АНЕСТЕТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ АНТАГОНИСТ NMDA И АЛЬФА-2 АДРЕНЕРГИЧЕСКИЙ АГОНИСТ Российский патент 2005 года по МПК A61K45/06 A61K33/00 A61K31/4174 A61P23/00 

Предпосылки изобретения и предшествующий уровень техники

Настоящее изобретение относится к новой композиции, которая способна оказывать один или несколько благоприятных терапевтических эффектов. В качестве примера новая композиция может обеспечить любой один или несколько эффектов, включающих общую анестезию, анальгезию, седативное действие с сохранением бодрствования и нейропротекцию.

Состояние общей анестезии охватывает несколько элементов, а именно, анальгезию (или нечувствительность к вредоносному стимулу), потерю сознания (гипнотическая реакция), ослабление реакций симпатической нервной системы на вредоносный стимул (симпатолизис), прерывание формирования памяти на неблагоприятные события и расслабление мышц.

Состояние общей анестезии обычно вызывается комбинацией нескольких лекарственных препаратов из различных фармакологических классов, поскольку в настоящее время ни один класс соединений в отдельности не обеспечивает идеальные свойства, которые требуются. Например, сильнодействующие летучие анестетические средства, такие как галогенизированные простые эфиры и галоалканы, могут подвергаться биологической трансформации в потенциально токсические агенты. Данные агенты также вызывают возбуждение после выхода из анестезии. Ингаляционные средства, такие как закись азота и ксенон, не считаются достаточно активными для использования в качестве монотерапии, в то время как седативные/снотворные средства (включая пропофол, бензодиазепины и Оарбитураты) лишены анальгетических свойств. Анальгетические средства либо вызывают тяжелое угнетение дыхания, требующее вспомогательной искусственной вентиляции легких (в случае применения опиоидов) или не дают гипнотической реакции (не опиоиды), в то время как периферически действующие мышечные релаксанты (например, векуроний и атракурий) не имеют ни анальгетических, ни снотворных свойств.

С учетом предшествующего уровня техники ясно, что имеется ряд недостатков, связанных с используемыми в настоящее время препаратами для общей анестезии. Во-первых, существует необходимость в специализированных системах доставки препаратов, в частности, для сильнодействующих летучих анестетиков. Эту необходимость можно избежать путем применения внутривенного пути введения (общая внутривенная анестезия, иначе известная как TIVA). Однако современные схемы TIVA неизбежно включают анальгетические средства (например, опиатные наркотики), которые вызывают угнетение дыхания, и снотворные средства (пропофол и барбитураты), которые вызывают подавление сердечной деятельности, требуя таким образом оборудования для вспомогательной искусственной вентиляции легких и вспомогательного кровообращения во время их применения. Во-вторых, прекращение клинического эффекта TIVA требует или биологической трансформации и/или выведения основных препаратов и их метаболитов, которые могут привести к проблемам, связанным с токсическим действием на органы. Другие недостатки данных препаратов (всех, кроме пропофола) включают длительный выход из анестезии, связанный с возбуждением, тошнотой и рвотой, высокий потенциал зависимости наряду с узким окном терапевтической эффективности. Наконец, существует также угроза для окружающей среды, связанная с разрушением озонового слоя закисью азота.

Настоящее изобретение направлено на обеспечение усовершенствованной композиции для общего фармацевтического применения, в частности, для применения при анестезии.

Изложение существа изобретения

Аспекты настоящего изобретения представлены в сопровождающей формуле изобретения и в следующем описании.

Подробное описание

В широком аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическое средство, включающее антагонист NMDA и альфа-2 адренергический агонист.

В предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение обеспечивает анестетик, включающий антагонист NMDA и альфа-2 адренергический агонист.

Неожиданно было обнаружено, что совместное введение антагониста NMDA рецепторов и альфа-2 адренергического агониста, предпочтительно в виде единой комбинации препаратов, не только усиливает эффективность отдельных соединений посредством синергического механизма, но также уменьшает вероятность неблагоприятных и нежелательных побочных эффектов, которые данные препараты могут вызвать при применении по отдельности.

Одним из существенных компонентов композиции является антагонист NMDA рецепторов.

Термин “антагонист” используется в его обычном смысле в данной области, т.е., химическое соединение, которое препятствует функциональной активации рецептора его агонистом (в данном случае NMDA).

NMDA рецептор (рецептор N-метил-D-аспартата) представляет собой основной подкласс рецепторов глутамата (самого важного возбуждающего нейромедиатора в центральной нервной системе млекопитающих). Важно, что активация NMDA рецепторов, как было показано, является центральным явлением, которое приводит к возникновению токсичности, приводящей к гибели нейронов при многих патологических состояниях, а также в результате гипоксии и ишемии после травмы головы, удара и после остановки сердца.

В данной области известно, что NMDA рецепторы играют важную роль во многих высших познавательных функциях, таких как память и обучение, а также в определенных ноцицептивных проводящих путях и в восприятии боли (Collingridge et al., The NMDA Receptor, Oxford University Press, 1994). Кроме того, определенные свойства NMDA рецепторов свидетельствуют о том, что они могут участвовать в обработке информации в головном мозге, которая лежит в основе сознания как такового.

Антагонисты NMDA рецепторов в контексте настоящего изобретения имеют преимущества по ряду причин, таких как следующие три специфические причины. Во-первых, антагонисты NMDA рецепторов обеспечивают глубокую анальгезию, являясь очень желательным компонентом общей анестезии и седативного действия.

Во-вторых, антагонисты NMDA рецепторов оказывают нейропротекторное действие во многих клинически относящихся к проблеме обстоятельств (включая ишемию, травму мозга, болевые нейропатические состояния и определенные типы судорог). В-третьих, антагонисты NMDA рецепторов обеспечивают значительную степень амнезии.

Композиция может включать один или несколько антагонистов NMDA рецепторов.

В отличие от известных ранее способов применения антагонистов NMDA рецепторов в практике общей анестезии было неожиданно обнаружено, что в композиции настоящего изобретения их применению нет серьезных препятствий, несмотря на их сопутствующие психотомиметические эффекты и другие нежелательные побочные эффекты. Проблемы предшествующего уровня техники, связанные с этим классом соединений, включали появление непроизвольных движений, стимуляцию симпатической нервной системы, нейротоксическое действие, которое они вызывали в высоких дозах (что существенно, поскольку антагонисты NMDA рецепторов имеют низкую активность в качестве общих анестетиков), угнетение миокарда, предсудороги при некоторых эпилептогенных состояниях, например, “нарастающем возбуждении” (Wlaz P et al., Eur.J.Neurosci. 1994; 6: 1710-1719). Сложности создания антагонистов, которые проникают через гематоэнцефалический барьер, также ограничивали их практическое применение.

Более детально, антагонисты NMDA рецепторов настоящего изобретения могут представлять собой конкурентные антагонисты, такие как 2-амино-5-фосфонопентаноат и 2-амино-7-фосфоногепаноат, или их производные или структурные аналоги. Антагонисты NMDA рецепторов могут также представлять собой неконкурентные антагонисты, такие как дизоцилпин, кетамин, НА-966 [(+/-)-3-амино-l-гидрокси-2-пирролидон] или их производные или структурные аналоги.

Предпочтительно, антагонист NMDA рецепторов представляет собой ксенон.

Преимущество применения инертного, летучего газа, такого как ксенон, в качестве средства для общей анестезии состоит в том, что его молекула может быстро выводиться через дыхание.

В этом отношении недавно было обнаружено, что ксенон (который быстро достигает равновесия в головном мозге) является NMDA антагонистом (Franks NP et al., Nature 1998;396:324), что делает его особенно привлекательным кандидатом в контексте настоящего изобретения.

