ЛЕКАРСТВЕННЫЙ СОСТАВ, БЫСТРО РАСПАДАЮЩИЙСЯ В РОТОВОЙ ПОЛОСТИ, И СПОСОБ ЕГО ИЗГОТОВЛЕНИЯ Российский патент 2006 года по МПК A61K9/20 A61K9/16 A61K47/10 A61K47/26 A61K31/51 A61K31/455 A61K31/167 A61K31/405 A61K31/135 A61K31/4704 A61K31/216 A61K31/5513 A61K31/515 A61K31/606 A61K31/43 A61K31/513 A61K31/401 A61K31/4422 A61K31/166 A61K31/404 

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к лекарственным составам, быстро распадающимся при попадании в ротовую полость, но проявляющим достаточную прочность во время производства, транспортировки и применения обычным способом, а также к способу их изготовления.

Предшествующий уровень техники

В ситуации, когда общество стремительно стареет, а условия жизни меняются, существует настоятельная потребность в разработке медицинских препаратов, которые легки в использовании и при приеме для людей пожилого возраста, детей и пациентов, ограниченных в потреблении жидкости. В медицине стандартные твердые препараты включают препаративные формы, такие как таблетки, гранулы, порошки и капсулы. Однако такие твердые медикаменты вызывают некоторые трудности при приеме, требуют большого количества воды, и помимо этого, они малоприятны на вкус. Эти проблемы особенно серьезны, когда такие препараты принимают люди пожилого возраста, дети или пациенты, ограниченные в потреблении жидкости. Кроме того, психотические пациенты или им подобные могут при приеме таблеток или подобных лекарственных форм тут же помещать их в рот, но позже, когда остаются одни, выплевывать их, вместо того чтобы глотать.

Поэтому сообщается о многочисленных исследованиях составов и/или способов изготовления и в Японии и за рубежом с целью обеспечения твердых лекарственных препаратов, быстро распадающихся или растворяющихся, даже когда они находятся в ротовой полости без воды.

Например, в случае " Zydis® Fast Dissolving Dosage Forms", препаратов, растворяющихся в ротовой полости, коммерчески доступных от R.P.Scherer Ltd., или препаратов, распадающихся в ротовой полости, описанных в международной патентной заявке WO 93/12769 "Intrabuccally Disintegrating Preparation and Production Thereof", каждый препарат производится путем заполнения заранее сформированных ячеек блистерной упаковки раствором или суспензией лекарственных ингредиентов, и затем раствор или суспензия подвергаются сушке лиофилизацией или вакуумной сушке. Однако такие методы производства требуют либо сушки лиофилизацией, либо вакуумной сушки, и в результате стоимость производства такой продукции повышается. К тому же, недостатком полученных таблеток является то, что они непрочны и настолько хрупки, что не могут выдержать обычную транспортировку.

Согласно изобретениям, описанным в патентных заявках JP 11-116464 A "Rapid Dissoluting Solid Preparations and Production Process Thereof", WO 93/15724 "Fast Soluble Tablets", или JP 6-218028 "Process and Apparatus for Forming Molded Tablets, and Molded Tablets", порошок, содержащий лекарственный ингредиент и увлажненный водой, таблетируется с последующей сушкой. Такими способами можно изготовлять таблетки, имеющие очень хорошую способность к распаду в ротовой полости и значительно более прочные, но при этом возникают трудности в контроле веса таблетки, так как таблетируется влажный порошок. Кроме того, для этого необходимо специальное оборудование, так как производство с использованием обычных таблетирующих машин практически невозможно.

С другой стороны, в патентных заявках JP 8-29105 "Pruduction Process of Fast Dissolving Tablets, and Fast Dissolving Tablets Produced by the Pruduction Process" или JP 11-12161 A "Process for Pruducing Intraoral Rapid-Disintegrating Preparations" описывается способ изготовления целевого препарата, который включает таблетирование сухого порошка в компакты при низком давлении, смачивании компактов и затем сушки увлажненных компактов. Этот способ изготовления также включает много этапов, что увеличивает время производства, тем самым снижая его эффективность.

Однако все вышеописанные способы изготовления обладают таким недостатком, как невозможность использования активного ингредиента, нестабильного в водной среде, так как при этом активный ингредиент находится в контакте с водой в течение длительного времени.

Объектом настоящего изобретения является лекарственный состав, который быстро распадается при попадании в ротовую полость и проявляет достаточную прочность при изготовлении, транспортировке и применении обычным способом и чрезвычайно прост в использовании. Другим объектом настоящего изобретения является способ изготовления лекарственного состава, позволяющий при необходимости легко избегать контакта между активным ингредиентом и водой.

Описание изобретения

В результате интенсивных исследований авторы настоящего изобретения обнаружили, что лекарственный состав, быстро распадающийся при попадании в ротовую полость и проявляющий достаточную прочность во время изготовления, распространения и применения обычным способом, может быть получен путем добавления к сахароспирту и/или сахариду сахароспирта и/или сахарида, имеющего более низкую точку плавления, чем упомянутый первым сахароспирт и/или сахарид, и последующей комбинированной обработки полученного порошка путем смешивания, прессования и нагревания.

Более точно, настоящее изобретение относится к лекарственному составу, полученному путем, по крайней мере, смешивания, прессования и нагревания, причем лекарственный состав содержит два или более из сахароспиртов и/или сахаридов и активный ингредиент; и разница между точками плавления того из двух или более сахароспиртов и/или сахаридов, который имеет более высокое содержание, и любого из оставшихся двух или более сахароспиртов и/или сахаридов составляет 5°С или более.

Настоящее изобретение также относится к лекарственному составу, полученному путем, по крайней мере, смешивания, прессования и нагревания, причем лекарственный состав содержит два или более сахароспиртов и/или сахаридов и активный ингредиент, нестабильный в водной среде; и разница между точками плавления того из двух или более сахароспиртов и/или сахаридов, который имеет более высокое содержание, и любого из оставшихся двух или более сахароспиртов и/или сахаридов составляет 5°С или более.

Настоящее изобретение также относится к лекарственному составу, полученному путем, по крайней мере, смешивания, прессования и нагревания, причем лекарственный состав содержит два или более сахароспиртов и/или сахаридов и активный ингредиент, температура плавления или распада которого составляет 140° или более; и разница между точками плавления того из двух или более сахароспиртов и/или сахаридов, который имеет более высокое содержание, и любого из оставшихся двух или более сахароспиртов и/или сахаридов составляет 5°С или более.

