ЛИГАНД С ШИРОКИМ СПЕКТРОМ ОДНОВРЕМЕННОЙ РЕЦЕПТОРНОЙ АКТИВНОСТИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2009 года по МПК C07D471/02 A61K31/437 A61P25/28 

Данное изобретение относится к новому лиганду с широким спектром фармакологической активности, в том числе по отношению к GPCR рецепторам, ионным каналам и моноаминовым транспортерам, к новому лекарственному началу, к фармацевтической композиции, содержащей новое лекарственное начало, и способу ее получения, к новым лекарственным средствам, содержащим новые лекарственные начала, к терапевтическому коктейлю и способу лечения заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), в том числе нейродегенеративных заболеваний (НЗ) и когнитивных расстройств (КР) людей и теплокровных животных.

Разработка эффективных средств для лечения заболеваний ЦНС, в том числе НЗ и КР, интенсивно ведется на протяжении многих лет. Известен целый ряд лекарств и кандидатов в лекарства для лечения НЗ и КР, механизм действия которых связан с их способностью взаимодействовать с одним или несколькими рецепторами, в том числе адреноцепторами, допаминовыми рецепторами, гистаминовыми рецепторами, серотониновыми рецепторами и др. Роль адренергических рецепторов была установлена для многих заболеваний центральной нервной системы, таких как психические заболевания, мигрени, нарушения сна, нервозность, шизофрения и т.д. [C.J.Zheng, L.Y.Han, C.W.Yap, Z.L.Ji, Z.W.Cao and Y.Z.Chen, Therapeutic Targets: Progress of Their Exploration and Investigation of Their Characteristics. Pharmacol Rev. 58:259-279, 2006]. Допаминовые рецепторы играют ключевую роль во многих процессах центральной нервной системы, включая контроль мотивации, обучение, локомоторные функции, а также в модуляции нейроэндокринной сигнализации. Допаминовые рецепторы являются признанными нейрологическими мишенями для психотропных лекарств, таких как антипсихотики (рецепторные антагонисты) и психостимуляторы (непрямые агонисты допаминовых рецепторов) [Girault J., Greengard P. (2004). "The neurobiology of dopamine signaling". Arch Neurol. 61 (5): 641-4].

Известно большое количество лигандов (антагонистав или/и агонистов) и на их основе лекарств и кандидатов в лекарства для лечения различных заболеваний и состояний ЦНС, обладающих широким спектром рецептор-специфичной активности, включающим взаимодействие с α-адреноцепторами. Это позволяет использовать такого рода лекарства в широком диапазоне терапевтического действия. Например, (3aR,10cR)-2-метил-1,2,3,3а,4,5,6,10с-октагидро-пирроло[3,4-с]карбазол А является антагонистом α_1A-адреноцепторов, α_1B-адреноцепторов, α_1D-адреноцепторов и агонистом α₂-адреноцепторов. Это соединение является неопиоидным анальгетиком [WO 1999065911].

Антагонисты центральных α₂-адреноцепторов усиливают высвобождение норадреналина путем блокировки пресинтаптических α₂-рецепторов, которые служат для негативного контроля высвобождения этого нейротрансмиттера. Благодаря способности увеличивать концентрацию норадреналина α₂-антагонисты могут быть использованы для лечения или профилактики депрессии. Они также потенциально полезны для лечения болезни Альцгеймера и расстройств памяти, так как известно, что α₂-антагонисты способствуют высвобождению ацетилхолина [Теллез и др. J. Neurochem. 1997, 68, 778-785].

Спектр рецепторной активности талипексол дигидрохлорида В, находящегося на рынке с 1996 года в качестве лекарства для лечения БП, включает наряду с агонистической активностью к допаминовым D₂ рецепторам и допаминовым ауторецепторам агонистическую активность к α₂-адреноцепторам [Берингер Ингелхаим, US 3804849].

Спектр рецепторной активности Пардопрунокса С, находящегося в III фазе клинических испытаний как лекарства для лечения БП, включает наряду с агонистической активностью к 5-HT_1A рецепторам и частичной агонистической активностью к допаминовым D₂ рецепторам, агонистическую активность к α₁-адреноцепторам и антагонистическую активность к α₂-адреноцепторам [Солвэй, WO 2005107754].

Разработка эффективных средств для лечения болезней и состояний ЦНС и других нейродегенеративных заболеваний интенсивно ведется на протяжении многих лет. Одним из подходов создания этого типа лекарств является использование лигандов (антагонистов или/и агонистов) допаминовых (D) рецепторов, например агонистов D₁ рецепторов [патент Новартис DE 3402392 - лекарство для лечения болезни Паркинсона (БП); патент Университета Нос Каролайна и др. WO 2006012640 - антипсихотическое лекарство, лекарство для лечения БП и др.; патент ГлаксоСмитКлайн, WO 2007022173 - лекарство для лечения гипертонии], антагонистов D₁ рецепторов [патент НовоНордиск AU 8936359 - лекарство для лечения расстройства сна, алкогольной и никотиновой зависимости; антипсихотическое лекарство], агонистов D₂ рецепторов [патент ГлаксоСмитКлайн, WO 1996039136 - антидепрессант, лекарство для лечения БП и др.; патент Эббота и др. WO 2002024202 - лекарство для лечения БП, лекарство для лечения женского сексуального расстройства и др.].

Известно большое количество лигандов, обладающих широким спектром рецептор-специфичной активности. Например, агонистов D₁ и агонистов D₂ рецепторов [патент Марука и др. JP 1988033377 - лекарство для лечения БП], агонистов D₁ и антагонистов D₂ рецепторов [патент Шанхайского института медицинских материалов CN 1603324 - антипсихотическое лекарство], антагонистов D₁ и антагонистов D2 рецепторов [патент Шеринг-Плоуг WO 1999044615 - лекарство против ожирения, лекарство против алкогольной и кокаиновой зависимостей].

Известны лиганды, проявляющие выраженную активность по отношению к допаминовым рецепторам, в сочетании с аффинностью по отношению к серотониновым 5-НТ рецепторам, которые перспективны в лекарственных препаратах для терапии депрессий, тревожных состояний и психозов [патент Янсен Фарм., US 6506768 В2, 2003].