Ксенон представляет собой химически инертный газ, анестетические свойства которого были известны в течение более чем 50 лет (Lawrence JH et al, J.Physiol. 1946; 105:197-204). Со времени его первого применения в хирургии (Cullen SC et al, Science 1951; 113: 580-582), ряд исследовательских групп показали, что он имеет отличный фармакологический профиль, включая отсутствие метаболических побочных продуктов, глубокую анальгезию, быстрое начало анестезии и выход из нее и минимальные воздействия на сердечно-сосудистую систему (Lachmann В et al., Lancet 1990; 335: 1413-1415; Kennedy RR et al, Anaesth. Intens. Care 1992; 20: 66-70; Luttropp HH et al., Acta Anaesthesiol. Scand. 1994; 38: 121-125; Goto Т et al., Anesthesiology 1997; 86: 1273-1278; Marx Т et al., Br. J. Anaesth. 1997; 78: 326-327). Механистические исследования на культивируемых нейронах гиппокампа показали, что ксенон в концентрации 80%, который будет поддерживать хирургическую анестезию, снижает токи, активированные NMDA, до уровня, достигающего 60%. Это мощное ингибирование NMDA рецепторов объясняет некоторые из важных признаков фармакологического профиля и, вероятно, может способствовать анестетическому и анальгетическому эффектам этого инертного газа.

До настоящего времени существенной проблемой, которая препятствовала применению ксенона в качестве нового анестетика, была его высокая стоимость и необходимость применения сложного устройства для минимизации используемого объема (низкопоточные системы), наряду с необходимостью улавливания газа для повторного использования. Еще одной проблемой было то, что активность ксенона относительно низкая. Как следствие, предполагалось, что летучие общие анестетики могут солюбилизироваться в липидной эмульсии и вводиться внутривенно (Eger RP et al., Can.J.Anaesth. 1995; 42:173-176). В данной области известно, что местная анестезия может быть вызвана внутридермальной инъекцией микрокапелек общего анестетика в жидкой форме (Haynes DH, патенты США №№4725442 и 4622219). Обычно эти микрокапельки покрыты унимолекулярным фосфолипидным слоем и остаются устойчивыми в физиологически совместимых растворах. Аналогичный подход описан в недавно поданной заявке на патент, в которой предполагается возможность введения ксенона таким образом (Georgieff М, заявка на европейский патент №864329 А1).

Следует отметить, что в предшествующем уровне техники не раскрывалось и не предлагалось применение антагониста NMDA рецепторов с альфа-2 адренергическим агонистом в композиции, которая имела бы широкую применимость, особенно для использования в качестве анестетика, не говоря уже о неожиданных свойствах, связанных с ней.

Другим существенным компонентом композиции является альфа-2 адренергический агонист. Термин “агонист” используется в его обычном смысле в данной области, т.е., химическое соединение, которое функционально активирует рецептор, с которым оно связывается.

Альфа-2 адренергические рецепторы (адреноцепторы) повсеместно распределены в обеих нервных системах, а также во всех других системах в организме. Включая три различных подтипа рецепторов (называемых А, В и С), альфа-2 адреноцепторы активируются неизбирательными эндогенными адренергическими агонистами адреналином и норадреналином, которые также активируют шесть других подтипов адреноцепторов.

До настоящего времени интерес анестезиологов был сосредоточен на снижении потребностей в анестетиках, поскольку экспериментальные и клинические исследования показали, что альфа 2-агонисты оказывают мощный обезболивающий (Guo Т et al., Anesthesiology 1991; 75: 252-6) и анестетический эффекты. Считается, что гипнотическая реакция опосредована активацией альфа-2 адреноцепторов в locus coeruleus, в то время как анальгезия вызвана модуляцией ноцицептивного проводящего пути на уровне дорсального рога спинного мозга и в других участках, еще не полностью охарактеризованных (Guo T et al., там же).

Таким образом, в период, связанный с операцией, альфа-2 адренергические агонисты эффективны для снижения потребностей в анестетиках для летучих (Aho M et al., Anesthesiology 1991; 74: 997-1002), опиоидных (Ghignone M et al., Anesthesiology 1986; 64: 36-42) и снотворных агентов (Aantaa R et al., Anesthesiology 1990; 73: 230-5). Кроме того, альфа-2 адренергические агонисты также эффективны в качестве анксиолитических средств (Uhde TW et al, Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 170-7) и для обеспечения предоперационного седативного эффекта (Flaske JW et al., Anesthesiology 1987; 67: 11-9) в период, связанный с операцией.

Более конкретно, экзогенные альфа-2 агонисты, такие как дексмедетомидин, вызывают потерю сознания у экспериментальных животных активацией альфа-2А подтипа адреноцепторов (Lakhlani РР et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 1997; 94: 9950-9955) в дискретном участке в стволе головного мозга (Correa-Sales С et al., Anesthesiol 1992с; 76: 948-52). При активации своим агонистом этот самый подтип рецепторов также снижает тревогу (анксиолитическое действие) (Salonen M et al., Psychopharmacology 1992; 108: 229-234) и активность в симпатической нервной системе (симпатолизис). Альфа-2 агонисты являются также противосудорожными средствами при некоторых типах эпилептогенных расстройств (Halonen Т et al., Brain Res. 1995; 6932: 17-24) и являются нейропротекторами во время ишемических поражений (Maier С et al., Anesthesiology 1993; 79: 306-12).

Состояние сна, вызванное альфа-2 агонистом, может быть сразу устранено избирательными альфа-2 адренергическими антагонистами (например, йохимбином). Альфа-2 агонисты ослабляют возбуждение, связанное с выходом из состояния анестезии, вызванного летучими анестетическими агентами (Bruandet N et al., Anesth. Analg. 1998; 86: 240-5).

До настоящего времени применение агонистов альфа-2 адреноцепторов в общей анестетической практике тормозилось их недостаточной анестетической активностью и профилем побочных эффектов. Недостаточность их активности требует применения очень высоких доз, которые могут активировать не альфа-2А адреноцепторы, что приводит к сужению периферических сосудов с возрастанием артериального давления (Bloor ВС et al., Аnеsthesiology 1992; 77: 1134-1142) и снижением тканевой перфузии. Кроме того, альфа-2 агонисты являются также агентами, способствующими возникновению судорог, на некоторых моделях эпилепсии (“пентилентетразолевые” [ПТЗ] эпилептические приступы) (Mirski MA et al., Anesthesiology 1994; 81: 1422-8).

В данной области хорошо известно, что такие альфа-2 агонисты как клонидин и дексмедетомидин и при системном введении, и при нейроаксиальном введении облегчают боль у людей и на экспериментальных моделях животных. Альфа-2 агонисты вызывают анальгезию супраспинальным (Guo TZ et al., там же), а также местным спинальным действием (Eisenach J et al., Anesthesiol. 1993: 277-87). В отличие от местных анестетиков, альфа-2 агонисты не изменяют двигательную или сенсорную функцию, и, в отличие от опиатов, они не вызывают угнетения дыхания (Jarvis DA et al., Anesthesiology 1992; 76: 899-905) или не вызывают поведения в виде поиска наркотика (т.е. зависимость). В результате этих признаков альфа-2 адренергические агонисты являются привлекательными кандидатами для устранения боли, и они эффективны для уменьшения послеоперационного болевого синдрома (Bonnet F et al., Br J Anaesth 1989; 63: 465-9) и для облегчения боли в течение и после родов (Eisenach JC et al., Anesthesiology 1989; 71: 640-6; Filos KS et al., Anesthesiology 1992; 77: 267-74).