Настоящее изобретение также относится к лекарственному составу, полученному путем, по крайней мере, смешивания, прессования и нагревания, причем лекарственный состав содержит два или более сахароспиртов и/или сахаридов и активный ингредиент; разница между точками плавления того из двух или более сахароспиртов и/или сахаридов, который имеет более высокое содержание, и любого из оставшихся двух или более сахароспиртов и/или сахаридов составляет 5°С или более; и лекарственный состав при проведении теста на смачивание имеет время смачивания 10 секунд или меньше.

Настоящее изобретение также относится к лекарственному составу, полученному путем, по крайней мере, смешивания, прессования и нагревания, причем лекарственный состав содержит два или более сахароспиртов и/или сахаридов и активный ингредиент; разница между точками плавления того из двух или более сахароспиртов и/или сахаридов, который имеет более высокое содержание, и любого из оставшихся двух или более сахароспиртов и/или сахаридов составляет 5°С или более; и при попадании в ротовую полость лекарственный состав распадается в течение 30 секунд.

Настоящее изобретение также относится к лекарственному составу, полученному путем, по крайней мере, смешивания, прессования и нагревания, причем лекарственный состав содержит два или более сахароспиртов и/или сахаридов и активный ингредиент; разница между точками плавления того из двух или более сахароспиртов и/или сахаридов, который имеет более высокое содержание, и любого из оставшихся двух или более сахароспиртов и/или сахаридов составляет 5°С или более; и лекарственный состав имеет прочность 2 кф или выше.

Настоящее изобретение также относится к лекарственному составу, полученному путем, по крайней мере, смешивания, прессования и нагревания, причем лекарственный состав содержит два или более сахароспиртов и/или сахаридов и активный ингредиент; разница между точками плавления того из двух или более сахароспиртов и/или сахаридов, который имеет более высокое содержание, и любого из оставшихся двух или более сахароспиртов и/или сахаридов составляет 5°С или более; и суммарное весовое содержание двух или более сахароспиртов и/или сахаридов составляет от 75,0 до 99,95% от общего веса лекарственного состава.

Настоящее изобретение также относится к лекарственному составу, полученному путем, по крайней мере, смешивания, прессования и нагревания, причем лекарственный состав содержит два или более сахароспиртов и/или сахаридов и активный ингредиент; разница между точками плавления того из двух или более сахароспиртов и/или сахаридов, который имеет более высокое содержание, и любого из оставшихся двух или более сахароспиртов и/или сахаридов составляет 5°С или более; и весовое содержание того из двух или более сахароспиртов и/или сахаридов, который имеет самую низкую точку плавления, составляет от 0,3 до 50,0% от общего количества оставшегося (оставшихся) двух или более сахароспиртов и/или сахаридов.

Настоящее изобретение также относится к лекарственному составу, полученному путем, по крайней мере, смешивания, прессования и нагревания, причем лекарственный состав содержит два или более сахароспиртов и/или сахаридов и активный ингредиент; разница между точками плавления того из двух или более сахароспиртов и/или сахаридов, который имеет более высокое содержание, и любого из оставшихся двух или более сахароспиртов и/или сахаридов составляет 5°С или более; два или более сахароспирта и/или сахарида являются эритритом и трегалозой; и содержание трегалозы составляет от 0,3 до 50,0% по весу от содержания эритрита.

Настоящее изобретение также относится к лекарственному составу, полученному путем, по крайней мере, смешивания, прессования и нагревания, причем лекарственный состав содержит два или более сахароспиртов и/или сахаридов и активный ингредиент; разница между точками плавления того из двух или более сахароспиртов и/или сахаридов, который имеет более высокое содержание, и любого из оставшихся двух или более сахароспиртов и/или сахаридов составляет 5°С или более; два или более сахароспирта и/или сахарида являются эритритом и одним из ксилита и сорбита, и содержание одного из ксилита и сорбита составляет от 0,3 до 50,0% по весу от содержания эритрита.

Настоящее изобретение также относится к лекарственному составу, полученному путем, по крайней мере, смешивания, прессования и нагревания, причем лекарственный состав содержит два или более сахароспиртов и/или сахаридов и активный ингредиент; разница между точками плавления того из двух или более сахароспиртов и/или сахаридов, который имеет более высокое содержание, и любого из оставшихся двух или более сахароспиртов и/или сахаридов составляет 5°С или более; два или более сахароспирта и/или сахарида являются маннитом и одним из ксилита, сорбита или трегалозы, и содержание любого одного из ксилита, сорбита и трегалозы составляет от 0,3 до 50,0% по весу от содержания маннита.

Настоящее изобретение также относится к способу изготовления лекарственного состава, включающему стадии получения смеси активного ингредиента и двух или более сахароспиртов и/или сахаридов, прессования смеси в компакт и нагревания компакта, отличающемуся тем, что разница между точками плавления того из двух или более сахароспиртов и/или сахаридов, который имеет более высокое содержание, и любого из оставшихся двух или более сахароспиртов и/или сахаридов составляет 5°С или более.

Лучшие способы реализации изобретения

Каждый лекарственный состав настоящего изобретения характеризуется тем, что содержит два или более сахарспиртов и/или сахаридов, и разница между точками плавления того из двух или более сахароспиртов и/или сахаридов, который имеет более высокое содержание, и любого из оставшихся двух или более сахароспиртов и/или сахаридов составляет 5°С или более. Лекарственные составы настоящего изобретения изготавливаются с применением процедуры спекания сахароспирта(ов) и/или сахарида(ов), точка(и) плавления которого(ых) ниже на 5°С или более, чем у того из двух или более сахароспиртов и/или сахаридов, который имеет самое высокое содержание. Применяемый здесь термин «процедура спекания» означает, что в компакте порошка, подвергающегося нагреванию вблизи точки плавления вещества с низкой точкой плавления, содержащегося в компакте, вызывается слипание между частицами порошка и усадка и уплотнение компакта, в результате приводящие к отвержению или уплотнению компакта. В настоящем изобретении сила связи между частицами может быть увеличена охлаждением лекарственного состава, который содержит сахароспирт(ы) и/или сахарид(ы) с низкой точкой плавления, после нагревания лекарственного состава вблизи точки плавления с более низкой температурой. Другими словами, лекарственный состав может быть отвержен или уплотнен, таким образом, что ему придается прочность в степени, достаточной, чтобы выдержать реальное применение. В этой связи выражение «прочность в степени, достаточной, чтобы выдержать реальное применение» означает достаточную прочность для того, чтобы выдержать изготовление, распространение и применение. В частности, когда лекарственный состав находится в форме таблеток, это выражение означает степень прочности, достаточную, чтобы выдержать без разрушения в процессе паковки в блистерную упаковку или извлечение из упаковки. В случае таблетки, прочность, достаточная для того, чтобы выдержать реальное применение, меняется в зависимости от ее размера и формы. Однако предпочтительно, ее прочность может составлять 0,5 кф или выше, когда ее диаметр или максимальная длина меньше 8 мм; 1 кф или выше, когда ее диаметр или максимальная длина 8 мм или больше, но меньше 10 мм; 2 кф или выше, когда ее диаметр или максимальная длина 10 мм или больше, но меньше 15 мм; 3 кф или выше, когда ее диаметр или максимальная длина 15 мм или больше, но меньше 20 мм; или 4 кф и выше, когда ее диаметр или максимальная длина составляют 20 мм или больше.

