ЗАМЕЩЕННЫЕ НИТРОВИНИЛАМИНОКАРБАМАТЫ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ БОРЬБЫ С КРОВОСОСУЩИМИ НАСЕКОМЫМИ Российский патент 2005 года по МПК C07D213/61 A01N47/44 A61K31/4425 A61P33/14 

Описание патента на изобретение RU2245877C2

Настоящее изобретение относится к новым пестицидам приведенной ниже формулы (I), обладающим более высокой эффективностью в отношении паразитов; к композициям, пригодным в качестве паразитицидов, которые содержат эти соединения в качестве действующего вещества, и к способам борьбы с паразитами, которые основаны на использовании таких соединений, и к применению таких соединений и композиций в способе борьбы с паразитами и для приготовления пестицидов, предназначенных для борьбы с паразитами. Также описаны промежуточные продукты формулы (XX), которые обладают паразитицидной активностью и наиболее предпочтительны для получения соединений формулы (I).

Известны многочисленные пестициды, которые могут применяться для борьбы с паразитами на теплокровных животных (эктопаразитами). Борьбу осуществляют в основном двумя различными методами: либо путем контактного действия при местной и, следовательно, с помощью внешней обработки животного-хозяина, либо системным путем, т.е. с помощью перорального, трансдермального или чрескожного введения животному-хозяину, при этом действующее вещество поглощается паразитами вместе с кровью животного-хозяина.

Для системного применения пригодно существенно меньшее количество соединений, чем для местной обработки, поскольку для этой цели могут применяться только те вещества, которые обладают системным действием и хорошо переносятся животным-хозяином.

Соединения, имеющие в качестве характерного структурного элемента субструктуру формулы (II)

где R1, X, Y, Т и U имеют значения, указанные ниже для формулы (I), образуют класс соединений, представляющих большой интерес с точки зрения их выраженного местного и системного действия.

Важным конкретным примером является нитенпирам, соединение формулы (III)

Нитенпирам и другие представители этого класса соединений, а также методы их получения описаны в ЕР 0302389. Эти соединения описаны в качестве пестицидов, обладающих выраженной инсектицидной активностью. Другими примерами соединений из этого класса являются, например, соединения, описанные в следующих заявках: ЕР 285985; 302833; 376279; 471372; 364844; 493369; 381130; 529680; 163855; 375907; 259738; 386565; 383091 и 590425; US 5063236; 5302605 и 4742060; а также в DE-4207604; GB-2228003 и WO 93/24002. Некоторые замещенные 4-нитроиминопергидро-1.3.5-оксадиазиновые производные и их применение в качестве пестицидов и промежуточных продуктов описаны в WO 98/06710.

Нитенпирам и другие представители этого класса соединений, имеющие такой структурный элемент формулы (II), обладают очень высокой эффективностью при применении в качестве контактных пестицидов, например при наружном, то есть местном нанесении на зараженное животное-хозяина, когда они непосредственно контактируют с паразитами. При этом они также обладают выраженным системным немедленным действием при введении зараженному животному перорально, парентерально, путем инъекции или с помощью имплантата.

Однако эта активность, которая является выраженной per se, имеет серьезный недостаток, заключающийся в том, что, хотя соединения обладают высокой начальной активностью, было установлено, что их активность быстро снижается уже через небольшой промежуток времени после введения. Этот факт особенно четко проявляется при системном введении, и он может быть установлен путем оценки биологической доступности. Измерения уровня действующего вещества в крови показывают, что во многих случаях высокие уровни в крови достигаются уже через несколько минут или реже через несколько часов, однако затем эти уровни снижаются в течение нескольких часов, в лучшем случае в течение нескольких дней и, таким образом, слишком быстро оказываются ниже эффективной концентрации.

Для преодоления этого недостатка уже были проведены многочисленные, однако, к сожалению, безуспешные эксперименты. Например, было установлено, что увеличение продолжительности системного действия за счет повышения дозы может быть достигнуто только в ограниченной степени. Если, например, ввести под кожу или в мышцы депо, достаточно большое для того, чтобы осуществлять высвобождение действующего вещества в течение нескольких недель, то количества вещества, которые должны быть инъецированы или имплантированы, оказываются настолько большими, что они не могут более переноситься животным-хозяином; возникает местное раздражение, на коже появляется сыпь и образуются болезненные области. Поэтому такое решение, хотя оно является возможным per se, оказывается неудовлетворительным по практическим и также этическим причинам. Было также установлено, что продолжительное действие не может быть достигнуто за счет увеличения дозы, вводимой перорально.

Если вводят известные соединения, имеющие структурный элемент формулы (II), то, как правило, основная часть вещества проявляет свою максимальную активность только в течение короткого периода времени непосредственно после введения и затем активность очень быстро снижается. Это имеет важное значение для композиций, предназначенных для применения в ветеринарии, например таблеток, инъецируемых растворов или композиций для обработки методом полива или точечного (частичного) нанесения. Вследствие непродолжительного времени действия обработки необходимо повторять через короткие интервалы времени, это означает, что владелец животного должен либо повторять через короткие интервалы времени обработку сам, либо обработка должна быть проведена ветеринарным хирургом. Однако такая интенсивная программа лечения требует высокой дисциплины и, как показывает опыт, уже через непродолжительное время это приводит к стрессу у некоторых животных и некоторых владельцев животных, что часто вызывает отвращение к лечению и приводит к преждевременному его прекращению.

Таким образом, уже давно увеличение продолжительности действия этого класса веществ, которые обладают очень большой эффективностью, являлась заманчивой, но, по-видимому, до настоящего времени недостижимой целью. Задачей изобретения являлось достижение этой цели и разработка веществ, пригодных для применения в качестве пестицидов, обладающих существенно улучшенными свойствами, прежде всего характеризующихся выраженным продолжительным действием.

При создания соединений представленной ниже формулы (I) неожиданно оказалось возможным модифицировать химическим путем соединения, имеющие структурный элемент формулы (II), таким образом, что после введения достигается высокая степень продолжительной биологической доступности, не сопровождающаяся побочными действиями.

Новые улучшенные соединения представляют собой соединения приведенной ниже формулы (I)

где R1 обозначает водород или радикал, выбранный из группы, включающей C14алкил, формил, С16алкилкарбонил, С14алкилсульфонил, арил, арилсульфонил, арилкарбонил, гетероциклил и замещенный гетероциклилом С16алкил, причем радикал является незамещенным или имеет один или несколько одинаковых или различных заместителей; указанные заместители представляют собой С14алкил, С14алкокси, С14алкилтио, С14галоалкил, галоген, гидрокси, циано, нитро, амино, C14алкиламино, (С14алкил)2амино, алкоксикарбонил, С14алкилсульфонил b арилсульфонил;

Х обозначает СН или N;

Y обозначает электронно-акцепторный радикал, предпочтительно циано, нитро или С16галоалкилкарбонил, прежде всего CO-CF3;

Т имеет значения, указанные для R1, или вместе с U образует C14алкиленовый мостик, который является незамещенным или замещен радикалом R1, или Т и U вместе с группой -N-C-N- образуют насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать в качестве дополнительного гетероатома О или S или гетерогруппу –N(С16алкил)-;

U обозначает водород или С16алкил, предпочтительно водород, метил или этил;

R2 обозначает водород или С16алкил;

R2' обозначает водород или С16алкил; и

R обозначает С120алкил, С220алкенил, С26алкинил или гетероциклил, где каждый из этих радикалов является незамещенным или имеет один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, нитро, гидрокси, С16алкокси, C1-C6алкилтио, С16галоалкил, С16галоалкокси и фенил; или обозначает С37циклоалкил, который является незамещенным или имеет один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, нитро, гидрокси, С16алкил, С26алкенил, С26алкинил, С16алкокси, С16алкилтио, С16алоалкил, C120галоалкокси и фенил; где каждый фенильный фрагмент является незамещенным или имеет один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, нитро, гидрокси, С16алкил, С16алкокси, С16алкилтио, С16галоалкил и С120галоалкокси; или обозначает фенилфеноксифенил, каждый из которых является незамещенным или имеет один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, нитро, гидрокси, С16алкил, С16алкокси, С16алкилтио, С16галоалкил и С120галоалкокси.

Среди соединений, описываемых приведенной выше формулой (I), предпочтительными являются соединения, в которых R обозначает С120алкил, С220алкенил или С26алкинил, причем каждый из этих радикалов является незамещенным или имеет один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, нитро, гидрокси, С16алкокси, С16алкилтио, C1-C6-галоалкил, С16галоалкокси и фенил; или обозначает С37циклоалкил, который является незамещенным или имеет один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, нитро, гидрокси, С16алкил, С26алкенил, С26алкинил, С16алкокси, С16алкилтио, С16галоалкил, С120галоалкокси и фенил; или обозначает фенилфеноксифенил, каждый из которых является незамещенным или имеет один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, нитро, гидрокси, С16алкил, С16алкокси, С16алкилтио, С16галоалкил, С120галоалкокси.

В группе соединений формулы (I), где R обозначает С37циклоалкил, который является незамещенным или имеет один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, нитро, гидрокси, С16алкил, С26алкенил, С26алкинил, С16алкокси, С16алкилтио, С16галоалкил, С120галоалкокси и фенил; где фенильный фрагмент является незамещенным или имеет один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, нитро, гидрокси, С16алкил, С16алкокси, С16алкилтио, С16галоалкил и С120галоалкокси, наиболее предпочтительными с точки зрения их выраженной активности являются соединения, в которых С37циклоалкильный радикал замещен одним заместителем в положении 1.