Лиганды, обладающие широким спектром рецептор-специфичной активности, используются для создания лекарств с широким диапазоном терапевтического действия. В таблице 1 представлены некоторые примеры лекарств и кандидатов в лекарства для лечения различных заболеваний и состояний ЦНС, механизм действия которых основан на широком спектре рецепторной активности.

Таблица 1 Известные лиганды с широким спектром рецептор-специфичной активности Формула, название Патент Терапевтическая группа Фаза Механизм действия
Сибенадет АстраЗенека WO 2006031181 Бронходилятор Фаза III Агонист D₂ рецептора, агонист β₂-адреноцептора
Талипексол дигидрохлорид Берингер Ингелхаим US 3804849 Лечение БП На рынке с 1996 г. Агонист D₂ рецептора, агонист α₂-адреноцептора, агонист допаминового ауторецептора
Рисперидон Джонсон и Джонсон WO 2000023057 Лечение аутизма, Антидепресант, Антипсихотик и др. На рынке с 1993 г. Антагонист D₂ рецептора, антагонист 5-НТ_2А рецептора
Палиперидон Джонсон и Джонсон, Янссен WO 2007044234 Антипсихотик На рынке с 1997 г. Антагонист D₂ рецептора, антагонист 5-НТ₂ рецептора
Окаперидон Янссен, Эвотек ЕР 0196132, ЕР 0453042 Антипсихотик Фаза II Антагонист D₂ рецептора, антагонист 5-НТ_2А рецептора
Сертиндол Шионоги, Люндбек, Эббот WO 1997039752 Антипсихотик На рынке с 2006 г. Антагонист D₁ рецептора, антагонист 5-НТ_2А рецептора
Карватролин Вайт Фармацевтика US 4636563 Антипсихотик Фаза 1 Антагонист D₂ рецептора, антагонист 5-НТ_2А рецептора
Куэтипин фумарат АстраЗенека WO 2002062346 Лечение алкогольной зависимости, расстройства сна, психических расстройств и др. На рынке с 1997 г. Антагонист D₂ рецептора, антагонист 5-НТ_2А рецептора Новартис GB 2206115 Антипсихотик Фаза II Частичный агонист D₂ рецептора, антагонист
D₁ рецептора, частичный агонист 5-HT_1A рецептора
Азенапин малеат Органон, Пфайзер WO 2006040314 Антипсихотик, Биполярное расстройство Фаза III Антагонист D₁ рецептора, антагонист D₂ рецептора, антагонист 5-НТ₂ рецептора
Арипипразол Отсука и др. WO 2004060374 Аутизм. Антидепресант, Алкогольная зависимость, Биполярное расстройство, Кокаиновая зависимость, Антипсихотик На рынке с 2002 г. Частичный агонист D₂ рецептора, частичный агонист 5-HT_1A рецептора, антагонист 5-НТ₂ рецептора
Пардопрунокс Солвэй WO 2005107754 БП Фаза III Частичный агонист D₂ рецептора, агонист
5-HT_1A рецептора, антагонист α₂-адреноцептора, агонист α₁-адреноцептора
SB-737050A ГлаксоСмит Кляйн WO 2003068752 Антипсихотик Фаза II Антагонист D₂ рецептора, антагонист
D₃ рецептора, антагонист 5-НТ₆ рецептора, антагонист 5-НТ_2А рецептора, антагонист 5-НТ_2С рецептора
Локсапин сукцинат Вайт Фармацевтика WO 2005023243 Мигрень, Антипсихотик, Депрессии На рынке с 1975 г. Антагонист D₂ рецептора, лиганд D₁ рецептора, лиганд D₃ рецептора, лиганд D₄ рецептора, антагонист 5-HT₂ рецептора

Один из наиболее перспективных подходов в лечении болезни Альцгеймера (БА) и других нейродегенеративных заболеваний основан на использовании эффективных антагонистов, активных по отношению к серотониновым 5-НТ₆ рецепторам [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-НТ₆ receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11: 283-299]. Эти рецепторы у млекопитающих находятся исключительно в центральной нервной системе (ЦНС), причем главным образом в участках головного мозга, ответственных за обучение и память [Gerard С., Martres M.-P., Lefevre К., Miquel М.-С., Verge D., Lanfumey L., Doucet E., Hamon M., El Mestikawy S. Immuno-localisation of serotonin 5-НТ₆ receptor-like material in the rat central nervous system. Brain Research. 1997; 746:207-219]. Кроме того, показано [Dawson L.A., Nguyen H.Q., Li P. The 5-НТ₆ receptor antagonist SB-271046 selectively enhances excitatory neurotransmission in the rat frontal cortex and hippocampus. Neuropsychopharmacology. 2001; 25:662-668], что 5-НТ₆ рецепторы являются модуляторами нескольких нейромедиаторных систем, включая холинэргическую, норадренэргическую, глутаматэргическую и допаминэргическую. Учитывая фундаментальную роль этих систем в нормальных когнитивных процессах, а также их дисфункцию при нейродегенерации, становится очевидной исключительная роль 5-НТ₆ рецепторов в формировании нормальной или «патологической» памяти. В большом числе современных работ показано, что блокирование 5-НТ₆ рецепторов приводит к значительному усилению консолидации памяти в различных животных моделях обучения-запоминания-воспроизведения [Foley A.G., Murphy K.J., Hirst W.D., Gallagher H.C., Hagan J.J., Upton N., Walsh F.S., Regan C.M. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 29:93-100. Riemer С., Borroni E., Levet-Trafit В., Martin J.R., Poll S., Porter R.H., Bos M. Influence of the 5-НТ₆ receptor on acetylcholine release in the cortex: pharmacological characterization of 4-(2-bromo-6-pyrrolidin-1-y1-pyridine-4-sulfonyl)phenylamine, a potent and selective 5-НТ₆ receptor antagonist. J. Med. Chem. 2003; 46:1273-1276. King M.V., Woolley M.L., Topham I.A., Sleight A.J., Marsden C.A., Fone K.C. 5-НТ₆ receptor antagonists reverse delay-dependent deficits in novel object discrimination by enhancing consolidation an effect sensitive to NMDA receptor antagonism. Neuropharmacology 2004; 47:195-204]. Также показано значительное улучшение когнитивных функций у старых крыс в модели водного лабиринта Моррисона при воздействии антагонистом 5-НТ₆ рецепторов [Foley A.G., Murphy K.J., Hirst W.D., Gallagher H.C., Hagan J.J., Upton N., Walsh F.S., Regan C.M. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 29:93-100]. В последнее время достигнуто не только более глубокое понимание роли 5-НТ₆ рецепторов в когнитивных процессах, но более четкое формирование представлений о возможных фармакофорных свойствах их антагонистов [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-НТ₆ receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11:283-299]. Это привело к созданию высокоаффинных селективных лигандов («молекулярных инструментов»), а затем и клинических кандидатов. В настоящее время значительное число лигандов серотониновых 5-НТ рецепторов находятся на разных стадиях клинических испытаний как потенциальные активные начала для лечения различных заболеваний ЦНС [http://integrity.prous.com].