Подходящие примеры сахароспирта(ов) и/или сахарида(ов), содержащегося в каждом лекарственном составе настоящего изобретения, могут включать моносахариды, дисахариды и сахароспирты. Конкретные примеры могут включать эритрит, маннит, лактит, лактозу, глюкозу, сахарозу, мальтит, ксилит, сорбит, трегалозу и фруктозу. Могут применяться любые два из этих сахаридов и/или сахароспиртов, либо могут применяться в комбинации три или более из них. Однако является предпочтительным, чтобы разница между точками плавления того из двух или более сахароспиртов и/или сахаридов, который имеет более высокое содержание, и любого из оставшихся сахароспиртов и/или сахаридов составляла 5°С или более.

Что касается содержания двух или более сахароспиртов и/или сахаридов, то их подходящие пределы определяются в зависимости от комбинации содержащихся сахароспирта(ов) и/или сахарида(ов) и условий производства. Ниже будет приведено конкретное описание содержаний сахароспирта(ов) и/или сахарида(ов) для каждого лекарственного состава настоящего изобретения. Необходимо отметить, что величины содержаний, приводимые далее, вычисляются без учета активного ингредиента и ингредиентов, отличающихся от сахароспирта(ов) и/или сахарида(ов), таких как добавки, которые могут вводиться при необходимости. Содержание того из сахароспирта(ов) и сахарида(ов), который имеет самую низкую точку плавления, предпочтительно может составлять от 0,1 до 75% по весу от общего содержания остальных сахароспирта(ов) и сахарида(ов), причем наиболее предпочтительно содержание в пределах от 0,3 до 50,0% по весу.

В случае комбинации эритрита и трегалозы, содержание трегалозы предпочтительно может составлять от 0,1 до 75% по весу от содержания эритрита, причем содержание в пределах от 0,3 до 50.0% наиболее предпочтительно. В случае комбинации эритрита с одним из ксилита или сорбита, содержание одного из ксилита и сорбита предпочтительно может составлять от 0,1 до 75% по весу от содержания эритрита, причем содержание в пределах от 0,3 до 50,0% наиболее предпочтительно. В случае комбинации из маннита и одного из ксилита, сорбита или трегалозы, содержание одного из ксилита, сорбита и трегалозы предпочтительно может составлять от 0,1 до 75% по весу от содержания маннита, причем содержание в пределах от 0,3 до 50,0% особенно предпочтительно. В случае комбинации из лактозы и одного из ксилита, сорбита и трегалозы, содержание одного из ксилита, сорбита и трегалозы предпочтительно может составлять от 0,1 до 75% по весу от содержания лактозы, причем содержание в пределах от 0,3 до 50,0% особенно предпочтительно.

Лекарственные составы настоящего изобретения могут обладать всеми преимуществами настоящего изобретения даже, когда они содержат одну или более добавок, отличных от вышеописанных сахароспиртов и/или сахаридов. Примерами добавок являются лубриканты, дезинтегранты, разбавители, связующие вещества, красящие вещества, вкусовые добавки, подсластители, шипучие вещества, поверхностно-активные вещества и глиданты.

Не существует специальных ограничений активного ингредиента для использования в настоящем изобретении, если только он может применяться орально. Подходящие примеры могут включать один или более активных ингредиентов, выбранных из витаминов, жаропонижающих-болеутоляющих-противовоспалительных лекарств, антигистаминов, противокашлевых средств, агентов лечения или восстановления слизистой оболочки желудка, анальгетико-спазмолитических агентов, антипсихотических средств, противорвотных средств, антидепрессантов, антагонистов H₁-рецепторов, химиотерапевтических препаратов, антибиотиков, депрессоров, средств против аритмии, противотревожных средств, ингибиторов АПФ. Каждый лекарственный состав настоящего изобретения может содержать активный ингредиент, как правило, в пропорции от 0,05 до 75% по весу, предпочтительно от 0,05 до 50,0% по весу и наиболее предпочтительно от 0,05 до 25% по весу.

Конкретные примеры таких активных ингредиентов могут включать тиамина гидрохлорид, никотинамид, аспирин, ацетаминофен, индометацин, дифенгидрамина гидрохлорид, прокатерола гидрохлорид, меклофеноксата гидрохлорид, лоразепам, фенобарбитал, тимиперон, кальция пара-аминосалицилат, ампициллин, кармофур, каптоприл, нифедипин, прокаинамида гидрохлорид, периндоприл эрбумин, алимемазина тартрат, лофепрамина гидрохлорид, изониазид, баклофен, цетиризина гидрохлорид, изоксуприн гидрохлорид, N-метилскополамин метилсульфат, тригексилфенидил гидрохлорид, тимиперон и оксипертин.

Кроме того, лекарственные составы настоящего изобретения могут быть изготовлены без применения воды. Следовательно, активные ингредиенты, нестабильные в водной среде, особенно хорошо подходят для лекарственных составов по настоящему изобретению. Термин «активный ингредиент, нестабильный в водной среде», как он применяется здесь, означает, что в условиях хранения в течение трех месяцев при 25°С и относительной влажности 75%, его содержание уменьшается на 5% или более в сравнении с первоначальным значением. Примерами являются тиамина гидрохлорид, никотинамид, аспирин, ацетаминофен, индометацин, дифенгидрамина гидрохлорид, прокатерол гидрохлорид, меклофеноксата гидрохлорид, лоразепам, фенобарбитал, кальция пара-аминосалицилат, ампициллин, кармофур, каптоприл, нифедипин, прокаинамида гидрохлорид и периндоприл эрбумин.