Путем введения боковой цепи формулы (IV)

где R2, R2' и R имеют значения, указанные для формулы (I), оказывается возможным получить соединения, обладающие одновременно многими очень ценными свойствами, необходимость в которых существует давно и которые в настоящее время могут действительно найти применение на практике:

1. Соединения формулы (I) обладают высокой активностью в отношении членистоногих, прежде всего кровососущих насекомых.

2. Они обладают очень хорошей переносимостью при системном введении и местном нанесении на животное-хозяина.

3. Они отличаются значительно большей продолжительностью действия по сравнению с известными соединениями, имеющими структурный элемент формулы (II), что легко может быть продемонстрировано путем оценки уровня смертности паразитов на животном-хозяине.

4. Они имеют удовлетворительные характеристики при обработке с точки зрения технологии приготовления композиций и обладают приемлемой стабильностью при хранении.

Нельзя было заранее предсказать, что осуществленная согласно изобретению химическая модификация приведет к получению таких предпочтительных свойств и придаст новым соединениям формулы (I) указанные полезные свойства, заключающиеся в продолжительном действии.

В контексте настоящего изобретения понятия "заместители" подразумевают следующее: каждый из заместителей, указанных для формулы (I), сам может иметь несколько одинаковых или различных заместителей, то есть если упоминаются несколько заместителей, то следует понимать, что в одном и том же радикале могут одновременно присутствовать одинаковые или различные заместители. Например, радикал, замещенный несколькими атомами галогена, может иметь несколько одинаковых атомов галогена или несколько различных атомов галогена. Соответствующим образом следует понимать понятие "несколько заместителей" применительно к другим радикалам.

Алкильные группы, указанные в определениях заместителей, таких как алкил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, алкокси, алкилтио, галоалкил, алкиламино, диалкиламино, галоалкилкарбонил, и т.д., могут в зависимости от количества атомов углерода иметь прямую или разветвленную цепь, и они представляют собой, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тетрадецил, гексадецил, октадецил или эйкозил и их разветвленные изомеры, например изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, неопентил или изогексил. Радикалы алкокси, галоалкил, галоалкилкарбонил и галоалкокси образуются на основе указанных выше алкильных групп, и они соответственно являются частично или полностью галогенированными радикалами; полигалогенированные радикалы несут одинаковые или различные атомы галогена.

Понятия гало и галоген обозначают атомы галогена и обычно они обозначают фтор, хлор, бром или йод, в настоящем описании предпочтительно фтор или хлор, в качестве заместителя алкильной группы наиболее предпочтителен фтор, а в качестве заместителя гетероцикла наиболее предпочтителен хлор.

Примерами галоалкила - как группы per se, так и как структурного элемента других групп и соединений, таких как галоалкокси - являются метил, замещенный одним-тремя атомами фтора, хлора и/или брома, например CHF2 ил СF3; этил, замещенный одним-пятью атомами фтора, хлора и/или брома, например СН2СF3, СF2СF3, CF2CCl3, CF2CHCl2, CF2CHF2, CF2CFCl2, CF2CHBr2, CF2CHClF, CF2CHBrF или CClFCHClF; пропил или изопропил, замещенный одним-шестью атомами фтора, хлора и/или брома, например СН2СНВrСН2Вr, СF2СНFСF3, СН2СF2СF3 или СН(СF3)2; и бутил, замещенный одним-шестью атомами фтора, хлора и/или брома, или один из его изомеров, например, СF(СF3)СНFСF3 или СН2(CF2)2CF3.

В контексте настоящего описания следует понимать, что Het и гетероциклил обозначают алифатические или ароматические циклические радикалы, которые содержат по крайней мере один атом кислорода, серы или азота. Предпочтительными являются пяти- и шестичленные гетероциклы. Аналогично этому гетероциклил, как правило, содержит заместители, такие как диоксоланил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиридил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, дигидрофурил, дигидропиранил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, оксазолинил, оксазолидинил, имидазолинил, имидазолидинил и диоксанил. Особенно предпочтительными являются гетероциклы, которые являются незамещенными или содержат один или два атома галогена, где галоген представляет собой фтор, хлор или бром, и предпочтительно хлор. Среди этих гетероциклических радикалов следует особо отметить пиридил, тиазолил и тетрагидрофурил. Наиболее предпочтительная подгруппа соединений формулы (I) содержит в качестве гетероциклильных радикалов 5,6-дихлорпиридин-3-ил, 6-хлорпиридин-3-ил, 2-хлортиазол-5-ил и тетрагидрофуран-3-ил.

Арил как самостоятельная группа или как часть заместителя, например, такого как арилсульфонил, арилкарбонил или аралкил, обозначает фенил или нафтил, предпочтительно фенил.

Алкенил в каждом случае в зависимости от количества атомов углерода, содержащихся в рассматриваемой группе, может быть с прямой цепью, например винил, 1-метилвинил, аллил, 1-бутенил или 2-гексенил, или с разветвленной цепью, например изопропенил. Алкинил в каждом случае в зависимости от количества атомов углерода, содержащихся в рассматриваемой группе, может быть с прямой цепью, например пропаргил, 2-бутинил или 5-гексинил, или с разветвленной цепью, например 2-этинилпропил или 2-пропаргилизопропил. С37циклоалкил обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексилилициклогептил.

Типичными С14алкиленовыми мостиками являются –СН2-, -СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2-, -СН(СН3)-СН2-, -СН(С2Н5)-СН2-, -СН2-СН(СН3)-СН2-, -СН(СН3)-СН(СН3)-, -С(СН3)2-, -С(СН3)(С2Н5)- и -C(C2H5)2-.

Соединения формулы (I), имеющие по крайней мере один основный центр, могут образовывать кислотно-аддитивные соли с сильными кислотами. Особый интерес представляют физиологически переносимые соли.

Среди соединений формулы (I) важную подгруппу составляют соединения, в которых

Y обозначает NO2;

R1 обозначает водород или радикал, выбранный из группы, включающей С14алкил, формил, С16алкилкарбонил, С1-C4алкилсульфонил, арил, арилсульфонил, арилкарбонил, гетероциклил и замещенный гетероциклилом С16алкил, причем этот радикал является незамещенным или имеет один или несколько одинаковых или различных заместителей; указанные заместители представляют собой С14алкил, С1-C4алкокси, С14алкилтио, С14галоалкил, галоген, гидрокси, циано, нитро, амино, С14алкиламино, (С14алкил)2амино, алкоксикарбонил, С14алкилсульфонил и арилсульфонил;

Т имеет значения, указанные для R1, или вместе с U образует С14алкиленовый мостик, который является незамещенным или замещен радикалом R1, или Т и U вместе с группой -N-C-N- образуют насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое дополнительно может содержать еще один гетероатом O или S или гетерогруппу –N(С16алкил)-;

U обозначает водород или С16алкил, предпочтительно водород, метил или этил; и R2, R2' и R имеют значения, указанные для формулы (I). Другая важная группа включает соединения формулы (I), в которых

R1 обозначает -CH2-Het;

Х обозначает СН;

Y обозначает NO2;

Het обозначает гетероциклил, который является незамещенным или имеет один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей С14алкил, С1-C4алкокси, С1-4алкилтио, С14галоалкил, галоген, гидрокси, циано, нитро, амино, С1-C4алкиламино, (С14алкил)2амино, алкоксикарбонил, С14алкилсульфонил и арилсульфонил;

Т (1) обозначает радикал, выбранный из группы, включающей формил, С16алкилкарбонил, С1-C4алкилсульфонил, арил, арилсульфонил, арилкарбонил, гетероциклил и замещенный гетероциклилом С16алкил, причем этот радикал является незамещенным или имеет один или несколько одинаковых или различных заместителей; указанные заместители представляют собой С14алкил, С14алкокси, С14галоалкил, галоген, гидрокси, циано, нитро, амино, С1-C4алкиламино, (С1-C4алкил)2амино, С14алкилсульфонил и арилсульфонил; или

(2) Т вместе с U образует С14алкиленовый мостик, который является незамещенным или замещен радикалом, выбранным из группы, включающей С14алкил, формил, С16алкилкарбонил, С1-C4алкилсульфонил, арил, арилсульфонил, арилкарбонил, гетероциклил, замещенный гетероциклилом С16алкил причем этот радикал является незамещенным или имеет один или несколько одинаковых или различных заместителей; указанные заместители представляют собой С14алкил, C14алкокси, С14галоалкил, галоген, гидрокси, циано, нитро, амино, С14алкиламино, (С14алкил)2амино, С14алкилсульфонил или арилсульфонил; или

(3) Т и U вместе с группой -N-C-N- образуют насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое дополнительно может содержать еще один гетероатом O или S или гетерогруппу –N(С16алкил)-;

U обозначает водород или С16алкил, предпочтительно водород, метил или этил; и R2, R2' и R имеют значения, указанные для формулы (I). При этом среди соединений формулы (I) наиболее предпочтительными являются соединения формулы (X)

где R1 обозначает –CH2-Het;

R обозначает С120алкил, С220 алкенил или С26алкинил, где каждый радикал является незамещенным или имеет один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, нитро, гидрокси, C16алкокси, С16алкилтио, С16галоалкил, С16галоалкокси и фенил; или обозначает С37циклоалкил, который является незамещенным или имеет один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, нитро, гидрокси, С16алкил, С26алкенил, С36алкинил, С16алкокси, C16алкилтио, С16галоалкил, С120галоалкокси и фенил; или обозначает фенилфеноксифенил, каждый из которых является незамещенным или имеет один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, нитро, гидрокси, С16алкил, С16алкокси, С16алкилтио, С16галоалкил, С120галоалкокси;

Т и U каждый независимо друг от друга обозначает водород или С16алкил, предпочтительно водород, метил или этил;

R2 обозначает водород или С16алкил;

R2' обозначает водород или С16алкил; и

Het обозначает гетероциклил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена. Еще одна наиболее предпочтительная с точки зрения их выраженной активности подгруппа соединений формулы (I) включает соединения формулы (XI)

где Hal обозначает галоген, предпочтительно фтор, хлор или бром, предпочтительно хлор; который предпочтительно присоединен в положении 6 пиридина;

Х обозначает СН или N, предпочтительно N;

Y обозначает электронно-акцепторный радикал, предпочтительно циано, нитро или С16галоалкилкарбонил, предпочтительно СО-СF3; более предпочтительно нитро;

Т вместе с U образует С14алкиленовый мостик, предпочтительно этиленовый мостик, который предпочтительно является незамещенным или замещен метилом или этилом; и R2, R2' и R имеют значения, указанные для формулы (I).