Возможность длительного лечения альфа-2 агонистами по поводу хронических болевых синдромов была подвергнута ограниченному испытанию (Eisenach JC et al., Anesthesiology 1989; 71: 647-52), но представляется очень перспективной (Eisenach JC et al., Anesthesiology 1996; 85: 655-74). Клинические исследования, направленные на изучение длительности анальгезирующих эффектов эпидурального введения альфа-2 агонистов после длительного введения, еще предстоит провести, хотя в настоящее время высказываются мнения в защиту длительных периодов введения альфа-2 агонистов (Segal IS et al., Anesthesiology 1991; 74: 220-5) ввиду их потенциального благоприятного действия на каждой стадии связанного с операцией лечения хирургических больных. Однако биологически важные адаптации к непосредственным эффектам альфа-2 агонистов могут привести к уменьшению со временем эффекта препарата; это в целом именуется толерантностью. Хотя толерантность к седативным действиям клонидина развивается быстро и считается желательной при лечении гипертензии, она может уменьшить клиническую применимость альфа-2 агонистов для облегчения хронических болевых синдромов и длительного седативного эффекта в отделениях интенсивной терапии (ОИТ) (Maze M, Redefining sedation. International Congress and Symposium, edited by Maze M, Morrison P. London, The Royal Society of Medicine Press, 1998, pp. 3-11). Устойчивость к анальгезирующему действию спинально вводимых альфа-2 агонистов может быть минимальной, поскольку длительное эпидуральное введение клонидина вызывало клинически приемлемую анальгезию для лечения хронического болевого синдрома в течение курса лечения (Eisenach JC et al., Anesthesiology 1989; 71: 640-6).

Композиция настоящего изобретения может включать один или несколько альфа-2 адренергических агонистов.

Альфа-2 агонистом настоящего изобретения может быть клонидин (который может продаваться в виде препаратов под названием Catapress™ Boehringer Ingelheim; Duraclon™ Roxanne). Клонидин, прототипный альфа-2 адренергический агонист, применялся в качестве антигипертензивного средства с начала 1970-х г.г. ввиду его симпатолитических свойств. Эти симпатолитические, а также анксиолитические свойства использовались при применении клонидина для облегчения синдрома отмены наркотиков и/или алкоголя (Gold MS et al., Psychiatr.Clin. North Am. 1993; 16: 61-73). Позднее он применялся в качестве анальгетика и седативного средства в связи с хирургическим лечением (Kamibayashi Т et al, Current Opinion in Anaesthesiology 1996; 9: 323-327) и для лечения психологических состояний, таких как расстройство в виде гиперактивности с дефицитом внимания (van der Meere J et al., J. Child Psychol. Psychiatry 1999; 40: 291-8). В частности, было показано, что клонидин при добавлении к средствам для местной анестезии увеличивает анальгезирующие эффекты гораздо в большей степени, чем при системном введении аналогичной дозы (Bernard JM et al., Can Anaesthesiol 1994; 42 [2]: 223-8). Этот эффект, вероятно, является следствием местной концентрации клонидина. Кроме того, экстрадуральное введение клонидина еще даже более эффективно, чем системное введение, по меньшей мере, при инъекции высоких доз.

Кроме того, или как альтернатива, альфа-2 агонист настоящего изобретения может представлять собой детомидин, медетомидин, дексомедетомидин (который может продаваться в виде Primadex, Abbott Labs.), бримонидин (который может продаваться в виде Alphagan, Allergon), тизанидин, мивазерол (UCB-Pharma, Belgium), гуанабенз (который может продаваться в виде Wytensin™, Wyeth Ayerst), гуанфацин (который может продаваться в виде Теnех™, АН Robins), или их производное или структурный аналог.

Предпочтительным альфа-2 адренергическим агонистом является дексмедетомидин.

Следует отметить, что в предшествующем уровне техники не раскрывалось и не предлагалось применение альфа-2 адренергического агониста с антагонистом NMDA рецепторов в композиции, которая имеет широкий диапазон применения, особенно для применения в качестве анестетика, не говоря уже о неожиданных свойствах, связанных с ней.

Таким образом, настоящее изобретение поэтому относится к композиции, включающей альфа-2 адренергический агонист и антагонист NMDA рецепторов. При этом альфа-2 адренергические агонисты могут предотвратить нейротоксические побочные эффекты NMDA антагонистов на заднюю поясную ретроспленическую кору (PC/RS) (Jevtovic-Todorovic V et al., Brain Res. 1998, Jan 19; 781[1-2]: 202-11). В частности, альфа-2 адренергический агонист - такой как клонидин и/или дексмедетомидин, который специфически не облегчает нейропатическую боль - может усилить облегчающее нейропатическую боль действие NMDA антагониста, такого как МК-801, в то же самое время защищая против побочных эффектов NMDA антагониста в виде нейротоксичности и гиперактивности. Кроме того, известно, что, как было показано, пероральная премедикация клонидином ослабляет гемодинамические эффекты, связанные с введением кетаминовой анестезии людям (Doak JG et al., Can. J. Anaesth. 1993 Jul; 40[7]: 612-8).

Предпочтительно антагонист NMDA рецепторов представляет собой не кетамин.

Предпочтительно альфа-2 адренергический агонист представляет собой не ксилазин.

Более предпочтительно, композиция не включает комбинацию кетамина и ксилазина. В этом отношении, в ветеринарной анестетической практике NMDA антагонист кетамин применялся в присутствии ксилазина, относительно слабого альфа-2 агониста (Radde GR et al., Lab. Anim. 1996; 30:220-7). Однако эти препараты нельзя применять в достаточно высоких дозах для того, чтобы вызвать анестезию, ввиду их профиля побочных эффектов, который включает прямую депрессию миокарда и гипертензию. Как и другие схемы TIVA, введение этих препаратов требует кинетических механизмов для прекращения эффекта и облегчения выхода из анестезии. Кроме того, экстраполяция для содействия общей анестезии у больных людей осложнена непроизвольными движениями и психотомиметическими эффектами.

Компоненты комбинации препаратов настоящего изобретения могут вводиться раздельно, последовательно или одновременно, или в виде комбинации этих способов введения.

Предпочтительно компоненты композиции настоящего изобретения вводятся одновременно, то есть в виде одной композиции.

Таким образом, в соответствии с предпочтительным аспектом настоящего изобретения, общая анестезия может быть вызвана и поддерживаться одной композицией (монотерапия). Это имеет преимущество в том, что не требуется применение дорогого оборудования для доставки или для вспомогательной искусственной вентиляции легких. Благоприятный фармакокинетический профиль настоящего изобретения позволяет обеспечить как легкий и быстрый подбор дозировки для достижения желаемого эффекта, так и гладкий и быстрый выход из общей анестезии. В частности, при использовании общей анестезии в качестве лечения (например, по поводу выхода из алкогольного синдрома и/или наркомании; для лечения столбняка) изобретение снижает гиперактивность в симпатической нервной системе, а также обеспечивает все другие признаки, которые обеспечиваются общим анестетиком.

В соответствии с настоящим изобретением, рациональный седативный эффект может быть вызван и поддержан монотерапией, не требующей дорогого оборудования для обеспечения доставки, или для контроля за искусственной вентиляцией легких. Кроме того, облегчение хронического болевого синдрома может быть обеспечено монотерапией без вероятности развития зависимости и без дыхательной депрессии. Кроме того, нейропротекция может быть обеспечена с помощью монотерапии, которая не приводит к той степени подавления сердечной деятельности и дыхания, которая требует реанимационных вмешательств для поддержания функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В результате дополнительного действия двух компонентов нейропротекторное действие более эффективно.

Предпочтительно, композиция настоящего изобретения представлена в жидкой форме. Для парентерального введения композиция может применяться в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например, количество солей или моносахаридов, достаточное для того, чтобы сделать раствор изотоничным с кровью.

Более предпочтительно, композиция представлена в форме липидной эмульсии. В случае применения такого летучего анестетика, как ксенон, композиция для внутривенного введения обычно содержит липидную эмульсию (такую как имеющиеся в продаже эмульсии Intralipid®10, Intralipid®20, Intrafat®, Lipofundin®S или Liposyn® или эмульсия, специально составленная для обеспечения максимальной растворимости) для достаточного увеличения растворимости газа или летучего анестетика для достижения желаемого клинического эффекта. Дополнительную информацию по липидным эмульсиям этого типа можно найти в публикации G.Kleinberger and H.PamperI, Infusionstherapie, 108-117 (1983)3.