В основе фармакологического эффекта противоаллергических препаратов лежит их способность эффективно понижать цитозольную концентрацию ионов кальция в том случае, когда внутриклеточное содержание ионов Са²⁺ становится избыточным в результате различных патологических процессов. К этому классу веществ относятся антигистаминные препараты и, в частности, Мебгидролин или Диазолин [Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд. 13. Харьков: Торсинг, 1998. т.1. с.280.].

Диазолин - 3-метил-9-бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарболина нафталин-1,5-дисульфонат формулы 1 является лигандом (блокатором) H₁-рецепторов, обладает противоаллергическим действием, уменьшает отек слизистых оболочек. Диазолин в качестве противоаллергического лекарственного препарата находится на рынке уже более 60 лет [Horlein, U., Hecht, G. Med. u. Chem., Abhandl. med.-chem. Forschungsstatten Farbenfabriken Bayer (1956), 5, 267-280. Харкевич Д.А. Фармакология и Токсикология (1957), 20(6), 46-51]. Использование Диазолина для лечения заболеваний ЦНС, в том числе НЗ и КР неизвестно.

Изобретение относится к новому лиганду, включающему в спектр фармакологической активности GPCR рецепторы, ионные каналы и моноаминовые транспортеры. Предметом данного изобретения являются также лекарственное начало, фармацевтическая композиция и способ ее получения, лекарственное средство и способ лечения и предупреждения различных заболеваний ЦНС, в том числе НЗ и КР.

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.

«Агонисты» означают лиганды, которые, связываясь с рецепторами данного типа, активно способствуют передаче этими рецепторами свойственного им специфического сигнала и тем самым вызывают биологический ответ клетки.

«Анксиолитик» или «Транквилизатор» означает лекарственное средство, предназначенное для лечения тревожных расстройств.

«Антагонисты» означают лиганды, которые связываются с рецепторами определенного типа и не вызывают активного клеточного ответа. Антагонисты препятствуют связыванию агонистов с рецепторами и тем самым блокируют передачу специфического рецепторного сигнала.

«Антидепрессант» означает лекарственное средство, предназначенное для лечения депрессии.

«Антипсихотик» означает лекарственное средство, предназначенное для лечения психотических заболеваний.

«Вещества, вызывающие зависимость» означают лекарственные средства, наркотики, психоактивные и физиологически активные вещества, способные вызывать привыкание и зависимость, такие как алкоголь, никотин, амфетамины или сходные по действию симпатомиметики, кофеин и его аналоги, каннабиноиды, кокаин и его аналоги, галлюциногены, ингаляторные вещества, опиаты, фенциклидин и его аналоги, анаболики, снотворные и седативные препараты, а также любые другие природные, полусинтетические, синтетические или биотехнологические вещества или смеси веществ, способные вызывать привыкание и зависимость.

«Депрессия» означает большую депрессию; эпизодическую, хроническую и рецидивирующую формы большой депрессии; дистимическое расстройство (дистимию); циклотимию; аффективные расстройства; синдром сезонного аффективного расстройства; биполярные расстройства, включая биполярные расстройства I и II типа; а также другие депрессивные расстройства и состояния. Термин депрессия означает также депрессивные состояния, сопровождающие болезнь Альцгеймера, васкулярную деменцию; расстройства настроения, индуцированные алкоголем и веществами; шизоаффективные расстройства депрессивного типа; расстройства адаптации. Кроме того, депрессия включает депрессивные состояния онкологических больных; при болезни Паркинсона; депрессию после инфаркта миокарда; депрессию бесплодных женщин; педиатрическую депрессию; послеродовую депрессию; а также другие депрессивные состояния, сопровождающие соматические, невралогические и прочие заболевания.

«Когнитивные расстройства или нарушения когнитивных функций (cognitive disorder)» означают нарушение (ослабление) умственных возможностей, включающих внимание, память, мышление, познание, обучение, речевые, мыслительные, исполнительные и творческие способности, ориентацию во времени и пространстве, в частности когнитивные расстройства, связанные с болезнями Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона; старческое слабоумие; возрастные расстройства памяти (age-associated memory impairment, AAMI); дисметаболические энцефалопатии; психогенные нарушения памяти; амнезия; амнестические расстройства; транзиторная глобальная амнезия; диссоциативная амнезия; васкулярная деменция; легкие (или умеренные) когнитивные нарушения (mild cognitive impairment, MCI); синдром нарушения внимания с гиперактивностью (attention deficit hyperactivity disorder, AD/HD); когнитивные нарушения, сопровождающие психотические заболевания, эпилепсию, делирий, аутизм, психозы, синдром Дауна, биполярные расстройства и депрессию; СПИД-ассоциированная деменция; деменция при гипотиреоидизме; деменция, индуцированная алкоголем, веществами, вызывающими зависимость, и нейротоксинами; деменция, сопровождающая нейродегенеративные заболевания, например, мозжечковую дегенерацию и амиотрофический латеральный склероз; когнитивные расстройства, развивающиеся при инсульте, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также при черепно-мозговых травмах; нарушения когнитивных функций, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; прочие когнитивные расстройства.

«Лекарственное начало» (лекарственное вещество, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).

«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.