Также предпочтительной с точки зрения выраженной активности является подгруппа соединений формулы (I), имеющих приведенную ниже формулу (XII)

где Hal обозначает галоген, предпочтительно фтор, хлор или бром, предпочтительно хлор; который предпочтительно присоединен в положении 2 тиазола;

Х обозначает СН или N, предпочтительно N;

Y обозначает электронно-акцепторный радикал, предпочтительно циано, нитро или C16галоалкил-карбонил, предпочтительно CO-CF3; более предпочтительно нитро;

Т вместе с U образует одну из групп –СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-, -СН2-О-СН2- и –СН2-N(СН3)-СН2-, где все метиленовые группы являются незамещенными или одна из этих метиленовых групп замещена метилом или этилом; и R2, R2' и R имеют значения, указанные в п.1 для формулы (I).

Предпочтительная подгруппа соединений, описываемых формулой (X), состоит из соединений, в которых U обозначает метил или этил.

Еще одна предпочтительная группа соединений, описываемых формулой (X), состоит из соединений, в которых Т обозначает метил или этил.

Следующая предпочтительная подгруппа соединений, описываемых формулой (X), состоит из соединений, в которых R2 и R2' обозначают водород, метил или этил.

Наиболее предпочтительными соединениями среди соединений, описываемых формулой (X) и относящихся к указанным выше предпочтительным подгруппам, являются соединения, в которых радикал Het обозначает пиридил, тиазолил или тетрагидрофурил, который является незамещенным или моно- или дизамещен атомом галогена; прежде всего, 5,6-дихлорпиридин-3-ил, 6-хлорпиридин-3-ил, 2-хлортиазол-5-ил и тетрагидрофуран-3-ил.

Среди соединений, относящихся к указанным подгруппам, предпочтительными являются соединения формулы (I), где R обозначает С120алкил, С220алкенил или С26алкинил и, прежде всего, С620алкил с прямой или разветвленной цепью.

Наиболее предпочтительными с точки зрения его биологической активности является любое соединение, выбранное из группы, включающей соединения 1.001; 1.008; 1.011; 1.012; 1.013; 1.014; 1.015; 1.018; 1.019; 1.020; 1.021; 1.022; 1.054; 1.055; 1.056; 1.057; 1.058; 1.059; 1.060; 1.061; 1.062; 1.063; 1.064; 1.065; 1.066; 1.067; 1.068; 1.069; 1.070; 1.071; 1.072; 1.073; 1.074; 1.075; 1.076; 1.077; 1.078; 1.079; 1.080; 1.081; 1.082; 1.083; 1.084; 1.085; 1.086 и 1.087.

В контексте настоящего описания понятие "паразиты" относится к паразитам из типа членистоногих, прежде всего к кровососущим насекомым. Они включают насекомых, относящихся к следующим отрядам: Lepidoptera, Coleoptera, Homoptera, Heteroptera, Diptera, Thysanoptera, Orthoptera, Anoplura, Siphonaptera, Mallophaga, Thysanura, Isoptera, Psocoptera и Hymenoptera. При этом следует особо отметить вредителей, которые нападают на людей или животных и являются переносчиками патогенов, например мух, таких как Musca domestica, Musca vetustissima, Musca autumnalis, Fannia canicularis, Sarcophaga carnaria, Lucilia sericata, Lucilia cuprina, Hypoderma bovis, Hypoderma lineatum, Chrysomyia сloppyga, Dermatobia hominis, Cochliomyia hominivorax, Gasterophilus intestinalis, Oestrus ovis, Callipora erythrocephala (= падальная муха), Haematobia (= жигалка коровья малая) и комаров, а также кровососущих вредителей, например блох, таких как Ctenocephalides fells и Ctenocephalides canis (кошачьи и собачьи блохи), Xenopsylla cheopis, Pulex irritans, Dermatophilus penetrans, вшей, таких как Damalina ovis, Pediculus humanis, жигалок обыкновенных и оводов лошадей, таких как Stomoxys calcitrans, Haematopota pluvialis, Tabanus nigrovittatus, Chrysops caecutiens, слепней, мух це-це, например относящихся к видам Glossinia, и жалящих насекомых, и, прежде всего, тараканов, таких как Blatella germanica или Blatta orientalis, Periplaneta americana. Указанные паразиты нападают на теплокровных животных, включая сельскохозяйственных животных, таких как коровы, свиньи, овцы и козы, домашняя птица, такая как куры, индейки и гуси, пушных зверей, таких как норки, лисы, шиншиллы, кролики и т.п., а также на домашних животных и комнатных животных, таких как кошки и собаки, и даже люди не могут избежать их нападения.

Равным образом заражение блохами домашних животных и комнатных животных представляет собой для владельца проблему, для которой до сих пор не найдено удовлетворительных решений. Вследствие сложного жизненного цикла блох ни один из известных методов борьбы с блохами не является полностью удовлетворительным, прежде всего потому что большинство известных методов предназначены в основном для борьбы с взрослыми блохами в шерсти животного и совсем не приспособлены для борьбы с различными ювенильными стадиями блох, которые живут не только в шерсти животного, но также и на полу, на коврах, в местах отдыха животного, на стульях, в саду и во всех других местах, с которыми контактирует зараженное животное. Борьба с блохами является дорогостоящей и должна продолжаться в течение длительного периода времени, обычно успех достигается только тогда, когда обрабатывают не только зараженное животное, например собаку или кошку, но также одновременно и все места, посещаемые зараженным животным.

Соединения формулы (I) по изобретению могут применяться индивидуально или в сочетании с другими биоцидами. Например, для повышения эффективности они могут быть объединены с пестицидами с таким же механизмом действия или для расширения спектра действия они могут быть объединены с соединениями с другим механизмом действия. Также может оказаться целесообразным добавлять вещества, обладающие отпугивающими свойствами, так называемые репелленты. Если требуется расширить спектр действия в отношении эндопаразитов, например червей, то соединения формулы (I) предпочтительно объединяют с веществами, обладающими эндопаразитицидными свойствами. Конечно, они могут также применяться в сочетании с антибактериальными агентами. Поскольку соединения формулы (I) являются "имагоцидами", это означает, что они обладают эффективностью, прежде всего, в отношении полностью развившихся стадий паразитов-мишеней, то может оказаться очень выгодным добавление пестицидов, которые эффективны как раз в отношении ювенильных стадий, поскольку таким образом можно бороться с большинством паразитов, наносящих большой экономический ущерб. Кроме того, предпринимаются большие усилия для того, чтобы избежать развития устойчивости. Определенные комбинации могут также обладать синергетическим действием, т.е. в этом случае общее количество применяемого действующего вещества может быть уменьшено, что является желательным с экологической точки зрения. Предпочтительные группы компонентов комбинаций и наиболее предпочтительные компоненты комбинаций приведены ниже, при этом в комбинации в дополнение к соединению формулы (I) можно включать один или несколько компонентов.

Пригодные компоненты для смешения включают биоциды, например перечисленные ниже инсектициды и акарициды, которые обладают различными механизмами действия и которые хорошо известны специалисту в данной области, например ингибиторы синтеза хитина, регуляторы роста; действующие вещества, обладающие таким же механизмом действия, что и ювенильные гормоны (аналоги ювенильных гормонов); действующие вещества, обладающие имагоцидной активностью; инсектициды с широким спектром действия; акарициды и нематоциды с широким спектром действия; а также хорошо известные антигельминтные средства и вещества, отпугивающие насекомых и/или клещей, указанные выше репелленты или детергенты.