Липидная фаза настоящего изобретения, которая растворяет или диспергирует газ, обычно образована из сложных эфиров насыщенных или ненасыщенных длинно- и среднецепочечных жирных кислот, содержащих от 8 до 30 атомов углерода. Эти липиды образуют липосомы в водном растворе. Примеры включают рыбий жир и растительные масла, такие как масло соевых бобов, масло артишока или масло хлопковых семян. Липидные эмульсии настоящего изобретения обычно представляют собой эмульсии масла в воде, в которых пропорция жира в эмульсии составляет обычно от 5 до 30 масс.%, а предпочтительно, от 10 до 20 масс%. Эмульсии масла в воде этого типа часто получают в присутствии эмульгирующего агента, такого как соевый фосфатид.

Липиды, которые образуют липосомы настоящего изобретения, могут быть природными или синтетическими и включают холестерин, гликолипиды, сфингомиелин, глюколипиды, гликосфинголипиды, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин, фосфатидилглицерин, фосфатидилинозит.

Липидные эмульсии настоящего изобретения могут также включать дополнительные компоненты. Они могут включать антиоксиданты, добавки, которое делают осмолярность водной фазы, окружающей липидную фазу, изотоничной с кровью, или полимеры, которые модифицируют поверхность липосом.

Было установлено, что определяемые количества ксенона могут добавляться в липидную эмульсию. Даже с помощью самых простых средств, при 20°С и нормальном давлении, ксенон может быть растворен или диспергирован в концентрациях от 0,2 до 10 мл или более на 1 мл эмульсии. Концентрация растворенного газа зависит от ряда факторов, включающих температуру, давление и концентрацию липида.

Липидные эмульсии настоящего изобретения могут загружаться газообразным или летучим анестетиком. Обычно, устройство заполняется эмульсией, и анестетики в виде газов или паров пропускают через барботеры из закаленного стекла, погруженные в эмульсию. Эмульсии дают возможность уравновеситься с газом или паром анестетика при выбранном парциальном давлении. При хранении в герметичных контейнерах для газа эти липидные эмульсии проявляют достаточную стабильность без выделения анестетика в виде газа в течение обычных периодов хранения.

Липидные эмульсии настоящего изобретения могут загружаться так, что ксенон будет содержаться на уровне насыщения. Альтернативно, ксенон может присутствовать в более низких концентрациях при условии, например, что введение эмульсии (при комбинации с альфа-2 агонистом) обеспечивает желаемую фармацевтическую активность.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим композицию изобретения и фармацевтически приемлемый разбавитель, наполнитель или носитель. В качестве примера в фармацевтических композициях настоящего изобретения композиция настоящего изобретения может смешиваться с любым подходящим связывающим агентом (агентами), смазывающим веществом (веществами), суспендирующим агентом (агентами), покрывающим агентом (агентами), солюбилизирующим агентом (агентами), выбранными с учетом предполагаемого пути введения и стандартной фармацевтической практики.

В некоторых случаях композиция настоящего изобретения может включать дополнительные необязательные компоненты, такие как, например, ингибитор синтазы окиси азота (NO).

В некоторых случаях присутствие ингибитора NO синтазы представляет собой предпочтительный аспект. При этом было установлено, что седативный и анальгезирующий эффекты альфа-2 адренергических агонистов могут со временем уменьшаться, что представляет собой форму синаптической пластичности, которая именуется толерантностью (Reid К et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 1994; 47: 171-175).

Изменения биологической реактивности в ЦНС, например, длительное потенцирование (LTP), центральная сенсибилизация (“взвинчивание”) и толерантность совместно именуются синаптической пластичностью, и их молекулярные механизмы могут быть одинаковы, несмотря на различные провоцирующие их воздействия. Предыдущие исследования выявили, что и комплекс NMDA рецепторов (Asztely F et al., Mol Neurobiol 1996; 12: 1-11), и синтаза окиси азота (NOS) (Meller ST et al., J. Neurosci. 1997; 17: 2645-51; Boxall AR et al., Eur J Neurosci 1996; 8: 2209-12) являются основными для некоторых форм синаптической пластичности. Исследования также показали, что для достижения толерантности к снотворному действию требуется меньшее воздействие альфа-2 агонистов, чем для толерантности к анальгезирующему действию (Hayashi Y et al., Anesthesiology 1995; 82: 954-62), что свидетельствует о том, что эти две формы толерантности могут иметь различные биологические субстраты.

В частности, исследования выявили то, что индукция толерантности к снотворному эффекту дексмедетомидина блокируется совместным введением или дизолципина, или ингибитора NOS NO₂-аргинина. Однако после того как толерантность развилась, однократное введение дизолципина, или NO₂-аргинина не предотвращает экспрессию толерантности, т.е., ни NMDA рецепторы, ни NOS не могут воздействовать на экспрессию толерантности к снотворному и анальгезирующему эффектам, свидетельствуя о том, что существуют множественные механизмы, с помощью которых может быть вызвана и поддерживаться поведенческая толерантность к альфа-2 агонистам.

Дальнейшие исследования с использованием фармакологических зондов МК-801, кетамина и NО₂-аргинина также веско свидетельствуют о том, что толерантность имеет, по меньшей мере, две отчетливые фазы (индукции и экспрессии), как наблюдается при других формах синаптической пластичности (например, LTP), и что компоненты сигнального проводящего пути следуют в упорядоченной временной последовательности.

Предыдущая работа выявила ключевые участки снотворного и анальгезирующего действия альфа-2 агонистов. Locus coeruleus (LC) представляется важнейшим участком развития состояния сна, вызванного альфа-2-агонистами (Correa-Sales С et al., там же). Однако анальгезирующие эффекты альфа-2 агонистов опосредованы как спинально, так и супраспинально. Анальгезирующее действие дексомедетомидина, инъецированного непосредственно в LC, происходит в результате активации альфа-2 адреноцепторов в спинном мозге, поскольку эта анальгезия может блокироваться интратекальной инъекцией альфа-2 антагониста атипамезола, а также интратекальным введением коклюшного токсина (Guo TZ et al., там же), который рибозилирует и, посредством этого, инактивирует определенные виды G белков. Интратекальное введение альфа-2 агонистов, таких как клонидин (Post et al., J Anesth Analg 1987; 66: 317-24; Ossipov MH et al., Pharmacol Exp Ther 1990; 255: 1107-16) или дексомедетомидин (Guo TZ et al., там же; Fisher В et al., Eur J Pharmacol 1991; 192: 221-5) также вызывает анальгезию. Эти данные указывают на спинальные альфа-2 адреноцепторы как на “конечный общий проводящий путь” при обезболивании.

Первоначально считалось, что система альфа-2 адреноцепторов имеет большое сходство с системой опиатных рецепторов на основании сходств их физиологического действия в LC (Aghajanian GK et al., Neuropharmacol 1987; 26: 793-9; Williams JT et al., J Neurosci 1988; 8: 4299-306) и в спинном мозге (Yoshimura М et al., Nature 1983; 305: 529-30; North RA et al., J Physiol (Lond) 1984; 349: 43-55) и в их действии на обработку болевых стимулов в спинном мозге (Kendig JJ et al., Eur J Pharmacol 1991; 192: 293-300; Feng J et al., Pain 1996; 66: 343-9). Однако в отличие от толерантности к анальгезирующему действию альфа-2 агонистов, развитие толерантности к анальгезирующему действию опиатов чувствительно к антагонистам NMDA рецепторов (Marek P et al., Brain Res 1991; 558: 163-5; Ben-Eliyahu S et al., Brain Res 1992; 575: 304-8; Tiseo PJ et al., J Pharmacol Exp Ther 1993; 264: 1090-6; Trujillo KA et al., Science 1991; 251: 85-7) и ингибиторам NOS (Kumar S et al., Gen Pharmacol 1997; 29: 223-7; Highfield DA et al., Synapse 1998; 29: 233-9; Bhargava HN, Pharmacology 1994; 48: 234-41). Поэтому отсутствие эффекта ингибиторов NMDA и NOS при толерантности к анальгезирующему действию альфа-2 агонистов веско свидетельствует о том, что механизмы, лежащие в основе толерантности к альфа-2 агонистам и опиатам, различны.