Так как каждый лекарственный состав настоящего изобретения получают нагреванием, для настоящего изобретения являются подходящими термически стабильные активные ингредиенты. Термин «термически стабильный активный ингредиент», как он применяется здесь, означает активный ингредиент с точкой плавления или распада 140°С или выше. Примерами являются алимемазина тартрат, лофепрамина гидрохлорид, изониазид, баклофен, цетиризина гидрохлорид, изоксуприн гидрохлорид, N-метилскополамин метилсульфат, тригексилфенидил гидрохлорид, тимиперон и оксипертин и периндоприл эрбумин.

Лекарственный состав настоящего изобретения может быть изготовлен путем получения смеси из активного ингредиента, двух или более сахароспиртов и/или сахаридов и одной или более добавок, которые могут доставляться при необходимости, прессования полученной смеси и последующего нагревания полученных таким образом компактов.

Далее будет дано описание примера представленного в настоящем изобретении способа изготовления лекарственного состава.

Изготовление лекарственного состава по настоящему изобретению может быть осуществлено при помощи обычно применяемого оборудования для производства лекарственных препаратов.

Активный ингредиент и два сахароспирт(а) и/или сахарид(а) смешиваются вместе при помощи v-смесителя, двухконусного смесителя, гранулированной сушилки с псевдоожиженным слоем, гранулятора со сдвигом с увлажнением, смесителя Nauta и т.п.

Полученная смесь прессуется в компакты при помощи обычной таблетирующей машины, такой как таблетирующая машина с одним пуансоном или роторная таблетирующая машина. Давление сжатия при таблетировании может быть установлено в зависимости от прочности компактов и их свойств распада или растворения в ротовой полости. Таким образом, давление сжатия может составлять от 100 до 2000 кгс или около того, предпочтительно от 200 до 1800 кгс или около того, и наиболее предпочтительно от 300 до 1500 кгс или около того.

Затем при помощи стандартной сушильной машины, например, конвекционной печи с постоянной температурой, сушильной печи с постоянной температурой, вакуумной сушильной печи или микроволновой печи, компакты нагревают для получения лекарственного состава настоящего изобретения. Температура нагревания может быть в пределах от 60 до 180°С, предпочтительно от 70 до 160°С, и наиболее предпочтительно от 80 до 140°С. Время нагревания может составлять от 0,5 до 240 минут, предпочтительно от 1 до 120 минут, и наиболее предпочтительно от 3 до 90 минут.

На стадии смешивания при необходимости могут добавляться одна или более добавок. Способ изготовления по настоящему изобретению может осуществляться с дополнительным включением стадии гранулирования, следующей за стадией смешивания. Стадия гранулирования может производиться при помощи гранулирующей сушки с псевдоожиженным слоем, гранулятора со сдвигом с увлажнением, гранулятора барабанного типа, гранулятора с псевдоожиженным слоем, гранулятора-экструдера и т.п.

В данном случае грануляция включает влажную грануляцию и сухую грануляцию. Термин «влажная грануляция», как он используется здесь, означает, что влажная грануляция производится с использованием раствора или суспензии, приготовленных путем добавления и растворения или суспендирования одной или более добавок к вышеописанным сахароспиртам и/или сахаридам по необходимости, или воды и проведения влажной грануляции. Конкретные способы влажной грануляции включают (1) грануляцию в псевдоожиженном слое, которая включает образование псевдоожиженного слоя вышеописанных ингредиентов при помощи воздушного потока и распыление раствора или суспензии, приготовленных путем добавления и растворения или суспендирования одной или более добавок к вышеописанным сахароспиртам и/или сахаридам, по необходимости, или воды в псевдоожиженный слой в процессе сушки, таким образом, что частицы слипаются и агломерируются в гранулы под действием жидкого связывания; (2) грануляцию с перемешиванием, которая включает добавление воды или раствора, приготовленного путем растворения и/или суспендирования сахароспиртов и/или сахаридов и необязательно одной или более добавок к вышеописанному ингредиенту и проведение грануляции при перемешивании; (3) процесс высокоскоростной грануляции при перемешивании, сходный с грануляцией при перемешивании, за исключением применения высокого усилия сдвига, который заключается в проведении грануляции путем добавления воды или раствора, приготовленного растворением и/или суспендированием сахароспиртов и/или сахаридов и, необязательно, одной или более добавок, при перемешивании вышеописанных ингредиентов при высокой скорости; (4) грануляцию экструдированием, которая заключается в добавлении воды или подобной жидкости к вышеописанным ингредиентам, проведении перемешивания и прессовании перемешанной таким образом массы через матрицу или сито так, что перемешанная масса экструдируются в гранулы; и (5) грануляцию скатыванием, которая заключается в распылении или нанесении покрытия из воды или раствора, приготовленного путем растворения и/или суспендирования сахароспиртов и/или сахаридов и необязательно одной или более добавок, на вышеописанные ингредиенты, которые, перекатываясь, образуют сферические частицы [смотри «lyakuhin no Kaihatsu (Developments of Medicines)", Том 11 - "Seizai no Tan-i Sosa and Kikai (Unit Operations and Machines for Pharmaceutical Preparations), Hirokawa Publishing Company]. Все эти способы применимы в настоящем изобретении.

Концентрация раствора или суспензии, полученной путем необязательно добавления одной или более добавок к сахароспиртам и/или полисахаридам и их растворения или суспендирования, может предпочтительно находиться в пределах от 5 до 80 вес.%, более предпочтительно от 10 до 70 вес.%, лучше всего в пределах от 20 до 60 вес.%.

"Вышеописанные ингредиенты" в описанных выше способах (1)-(5) могут быть либо ингредиентами, которые являются сахароспиртом и/или сахаридом, активным ингредиентом и одной или более добавками, которые могут быть добавлены по необходимости, либо одним из ингредиентов (при условии, что сахароспирты и/или полисахариды являются необходимыми).

Кроме того, когда активный ингредиент является нестабильным в водной среде, активный ингредиент можно смешать после сушки, которая при необходимости следует за процессом грануляции, без включения активного ингредиента в вышеописанные ингредиенты.

Термин «сухая грануляция», как он применяется здесь, означает, что вышеописанные ингредиенты гранулируют при помощи прессования и формования ингредиентов как они есть, с последующим их измельчением до подходящего размера.