Примерами пригодных инсектицидов и акарицидов, которые не ограничивают объем изобретения, являются:

(I) альдикарб;

(II) азинфос-метил;

(III) бенфуракарб;

(IV) бифентрин;

(V) бупрофезин;

(VI) карбофуран;

(VII) дибутиламинтио;

(VIII) картап;

(IX) хлорфлуазурон;

(X) хлорпирифос;

(XI) цифлутрин;

(XII) лямбда-цигалотрин;

(XIII) альфа-циперметрин;

(XIV) зета-циперметрин;

(XV) дельтаметрин;

(XVI) дифлубензурон;

(XVII) эндосульфан;

(XVIII) этиофенкарб;

(XIX) фeнитротион;

(XX) фенобукарб;

(XXI) фенвалерат;

(XXII) формотион;

(XXIII) метиокарб;

(XXIV) гептенофос;

(XXV) имидаклоприд;

(XXVI) изопрокарб;

(XXVII) метамидофос;

(XXVIII) метомил;

(XXIX) мевинфос;

(XXX) паратион;

(XXXI) паратион-метил;

(XXXII) фозалон;

(XXXIII) пиримикарб;

(XXXIV) пропоксур;

(XXXV) тефлубензурон;

(XXXVI) тербуфос;

(XXXVII) триазамат;

(XXXVIII) абамектин;

(XXXIX) фенобукарб;

(XL) тебуфенозид;

(XLI) фипронил;

(XLII) бета-цифлутрин;

(XLIII) силафлуофен;

(XLIV) фенпироксимат;

(XLV) пиридабен;

(XLVI) феназахин;

(XLVII) пирипроксифен;

(XLVIII) пиримидифен;

(XLIX) нитенпирам;

(L) NI-25, ацетамиприд;

(LI) авермектин В1;

(LII) растительный экстракт, обладающий активностью в отношении насекомых;

(LIII) композиция, содержащая нематоды, обладающие активностью в отношении насекомых;

(LIV) композиция, получаемая из Bacillus subtilis;

(LV) композиция, содержащая грибы, обладающие активностью в отношении насекомых;

(LVI) композиция, содержащая вирусы, обладающие активностью в отношении насекомых;

(LVII) АС 303 630;

(LVIII) ацефат;

(LIX) акринатрин;

(LX) аланикарб;

(LXI) альфаметрин;

(LXII) амитраз;

(LXIII) AZ 60541;

(LXIV) азинфос А;

(LXV) азинфос М;

(LXVI) азоциклотин;

(LXVII) бендиокарб;

(LXVIII) бенсултап;

(LXIX) бета-цифлутрин;

(LXX) BPMC;

(LXXI) брофенпрокс;

(LXXII) бромофос А;

(LXXIII) буфенкарб;

(LXXIV) бутокарбоксин;

(LXXV) бутилпиридабен;

(LXXVI) кадусафос;

(LXXVII) карбарил;

(LXXVIII) карбофенотион;

(LXXIX) хлоэтокарб;

(LXXX) хлорэтоксифос;

(LXXXI) хлормефос;

(LXXXII) цис-ресметрин;

(LXXXIII) клоцитрин;

(LXXXIV) клофентезин;

(LXXXV) цианофос;

(LXXXVI) циклопротрин;

(LXXXVII) цигексатин;

(LXXXVIII) деметон М;

(LXXXIX) деметон S;

(ХС) деметон-S-метил;

(XCI) дихлофентион;

(XCII) диклофос;

(XCIII) диэтион;

(XCIV) диметоат;

(XCV) диметилвинфос;

(XCVI) диоксатион;

(XCVII) эдифенфос;

(XCVIII) эмамектин;

(XCIX) эсфенвалерат;

(С) этион;

(CI) этофенпрокс;

(СII) этопрофос;

(CIII) этримфос;

(CIV) фенамифос;

(CV) фенбутатионоксид;

(СVI) фенотиокарб;

(CVII) фенпропатрин;

(CVIII) фенпирад;

(CIX) фентион;

(СХ) флуазинам;

(CXI) флуциклоксурон;

(CXII) флуцитринат;

(CXIII) флуфеноксурон;

(CXIV) флуфенпрокс;

(CXV) фонофос;

(CXVI) фостиазат;

(CXVII) фубфенпрокс;

(CXVIII) НСН;

(CXIX) гексафлумурон;

(СХХ) гекситиазокс;

(CXXI) ипробенфос;

(XXII) изофенфос;

(CXXIII) изоксатион;

(CXXIV) ивермектин;

(CXXV) лямбда-цигалотрин;

(CXXVI) малатион;

(CXXVII) мекарбам;

(CXXVIII) мезулфенфос;

(CXXIX) метальдегид;

(СХХХ) метолкарб;

(CXXXI) милбемектин;

(CXXXII) моксидектин;

(CXXXIII) налед;

(CXXXIV) NC 184;

(CXXXV) ометоат;

(CXXXVI) оксамил;

(CXXXVII) оксидеметон М;

(CXXXVIII) оксидепрофос;

(CXXXIX) перметрин;

(CXL) фентоат;

(CXLI) форат;

(CXLII) фосмет;

(CXLIII) фоксим;

(CXLIV) пиримифос М;

(CXLV) пиримифос А;

(CXLVI) промекарб;

(CXLVII) пропафос;

(CXLVIII) протиофос;

(CXLIX) протоат;

(CL) пирахлофос;

(CLI) пирадафен-тион;

(CLII) пиресметрин;

(CLIII) пиретрум;

(CLIV) RH 5992;

(CLV) салитион;

(CLVI) себуфос;

(CLVII) сульфотеп;

(CLVIII) сульпрофос;

(CLIX) тебуфенпирад;

(CLX) тебупиримфос;

(CLXI) тефлутрин;

(CLXII) темефос;

(CLXIII) тербам;

(CLXIV) тетрахлорвинфос;

(CLXV) тиафенокс;

(CLXVI) тиодикарб;

(CLXVII) тиофанокс;

(CLXVIII) тионазин;

(CLXIX) турингиенсин;

(CLXX) тралометрин;

(CLXXI) триартен;

(CLXXII) триазофос;

(CLXXIII) триазурон;

(CLXXI V) трихлорфон;

(CLXXV) трифлумурон;

(CLXXVI) триметакарб;

(CLXXVII) вамидотион;

(CLXXVIII) ксилилкарб;

(CLXXIX) YI 5301/5302;

(CLXXX) зетаметрин;

(CLXXXI) DPX-MP062;

(CLXXXII) RH-2485;

(CLXXXIII) D 2341;

(CLXXXIV) XMC (3,5-ксилиметилкарбамат),

(CLXXXV) луфенурон

(CLXXXVI) флуазурон

(CLXXXVII) метопрен

(CLXXXVIII) гидропрен

(CLXXXIX) феноксикарб

(СХС) хлорфенапир или

(CXCI) спиносад

Примеры приемлемых антигельминтозных средств, которые не ограничивают объем изобретения, приведены ниже, некоторые из приведенных в качестве примеров соединений помимо антигельминтозной активности также обладают инсектицидными и акарицидными свойствами и в некоторых случаях уже были включены в приведенный выше перечень:

(А1) празиквантел = 2-циклогексилкарбонил-4-оксо-1,2,3,6,7,11b-гексагидро-4Н-пиразино [2,1-α] изохинолин

(А2) клозантел = 3,5-дийод-N-[5-хлор-2-метил-4-(а-циано-4-хлорбензил)фенил]салициламид

(A3) триклабендазол = 5-хлор-6-(2,3-дихлорфенокси)-2-метилтио-1Н-бензимидазол

(А4) левамизол = L-(-)-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо[2,1b] тиазол

(А5) мебендазол = метиловый эфир (5-benzoyl-1Н-бензимидазол-2-ил)карбаминовой кислоты

(А6) омфалотин = макроциклический продукт ферментации гриба Omphalоtus olearius, описанный в WO 97/20857

(А7) абамектин = авермектин В1

(А8) ивермектин = 22,23-дигидроавермектин В1

(А9) моксидектин = 5-O-деметил-28-дезокси-25-(1,3-диметил-1-бутенил)-6,28-эпокси-23-(метоксиимино)милбемицин В

(А10) дорамектин = 25-циклогексил-5-O-деметил-25-де(1-метилпропил)апвермектин А1а

(А11) милбемектин = смесь милбемицина A3 и милбемицина А4

(А12) милбемипиноксим = 5-оксим милбемектина

Примерами пригодных веществ, обладающих репеллентными свойствами (репеллентов или детергентов), которые не ограничивают объем изобретения, являются:

(R1) DЕЕТ (N,N-диметил-м-толуамид)

(R2) KBR 3023 N-бутил-2-оксикарбонил-(2-гидрокси)пиперидин

(R3) цимизол = N-2,3-дигидро-3-метил-1,3-тиазол-2-илиден-2,4-ксилиден

Эти компоненты для смесей хорошо известны специалистам в данной области. Большинство из них описано в различных изданиях справочника по пестицидам (Pesticide Manual, The British Crop Protection Council, London), a другие описаны в различных изданиях справочника The Merck Index, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey, USA или в патентах. Поэтому в приведенном ниже списке указаны некоторые примеры литературных источников.

(I) 2-метил-2- (метилтио)пропиональдегид-О-метилкарбамоилоксим (альдикарб), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.26;

(II) S-(3,4-дигидро-4-оксобензо[d]-[1,2,3]-триазин-3-илметил)-О,О-диметилфосфордитиоат (азинфос - метил), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.67;

(III) метил-N-[2,3-дигидро-2,2-диметилбензофуран-7-илоксикарбонил(метил)аминотио]-N-изопропил-β-аланинат (бенфуракарб), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.96;

(IV) 2-метилбифенил-3-илметил-(Z)-(1RS)-cis-3-(2-хлор-3,3,3-трифторпроп-1-енил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат (бифентрин), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.118;

(V) 2-трет-бутилимино-3-изопропил-5-фенил-1,3,5-тиадиазин-4-он (бупрофезин), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.157;

(VI) 2,3-дигидро-2,2-диметилбензофуран-7-ил-метилкарбамат (карбофуран), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.186;

(VII) 2,3-дигидро-2,2-диметилбензофуран-7-ил-(дибутиламинотио)метилкарбамат (карбосульфан), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.188;

(VIII) S,S'-(2-диметиламинотриметилен)-бис(тиокарбамат) (картап), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.193;

(IX) 1-[3,5-дихлор-4-(3-хлор-5-трифторметил-2-пиридилокси)фенил]-3-(2,6-дифторбензоил)мочевина (хлорфлуазурон), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.213;