Фармакологическая композиция настоящего изобретения может также включать другие активные ингредиенты. Примеры таких других ингредиентов включают блокаторы кальциевых каналов L типа, блокаторы кальциевых каналов N типа, антагонисты субстанции Р, блокаторы натриевых каналов, блокаторы пуринергических рецепторов или их комбинации.

Предпочтительно, композиция (или ее фармацевтическая композиция) настоящего изобретения может доставляться внутривенно (болюсным введением или вливанием), нейроаксиально (или субдурально, или субарахноидально) или трансдермально.

Композиция настоящего изобретения может также вводиться в форме мази или крема (липидной эмульсии или липосом), наносимых трансдермально. Например, композиция настоящего изобретения может быть включена в крем, состоящий из водной эмульсии полиэтиленгликолей или жидкого парафина. Альтерантивно, композиция настоящего изобретения может быть включена в концентрации от 1 до 10 масс.% в мазь, состоящую из белого воска или белого мягкого парафина вместе с такими стабилизаторами и консервантами, которые могут потребоваться. Эти мази или кремы подходят для местного облегчения боли и могут наноситься непосредственно на поврежденную ткань, часто с помощью необязательной герметичной раневой повязки.

Используемые в композиции концентрации могут быть минимальными концентрациями, требуемыми для достижения желаемого клинического эффекта. Обычно концентрации обоих препаратов (антагонистов NMDA рецепторов и альфа-2 адренергических агонистов) будут ниже, а в некоторых случаях существенно ниже, чем концентрации, требуемые, если каждый из препаратов использовался бы отдельно. Обычно врач определяет реальную дозировку, которая больше всего подойдет данному больному, и эта доза будет варьировать с возрастом, массой и реакцией определенного больного. Могут, конечно, быть отдельные случаи, когда оправдано применение более высоких или низких диапазонов дозировок, и они находятся в объеме притязаний данного изобретения.

Композиция препаратов настоящего изобретения может быть предназначена для введения людям или для введения животным.

Таким образом, композиция настоящего изобретения может также применяться в качестве лекарственного препарата для животных. В этом аспекте изобретение, кроме того, относится к ветеринарной композиции, включающей композицию настоящего изобретения и ветеринарно приемлемый разбавитель, наполнитель или носитель.

Для ветеринарного применения композиция настоящего изобретения или его ветеринарно приемлемая композиция обычно вводится в соответствии с обычной ветеринарной практикой, и ветеринарный хирург определит схему введения и путь введения, который наиболее подходит конкретному животному.

В широком аспекте настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую комбинацию NMDA антагониста и альфа-2 адренергического агониста.

При этом фармацевтическая композиция может быть предназначена для любой одной или нескольких из следующих целей:

a) для уменьшения повреждающих эффектов удара (такого как удар в результате сниженного кровоснабжения мозга);

b) для обеспечения нейропротекции после травмы;

c) для облегчения боли, такой как хронический болевой синдром;

d) для обеспечения седативного эффекта и/или общей анестезии;

e) для смягчения симптомов отмены у пациентов с лекарственной и наркотической зависимостью;

f) для уменьшения тревоги - такой как расстройства в виде панического синдрома;

g) для предотвращения судорог и симпатической гиперактивности у больных со столбняком.

Таким образом, настоящее изобретение также охватывает применение комбинации препаратов настоящего изобретения при изготовлении лекарственного препарата:

a) для уменьшения повреждающих эффектов удара (такого как удар в результате сниженного кровоснабжения мозга); и/или

b) для обеспечения нейропротекции после травмы; и/или

c) для облегчения боли, такой как хронический болевой синдром; и/или

d) для обеспечения седативного эффекта и/или общей анестезии; и/или

e) для смягчения симптомов отмены у пациентов с лекарственной и наркотической зависимостью; и/или

f) для уменьшения тревоги - такой как расстройства в виде панического синдрома; и/или

g) для предотвращения судорог и симпатической гиперактивности у больных со столбняком.

В предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение обеспечивает улучшенную композицию для применения при анестезии, в которой антагонист NMDA рецепторов и альфа-2 адренергический агонист комбинируются, предпочтительно в форме, подходящей для внутривенного введения.

Настоящее изобретение также относится к применению анестетика (или его фармацевтической композиции) изобретения для вводной анестезии и/или ее поддержания.

Композиция настоящего изобретения может также применяться для общей анестезии для содействия хирургическому лечению, лечения синдрома отмены наркотиков/алкоголя, лечения столбняка и других диагностических/лечебных вмешательств. В частности, настоящее изобретение может применяться для поддержания общей анестезии в течение продолжительных периодов (24-48 ч) у больных с зависимостью, в течение которых провоцируется развитие синдрома отмены наркотиков/алкоголя. Изобретение может применяться для поддержания общей анестезии в течение длительных периодов (дней и недель) при лечении больных столбняком. Анестетик изобретения может также применяться для обеспечения у больных седативного эффекта и обезболивания для содействия проведению хирургических и других лечебных вмешательств (включая эндотрахеальную механическую вентиляцию легких, смену раневой повязки у больных с ожогами) или диагностических процедур (включая эндоскопические и визуализационные методики), для которых не требуется потеря сознания (седативный эффект без отключения сознания).

Кроме того, композиция изобретения может применяться для профилактики и/или лечения последствий повреждений (включая ишемические и травматические) нервной системы. В данной области известно, что комбинация внутривенных агентов использовалась для противодействия токсическим эффектам опосредующих возбуждающих аминокислот, включая глутамат. Однако, хотя было показано, что блокада NMDA рецепторов эффективна на экспериментальных моделях, клинические испытания выявили, что с этим классом соединений связана значительная нейротоксичность. Эту нейротоксичность можно предотвратить посредством нейропротекторного действия альфа-2 агонистов, применяемых в настоящем изобретении.

Композиция изобретения может также применяться для лечения состояний, сопровождающихся хроническим болевым синдромом. В данной области известно, что средства из многих классов препаратов (включая опиоиды и неопиоиды) применялись несколькими различными путями или по отдельности, или в комбинации. Однако синергические взаимодействия между NMDA антагонистом и альфа-2 агонистом настоящего изобретения могут ограничить дозу и поддерживать длительную эффективность предотвращением возникновения толерантности.

Композиция настоящего изобретения может также применяться при лечении повреждения зрительного нерва, вызванного острой глаукомой. Снижение внутриглазного давления альфа-2 агонистом в комбинации с защитным эффектом NMDA антагониста против повреждения нейронов может привести к лечению, которое является высокоэффективным.