«Лиганды» (от латинского ligo - связывать) представляют собой химические вещества (малая молекула, неорганический ион, пептид, белок и прочее), способные антагонистически или/и агонистически взаимодействовать с рецепторами, которые трансформируют это взаимодействие в специфический сигнал. Лиганды могут использоваться для экспериментального исследования физиологических процессов in vivo и in vitro в качестве «фармакологических инструментов» или в качестве лекарственного начала.

«Нейродегенеративное заболевание (НЗ)» означает специфическое состояние и заболевание, характеризующиеся повреждением и первичной гибелью популяций нервных клеток в определенных областях центральной нервной системы. Нейродегенеративные заболевания включают, но не ограничивают, болезни Альцгеймера и Паркинсона; болезнь (хорею) Хантингтона; рассеянный склероз; мозжечковую дегенерацию; амиотрофический латеральный склероз; деменцию с тельцами Леви; спинальную мускульную атрофию; периферическую нейропатию; губчатый энцефалит («коровье бешенство», Creutzfeld-Jakob Disease); СПИД-ассоциированную деменцию; мультиинфарктную деменцию; лобно-височную деменцию; лейкоэнцефалопатию (болезнь исчезающего белого вещества); хронические нейродегенеративные заболевания; инсульт; ишемическое, реперфузионное и гипоксическое повреждение мозга; эпилепсия; церебральная ишемия; глаукома; черепно-мозговая травма; синдром Дауна; энцефаломиелит; менингит; энцефалит; нейробластома; шизофрения; депрессия. Кроме того, нейродегенеративные заболевания включают патологические состояния и расстройства, развивающиеся при гипоксии, злоупотреблении веществами, вызывающими зависимость, при воздействии нейротоксинов, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также нейрональные повреждения, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями, и прочие нейродегенеративные процессы.

«Ноотропы» или «ноотропики», они же нейрометаболические стимуляторы - вещества, принимаемые для улучшения умственных способностей.

«Расстройства, вызванные химическими веществами (substance-related disorder)» означают расстройства, связанные с употреблением веществ (substance use disorder), такие как зависимость от веществ, например от лекарственных препаратов, алкоголя, наркотиков (addiction, substance dependence), патологическая тяга (substance craving) и злоупотребление (substance abuse); расстройства, индуцированные химическими веществами, такие как интоксикация (substance intoxication), абстиненция или синдром отмены (substance withdrawal), делирий (substance-induced delirium), деменция (substance-induced persisting dementia), амнестические расстройства (substance-induced persisting amnesic disorder), психотические расстройства (substance-induced psychotic disorder), расстройства настроения (substance-induced mood disorder), тревожные расстройства (substance-induced anxiety disorder), сексуальные дисфункции (substance-induced sexual dysfunction), расстройства сна (substance-induced sleep disorder), нарушения восприятия (substance-induced persisting perception disorder, flashbacks).

«Рецепторы» (от латинского recipere - получать, узнавать) представляют собой биологические макромолекулы, расположенные на цитоплазматической мембране клетки или внутриклеточно, способные специфически взаимодействовать с ограниченным набором физиологически активных веществ (лигандов) и трансформировать сигнал об этом взаимодействии в определенный клеточный ответ.

«Психические расстройства» (психические заболевания) - это болезни или болезненные состояния, связанные с нарушением и/или расстройством психики. Психические расстройства включают аффективные расстройства (биполярные аффективные расстройства, большая депрессия, гипомания, малая депрессия, маниакальный синдром, синдром Котара, циклотимия, шизоаффективное расстройство и др.); интеллектуально-мнестические расстройства, мании (гипомания, графомания, клептомания, магазиномания, мания преследования, мономания, порнографомания, эротомания и др.); расстройство множественной личности, аменцию, белую горячку, бред, бредовый синдром, галлюцинаторный синдром, галлюцинации, галлюциноз, гомицидоманию, делирий, иллюзию, кверулянтство, клиническую ликантропию, макропсию, манихейский бред, микропсию, наркоманию, нервную анорексию, онейроидный синдром, пароноид, паранойю, парафрению, псевдогаллюцинации, психоз, синдром Котара, шизоаффективное расстройство, шизотипическое расстройство, шизофрению, шизофреноподобное расстройство, шизофреноморфное расстройство, синдром Шребера, Даниэль Пауля); фобии (агарофобию, арахнофобию, аутофобию, верминофобию, гидрозофобию, гидрофобию, демофобию, зоофобию, канцерофобию, клаустрофобию, климакофобию, ксенофобию, мизофобию, радиофобию, светобоязнь, сколицефобию, скотофобию, социофобию, тетрафобию, трискаидефобию, эротофобию); алкогольные психозы, алкогольный палимпсест, аллотриофагию, афазию, графоманию, диссоциативные фуги, диссоциативные расстройства, дисфории, интернет-зависимости, ипохондрию, истерию, копрофемию, манию преследования, меланхолию, мизантропию, обсессию, панические атаки, синдром Аспергера, синдром Капгра, синдром Мюнхгаузена, синдром Ретта, синдром Фреголи, синдром дефицита внимания и гиперактивности, синдром навязчивых состояний, синдром последствий хронической наркотизации, синдром психического автоматизма, синдром раннего детского аутизма, сумашествие, тафофилию, тревожные состояния, синдром Хикикомори, эротографоманию и др.

«Психотические заболевания» это все виды шизофрении; шизофреноподобные заболевания; шизотипические расстройства; шизоаффективные расстройства, включая биполярный и депрессивный типы; бредовые расстройства, включая бред отношения, преследования, величия, ревности, эротомании, а также ипохондрический, соматический, смешанный и недифференцируемый бред; кратковременные психотические расстройства; индуцированные психотические расстройства; индуцированные веществами психотические расстройства; а также другие психотические расстройства.

«Терапевтический коктейль» представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.