(X) O,O-диэтил-(9-3,5,6-трихлор-2-пиридилфосфортиоат (хлорпирифос), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.235;

(XI) (RS)-α-циано-4-фтор-3-феноксибензил-(1RS,3RS;1RS,3RS)-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат (цифлутрин), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.293;

(XII) смесь (S)-α-циано-3-феноксибензил-(Z)-(1R,3R)-3-(2-хлор-3,3,3-трифторпропенил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат и (R)-α-циано-3-феноксибензил-(Z)-(1R,3R)-3-(2-хлор-3,3,3-трифторпропенил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат (лямбда-цигалотрин), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.300;

(XIII) рацемат, включающий (S)-α-циано-3-феноксибензил-(1R,3R)-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат и (R)-α-циано-3-феноксибензил-(1S,3S)-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат (альфа-циперметрин), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.308;

(XIV) смесь стереоизомеров (S)-α-циано-3-феноксибензил (1RS,3RS,1RS,3RS)-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилата (зета-циперметрин), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.314;

(XV) (S)-α-циано-3-феноксибензил-(1R,3R)-3-(2,2-дибромвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат (дельтаметрин), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.344;

(XVI) (4-хлорфенил)-3-(2,6-дифторбензоил) мочевина (дифлубензурон), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.395;

(XVII) (1,4,5,6,7,7-гексахлор-8,9,10-тринорборн-5-ен-2,3-иленбисметилен)сульфит (эндосульфан), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.459;

(XVIII) α-этилтио-орто-толилметилкарбамат (этиофенкарб), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.479;

(XIX) O,O-диметил-O-4-нитро-m-толилфосфортиоат (фенитротион), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.514;

(XX) 2-втор-бутилфенилметилкарбамат (фенобукарб), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.516;

(XXI) (RS)-α-циан-3-феноксибензил-(RS)-2-(4-хлорфенил)-3-метилбутират (фенвалерат), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.539;

(XXII) S-[формил(метил)карбамоилметил]-O,O-диметил-фосфордитиоат (формотион), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.625;

(XIII) 4-метилтио-3,5-ксилилметилкарбамат (метиокарб), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.813;

(XXIV) 7-хлорбицикло [3.2.0] гепта-2,6-диен-6-илдиметилфосфат (гептенофос), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.670;

(XXV) 1-(6-хлор-3-пиридилметил)-N-нитроимидазолидин-2-илиденамин (имидаклоприд, см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.706;

(XXVI) 2-изопропилфенилметилкарбамат (изопрокарб), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.729;

(XXVII) O,S-диметилфосфорамидотиоат (метамидофос), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.808;

(XXVIII) S-метил-N-(метилкарбамоилокси)тиоацетамидат (метомил), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.815;

(XXIX) метил-3-(диметоксифосфиноилокси)бут-2-еноат (мевинфос), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.844;

(XXX) O,O-диметил-O-4-нитрофенилафосфортиоат (паратион), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.926;

(XXXI) O,O-диметил-O-4-нитрофенил-фосфортиоат (паратион-метил), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.928;

(XXXII) S-6-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-1,3-бензоксазол-3-илметил-O,O-диметил-фосфордитиоат (фозалон), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.963;

(XXXIII) 2-диметиламино-5,6-диметилпиримидин-4-ил-диметилкарбамат (пиримикарб), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.985;

(XXXIV) 2-изопропоксифенилметилкарбамат (пропоксур), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.1036;

(XXXV) 1-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-3-(2,6-дифторбен-зоил)мочевина (тефлубензурон), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.1158;

(XXXVI) 5'-трет-бутилтиометил-O,O-диметил-фосфордитиоат (тербуфос), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.1165;

(XXXVII) этил-(3-трет-бутил-1-диметилкарбамоил-1H-1,2,4-триазол-5-илтио)ацетат, (триазамат), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.1224;

(XXXIII) абамектин, см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.3;

(XXXIX) 2-втор-бутилфенилметилкарбамат (фенобукарб), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.516;

(XL) N-трет-бутил-N'-(4-метилбензоил)-3,5-диметилбензогидразид (тебуфенозид), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.1147;

(XLI) (±)-5-амино-1-(2,6-дихлор-α,α,α-трифтор-пара-толил)-4-трифторметилсульфинилпиразол-3-карбонитрил (фипронил), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.545;

(XLII) (RS)-α-циано-4-фтор-3-феноксибензил(1RS,3RS;1RS,3RS)-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат (бета-цифлутрин), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.295;

(XLIII) (4-этоксифенил)-[3-(4-фтор-3-феноксифенил)пропил]-(диметил)силан (силафлуофен), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.1105;

(XLIV) трет-бутил(Е)-α-(1,3-диметил-5-феноксипиразол-4-илметиленаминоокси)-пара-толуат (фенпироксимат), см. The Pesticide Manual, l1 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.530;

(XLV) 2-трет-бутил-5-(4-трет-бутилбензилтио)-4-хлорпиридазин-3(2H)-он (пиридабен), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.1161;

(XLVI) 4-[[4-(1,1-диметилфенил)фенил]этокси]хиназолин (феназахин), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.507;

(XLVII) 4-феноксифенил-(RS)-2-(пиридилокси)пропиловый эфир (пирипроксифен), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.1073;

(XLVIII) 5-хлор-N-{2-[4-(2-этоксиэтил)-2,3-диметилфенокси]этил}-6-этилпиримидин-4-амин (пиримидифен), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.1070;

(XLIX) (Е)-N-6-хлор-3-пиридилметил)-N-метил-N’-метил-2-нитровинилидендиамин (нитенпирам), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.880;

(L) (E)-N1-[(6-хлор-3-пиридил)метил]-N2-циано-N1-метилацетамидин (NI-25, ацетамиприд), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.9;

(LI) авермектин В1, см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.3;

(LII) растительный экстракт, обладающий активностью в отношении насекомых, прежде всего (2R,6aS,12aS)-1,2,6,6а,12,12а-гексагидро-2-изопропенил-8,9-диметоксихромено[3,4-b]фуро[2,3-h]хромен-6-он (ротенон), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.1097; и экстракт Azadirachta indica, прежде всего азадирахтин, см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London,стр.59; и

(LIII) композиция, содержащая обладающие активностью в отношении насекомых нематоды, предпочтительно Heterorhabditis bacteriophora и Heterorhabditis megidis, см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.671; Steinernema feltiae, cм. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.1115, и Steinernema scapterisci, см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.1116;

(LIV) композиция, получаемая из Bacillus subtilis, cм. The Pesticide Manual, 11 ed. (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.72; или на основе штамма Bacillus thuringiensis за исключением соединений, выделенных из GC91 или из NCTC11821; The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.73;

(LV) композиция, содержащая обладающие активностью в отношении насекомых грибы, предпочтительно Verticillium lecanii, см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.1266; Beauveria brogniartii, cм. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.85; и Beauveria bassiana, см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.83;

(LVI) композиция, содержащая обладающие активностью в отношении насекомых вирусы, предпочтительно Neodipridon Sertifer NPV, см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.1342; Mamestra brassicae NPV, cм. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.759; и вирус Cydia pomonella granulosis, см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.291;

(CLXXXI) 7-хлор-2,3,4а,5-тетрагидро-2-[метоксикарбонил(4-трифторметоксифенил)карбамоил] индол [1,2е] оксазолин-4а-карбоксилат (DPX-МР062, индоксикарб), см. The Pesticide Manual, 11 изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.453;

(CLXXXII) N’-трет-бутил-N’-(3,5-диметилбензоил)-3-метокси-2-метилбензогидразид (RH-2485, метоксифенозид), см. The Pesticide Manual, 11изд., (1997), The British Crop Protection Council, London, стр.1094; и

(CLXXXIII) изопропиловый эфир (N’-[4-метоксибифенил-3-ил]- гидразинкарбоновой кислоты (D 2341), см. Brighton Crop Protection Conference, 1996, 487-493;

(R2) Book of Abstracts, 212th ACS National Meeting Orlando, PL, август 25-29 (1996), AGRO-020. Publisher: American Chemical Society, Washington, D.C. CONEN: 63BFAF.

В соответствии со сделанными выше замечаниями следующий важный объект изобретения представляет собой комбинированные композиции для борьбы с паразитами на теплокровных животных, которые содержат в дополнение к соединению формулы (I) по крайней мере еще одно действующее вещество с таким же или другим механизмом действия и по крайней мере один физиологически переносимый носитель. Настоящее изобретение не ограничено комбинациями из двух компонентов.

В объеме настоящего изобретения предпочтительными являются, например, приведенные ниже комбинации из двух компонентов, цифры в скобках обозначают один из перечисленных выше компонентов комбинации, а номер, указанный после буквы "и", обозначает соединение из приведенных ниже таблиц:

На приведенной ниже реакционной схеме изображен общий процесс получения соединений формулы (I):

Заместители R, R1, R2, R2', X, Y, Т и U, использованные на приведенной выше схеме, имеют значения, указанные для формулы (I); W обозначает уходящую группу; Hal обозначает галоген, такой как фтор. хлор, бром или йод, предпочтительно хлор, бром или йод.

Пригодные для использования в реакциях уходящие группы W в соединениях формул (VI) и (VIII) известны из литературы и они описаны, например, в: Houben-Weyl-Methoden der organischen Chemie, том. Е4-carbonic acid derivatives (стр. 149-165), H. Hagemann (ред.), издательство Georg Thieme, Штуттгарт, 1983. Наиболее предпочтительными уходящими группами являются галоген, предпочтительно йод или хлор; С18алкокси, С18алкилтио, фенокси, N-гидроксисукцинимид, N-гидроксифталимид, имидазол, триазолы и 1-гидроксибензотриазол-N-оксил. Подразумевается, что все уходящие группы, которые содержат алифатические или ароматические кольца, могут быть незамещенными или нести на этих кольцах обычные заместители.