Комбинация мощного альфа-2 агониста и быстро выводимого NMDA антагониста (такого как ксенон) может иметь преимущество по нескольким другим причинам. Во-первых, конвергенция двух в корне различных путей трансмембранной сигнализации (альфа-2 адреноцепторы и NMDA рецепторы) на одних и тех же или различных нейронах в молекулярный механизм для анестезии может привести к возрастанию эффективности во много раз. Например, альфа-2 агонисты оказывают двойной эффект и снижением возбудимости мембран непосредственно через открытие калиевых каналов и закрытием кальциевых каналов (Nacif-Coelho С et al., Anesthesiology 1994; 81:1527-1534), а также как следствие вызванной адреноцепторами гиперполяризации, делая менее вероятным то, что высвобождение глутамата запустит потенциал действия активацией NMDA рецепторов. Аналогичным образом, ингибирование NMDA рецепторов антагонистами NMDA уменьшит возбудимость и непосредственно ингибированием деполяризации через каналы NMDA рецепторов, а также ввиду того, что блокирование базальной активации NMDA рецепторов вызовет снижение мембранной проводимости, гиперполяризация вследствие действия альфа-2 агониста будет усилена. Кроме того, высвобождение глутамата в NMDA синапсах может быть ингибировано пресинаптическими эффектами альфа-2 агонистов, снова обеспечивая синергизм. Наконец, эти два класса агентов могут оказать синергическое действие на мышечное расслабление ингибированием высвобождения (альфа-2 агониста) и модулирующим действием глутамата (антагониста NMDA) в нервномышечном синапсе (El Tamer A et al., J. Neurochem. 1996; 67: 636-44; Koyuncuoglu H et al., Pharmacol. Res. 1998; 37: 485-91).

Неблагоприятным эффектам каждого агента (из NMDA антагониста и альфа-2 агониста) может противодействовать другой из них. Таким образом, противодействующее и способствующее возникновению судорог действие одного препарата может быть компенсировано другим агентом. Сосудосуживающие свойства альфа-2 агонистов трансдуцируются через подтип альфа-2В адренергических рецепторов (Link RE et al., Science 1996; 273: 803-5), который может иметь диаметрально противоположный сигнальный путь по отношению к пути, присутствующему при трансдукции благоприятных анестетических видов действия, которые опосредуются подтипом альфа-2А адреноцепторов. Таким образом, сигнализация через альфа-2В адреноцептор может быть прервана антагонистами NMDA, расслабляя таким образом напряжение, развившееся в гладкомышечных сосудистых клетках под влиянием активации не избирательных для подтипов альфа-2 агонистов (Кауе AD et al., Anesth. Analg. 1998; 87: 956-62). Развитие толерантности к анестетическим видам действия альфа-2 агониста может потребовать участия NMDA рецепторов, которые при одновременной блокаде могут прервать этот биологический процесс.

Поскольку ксенон кинетически инертен, он не должен оказывать неблагоприятного воздействия на кинетический профиль альфа-2 агонистов и, следовательно, выход из анестезии может быть прогнозируемым, гладким и быстрым.

Далее изобретение будет описано только в качестве примера и со ссылкой на сопровождающие чертежи, в которых:

на фиг.1 показана связь между дозой и реакцией для снотворного и анальгезирующего действия дексомедетомидина у крыс, подвергнутых ложному хирургическому вмешательству или после хронического применения дексомедетомидина;

на фиг.2 показаны результаты введения МК-801 на время сна, вызванного дексомедетомидином;

на фиг.3 показаны результаты влияния введения кетамина на время сна, вызванного дексомедетомидином;

на фиг.4 показаны результаты влияния введения МК-801 на анальгезирующие эффекты, вызванные дексомедетомидином;

на фиг.5 показаны результаты влияния введения NО₂-аргинина на время сна, вызванного дексомедетомидином;

на фиг.6 показаны результаты влияния введения NO₂-аргинина на анальгезирующие эффекты, вызванные дексомедетомидином.

Более подробно, на фиг.1А представлены результаты введения крысам дексомедетомидина (5 мкг/кг/ч) в течение 1 дней с последующей инъекцией разрешающих доз дексомедетомидина, и регистрации длительности потери рефлекса исправления положения. Все величины представляют собой среднюю величину ± стандартную ошибку измерений у 4-11 крыс. На фиг.1В представлены результаты введения крысам дексомедетомидина (10 мкг/кг/ч) в течение 14 дней с последующей инъекцией разрешающих доз дексомедетомидина за 30 мин перед исследованием анальгезии. Все величины представляют собой среднюю величину ± стандартную ошибку измерений у 5-14 крыс.

Более подробно, на фиг.2А представлены результаты однократного введения МК-801 (10-200 мкг/кг) на время сна, вызванного однократным введением дексомедетомидина (100 мкг/кг внутрибрюшинно), *р<0,05 - отличие от солевого раствора, n=6. Фиг.2В иллюстрирует то, что однократное введение МК-801 не блокирует вызванную дексомедетомидином толерантность к снотворному эффекту дексомедетомидина, *р<0,05 - отличие от контрольного солевого раствора, n=6-7. Фиг.2С иллюстрирует, что совместное введение МК-801 (100 и 400 мкг/кг/ч) блокирует толерантность к снотворным эффектам разрешающей дозы дексомедетомидина (100 мкг/кг, внутрибрюшинно), *р<0,05 - отличие от контроля, n=6-8. Все величины представляют собой среднюю величину ± стандартную ошибку измерений у 7-8 крыс.

Более подробно, фиг.3А показывает, что однократное введение кетамина не оказывает эффекта на время сна, вызванного дексомедетомидином (150 мкг/кг внутрибрюшинно). фиг.3В показывает, что однократное введение кетамина (10 и 20 мг/кг) не блокирует вызванную дексомедетомидином толерантность к снотворному эффекту дексомедетомидина. *=р<0,05 - отличие результатов введения кетамина в дозе 10 мг/кг в сравнении с животными, подвергнутыми ложному лечению, ***<0,001 - отличие результатов введения кетамина в дозе 20 мг/кг в сравнении с животными, подвергнутых ложному лечению. Фиг.3С показывает, что совместное введение кетамина (400 мкг/кг/ч) устраняет толерантность к снотворным эффектам разрешающей дозы дексомедетомидина (150 мкг/кг внутрибрюшинно), не оказывая эффекта на седативное действие дексомедетомидина при изолированном введении, р<0,05 показывает статистически значимое отличие от ложного лечения n=6-8. Все величины представляют собой среднюю величину ± стандартную ошибку измерений у 7-8 крыс.

Более подробно, на фиг.4А показан эффект однократного введения МК-801 на анальгезирующее действие дексомедетомидина у интактных крыс. МК-801 вводили за 15 мин до введения дексомедетомидина в дозе 50 мкг/кг и тест одергивания хвоста выполняли через 40 мин, **=р<0,01, n=6-7. Фиг.4В показывает, что однократное введение МК-801 не предотвращает развитие толерантности. У крыс, у которых толерантность была вызвана имплантацией мининасосов, которые доставляли дексомедетомидин (10 мкг/кг/ч) в течение 14 дней, МК-801 (50 мкг/кг) не предотвращает экспрессию толерантности. Эта доза МК-801 была выбрана потому, что она не оказывала эффекта на вызванное дексомедетомидином время сна, ***=р<0,001, n=6-7. Фиг.4С иллюстрирует, что совместное введение МК-801 (0,4 мкг/кг/ч) с дексомедетомидином (10 мкг/кг/ч) в течение 14 дней не предотвращает развитие устойчивости. Эта доза МК-801 отдельно не оказывает эффекта на анальгезирующее действие дексомедетомидина, ***=р<0,001 - статистически значимое отличие от контроля. Все величины представляют собой среднюю величину ± стандартную ошибку измерений у 7-8 крыс.

Более подробно, фиг.5А показывает, что NO₂-аргинин зависимо от дозы увеличивает время сна, вызванного дексомедетомидином, у крыс, не получавших препарат. NO₂-аргинин вводили за 15 мин до введения дексомедетомидина (100 мкг/кг внутрибрюшинно), **=р<0,01, n=8. Фиг.5В показывает, что однократное введение дозы NO₂-аргинина не воздействует на время сна, вызванного дексомедетомидином, и не устраняет толерантности к снотворному эффекту дексомедетомидина (100 мкг/кг), *=р<0,05 - статистически значимое отличие от контроля, n=8. Фиг.5С показывает, что одновременное введение NO₂-аргинина (0,4-4 мкг/кг/ч) с дексомедетомидином (5 мкг/кг/ч) в течение 7 дней зависимо от дозы блокирует развитие толерантности к снотворному эффекту дексомедетомидина, *=р<0,05 - статистически значимое отличие от контроля, #=р<0,05 статистически значимое отличие и от контрольной группы, и от группы, толерантной к дексомедетомидину, n=7-8. Лечение одним NO₂-аргинином в дозе 1,25 мкг/кг/ч (последний столбец) не воздействует на время сна, вызванного дексомедетомидином, n=8. Все величины представляют собой среднюю величину ± стандартную ошибку измерений у 7-8 крыс.