«Тревожные расстройства» (anxiety) означает генерализованную (неконкретную) тревогу; острое неконтролируемое беспокойство; паническое заболевание; фобии, например, агорафобию (сильная боязнь людных мест) или социальную фобию (сильную боязнь унижения перед другими людьми) или любую конкретную фобию (сильную боязнь конкретных предметов, животных или ситуаций, в виде боязни высоты, медицинских процедур, лифтов, открытого пространства и т.п.); навязчивые состояния (обсессивно-компульсивное расстройство); посттравматическиое стрессовое расстройство и острое стрессовое расстройство. Кроме того, к тревожным расстройствам относятся тревожные состояния, индуцированные алкоголем или веществами; тревога при расстройствах адаптации; а также смешанные формы тревожных расстройств и депрессии.

«Шизофрения» означает все известные типы, формы и варианты заболевания, в том числе: простую, гебефреническую, параноидную, гипертоксическую (фебрильную), кататоническую, шизоаффективную, остаточную или недифференцируемую шизофрению и/или формы шизофрении, определенные в классификации Американской Психиатрической Ассоциации (American Psychiatric Association; in: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, IV Edition, Washington D.C. 2000) или в Международной классификации (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems) или любые другие известные формы.

«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя лекарственное начало (или несколько таковых) и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлимых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.

Авторы данного изобретения неожиданно обнаружили, что известный уже более 60 лет 3-метил-9-бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарболина нафталин-1,5-дисульфонат формулы 1, десятилетия используемый в клинической практике в России, в Украине и др. как противогистаминный препарат под торговой маркой «Диазолин», является лигандом, проявляющим широкий спектр фармакологической активности, в том числе по отношению к GPCR-рецепторам, ионным каналам и моноаминовым транспортерам. Более конкретно, этот новый лиганд проявляет активность к адреноцепторам, к допаминовым рецепторам, серотониновым, гистаминовым рецепторам, сигма рецепторам, NET- и DAT-транспортерам, кальциевым (L-типа) и натриевым (сайт 2) каналам. На фиг.1 представлен полученный авторами профиль фармакологической активности 3-метил-9-бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарболина нафталин-1,5-дисульфоната формулы 1 на панели из 36 терапевтических мишеней, подтверждающий широкий спектр его фармакологической активности.

Предметом настоящего изобретения является новый лиганд с широким спектром фармакологической активности, в том числе по отношению к GPCR-рецепторам, ионным каналам и моноаминовым транспортерам, в том числе адреноцепторам, допаминовым рецепторам, серотониновым рецепторам, гистаминовым рецепторам, сигма-рецепторам, моноаминовым транспортерам и ионным каналам, представляющий собой 3-метил-9-бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарболина нафталин-1,5-дисульфонат формулы 1.

Предметом настоящего изобретения является новое лекарственное начало с широким спектром рецептор-специфичной активности, представляющее собой лиганд формулы 1, для получения лекарственных средств для лечения и/или предупреждения заболеваний центральной нервной системы, в том числе нейродегенеративных заболеваний, когнитивных, невралгических и тревожных расстройств, психических заболеваний людей и теплокровных животных.

Предметом данного изобретения является также фармацевтическая композиция с широким спектром рецептор-специфичной активности для лечения и предупреждения заболеваний центральной нервной системы, в том числе нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств людей и теплокровных животных, содержащая фармацевтически эффективное количество лекарственного начала, представляющего собой 3-метил-9-бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарболина нафталин-1,5-дисульфонат формулы 1.

Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с лекарственным началом формулы 1 по настоящему изобретению может включать и другие активные начала при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например аллергических реакций.

При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители; например, пероральные формы (такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как мази или растворы).

Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.

Предметом настоящего изобретения является также способ получения фармацевтической композиции, который заключается в смешении с инертным наполнителем и/или растворителем лекарственного начала формулы 1.

Предметом данного изобретения является также лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для лечения и предупреждения заболеваний центральной нервной системы, в том числе нейродегенеративных заболеваний и когнитивных, невралгических и тревожных расстройств людей и теплокровных животных, включающее в свой состав новое лекарственное начало или новую фармацевтическую композицию.

Более предпочтительным лекарственным средством, включающим в свой состав новое лекарственное начало или новую фармацевтическую композицию, является средство, предназначенное для предупреждения и/или лечения болезни Альцгеймера; болезни Паркинсона; болезни (хореи) Гантингтона; рассеянного склероза; мозжечковой дегенерации; амиотрофического латерального склероза; деменции с тельцами Леви; спинальной мускульной атрофии; периферической нейропатии; губчатого энцефалита («коровье бешенство», Creutzfeld-Jakob Disease); СПИД-ассоциированной деменции; мультиинфарктной деменции; лобно-височной деменции; лейкоэнцефалопатии (болезни исчезающего белого вещества); хронических нейродегенеративных заболеваний; инсульта; ишемического, реперфузионного и гипоксического повреждения мозга; эпилепсии; церебральной ишемии; глаукомы; черепно-мозговой травмы; синдрома Дауна; энцефаломиелита; менингита; энцефалита; нейробластомы; шизофрении; депрессии; патологических состояний и расстройств, развивающихся при гипоксии, злоупотреблении веществами, вызывающими зависимость, при воздействии нейротоксинов; инфекционных и онкологических заболеваний головного мозга, а также нейрональных повреждений, ассоциированных с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями.

Более предпочтительным лекарственным средством, включающим в свой состав новое лекарственное начало или новую фармацевтическую композицию, является также лекарственное средство, предназначенный для предупреждения и/или лечения нарушения (ослабления) умственных возможностей, включающих внимание, память, мышление, познание, обучение, речевые, мыслительные, исполнительные и творческие способности, ориентацию во времени и пространстве; старческого слабоумия; возрастного расстройства памяти (age-associated memory impairment, AAMI); дисметаболической энцефалопатии; психогенных нарушений памяти; амнезии; амнестических расстройств; транзиторной глобальной амнезии; диссоциативной амнезии; васкулярной деменции; легких (или умеренных) когнитивных нарушений (mild cognitive impairment, MCI); синдрома нарушения внимания с гиперактивностью (attention deficit hyperactivity disorder, AD/HD); когнитивных нарушений, сопровождающих психотические заболевания, эпилепсию, делирий, аутизм, психозы, синдром Дауна, биполярные расстройства и депрессию; деменции при гипотиреоидизме; деменции, индуцированной алкоголем, веществами, вызывающими зависимость, и нейротоксинами; деменции, сопровождающей нейродегенеративные заболевания, например мозжечковой дегенерации и амиотрофического латерального склероза; когнитивных расстройств, развивающихся при инсульте, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также при черепно-мозговых травмах; нарушений когнитивных функций, ассоциированных с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями.