Лекарственные составы по настоящему изобретению характеризуются более коротким периодом смачивания, измеренным при помощи теста на смачивание, известного из публикации [Y. Bi, Н. Sunada, Y. Yonezawa, К. Danjo, A. Otsuka and К. lida, Chem. Pharm. Bull., 44(11), 2121-2127 (1996)]. Время смачивания обычно может составлять 60 секунд или меньше, предпочтительно 30 секунд или меньше, и наиболее предпочтительно 10 секунд или меньше.

Лекарственные составы настоящего изобретения характеризуются тем, что они быстро распадаются в ротовой полости. Термин «время распада в ротовой полости», как он применяется здесь, означает время, необходимое для того, чтобы таблетка полностью распалась или растворилась в ротовой полости, когда здоровый взрослый человек помещает ее в свою ротовую полость без воды. Время распада в ротовой полости обычно может составлять 90 секунд или меньше, предпочтительно 60 секунд или меньше, наиболее предпочтительно 30 секунд или меньше, и наилучшим вариантом являются 15 секунд или меньше. При приеме обычным способом таблетка может распасться за более короткое время из-за облизывания таблетки человеком, у которого она находится в ротовой полости, либо в результате сдавливания таблетки человеком, у которого она находится в ротовой полости, между языком и небом. Таким образом, лекарственные составы, время распада в ротовой полости каждого из которых составляет 15 секунд или меньше, являются особенно предпочтительными, поскольку они могут рассматриваться как имеющие достаточные свойства распада в ротовой полости с точки зрения легкости применения, когда принимаются людьми пожилого возраста, детьми и пациентами, ограниченными в приеме воды или людьми, подобными им.

Сообщалось, что наблюдается хорошая корреляция между временем распада в ротовой полости и временем смачивания, как измерено в тесте на смачивание [Y. Bi, H. Sunada, Y. Yonezawa, К. Danjo, A. Otsuka and К. lida, Chem. Pharm. Bull., 44(11), 2121-2127 (1996)].

В настоящем изобретении более предпочтительными являются лекарственные составы, каждый их которых содержит активный ингредиент в пределах от 0,05 до 25% по весу от общего количества лекарственного состава, имеет время смачивания от 10 секунд или меньше в тесте на смачивание, при попадании в ротовую полость распадается в течение 30 секунд или меньше и имеет прочность 2 кф или выше.

ПРИМЕРЫ

Далее настоящее изобретение будет описано более детально в следующих примерах. Тем не менее, необходимо учитывать, что приведенные примеры никоим образом не ограничивают настоящее изобретение.

Способы тестирования

Для того чтобы более конкретно продемонстрировать преимущества настоящего изобретения, таблетки, полученные в описанных ниже сравнительных Примерах и Примерах, были подвергнуты следующим тестам.

(Тест на прочность)

Используя устройство для определения прочности таблеток производства Elbaker GmbH, для каждой таблетки было измерено усилие разрушения вдоль ее диаметра.

(Тест распада в ротовой полости)

Каждая таблетка помещалась без воды в ротовую полость здорового взрослого человека, и измерялось время, требуемое для полного распада или растворения таблетки в его ротовой полости.

(Тест на смачивание - Y. Bi, H. Sunada, Y. Yonezawa, К. Danjo, A. Otsuka и К. lida, Chem. Pharm. Bull., 44(11), 2121-2127, 1996).

Лист коммерческой салфетки был сложен так, что составлял 10 см в длину и 11 см в ширину, и помещен в чашку Петри, изготовленную из пластика. Сложенная салфетка была смочена водой (6 мл). Таблетка была помещена на увлажненную салфетку, и измерялось время (время смачивания), требуемое для достижения водой верхней поверхности таблетки.

Такой тест на смачивание выполнялся в случае невозможности проведения вышеописанного теста распада в ротовой полости вследствие свойств активного ингредиента.

Пример 1

Эритрит и трегалоза были смешаны при соотношении 299:1, и, используя однопуансоновое оборудование (производства Shimadzu Corporation), было произведено таблетирование полученной смеси (вес 300 мг, давление сжатия 500 кгс, пуансон 10 мм в диаметре). Полученные таким образом компакты нагревались при температуре 120°С в течение 15 минут, и затем им давали остыть при комнатной температуре для получения таблеток, быстро распадающихся в ротовой полости.

Пример 2

Эритрит и трегалоза были смешаны при соотношении 29,5:0,5, и было произведено таблетирование с применением однопуансонового оборудования тем же способом, что и в Примере 1. Полученные компакты нагревались при температуре 95°С в течение 60 минут, а затем им давали остыть при комнатной температуре для получения таблеток, быстро распадающихся в ротовой полости.

Пример 3

Эритрит и трегалоза были смешаны при соотношении 29:1, и было произведено таблетирование с применением однопуансонового оборудования тем же способом, что и в Примере 1. Полученные компакты нагревались при температуре 95°С в течение 60 минут, а затем им давали остыть при комнатной температуре для получения таблеток, быстро распадающихся в ротовой полости.

Пример 4

Эритрит и трегалоза были смешаны при соотношении 2:1, и было произведено таблетирование с применением однопуансонового оборудования тем же способом, что и в Примере 1. Полученные компакты нагревались при температуре 80°С в течение 90 минут, а затем им давали остыть при комнатной температуре для получения таблеток, быстро распадающихся в ротовой полости.

Сравнительный Пример 1

Основываясь на формуле, представленной в Таблице 1, было произведено таблетирование с применением однопуансонового оборудования тем же способом, что и в Примере 1. Полученные компакты нагревались при 95°С в течение 60 минут, а затем им давали остыть при комнатной температуре для получения сравнительных образцов.

Таблица 1Условия изготовленияЭритритТрегалозаДавление сжатияУсловия нагревания Добавленное количество (мг)Вес (%)Добавленное количество (мг)Вес (%)(кгс)Темп-ра
(°С)Время (мин)Пример 129999,710,350012015Пример 229598,351,75009560Пример 329096,7103,35009560Пример 420066,710033,35008090Сравнительный Пример 130010000,05009560

Для каждой таблетки после ее нагревания были измерены прочность и время распада в ротовой полости. Результаты представлены в Таблице 2.