Соединения формулы (XX) являются новыми за исключением 1-(1-хлорэтоксикарбонил)-3-(2-хлор-5-тиатолилметил)-1-метил-2-нитрогуанидина, который описан в ЕР-0471372, а также в JP-A-05 112521. Они обладают спектром пестицидной активности, аналогичным спектру соединений формулы (I). Настоящее изобретение также относится к этим соединениям. Для соединений формулы (XX) предпочтительными заместителями R1, R2, R2', X, Y, Т и U являются те же заместители, которые уже были указаны для предпочтительных подгрупп соединений формулы (I), Hal предпочтительно обозначает фтор или хлор, прежде всего хлор. Вследствие наличия Hal-заместителя эти новые соединения хорошо подходят для дальнейшей дериватизации и, следовательно, для получения паразитицидов, например соединений формулы (I).

Реакции, проиллюстрированные и описанные выше и ниже осуществляют хорошо известным методом, например без использования растворителя, или обычно в присутствии пригодного растворителя или разбавителя или их смеси, взаимодействие проводят при необходимости при охлаждении, при комнатной температуре или при нагревании, например в диапазоне температур от приблизительно -80°С до температуры кипения реакционной среды, предпочтительно от приблизительно -40 до приблизительно +120°С, наиболее предпочтительно от -20 до 40°С и при необходимости в закрытом сосуде под давлением в атмосфере инертного газа и/или в безводных условиях. Наиболее предпочтительные реакционные условия для каждой отдельной стадии реакции могут быть найдены в приведенных ниже пояснениях и в конкретных примерах получения.

Если не указаны конкретные условия, то реагенты в принципе могут быть подвергнуты взаимодействию друг с другом сами по себе, то есть без добавления растворителя или разбавителя, например в расплавленном состоянии. Однако более предпочтительно добавлять инертный растворитель или разбавитель или их смесь. Примеры таких растворителей или разбавителей, которые следует отметить, включают: ароматические, алифатические и алициклические углеводороды и галогенированные углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, мезитилен, тетралин, хлорбензол, дихлорбензол, бромбензол, петролейный эфир, гексан, циклогексан, дихлорметан, трихлорметан, тетра-хлорметан, дихлорэтан, трихлорэтен или тетрахлорэтен; сложные эфиры, такие как этилацетат; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, дипропиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, монометиловый эфир этиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля, диметоксидиэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диохапе; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, этиленгликоль или глицерин; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диэтилформамид, N,N-димeтилaцeтaмид, N-метилпирролидон или триамид гексаметилфосфорной кислоты; нитрилы, такие как ацетонитрил или пропионитрил; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Если рассматриваемую реакцию проводят в присутствии основания, то используемые в избытке основания, такие как триэтиламин, пиридин, N-метилморфолин или N,N-диэтиланилин, также могут служить в качестве растворителя или разбавителя. Если реакцию проводят в присутствии кислотного катализатора, то в качестве растворителя или разбавителя также могут служить используемые в избытке кислоты, например сильные органические карбоновые кислоты, такие как незамещенные или замещенные, например галозамещенные С14алканкарбоновые кислоты, например муравьиная кислота, уксусная кислота или пропионовая кислота. Пригодные растворители для рассматриваемой реакции могут быть найдены в приведенных ниже примерах.

Основания, пригодные для облегчения проведения реакций, в которых необязательно могут применяться основные катализаторы, представляют собой, например, гидроксиды, гидриды, алкилиды, амиды, алканоляты, ацетаты, карбонаты, диалкиламиды или алкилсилиламиды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов; алкиламины, алкилендиамины, свободные или N-алкилированные, насыщенные или ненасыщенные циклоалкиламины, основные гетероциклы, гидроксиды аммония, а также карбоциклические амины. Примерами являются бутиллитий, гидроксид натрия, гидрид натрия, амид натрия, метанолят натрия, ацетат натрия, карбонат натрия, трет-бутанолят калия, гидроксид калия, карбонат калия, гидрид калия, диизопропиламид лития, бис (триметилсилил) амид калия, гидрид кальция, триметиламин, диизопропилэтиламин, триэтилендиамин, циклогексиламин, N-циклогексил-N,N-диметиламин, N,N-диэтиланилин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино) пиридин, хинуклидин, N-метилморфолин, гидроксид бензилтриметиламмония, а также 1,5-диазабицикло[5.4.0]ундец-5-ен (ДБУ). Для замены хлора на йод в соединении формулы (VI) в качестве основания предпочтительно используют карбонат серебра, а в качестве реагента используют йодид натрия.

Более подробно процесс состоит в следующем. Соединения формулы (I) получают либо (а) путем взаимодействия соединения формулы (IX) в апротонном, предпочтительно полярном растворителе в присутствии пригодного основания и при относительно низких температурах с соединением формулы (VIII), либо предпочтительно (b) путем взаимодействия соединения формулы (XX) с кислотой RCOOH и выделения конечного продукта из реакционной смеси, при этом заместители R, R1, R2, R2', X, Y, Т и U имеют значения, указанные для формулы (I); W обозначает уходящую группу; и Hal обозначает галоген, такой как фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно хлор, бром или йод. Реакцию предпочтительно проводят в безводной среде и в атмосфере инертного газа, например азота или аргона. Указанные реакции осуществляются в течение периода времени от нескольких минут до нескольких часов.

Предпочтительный вариант осуществления заключается в следующем. Соединение формулы (IX) сначала растворяют в безводном апротонном полярном растворителе и затем при относительно низкой температуре, например при температуре окружающей среды или более низкой температуре, добавляют эквимолярное количество одного из описанных выше пригодных оснований, например гидрида натрия, и смесь перемешивают еще в течение небольшого промежутка времени при этой же температуре. Затем добавляют порциями, например добавляют по каплям, эквимолярное количество соединения формулы (VIII), растворенного в этом же растворителе, и продолжают перемешивание реакционной смеси еще в течение небольшого промежутка времени при этой же низкой температуре. Затем нейтрализуют весь избыток основания и реакционную смесь перемешивают еще в течение нескольких минут и в конце концов концентрируют. Остаток предпочтительно растворяют в полярном растворителе, таком как этилацет, и необязательно промывают водой, отделяют органическую фазу и сушат над осушителем, например сульфатом или карбонатом щелочного или щелочно-земельного металла, предпочтительно над сульфатом магния или натрия, концентрируют и очищают. Для стадии очистки пригодным методом является хроматография, например, на силикагеле (этилацетат : гексан, 1:1). Соединения формулы (I) обычно получают в форме масел, смол или твердых веществ, которые либо являются бесцветными, либо имеют цвет до темно-желтого. Указанные масла и смолы кристаллизуются через несколько дней или недель, если их хранят, например, в холодильнике при температуре приблизительно от -18 до -25°С.

В контексте настоящего описания относительно низкие температуры означают температуры, близкие к комнатной температуре и ниже, или находящиеся в диапазоне температур приблизительно от +25 до приблизительно -80°С, предпочтительно от комнатной температуры до приблизительно -20°С.

Соединения формулы (IX) являются хорошо известными из литературы или могут быть получены по аналогии с примерами, описанными в литературе. Например, соединения формулы (IX), где Het обозначает пиридил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими атомами галогена, а также метод их получения, описаны в опубликованной заявке на европейский патент ЕР 0302833. Другие соединения формулы (IX) описаны в приведенных ниже патентах, например, в опубликованных заявках на европейский патент 285985; 302389, 376279; 471372; 364844; 493369; 381130; 529680; 163855; 375907; 259738; 386565; 383091 и 590425; US Patents 5063236; 5302605 и 4742060; и также в DE 4207604; GB 2228003 и WO 93/24002.

Соединения формулы (VIII), где R, R2 и R2' имеют значения, указанные для формулы (I), и W обозначает одну из перечисленных выше уходящих групп, могут быть получены путем введения радикала RCOO- в соединение формулы (VI). Для этой цели предпочтительно приготавливают суспензию, содержащую соединение формулы (VI), где Hal обозначает йод, и органическую кислоту R-СООН, например бензойную кислоту, и карбонат серебра в апротонном растворителе, например в толуоле или ксилоле. Суспензию нагревают в течение нескольких часов от приблизительно 50 до приблизительно 100°С, затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают нерастворившиеся компоненты. Фильтрат промывают водой и/или водным раствором хлорида натрия и сушат над обычным осушителем, таким как сульфат магния или натрия. После концентрирования получают соединение формулы (VIII) в форме масла или кристаллического твердого вещества. Обычно не требуется осуществлять дальнейшую очистку перед примененим на следующей стадии.

Получение соединений формулы (VI), где R2 и R2' имеют значения, указанные для формулы (I), W обозначает одну из перечисленных выше уходящих групп и Hal обозначает йод, осуществляют путем замены атомом йода атома хлора в соединении формулы (VI), в котором Hal обозначает хлор. Для этой цели получают суспензию, содержащую соединение формулы (VI), в котором Hal обозначает хлор, эквимолярное количество йодида натрия и бикарбоната натрия в полярном растворителе, таком как ацетон, и перемешивают при слегка повышенной температуре, приблизительно при 40°С, в течение 12-24 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают ацетоном. Фильтрат концентрируют и добавляют диэтиловый эфир и воду. Отделяют органическую фазу и промывают водным раствором сульфита калия, затем промывают водным раствором хлорида натрия и сушат над обычным осушителем, таким как сульфат магния или натрия. После концентрирования получают соединение формулы (VI) в форме бесцветного кристаллического продукта, который отфильтровывают и очищают от остатков растворителя, например, в вакууме. Дальнейшей очистки перед использованием на следующей стадии не требуется.