Более подробно, фиг.6А показывает, что однократное введение NO₂-аргинина не оказывает эффекта на анальгезирующее действие дексомедетомидина у интактных крыс. NO₂-аргинин вводили внутрибрюшинно за 15 мин до введения дексомедетомидина (50 мкг/кг внутрибрюшинно), через 40 мин проводили тест одергивания хвоста. Все величины представляют собой среднюю величину ± стандартную ошибку измерений у 6 крыс. Фиг.6В показывает, что NO₂-аргинин (1 и 20 мг/кг внутрибрюшинно) не устраняет толерантности к анальгезирующему действию дексомедетомидина (100 мкг/кг внутрибрюшинно) у крыс, толерантных к дексмедетомидину, *=р<0,05 - статистически значимое отличие от контроля, n=7-8. Фиг.6С показывает, что совместное введение дозы NO₂-аргинина (4 мкг/кг/ч), которая эффективно противодействует толерантности к снотворному эффекту (см. фиг.5С), не оказывает эффекта на толерантность к анальгезирующему эффекту, вызванную дексомедетомидином (10 мкг/кг/ч) в течение 14 дней. Увеличение дозы NO₂-аргинина до 8 мкг/кг/ч, было также неэффективно. Все величины представляют собой среднюю величину ± стандартную ошибку измерений у 7-8 крыс. *=р<0,05, **р<0,01 - статистически значимое отличие от контроля.

Примеры

Пример композиции

Типичная композиция настоящего изобретения включает от 5 до 30 мМ ксенона, и от 7 до 70 мкМ дексомедетомидина в 10-20% эмульсии Intralipid™. В каждом из следующих примеров газообразный ксенон растворен в липидной эмульсии.

Пример 1

Для того чтобы вызвать общую анестезию, взрослому больному внутривенно в течение 2 мин производят инъекцию композиции, содержащей 5-20 мл газообразного ксенона и 15-300 мкг дексомедетомидина. Вводная анестезия может способствовать [а] проведению хирургического лечения, [b] выходу из состояния наркотической и/или алкогольной зависимости, [с] лечению столбняка.

Пример 2

Для поддержания общей анестезии (с целью содействия [а] проведению хирургического лечения, [b] выходу из состояния наркотической и/или алкогольной зависимости, [с] лечению столбняка) взрослый больной получает внутривенное вливание композиции, которое настроено для доставки 10-50 мл ксенона и 10-150 мкг дексомедетомидина в течение каждого часа.

Пример 3

Для обеспечения седативного эффекта при сохраненном сознании взрослому больному внутривенно производят инъекцию композиции, содержащей 1-10 мл газообразного ксенона и 5-100 мкг дексомедетомидина в течение 10 мин, и больной получает внутривенное вливание композиции, которое настроено для доставки в течение каждого часа 5-20 мл газообразного ксенона и 2-30 мкг дексомедетомидина. Седативный эффект при сохраненном сознании может способствовать проведению диагностических или лечебных (хирургических и нехирургических) процедур.

Пример 4

Для защиты против продолжающегося повреждения нервной ткани вследствие травмы или ишемии, взрослому больному внутривенно производят инъекцию композиции, содержащей 5-20 мл газообразного ксенона и 15-300 мкг дексомедетомидина в течение 10 мин. За этим следует непрерывное вливание композиции, которое настроено для доставки в течение каждого часа 10-50 мл газообразного ксенона и 10-150 мкг дексомедетомидина.

Пример 5

При лечении хронического болевого синдрома взрослому больному эпидурально производят инъекцию композиции, содержащей 1-10 мл газообразного ксенона и 5-60 мкг дексомедетомидина в течение 10 мин. За этим следует непрерывное вливание композиции, которое настроено для доставки в течение каждого часа 2-20 мл газообразного ксенона и 1-20 мкг дексомедетомидина.

Пример 6

При альтернативном лечении по поводу хронического болевого синдрома у взрослого больного композицию применяют трансдермально, и скорость введения настраивают для доставки в течение каждого часа 5-20 мл газообразного ксенона и 2-30 мкг дексмедетомидина.

Влияние ингибиторов NMDA рецепторов на толерантность к альфа-2 агонистам.

Экспериментальный протокол был одобрен Комитетом по уходу и использованию животных Системы здравоохранения управления по делам ветеранов в Paio Alto. Использовали самцов крыс Sprague-Dawley (B&K, Fremont, CA) с массой тела 250-350 г. Крыс разбивали на группы для подбора как можно более близкого распределения по массе. Все испытания проводили с 10 ч утра до 16 ч. Количество животных в каждом эксперименте указано в подписях.

Развитие толерантности

У крыс вызывали развитие толерантности к анестетическому действию альфа-2 агониста дексомедетомидина, как описано Reid К et al. (там же). Вкратце, крысам постоянно вводили дексмедетомидин с использованием осмотических мининасосов Alzet® (модель 2002 или 1007D, Alza, Palo Alto CA), которые выделяют свое содержимое со средней скоростью накачки 0,48±0,02 мкл/ч. Насосы вводили подкожно во время анестезии изофлюраном в заднюю грудную область и заполняли для доставки препарата со скоростью 5 мкг/кг/ч в течение 7 дней для того, чтобы вызвать толерантность к снотворному эффекту, и 10 мкг/кг/ч в течение 14 дней для того, чтобы вызвать толерантность к анальгезирующему эффекту. Ранее было обнаружено, что эти схемы введения оптимальны для того, чтобы вызвать развитие толерантности к состоянию сна или анальгезии (Hayashi Y et al, там же). При совместном введении МК-801 или Nω-нитро-L-аргинина (NO₂-аргинина) с дексомедетомидином МК-801 включали в тот же насос. В предыдущих исследованиях (Hayashi Y et al., там же) сообщалось о том, что поведенческие реакции, определявшиеся у животных, подвергнутых ложной операции, не отличались от реакций у крыс, которым имплантировали насосы, содержащие солевой раствор, и поэтому использовались первые из упомянутых животных. Для экспериментов по снотворному эффекту МК-801 и Nω-нитро-L-аргинина (NO₂-аргинина) насосы удаляли за 1 день до поведенческого тестирования. Во всех других экспериментах насосы перед тестированием не удаляли.

Утрата рефлекса исправления положения

Реакцию в виде сна на дексомедетомидин определяли потерей рефлекса исправления положения крыс (LORR), и его длительность измеряли в минутах и именовали временем сна. Длительность LORR оценивали как время от появления у крысы неспособности исправить свое положение при помещении ее на спину до момента, когда она спонтанно полностью переворачивалась в положение лежа на животе. Тест реакции в виде сна выполняли с 10 ч утра до 18 ч, как описано у Reid et al., 1994.

Процедуры болевого тестирования

Болевую реакцию оценивали реакцией одергивания хвоста на болевой термический стимул через 40 мин после введения разрешающей дозы дексомедетомидина. Луч света высокой интенсивности фокусировали на хвост и время, через которое крыса убирала свой хвост от света, регистрировали в качестве латентности одергивания хвоста. Этот способ был ранее описан в литературе (Guo TZ et al., там же). Усредняли три величины латентности, полученные с трех участков на хвосте. Для предотвращения повреждения ткани задавали время отсечки 10 с. Исходные измерения состояли из набора трех определений одергивания хвоста через 2-минутные интервалы. Исходные величины латентности одергивания хвоста находились в диапазоне от 3 до 4 секунд.