Таблица 2Условия изготовленияПрочность (кф)Время распада в ротовой полости (сек)Пример 14,38Пример 22,05Пример 32,810Пример 42,012Сравнительный Пример 10,88

Было подтверждено, что таблетки, имеющие время распада в ротовой полости до 30 сек и обладающие фактической прочностью 2 кф или выше, могут быть изготовлены путем добавления трегалозы, сахароспирта с низкой точкой плавления, к эритриту и путем нагревания полученной смеси с последующим прессованием (Примеры 1-4). С другой стороны, в сравнительном Примере 1, в котором трегалоза, сахароспирт с низкой точкой плавления не был добавлен, было установлено, что, несмотря на малое время распада в ротовой полости, прочность составляла всего лишь 0,8 кф, что не дает возможности получить таблетки для реального применения.

Пример 5

Эритрит и ксилит были смешаны при соотношении 29:1, и, используя однопуансоновое оборудование (производства Shimadzu Corporation), было произведено таблетирование полученной смеси (вес 300 мг, давление сжатия 500 кгс, пуансон 10 мм в диаметре). Полученные таким образом компакты нагревались при температуре 90°С в течение 60 минут, и затем им давали остыть при комнатной температуре для получения таблеток, быстро распадающихся в ротовой полости.

Пример 6

Таблетки, быстро распадающиеся в ротовой полости, были получены тем же способом что и в Примере 5, за исключением того, что ксилит был заменен сорбитом.

Пример 7

Было произведено таблетирование с применением однопуансонового оборудования тем же способом, что и в Примере 5, за исключением того, что эритрит и ксилит были заменены соответственно маннитом и трегалозой, а маннит и трегалоза были смешаны в весовых соотношениях 11:1. Полученные таким образом компакты нагревались при температуре 120°С в течение 60 минут, и затем им давали остыть при комнатной температуре для получения таблеток, быстро распадающихся в ротовой полости.

Пример 8

Было произведено таблетирование с применением однопуансонового оборудования тем же способом, что и в Примере 7, за исключением того, что трегалоза была заменена ксилитом. Полученные таким образом компакты нагревались при температуре 90°С в течение 60 минут, и затем им давали остыть при комнатной температуре для получения таблеток, быстро распадающихся в ротовой полости.

Пример 9

Было произведено таблетирование с применением однопуансонового оборудования тем же способом, что и в примере 8, за исключением того, что ксилит был заменен сорбитом. Полученные таким образом компакты нагревались при температуре 110°С в течение 60 минут, и затем им давали остыть при комнатной температуре для получения таблеток, быстро распадающихся в ротовой полости.

Пример 10

Было произведено таблетирование с применением однопуансонового оборудования тем же способом, что и в Примере 9, за исключением того, что маннит и сорбит были заменены соответственно лактозой и трегалозой. Полученные таким образом компакты нагревались при температуре 160°С в течение 60 минут, и затем им давали остыть при комнатной температуре для получения таблеток, быстро распадающихся в ротовой полости.

Пример 11

Было произведено таблетирование с применением однопуансонового оборудования тем же способом, что и в Примере 10, за исключением того, что трегалоза была заменена ксилитом. Полученные таким образом компакты нагревались при температуре 100°С в течение 15 минут, и затем им давали остыть при комнатной температуре для получения таблеток, быстро распадающихся в ротовой полости.

Пример 12

Было произведено таблетирование с применением однопуансонового оборудования тем же способом, что и в Примере 11, за исключением того, что ксилит был заменен сорбитом. Полученные таким образом компакты нагревались при температуре 110°С в течение 5 минут, и затем им давали остыть при комнатной температуре для получения таблеток, быстро распадающихся в ротовой полости.

Таблица 3Условия изготовленияСахароспирт/СахаридСахароспиртДавление сжатияУсловия нагреванияВидВес (мг)ВидВес (мг)(кгс)Темп-ра (°С)Время (мин)Пример 5Эритрит290Ксилит105009060Пример 6Эритрит290Сорбит105009060Пример 7Маннит275Трегалоза2550012060Пример 8Маннит275Ксилит255009060Пример 9Маннит275Сорбит2550011060Пример 10Лактоза275Трегалоза2550016060Пример 11Лактоза275Ксилит2550010015Пример 12Лактоза275Сорбит255001105

Для каждой таблетки после ее нагревания были измерены прочность и время распада в ротовой полости. Результаты представлены в Таблице 4.

Таблица 4 Прочность (кф)Время распада в ротовой полости (сек) До нагреванияПосле нагреванияПример 50,203,115Пример 60,712,59Пример 71,023,025Пример 8-2,818Пример 91,633,622Пример 10-3,147Пример 11-2,537Пример 121,432,622

Было подтверждено, что помимо комбинаций эритрита и трегалозы, комбинация эритрита и ксилита, комбинация эритрита и сорбита, комбинация маннита и трегалозы, комбинация маннита и ксилита, комбинация маннита и сорбита и комбинация лактозы и сорбита, каждая может обеспечивать короткое время распада в ротовой полости, не превышающее 30 секунд, и фактическую прочность 2 кф или выше.

Пример 13

Эритрит и трегалоза были смешаны при соотношении 29:1, и используя однопуансоновое оборудование (производства Shimadzu Corporation), было произведено таблетирование полученной смеси (вес 300 мг, давление сжатия 100 кгс, пуансон 10 мм в диаметре). Полученные таким образом компакты нагревались при температуре 95°С в течение 60 минут, и затем им давали остыть при комнатной температуре для получения таблеток, быстро распадающихся в ротовой полости,

Пример 14

Эритрит и трегалоза были смешаны при соотношении 29:1, было произведено таблетирование полученной смеси с применением однопуансонового оборудования (вес 300 мг, давление сжатия 300 кгс, пуансон 10 мм в диаметре). Затем, используя способ Примера 13, были получены таблетки, быстро распадающиеся в ротовой полости.

Пример 15

Эритрит и трегалоза были смешаны при соотношении 29:1, было произведено таблетирование полученной смеси с применением однопуансонового оборудования (вес 300 мг, давление сжатия 500 кгс, пуансон 10 мм в диаметре). Затем, используя способ Примера 13, были получены таблетки, быстро распадающиеся в ротовой полости.

Пример 16

Эритрит и трегалоза были смешаны при соотношении 29:1, было произведено таблетирование полученной смеси с применением однопуансонового оборудования (вес 300 мг, давление сжатия 800 кгс, пуансон 10 мм в диаметре). Затем, используя способ Примера 13, были получены таблетки, быстро распадающиеся в ротовой полости.