Соединения формулы (VI) могут быть получены путем растворения соединений формулы (VI), где R2 и R2' имеют значения, указанные для формулы (I), и W обозначает хлор, в галогенированном растворителе, таком как дихлорметан, при низкой температуре, предпочтительно приблизительно 0°С, добавления по порциям раствора соединения формулы H-W и затем перемешивания реакционной смеси при низкой температуре в течение приблизительно 1-3 ч. Затем добавляют воду и отделяют органическую фазу, промывают 1 н. раствором гидроксида натрия, а затем водным раствором хлорида натрия и сушат над осушителем, например сульфатом магния. После концентрирования получают соединение формулы (VI) в форме бесцветного кристаллического продукта, который отфильтровывают и очищают от остатков растворителя, например, в вакууме.

Как показано на приведенной выше реакционной схеме, новые соединения формулы (XX) получают, подвергая взаимодействию соединение формулы (IX) в апротонном, предпочтительно полярном растворителе в присутствии пригодного основания и при относительно низких температурах с соединением формулы (VI), при этом заместители R1, R2, R2', X, Y, Т и U в формулах (XX), (IX) и (VI) имеют значения, указанные для формулы (I); W обозначает уходящую группу; и Hal обозначает галоген, такой как фтор, хлор, бром или йод, и предпочтительно хлор или йод. Соединение формулы (IX) сначала растворяют в безводном апротонном полярном растворителе и затем при относительно низкой температуре, например при температуре окружающей среды или ниже, добавляют эквимолярное количество одного из описанных выше пригодных оснований, например гидрида натрия, и смесь перемешивают еще в течение небольшого промежутка времени при этой же температуре. Затем добавляют по порциям, например, добавляя каплями, эквимолярное количество соединения формулы (VI), растворенного в таком же растворителе, и продолжают перемешивание реакционной смеси при этой же низкой температуре еще в течение небольшого промежутка времени. Затем нейтрализуют весь избыток основания и реакционную смесь перемешивают еще в течение нескольких минут и в конце концов концентрируют. Остаток предпочтительно растворяют в полярном растворителе, таком как этилацет, и необязательно промывают водой, отделяют органическую фазу и сушат над осушителем, например сульфатом или карбонатом щелочного или щелочно-земельного металла, предпочтительно над сульфатом магния или натрия, концентрируют и очищают. Для стадии очистки пригодным методом является хроматография, например, на силикагеле (этилацетат : гексан, 1:1). Соединения формулы (XX) обычно получают в форме масел, смол или преимущественно в форме твердых веществ, которые либо являются бесцветными, либо имеют цвет до темно-желтого.

Примеры получения

Получение предварительных продуктов

Получение карбоновой кислоты (хлорметиловый эфир) (4-нитрофениловый эфир):

Раствор, содержащий 69,6 г 4-нитрофенола и 39,6 г пиридина в 500 мл дихлорметана, добавляют по каплям в течение 30 мин при 0°С к раствору, содержащему 71 г хлорметилхлорформиата в 1000 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение еще 2 ч и затем добавляют 1000 мл Н2O. Органическую фазу промывают, используя каждый раз по 250 мл 1 н. NaOH и водного раствора хлорида натрия, и сушат над MgSO4. После концентрирования растворителя получают 111 г твердого вещества белого цвета, имеющего tпл 61-62°С.

Получение карбоновой кислоты (йодметиловый эфир) (4-нитрофениловый эфир)

34,8 г карбоновой кислоты (хлорметиловый эфир) (4-нитрофениловый эфир), 45,0 г NaI и 2,52 г NаНСО3 суспендируют в 350 мл ацетона и образовавшуюся суспензию перемешивают при температуре 40°С в течение 16 ч. Осадок отфильтровывают и промывают 100 мл ацетона. Фильтрат концентрируют и остаток растворяют в 500 мл диметилового эфира и 100 мл Н2O. Органическую фазу промывают порциями по 100 мл насыщенного раствора дисульфида калия и водного раствора хлорида натрия, сушат над MgSO4 и концентрируют. Получают 47,4 г твердого вещества белого цвета, имеющего tпл 45-46°С.

Получение 4-нитрофеноксикарбонилоксиметилового эфира бензойной кислоты:

0,97 г карбоновой кислоты (йодметиловый эфир) (4-нитрофениловый эфир), 0,55 г бензойной кислоты и 1,24 г Ag2CO3 суспендируют в 30 мл толуола и перемешивают при 80°С в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают осадок. Фильтрат промывают порциями по 15 мл Н2O и водного раствора хлорида натрия, сушат над MgSO4 и концентрируют. Получают 0,75 г целевого продукта в форме твердого вещества белого цвета, имеющего tпл 69-71°С.

Получение карбоновой кислоты (хлорметиловый эфир) (N-гидроксисукпинимидный эфир):

Раствор, содержащий 99,3 г N-гидроксисукцинимида и 55,4 г пиридина в 250 мл дихлорметана, добавляют в течение 60 мин при 0°С к раствору, содержащему 80,6 г хлорметилхлорформиата в 750 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение еще 5 ч и затем добавляют 1000 мл Н2O. Органическую фазу промывают порциями по 250 мл 1 н. NaOH и водного раствора хлорида натрия и сушат над MgSO4. После концентрации растворителя получают 119 г твердого вещества белого цвета, имеющего tпл 103-105°С.

Получение хлорметилового эфира {1-[(6-хлорпиридин-3-илметил) метиламино]-2-нитровинил}метилкарбаминовой кислоты:

6,35 г гидрида натрия добавляют по порциям при 0°С в атмосфере N2 к раствору, содержащему 65 г N-(6-хлорпиридин-3-илметил)-N-метил-N'-метил] -2-нитро-винилидендиамина в 300 мл ДМФ. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и затем по каплям к ней добавляют при -20°С 50 г угольной кислоты (хлорметиловый эфир) (N-гидроксисукцинимидный эфир), растворенной в 200 мл ДМФ. Через 1 ч при -20°С добавляют 250 мл насыщенного раствора NH4Cl и 300 мл этилацетата. Отделяют органическую фазу и промывают 300 мл 1 н. NaOH, 300 мл воды и 300 мл насыщенного раствора хлорида натрия. После сушки над MgSO4, систему растворителей концентрируют и остаток перемешивают при температуре дефлегмации с 300 мл МеОН. После охлаждения до комнатной температуры получают 33,5 г кристаллов беловато-желтого цвета, имеющих tпл 142-143°С.

Получение конечных продуктов

Получение ({1-[(6-хлорпиридин-3-илметил)метиламино]-2-нитровинил}метилкарбамоилокси)метилового эфира бензойной кислоты:

В атмосфере N2 к раствору, содержащему 270 мг N-(6-хлорпиридин-3-илметил)-N-метил-N'-метил]-2-нитровинилидендиамина в 20 мл ДМФ, добавляют 53 мг NaH. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем при -20°С по каплям добавляют 635 мг 4-нитрофеноксикарбонилоксиметилового эфира бензойной кислоты, растворенного в 5 мл ДМФ. После выдерживания в течение 6 ч при -20°С добавляют 1 мл насыщенного раствора NH4Cl и концентрируют систему растворителей. Остаток растворяют в 50 мл этилацетата и промывают 25 мл Н2O. Органическую фазу сушат над MgSO4 и концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле (этилацетат : гексан; 1:1). Получают 450 мг кристаллов беловато-желтого цвета, имеющих tпл 62-63°С.

Получение {1-[(6-хлорпиридин-3-илметил)этиламино]-2-нитровинил} метилкарбамоилокси) метилового эфира 2,2-диметилмасляной кислоты:

Смесь, содержащую 10,9 г хлорметилового эфира {1-[(6-хлорпиридин-3-илметил)этиламино]-2-нитровинил}метилкарбаминовой кислоты, 4,18 г 2,2-диметилмасляной кислоты и 5,39 г карбоната калия в 125 мл ДМФ, перемешивают при температуре 50°С в течение 12 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают и к фильтрату добавляют 250 мл диэтилового эфира и 250 мл 1 н. NaOH. Органическую фазу отделяют и промывают 250 мл воды и 250 мл насыщенного раствора хлорида натрия. После сушки над MgSO4 систему растворителей концентрируют и остаток перемешивают с 200 мл диэтилового эфира и 100 мл гексана. Получают 11,1 г кристаллов белого цвета, имеющих tпл 79-80°С.

Аналогичным образом также можно получить следующие типичные соединения, перечисленные в таблице.

Типичные соединения формулы (I) представлены в таблицах 1-4, тогда как в таблицах 5-8 приведены типичные примеры промежуточных соединений формулы (XX). Однако настоящее изобретение но ограничено представленными типичными примерами.

При создании изобретения было установлено, что путем системного введения, например, путем перорального, чрескожного введения или предпочтительно путем местного нанесения, например, с использованием форм для полива, точечного нанесения или распыления, соединения формулы (I) в количестве, эффективном для борьбы с насекомыми, оказывается возможным существенно уменьшить или полностью предотвратить нападение паразитов на теплокровных животных в течение продолжительного периода времени.

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу борьбы с паразитами, особенно с кровососущими насекомыми, характеризующемуся длительным остаточным действием, и прежде всего к характеризующемуся длительным остаточным действием способу борьбы с блохами.