Предметом данного изобретения является лекарственное средство (анксиолитик или транквилизатор), включающее в свой состав новое лекарственное начало или новую фармацевтическую композицию, предназначенное для профилактики и лечения тревожных расстройств.

Предметом данного изобретения является лекарственное средство (ноотропик), включающее в свой состав новое лекарственное начало или новую фармацевтическую композицию, предназначенное для улучшения умственных способностей.

Предметом данного изобретения является лекарственное средство, включающее в свой состав новое лекарственное начало или новую фармацевтическую композицию, предназначенное для лечения шизофрении.

Более предпочтительное лекарственное средство, включающее в свой состав новое лекарственное начало или новую фармацевтическую композицию, предназначено для лечения болезни Альцгеймера.

Более предпочтительное лекарственное средство, включающее в свой состав новое лекарственное начало или новую фармацевтическую композицию, предназначено для лечения болезни Паркинсона.

Более предпочтительное лекарственное средство, включающее в свой состав новое лекарственное начало или новую фармацевтическую композицию, предназначено для лечения болезни Гантингтона.

Предметом данного изобретения является также терапевтический коктейль для профилактики и лечения различных заболеваний, патогенез которых связан с адреноцепторами, допаминовыми рецепторами, серотониновыми рецепторами, гистаминовыми рецепторами, сигма-рецепторами, моноаминовыми транспортерами и ионными каналами у животных и людей, включающий новое лекарственное средство или фармацевтическую композицию, содержащие в качестве лекарственного начала 3-метил-9-бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарболина нафталин-1,5-дисульфонат формулы 1.

Предметом данного изобретения является также терапевтический коктейль для профилактики и лечения невралгических расстройств, нейродегенеративных и когнетивных заболеваний у животных и людей, в том числе для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Гангтингтона, психических расстройств и шизофрении, гипоксии-ишемии, гипогликемии, судорожных состояний, мозговых травм, латиризма, бокового амиотрофического склероза, ожирения и инсульта, включающий новое лекарственное средство или фармацевтическую композицию, содержащие в качестве лекарственного начала 3-метил-9-бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарболина нафталин-1,5-дисульфоната формулы 1.

Терапевтический коктейль для профилактики и лечения невралгических и когнетивных расстройств и нейродегенеративных заболеваний у животных и людей, в том числе для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Гангтингтона, психических расстройств и шизофрении, гипоксии-ишемии, гипогликемии, судорожных состояний, мозговых травм, латиризма, бокового амиотрофического склероза и инсульта, наряду с лекарственным средством или фармацевтической композицией по данному изобретению может включать другие лекарственные средства, такие как: нестероидные противовоспалительные препараты (Ортофен, Индометацин, Ибупрофен и т.п.); ингибиторы ацетилхолинэстеразы (Такрин, Амиридин, Физостигмин, Арисепт, Phenserme и т.п.); эстрогены (например, Эстрадиол); антагонисты NMDA-рецепторов (например, Мемантин, Neramexane); ноотропные препараты (например, Пирацетам, Фенибут и т.п.); модуляторы АМРА рецепторов (например, Ampalex); антагонисты каннабиноидных рецепторов СВ-1 (например, Rimonabant); ингибиторы моноаминооксидазы МАО-В и/или МАО-А (например, Rasagiline); антиамилоидогенные препараты (например, Tramiprosate); вещества, понижающие нейротоксичность бета-амилоида (например, Индол-3-пропионовая кислота); ингибиторы гамма- и/или бета-Секретазы; агонисты мускариновых рецепторов M1 (например, Cevimeline); хелаторы металлов (например, Clioquinol); антагонисты ГАМК(В) рецепторов (например, CGP-36742); моноклональные антитела (например, Bapineuzumab); антиоксиданты; нейротрофические агенты (например, Церебролизин); антидепрессанты (например, Имипрамин, Сертралин и т.п.) и прочие.

В соответствии с данным изобретением способ профилактики и лечения различных заболеваний центральной нервной системы, в том числе нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств животных и людей заключается во введении лекарственного средства в форме таблеток, капсул или инъекций, или фармацевтической композиции, содержащей новое лекарственное начало, или лекарственного начала, представляющего собой лиганд формулы 1 в эффективном количестве.

Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка лекарственного начала формулы 1 у пациентов может корректироваться в зависимости от: терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10-500 мг, предпочтительно 10-300 мг. Поэтому во время приготовления из фармацевтической композиции лекарственного средства по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10-500 мг лекарственного начала формулы 1 предпочтительно 50-300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта лекарственный препарат может приниматься несколько раз в течение определенного промежутка времени (предпочтительно - от одного до шести раз).

Изобретение поясняется чертежами.

Фиг.1. Профиль фармакологической активности 3-метил-9-бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарболина нафталин-1,5-дисульфоната формулы 1 (10 µМ) на панели терапевтических мишеней (GPCR рецепторы, ионные каналы и транспортеры) в условиях радиолигандного связывания лигандов.

Фиг.2. Улучшение памяти у самцов мышей линии BALB/c, нарушенной скополамином, под действием лекарственного начала формулы 1 (CD-008-0397) и препаратами сравнения (такрин и мемантин) в тесте «Пассивное избегание мышей в челночной камере». Время, через которое животные делают первый заход в темную камеру. В скобках указана концентрация лекарственного начала в мг/кг.

Фиг.3. Улучшение памяти у самцов мышей линии BALB/c, нарушенной скополамином, под действием лекарственного начала формулы 1 (CD-008-0397) и препаратами сравнения (такрин и мемантин) в тесте «Пассивное избегание мышей в челночной камере». Время, в течение которого животные находятся в светлой камере. В скобках указана концентрация лекарственного начала в мг/кг.

Фиг.4. Улучшение памяти у самцов мышей линии BALB/c, нарушенной скополамином, под действием лекарственного начала формулы 1 (CD-008-0397) и препаратами сравнения (такрин и мемантин) в тесте «Пассивное избегание мышей в челночной камере». Число заходов в темную камеру. В скобках указана концентрация лекарственного начала в мг/кг.