Пример 17

Эритрит и трегалоза были смешаны при соотношении 29:1, было произведено таблетирование полученной смеси с применением однопуансонового оборудования (вес 300 мг, давление сжатия 1000 кгс, пуансон 10 мм в диаметре). Затем, используя способ Примера 13, были получены таблетки, быстро распадающиеся в ротовой полости.

Таблица 5ПримерЭритритТрегалозаДавление сжатияУсловия нагреванияДобавленное количествоВес (%)Добавленное количествоВес (%)(кгс)Темп-ра (°С)Время (мин)Пример 1329096,7103,31009560Пример 1429096,7103,33009560Пример 1529096,7103,35009560Пример 1629096,7103,38009560Пример 1729096,7103,310009560

Для каждой таблетки после ее нагревания были измерены прочность и время распада в ротовой полости. Результаты представлены в Таблице 6.

Таблица 6ПримерПрочность (кф)Время распада в ротовой полости (сек)Пример 131.45Пример 142.37Пример 152.810Пример 162.811Пример 172.912

Так как при прессовании с давлением сжатия 100 кгс была получена низкая прочность 1,4 кф, даже после нагревания, и не удалось получить прочность, достаточную для практического применения, то считается установленным, что для прессования необходимо давление сжатия определенного уровня или выше. С другой стороны, при давлении сжатия от 300 кгс и выше достигается прочность, необходимая для практического применения, которая составляет 2 кф или выше. Однако прочность не изменялась, когда давление сжатия увеличивалось с 500 кгс до 800 кгс. Даже при давлении сжатия 1,000 кгс, прочность увеличилась только на 0,1 кф от той, которая была достигнута при 500 кгс. Следовательно, показано, что для прессования является достаточным давление сжатия определенного уровня или выше, и, в конечном счете, для достижения фактической прочности необходимо нагревание.

Пример 18

Тимиперон (1 мг) и трегалоза (6 мг) были смешаны с эритритом (193 мг), и используя однопуансоновое оборудование (производства Shimadzu Corporation), было произведено таблетирование полученной смеси (вес 200 мг, давление сжатия 500 кгс, пуансон 8 мм в диаметре). Полученные таким образом компакты нагревались при температуре 120°С в течение 6 минут, и затем им давали остыть при комнатной температуре для получения таблеток, быстро распадающихся в ротовой полости.

Сравнительный Пример 2

Основываясь на формуле, представленной в Таблице 7, тем же способом, что и в Примере 18, были получены сравнительные образцы.

Таблица 7ПримерТимиперонЭритритТрегалозаДавление сжатияУсловия нагреванияДобавленное количествоДобавленное количество (мг)Добавленное количество (мг)(кгс)Темп-ра
(°С)Время (мин)Пример 18119365001206Сравнительный Пример 2019375001206

Для каждой таблетки после ее нагревания были измерены прочность, время распада в ротовой полости и время смачивания. Результаты представлены в Таблице 8.

Таблица 8ПримерПрочность (кф)Время распада в ротовой полости (сек)Время смачивания (сек)Пример 183,5-4Сравнительный Пример 23,2134

Между Примером 18 и Сравнительным Примером 2 не обнаружено различие во времени смачивания. Так как известно, что наблюдается хорошая корреляция между временем распада в ротовой полости и временем смачивания, считается установленным, что таблетки по Примеру 18 имеют те же свойства быстрого распада в ротовой полости, что и таблетки по Сравнительному Примеру 2.

Пример 19

Периндоприл эрбумин (1 мг) и трегалоза (6 мг) были смешаны с эритритом (193 мг) и, используя однопуансоновое оборудование (производства Shimadzu Corporation), было произведено таблетирования полученной смеси (вес 200 мг, давление сжатия 500 кгс, пуансон 8 мм в диаметре). Полученные таким образом компакты нагревались при температуре 120°С в течение 6 минут, и затем им давали остыть при комнатной температуре для получения таблеток, быстро распадающихся в ротовой полости.

Сравнительный Пример 3

Основываясь на формуле, представленной в Таблице 9, тем же способом, что и в Примере 19, были получены контрольные образцы.

Таблице 9ПримерПериндоприлЭритритТрегалозаДавление сжатияУсловия нагреванияДобавленное количество (мг)Добавленное количество (мг)Добавленное количество (мг)(кгс)Темп-ра
(°С)Время (мин)Пример 19119365001206Сравнительный Пример 3019375001206

Для каждой таблетки после ее нагревания были измерены прочность, время распада в ротовой полости и время смачивания. Результаты представлены в Таблице 10.

Таблица 10ПримерПрочность (кф)Время распада в ротовой полости (сек)Время смачивания (сек)Пример 194,4-4Сравнительный Пример 33,2134

Между Примером 19 и Сравнительным Примером 3 не обнаружено различие во времени смачивания. Так как известно, что наблюдается хорошая корреляция между временем распада в ротовой полости и временем смачивания, считается установленным что таблетки по Примеру 19 имеют те же свойства быстрого распада в ротовой полости, что и таблетки по Сравнительному Примеру 3.

Пример 20

В гранулирующей сушилке с псевдоожиженным слоем ("FLOW COATER Mini", производства Freund Industrial Co., Ltd.) эритрит (190 г) был гранулирован с 26,7 вес.% водным раствором (37.5 мл) ксилита при давлении распыляющего воздуха 1.5 кг/см² и скорости подачи 0,8 мл/мин. После просушки, используя однопуансоновое оборудование (производства Shimadzu Corporation), было произведено таблетирование полученного порошка (вес 300 мг, давление сжатия 500 кгс, пуансон 10 мм в диаметре). Полученные таким образом компакты нагревались при температуре 90°С в течение 15 минут, и затем им давали остыть при комнатной температуре для получения таблеток, быстро распадающихся в ротовой полости.

Пример 21

Грануляция и таблетирование с применением однопуансонового оборудования были произведены тем же способом, что и в Примере 20, за исключением того, что эритрит был заменен маннитом. Полученные таким образом компакты нагревались при температуре 90°С в течение 15 минут, и затем им давали остыть при комнатной температуре для получения таблеток, быстро распадающихся в ротовой полости.

Пример 22

Грануляция и таблетирование с применением однопуансонового оборудования были произведены тем же способом, что и в Примере 20, за исключением того, что эритрит был заменен лактозой. Полученные таким образом компакты нагревались при температуре 90°С в течение 15 минут, и затем им давали остыть при комнатной температуре для получения таблеток, быстро распадающихся в ротовой полости.