Приготовление лекарственных средств

Ингибитор NOS Nω-нитро-L-аргинина (NO₂-аргинин) (Sigma), антагонист NMDA MK-801 (RBI) и кетамин (Sigma) растворяли в физиологическом солевом растворе и однократно вводили внутрибрюшинно или вводили постоянно с помощью осмотических мини-насосов Alzet® (модель 2002 или 1007D, Alza, Palo Alto CA). Эти соединения вводили совместно с дексомедетомидином включением обоих препаратов в один насос.

Статистический анализ

Данные LORR и одергивания хвоста анализировали с использованием анализа вариантности (ANOVA) с последующим применением ретроспективных критериев Bonferroni или, в зависимости от целесообразности, теста множественного сравнения Dunnett или t критерия.

Связь дозы и реакции для дексомедетомидина у животных, подвергнутых ложному и хроническому лечению. Взаимоотношения дозы и реакции в отношении снотворного и анальгезирующего эффекта дексомедетомидина показаны на фиг.1. Снотворный эффект дексомедетомидина зависимо от дозы возрастал у животных, подвергнутых ложному лечению, но почти полностью отсутствовал у крыс, получавших постоянное лечение в течение 7 дней, даже когда вводились большие дозы (фиг.1А). Ранее была продемонстрирована двухфазная кривая зависимости реакции от дозы по этому виду действия дексомедетомидина с максимальной эффективностью около 300 мкг/кг, и, как было показано, она связана со стимулирующим действием дексомедетомидина, опосредованным активацией α₁ рецепторов (Guo TZ et al., там же).

Постоянное воздействие дексомедетомидина в течение 14 дней сдвигало кривую зависимости анальгезирующего эффекта от дозы дексомедетомидина приблизительно вдвое и снижало максимальный эффект (фиг.1В).

Предотвращение индукции толерантности к снотворным эффектам дексомедетомидина анатагонистами NMDA рецепторов МК-801 и кетамином.

Однократное введение МК-801 интактным животным не воздействовало на время сна (фиг.2А). После развития толерантности однократное введение МК-801 не воздействовало на экспрессию толерантности (фиг.2В). Однако совместное введение МК-801 с дексомедетомидином было способно предотвратить развитие толерантности (фиг.2С). В этом эксперименте осмотический насос удаляли за 1 день до поведенческого тестирования.

Кетамин имел аналогичный профиль в том, что при однократном введении он не воздействовал на время сна, вызванного однократной инъекцией дексомедетомидина (фиг.3А). Однократное введение кетамина в дозе 10 или 20 мг/кг не могло устранить толерантности, которая ранее развилась (фиг.3В), но кетамин устранял толерантность к седативному действию дексомедетомидина при одновременном введении (фиг.3С). Эта же доза кетамина сама по себе не оказывала эффекта. В этом эксперименте насосы Alzet оставляли на месте для поведенческого тестирования.

Отсутствие предотвращения МК-801 индукции толерантности к анальгезирующим эффектам дексокедетомидина.

Однократное введение МК-801 за 15 мин до разрешающей дозы дексомедетомидина подавляло его анальгезирующее действие при двух самых высоких дозах (фиг.4А). Для определения того, может ли МК-801 воздействовать на экспрессию толерантности, его однократно вводили контрольным и толерантным животным. Низкая доза МК-801, которая отдельно не оказывала воздействия на вызванную дексомедетомидином анальгезию, не устраняла экспрессию толерантности (фиг.4В). Более высокая доза МК-801 (400 мкг/кг), которая противодействовала анальгезирующему действию дексомедетомидина у контрольных животных, была также неспособна устранить толерантность. Совместное введение дозы МК-801, которая предотвращала развитие толерантности к снотворному эффекту дексомедетомидина и представляла собой максимальную дозу, которую переносили крысы, не оказывала эффекта на развитие толерантности к анальгезирующему действию (фиг.4С). Эта доза МК-801 не оказывала эффекта на латентность одергивания хвоста при индивидуальном введении.

Предотвращение индукции толерантности к снотворным эффектам дексомедетомидина ингибитором NO синтезы. При введении интактным животным NO₂-аргинин увеличивал время сна только в высоких дозах (фиг.5А). После развития толерантности на 7-й день введения дексомедетомидина однократное введение низких доз NO₂-аргинина, которые не воздействовали на время сна у интактных животных, не устраняло экспрессию толерантности (фиг.5В). При совместном введении NO₂-аргинина с дексомедетомидином индукция толерантности к снотворным эффектам дексомедетомидина ослаблялась (фиг.5С). Лечение только NO₂-аргинином в дозе 1,25 мкг/кг/ч (последний столбец) не воздействовало на время сна, вызванного дексомедетомидином.

Отсутствие предотвращения NO₂-аргинином индукции толерантности к анальгезирующим эффектам дексомедетомидина. Однократное введение NO₂-аргинина не воздействовало на анальгезирующее действие дексомедетомидина (50 мкг/кг внутрибрюшинно) (фиг.6А). Для определения того, может ли NO₂-аргинин воздействовать на экспрессию толерантности, его однократно вводили контрольным и толерантным животным. NO₂-аргинин (1 и 20 мкг/кг внутрибрюшинно) не устранял экспрессию толерантности (фиг.6В). Совместное введение дозы NO₂-аргинина (4 мкг/кг/ч), которая предотвращала развитие толерантности к снотворному эффекту дексомедетомидина, не оказывало эффекта на вызванную дексомедетомидином анальгезию у контрольных животных и не оказывало эффекта на толерантность к анальгезии (фиг.6С). Эта доза NO₂-аргинина не оказывала эффекта на латентность одергивания хвоста при изолированном введении (данные не приведены). Дальнейшее увеличение дозы NO₂-аргинина до 8 мкг/кг/ч было также неэффективным при устранении толерантности.

Для специалистов в данной области будут очевидны различные модификации и изменения описанных способов изобретения без отклонения от объема притязаний и сущности изобретения. Хотя изобретение было описано в связи со специфическими предпочтительными вариантами реализации, предполагается, что различные модификации описанных способов осуществления изобретения, которые очевидны для специалистов в соответствующих областях, находятся в пределах объема притязаний следующей формулы изобретения.

Предложено: композиция, включающая антагонист NMDA ксенон и альфа-2 адренергический агонист для лечения столбняка или лечения синдрома отмены наркотиков (алкоголя), состояний с хроническим болевым синдромом; анестетическая композиция, включающая ксенон и альфа-2 адренергический агонист; способ анестезии. Изобретение отличается тем, что синергетическое взаимодействие антагониста NMDA ксенона и альфа-2 адренергического агониста позволяет снизить дозу и поддерживать длительную эффективность предотвращением возникновения привыкания к заявленному препарату. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 6 ил.

1. Композиция для анестезии, включающая ксенон и альфа-2 адренергический агонист.2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что альфа-2 адренергический агонист представляет собой дексмедетомидин.3. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что она представлена в жидкой форме.4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что она представлена в форме липидной эмульсии.5. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что она включает фармацевтически приемлемый разбавитель, наполнитель или носитель.6. Способ индукции анестезии у нуждающегося в ней субъекта, отличающийся тем, что указанному субъекту вводят ксенон и альфа-2 адренергический агонист в количестве достаточном, чтобы вызвать анестезию.7. Способ по п.6, отличающийся тем, что ксенон и альфа-2 адренергический агонист вводят в форме композиции по любому из пп.1-5.8. Способ по п.7, отличающийся тем, что композицию вводят внутривенно, нейроаксиально или трансдермально.9. Фармацевтическая композиция, содержащая композицию, включающую ксенон и альфа-2 адренергический агонист.