Фиг.5. Улучшение памяти у самцов мышей линии BALB/c, нарушенной МК-801, под действием лекарственного начала формулы 1 (CD-008-0397) и препаратами сравнения (такрин и мемантин) в тесте «Пассивное избегание мышей в челночной камере». Время, через которое животные делают первый заход в темную камеру. В скобках указана концентрация лекарственного начала в мг/кг.

Фиг.6. Улучшение памяти у самцов мышей линии BALB/c, нарушенной МК-801, под действием лекарственного начала формулы 1 (CD-008-0397) и препаратами сравнения (такрин и мемантин) в тесте «Пассивное избегание мышей в челночной камере». Время, в течение которого животные находятся в светлой камере. В скобках указана концентрация лекарственного начала в мг/кг.

Фиг.7. Улучшение памяти у самцов мышей линии BALB/c, нарушенной МК-801, под действием лекарственного начала формулы 1 (CD-008-0397) и препаратами сравнения (такрин и мемантин) в тесте «Пассивное избегание мышей в челночной камере». Число заходов в темную камеру. В скобках указана концентрация лекарственного начала в мг/кг.

Фиг.8. Поведение самцов мышей линии BALB/c под действием лекарственного начала формулы 1 (CD-8-397) и препаратами сравнения (буспирон и лоразепам) в тесте «Поведение мышей в приподнятом крестообразном лабиринте». Число заходов в открытые рукава. В скобках указана концентрация лекарственного начала в мг/кг.

Фиг.9. Поведение самцов мышей линии BALB/c под действием лекарственного начала формулы 1 (CD-8-397) и препаратами сравнения (буспирон и лоразепам) в тесте «Поведение мышей в приподнятом крестообразном лабиринте». Число дефекаций. В скобках указана концентрация лекарственного начала в мг/кг.

Фиг.10. Поведение самцов мышей линии BALB/c под действием лекарственного начала формулы 1 (CD-8-397) и препаратами сравнения (буспирон и лоразепам) в тесте «Поведение мышей в приподнятом крестообразном лабиринте». Общее число заходов в рукава. В скобках указана концентрация лекарственного начала в мг/кг.

Ниже приводятся конкретные примеры, которые иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.

Пример 1. Определение профиля фармакологической активности лиганда формулы 1 на панели потенциальных терапевтических мишеней, включая GPCR рецепторы, ионные каналы и моноаминовые транспортеры и др. Испытания проводились на фирме MDS Pharma Services [http://www.mdsps.com] в дубликатах при концентрации лиганда 10 µМ по вытеснению соответствующего радиоактивно-меченного лиганда. Результаты испытаний, выраженные в процентах вытеснения лиганда (%), представлены в таблице 2 и на фиг.1.

Таблица 2 Результаты испытаний фармакологической активности лиганда формулы 1 на панели молекулярных терапевтических мишеней № Мишень Источник % вытеснения радиоактивно-меченного лиганда 1 Адренергический α_1A крыса 70 2 Адренергический α_1B крыса 70 3 Адренергический α_1D человек 77 4 Адренергический α_2A человек 100 5 Адренергический β₂ человек 76 6 Кальциевый канал L-Типа, Бензотиазепин крыса 65 7 Допаминовый D₁ человек 62 8 Допаминовый D_2L человек 51 9 Допаминовый D_2S человек 60 10 Допаминовый D₃ человек 80 11 Гистаминовый H₁ человек 97 12 Гистаминовый Н₂ человек 97 13 Серотониновый 5-HT_1B человек 64* 14 Серотониновый 5-НТ_2A человек 68 15 Серотониновый 5-НТ_2В человек 52 16 Серотониновый 5-НТ_2С человек 79 17 Серотониновый 5-НТ₆ человек 79 18 Серотониновый 5-НТ₇ человек 76 19 Сигма σ₁ человек 75 20 Сигма σ₂ крыса 52 21 Натриевый канал, Сайт 2 крыса 93 22 Транспортер допаминовый (DAT) человек 99 23 Транспортер норэпинефриновый (NET) человек 67

Результаты испытаний (табл.2) показывают, что лиганд формулы 1 обладает широким спектром фармакологической активности и взаимодействует с рядом ранее неучтенных мишеней, в том числе с адренергическими, допаминовыми, серотониновыми и другими рецепторами, ионными каналами и моноаминовыми транспортерами.

Пример 2. Получение лекарственного препарата в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг 3-метил-9-бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарболина нафталин-1,5-дисульфоната формулы 1 и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.

Пример 3. Получение лекарственного препарата в форме капсул. Тщательно смешивают 3-метил-9-бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарболина нафталин-1,5-дисульфоната формулы 1 с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкоообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.

Пример 4. Получение лекарственного препарата в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг 3-метил-9-бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарболина нафталин-1,5-дисульфоната формулы 1 с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.

Пример 5. Ноотропное действие (улучшение памяти нарушенной скополамином) лекарственного начала формулы 1 в тесте «Пассивное избегание мышей в челночной камере». Использовалась челночная камера (Ugo Basile, Италия), которая состояла из двух отсеков. Все стенки одного из отсеков были непрозрачными, а второй отсек имел прозрачную крышку. Отсеки соединялись отверстием, которое могло закрываться вертикальной дверцей. Пол состоял из поперечных металлических прутьев, на которые могли подаваться импульсы постоянного тока. Эксперименты проведены на взрослых самцах мышей линии BALB/c весом 20-24 г.

В первый день опыта за 30 минут до обучения мышам внутрибрюшинно вводили физиологический раствор, скополамин (0,3 мг/кг) или скополамин в сочетании с 3-метил-9-бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарболина нафталин-1,5-дисульфонатом формулы 1. В каждой группе использовалось не менее 8 животных. Животных помещали в светлый отсек и регистрировали латентный период первого захода в темную камеру. При этом дверцу между отсеками закрывали и животное в течение 3 секунд получало наказание током 0,6 мА. После этого животное возвращали в жилую клетку. Через 22-24 часа животное вновь помещали в светлый отсек челночной камеры и регистрировали латентный период первого захода в темный отсек, общее время пребывания в светлом отсеке и число заходов в темный отсек. Продолжительность наблюдения составляла 5 минут.