Пример 23

В гранулирующей сушилке с псевдоожиженным слоем ("FLOW COATER Mini", производства Freund Industrial Co., Ltd.), эритрит (190 г) был гранулирован с 26,7 вес.% водным раствором (37.5 мл) трегалозы при давлении распыляющего воздуха 1.5 кг/см² и скорости подачи 0,8 мл/мин. После просушки, используя однопуансоновое оборудование (производства Shimadzu Corporation), было произведено таблетирование полученного порошка (вес 300 мг, давление сжатия 500 кгс, пуансон 10 мм в диаметре). Полученные таким образом компакты нагревались при температуре 95°С в течение 15 минут, и затем им давали остыть при комнатной температуре для получения таблеток, быстро распадающихся в ротовой полости.

Пример 24

Грануляция и таблетирование с применением однопуансонового оборудования были произведены тем же способом, что и в Примере 23, за исключением того, что эритрит был заменен маннитом. Полученные таким образом компакты нагревались при температуре 95°С в течение 15 минут, и затем им давали остыть при комнатной температуре для получения таблеток, быстро распадающихся в ротовой полости.

Пример 25

Грануляция и таблетирование с применением однопуансонового оборудования были произведены тем же способом, что и в Примере 23, за исключением того, что эритрит был заменен лактозой. Полученные таким образом компакты нагревались при температуре 95°С в течение 15 минут, и затем им давали остыть при комнатной температуре для получения таблеток, быстро распадающихся в ротовой полости.

Пример 26

В гранулирующей сушилке с псевдоожиженным слоем ("FLOW COATER Mini", производства Freund Industrial Co., Ltd.) эритрит (190 г) был гранулирован с 26.7 вес.% водным раствором (37.5 мл) сорбита при давлениии распыляющего воздуха 1,5 кг/см² и скорости подачи 0,8 мл/мин. После просушки, используя однопуансоновое оборудование (производства Shimadzu Corporation), было произведено таблетирование полученного порошка (вес 300 мг, давление сжатия 500 кгс, пуансон 10 мм в диаметре). Полученные таким образом компакты нагревались при температуре 100°С в течение 15 минут, и затем им давали остыть при комнатной температуре для получения таблеток, быстро распадающихся в ротовой полости.

Пример 27

Грануляция и таблетирование с применением однопуансонового оборудования были произведены тем же способом, что и в Примере 26, за исключением того, что эритрит был заменен маннитом. Полученные таким образом компакты нагревались при температуре 100°С в течение 15 минут, и затем им давали остыть при комнатной температуре для получения таблеток, быстро распадающихся в ротовой полости.

Пример 28

Грануляция и таблетирование с применением однопуансонового оборудования были произведены тем же способом, что и в Примере 26, за исключением того, что эритрит был заменен лактозой. Полученные таким образом компакты нагревались при температуре 100°С в течение 15 минут, и затем им давали остыть при комнатной температуре для получения таблеток, быстро распадающихся в ротовой полости.

Таблица 11Условия изготовленияСахароспирт/СахаридСахароспиртДавление сжатияУсловия нагреванияТипВес (мг)ТипВес (мг)(кгс)Темп-ра (°С)Время (мин)Пример 20Эритрит285Ксилит155009015Пример 21Маннит285Ксилит155009015Пример 22Лактоза285Ксилит155009015Пример 23Эритрит285Трегалоза155009515Пример 24Маннит285Трегалоза155009515Пример 25Лактоза285Трегалоза155009515Пример 26Эритрит285Сорбит1550010015Пример 27Маннит285Сорбит1550010015Пример 28Лактоза285Сорбит1550010015

Для каждой таблетки после нагревания были измерены прочность, время распада в ротовой полости и время смачивания. Результаты представлены в Таблице 12.

Таблица 12Условия изготовленияПрочность (кф)Время распада в ротовой полости (сек)Пример 205,426Пример 213,617Пример 227,918Пример 236,321Пример 245,632Пример 258,224Пример 261,714Пример 272,620Пример 283,734

Изобретение относится к фармацевтике. Производят добавление к сахароспирту и/или сахариду сахароспирта и/или сахарида, имеющего точку плавления ниже на 5°C или больше, чем у упомянутого первым сахароспирта и/или сахарида, с последующей комбинированной обработкой полученного порошка путем прессования и нагревания. Изобретение позволяет получать лекарственные составы, быстро распадающиеся при попадании в ротовую полость без воды и имеющие легкость в применении благодаря проявлению достаточной прочности при изготовлении, транспортировке и обычном применении. Производят смешивание, прессование и нагревание ингредиентов, которые представляют собой два или более сахароспирта и/или сахарида и активный ингредиент; и разница между точками плавления того из указанных двух или более сахароспиртов и/или сахаридов, который имеет более высокое содержание, и любого из оставшихся указанных двух или более сахароспиртов и/или сахаридов составляет 5°С или выше. Изобретение позволяет получать прочные быстрорастворимые таблетки. 2 н. и 28 з.п. ф-лы, 12 табл.

1. Лекарственный состав, быстро распадающийся в ротовой полости, изготовленный, по крайней мере, смешиванием, прессованием и нагреванием, где указанный лекарственный состав содержит два или более сахароспиртов и/или сахаридов и активный ингредиент; разница между точками плавления того из указанных двух или более сахароспиртов и/или сахаридов, который имеет более высокое содержание, и любого из оставшихся указанных двух или более сахароспиртов и/или сахаридов составляет 5°С или выше.2. Лекарственный состав по п.1, в котором активный ингредиент является нестабильным в водной среде.3. Лекарственный состав по п.2, в котором указанный активный ингредиент, нестабильный в водной среде, выбирают из следующей группы:

тиамина гидрохлорид, никотинамид, аспирин, ацетаминофен, индометацин, дифенгидрамина гидрохлорид, прокатерол гидрохлорид, меклофеноксата гидрохлорид, лоразепам, фенобарбитал, кальция парааминосалицилат, ампициллин, кармофур, каптоприл, нифедипин, прокаинамида гидрохлорид и периндоприл эрбумин.

алимемазина тартрат, лофепрамина гидрохлорид, изониазид, баклофен, цетиризина гидрохлорид, изоксуприн гидрохлорид, N-метилскополамин метилсульфат, тригексилфенидил гидрохлорид, тимиперон и оксипертин.