ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ | 1990 |
|
RU2073998C1 |
| КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ БУККАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | 1992 |
|
RU2109509C1 |
| Домовый номерной фонарь, служащий одновременно для указания названия улицы и номера дома и для освещения прилежащего участка улицы | 1917 |
|
SU93A1 |