Эксперимент проводили в светлое время суток в изолированном лабораторном помещении с использованием "белого шума" интенсивностью около 70 дБ над порогом слышимости человека.

Скополамин вызывает нарушение обучения (памяти), которое выражается в виде увеличения латентного периода 1-го захода в темный отсек, увеличения времени пребывания в светлом отсеке и уменьшении числа заходов в темный отсек.

Способность 3-метил-9-бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарболина нафталин-1,5-дисульфоната формулы 1 улучшать обучение, нарушенное скополамином, рассматривается как свидетельство наличия у них ноотропного действия.

Полученные результаты, представленные на фиг.2, 3 и 4, свидетельствуют о способности 3-метил-9-бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарболина нафталин-1,5-дисульфоната формулы 1 оказывать ноотропное действие.

Пример 6. Ноотропное действие (улучшение памяти нарушенной МК-801) лекарственного начала формулы 1 в тесте «Пассивное избегание мышей в челночной камере». Эксперимент проводили, как в примере 5. В первый день опыта за 30 минут до обучения мышам внутрибрюшинно вводили физиологический раствор МК-801 (0.1 мг/кг). Параллельно независимым группам мышей до обучения внутрибрюшинно вводили физиологический раствор МК-801 в сочетании с 3-метил-9-бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарболина нафталин-1,5-дисульфоната формулы 1.

Полученные результаты, представленные на фиг.5-7, свидетельствуют о способности 3-метил-9-бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарболина нафталин-1,5-дисульфоната формулы 1 оказывать ноотропное действие.

Пример 7. Анксиолитическое (транквилизирующее) действие лекарственного начала формулы 1 в тесте «Поведение мышей в приподнятом крестообразном лабиринте». Длина рукавов лабиринта составляет 30 см, ширина 5 см, высота стенок 15 см. Два противоположных рукава закрыты с боков и торцов прозрачными стенками; два других - освещены и открыты. Мышь помещали в центр лабиринта, в течение 5 минут регистрировали число заходов в открытые и закрытые рукава и время, проведенное животными в открытых и закрытых рукавах. По этим данным вычисляли индексы предпочтения открытых рукавов как отношение числа заходов в открытые рукава, а также времени пребывания в открытых рукавах, к общему числу заходов во все рукава и времени пребывания в них. В норме животные избегают открытых рукавов (индекс их предпочтения составляет 0,2-0,3). Вещества с анксиолитической активностью (транквилизирующей активностью) увеличивают этот показатель до 0,5-0,6 и более, а также уменьшают число дефекаций, не изменяя общую двигательную активность (общее число заходов в рукава).

Полученные результаты (фиг.8-10) свидетельствуют о том, что лекарственное начало формулы 1 проявляет анксиолитическую (транквилизирующую) активность, сравнимую с Буспироном и Лоразепамом.

Данное изобретение относится к лиганду с широким спектром одновременной рецепторной активности по отношению к адренергическим α_1A, α_1B, α_1D, α_1A, α_2A, β₂, допаминовым D₁, D₂₁, D_2S, D₃, серотониновым 5-НТ_1B, 5-HT_2A, 5-HT2B,

5-HT_2C, 5-НТ₆, 5-НТ₇, сигма α₁, α₂ рецепторам, к кальциевым и натриевым каналам, моноаминовым транспортерам [норэпинефриновый (NET) и допаминовый (DAT)], представляющий собой 3-метил-9-бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарболина нафталин-1,5-дисульфонат формулы 1:

Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей лекарственное начало, представляющее собой лиганд формулы 1 с указанным спектром одновременной рецепторной активности для предупреждения и/или лечения заболеваний ЦНС, патогенез которых связан с GPCR рецепторами, ионными каналами и моноаминовыми транспортерами, способу ее получения и к лекарственным средствам. Выявление активности в отношении спектра одновременной активности к указанным рецепторам позволяет повысить возможности и эффективность использования лиганда. 5 н. и 5 з. п. ф-лы, 10 ил., 2 табл.

1. Лиганд со спектром одновременной рецепторной активности по отношению к адренергическим α_1A, α_1B, α_1D, α_1A, α_2A, β₂, допаминовым D₁, D₂₁, D_2S, D₃, серотониновым 5-НТ_1B, 5-HT_2A, 5-HT2B, 5-HT_2C, 5-НТ₆, 5-НТ₇, сигма α₁, α₂ рецепторам, к кальциевым и натриевым каналам, моноаминовым транспортерам [норэпинефриновый (NET) и допаминовый (DAT)], представляющий собой 3-метил-9-бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарболина нафталин-1,5-дисульфонат формулы 1

2. Лиганд формулы 1 по п.1 со спектром указанной одновременной рецепторной активности в качестве активного начала для предупреждения и/или лечения заболеваний ЦНС, патогенез которых связан с GPCR рецепторами, ионными каналами и моноаминовыми транспортерами.

3. Фармацевтическая композиция с указанным в п.1 спектром одновременной рецепторной активности для предупреждения и/или лечения заболеваний ЦНС, патогенез которых связан с GPCR рецепторами, ионными каналами и моноаминовыми транспортерами, содержащая фармацевтически эффективное количество лекарственного начала формулы 1 по п.2.

4. Способ получения фармацевтической композиции по п.3 смешением с инертным наполнителем и/или растворителем лекарственного начала формулы 1 по п.1

5. Лекарственное средство с указанным в п.1 спектром одновременной рецепторной активности в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения заболеваний центральной нервной системы, включающий в свой состав лекарственное начало по п.2 или фармацевтическую композицию по п.3.

6. Лекарственное средство по п.5 для лечения болезни Альцгеймера.

7. Лекарственное средство по п.5 для лечения болезни Паркинсона.

8. Лекарственное средство по п.5 для лечения шизофрении.

9. Лекарственное средство, обладающее свойствами анксиолитика или транквилизатора по п.5 для профилактики и лечения тревожных расстройств.

10. Лекарственное средство, обладающее ноотропными свойствами по п.5 для улучшения умственных способностей.