Соединения формулы (I) отличаются, среди прочего, высокой активностью в отношении блох, они быстро убивают не только взрослых блох, но также опосредованным образом и ювенильные стадии блох. Личинки блох, выплаживающиеся из яиц блох, питаются в основном экскрементами взрослых блох. Поскольку соединения формулы (I) по изобретению убивают взрослых блох очень быстро, то отсутствует необходимое количество экскрементов и у ювенильных стадий оказывается недостаточное количество питательной среды, в результате чего они погибают до достижения взрослой стадии.

Таким образом, настоящее изобретение предпочтительно относится к способу борьбы с паразитами, нападающими на людей, домашних животных, продуктивный скот и комнатных животных, который предусматривает системную или предпочтительно местную обработку теплокровного животного эффективным количеством композиции, включающей по крайней мере одно соединение формулы (I) или его физиологически переносимой соли.

Продолжительное действие соединений формулы (I) по изобретению достигается с помощью различных форм введения, например путем нанесения действующего вещества на подлежащее обработке животное снаружи или путем введения его внутрь организма в форме композиции. В данном случае "в форме композиции" означает, например, использование в форме порошка, таблетки или гранул, в липосомах или в капсуле, в форме эмульсии, пены или спрея, в микрокапсулированной форме или в форме для полива или точечного нанесения. Подразумевается, что все вводимые пероральным путем композиции могут включать в дополнение к обычным веществам, применяемым для приготовления композиции, другие добавки, которые способствуют тому, чтобы животное-хозяин добровольно принимало композицию перорально, например пригодные отдушки и корригенты.

Предпочтительными объектами настоящего изобретения с точки зрения простоты их осуществления являются чрескожное введение, например, путем подкожной или внутримышечной инъекции или введение в форме имплантата композиции, представляющей собой депо, и местное нанесение, например, в форме для полива или намазывания. Другим путем введения является пероральное введение, например, в форме таблетки. Особый интерес представляют собой подкожные и местные формы применения, которые дают высокие результаты.

Чрескожные формы введения включают, например, подкожное, внутримышечное и даже внутривенное введение инъецируемых форм. Помимо обычных шприцев с иглами также можно использовать безыгольные шприцы-инжекторы.

В качестве форм для местной обработки особенно предпочтительными являются композиции для полива или точечного нанесения, однако также может оказаться целесообразной обработка с помощью спреев, мазей, растворов или порошков.

Путем выбора пригодной композиции оказывается возможным усилить способность действующих веществ проникать в живые ткани животного-хозяина и/или сохранять их биологическую доступность. Это важно в том случае, если используются слаборастворимые действующие вещества, для которых необходимо применять определенные средства для повышения растворимости, поскольку в этих случаях общая вода организма животного способна растворять только небольшие количества действующего вещества за определенное время.

Для того чтобы добиться в значительной степени замедленного высвобождения, действующее вещество формулы (I) по изобретению может быть заключено в матриксную композицию, которая физически препятствует преждевременному высвобождению и выведению действующего вещества и сохраняет биологическую доступность действующего вещества. Такую матриксную композицию вводят путем инъекции в организм, например, внутримышечно или подкожно, и она остается там в форме депо, из которого непрерывно высвобождается действующее вещество. Такие матриксные композиции известны специалисту в данной области. Они обычно представляют собой воскообразные полутвердые субстанции, например растительные воски и полиэтиленгликоли, имеющие высокую молекулярную массу, или твердые полимерные композиции, например так называемые микросферы.

Скорость высвобождения действующего вещества из имплантата и, таким образом, промежуток времени, в течение которого имплантат проявляет свое действие, обычно зависит от точности, с которой откалиброван имплантат (от количества действующего вещества в имплантате), от среды, окружающей имплантат и от полимерной композиции, из которой сделан имплантат.

В области ветеринарии известно внесение ветеринарных лекарственных добавок в корм для животных. Обычно сначала приготавливают так называемый премикс, в котором действующее вещество диспергируют в жидкости или оно присутствует в тонкоизмельченной форме в твердых носителях. В норме премикс может содержать в зависимости от требуемой конечной концентрации в корме приблизительно от 1 до 800 мг соединения на 1 кг премикса.

Поскольку соединения формулы (I) по изобретению могут подвергаться гидролизу под действием компонентов корма, их следует заключать в защитный матрикс, например в желатин, перед добавлением в премикс.

Таким образом, объектом настоящего изобретения также является способ борьбы с паразитами путем введения животному-хозяину вместе с кормом соединения формулы (I), которое защищено от гидролиза.

Соединение формулы (I) по изобретению предпочтительно вводят в дозе от 0,01 до 800 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 200 мг/кг, наиболее предпочтительно от 0,5 до 30 мг/кг веса тела животного-хозяина.

Эффективная доза, которая может регулярно вводиться животному-хозяину, составляет от 0,5 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 40 мг/кг веса тела. Введение осуществляют с определенными интервалами времени в зависимости от пути введения и от веса тела.

Общая доза одного и того же действующего вещества может варьироваться в зависимости от вида животного, а также в пределах одного вида животного, поскольку она зависит среди прочего от веса, возраста и конституции животного-хозяина.

При использовании согласно изобретению соединение формулы (I) по изобретению обычно вводят не в чистой форме, а предпочтительно в форме композиции, которая содержит в дополнение к действующему веществу компоненты, способствующие введению, пригодными компонентами являются те, которые переносятся животным-хозяином. Конечно, можно наряду с уничтожением взрослых паразитов согласно изобретению дополнительно применять обычные методы борьбы с ювенильными стадиями блох, хотя последнее не является абсолютно необходимым.

Такие композиции, вводимые согласно изобретению, обычно содержат от 0,1 до 99 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 95 мас.% соединения формулы (I) по изобретению и от 99,9 до 1 мас.%, предпочтительно от 99,9 до 5 мас.%, твердого или жидкого физиологически переносимого носителя, включая от 0 до 25 мас.%, прежде всего от 0,1 до 25 мас.% нетоксичного диспергирующего агента.

Хотя предпочтительно изготавливать поступающие в продажу продукты в виде концентратов, конечный потребитель обычно использует разбавленные композиции.

Такие композиции могут также содержать другие ингредиенты, такие как стабилизаторы, пеногасители, регуляторы вязкости, связующие вещества и прилипатели, а также другие действующие вещества для достижения специальных воздействий.

Известные из ветеринарной практики физиологически переносимые носители, используемые при пероральном, чрескожном и местном введении, могут применяться в качестве адъювантов для композиции. Некоторые примеры приведены ниже.

Приемлемыми носителями являются, в частности, наполнители, такие как сахара, например лактоза, сахароза, маннит или сорбит, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, средний фосфат кальция или вторичный кислый фосфат кальция, а также связующие вещества, такие как крахмальные пасты на основе, например, кукурузного, пшеничного, рисового или картофельного крахмала, желатин, трагакант, метилцеллюлоза и/или при необходимости разрыхлители, такие как указанные выше крахмалы, а также карбоксиметильный крахмал, сшитый поливинилпирролидон, агар, альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Адъюванты представляют собой, в частности, регуляторы текучести и замасливатели, например кремниевую кислоту, тальк, стеариновую кислоту или ее соли, такие как стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль. На ядра драже могут быть нанесены приемлемые необязательно энтеросолюбильные покрытия, для которых среди прочего могут использоваться концентрированные сахарные растворы, которые могут включать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, или растворы для нанесения покрытий в пригодных органических растворителях или в смесях растворителей, или для приготовления энтеросолюбильных покрытий могут использоваться растворы пригодных препаратов целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. В таблетки или в покрытия таблеток могут быть добавлены красители, отдушки или пигменты, например, для целей идентификации или для обозначения различных доз действующего вещества.

Другими фармацевтическими композициями для перорального введения являются желатиновые капсулы с твердым покрытием, а также запечатанные капсулы с мягким покрытием, состоящим из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Желатиновые капсулы с твердым покрытием могут содержать действующее вещество в форме гранул, например, в смеси с наполнителями, такими как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или веществами, улучшающими скольжение, такими как тальк или стеарат магния, и необязательно со стабилизаторами. В капсулах с мягким покрытием действующее вещество предпочтительно растворяют или суспендируют в пригодных жидкостях, таких как жировые масла, парафиновые масла или жидкие полиэтиленгликоли, к которым также могут быть добавлены стабилизаторы. Предпочтительными являются среди прочего капсулы, которые могут быть легко съедены или проглочены без разжевывания.

Методы полива или точечного нанесения предусматривают нанесение соединения формулы (I) на ограниченные области кожи или шерсти, предпочтительно на заднюю часть шеи или вдоль позвоночника животного. Это осуществляют, например, путем нанесения композиции для полива или точечного нанесения с помощью кисти или путем разбрызгивания на сравнительно небольшую область шерсти, с которой действующее вещество распространяется на обширную область шерсти почти автоматически в результате присутствия в композиции компонентов, способствующих распространению, что происходит в результате движения животного.

Композиции для полива или точечного нанесения предпочтительно содержат носители, которые способствуют быстрому распространению по поверхности кожи и в шерсти животного-хозяина, которые обычно называют способствующими распространению маслами. Для этой цели пригодны, например, масляные растворы; спиртовые и изопропаноловые растворы, например растворы 2-октилдодеканола или олеилового спирта; растворы в эфирах монокарбоновых кислот, таких как изопропилмиристат, изопропилпальмитат, щавелевый эфир лауриловой кислоты, олеиловый эфир олеиновой кислоты, дециловый эфир олеиновой кислоты, гексиллаурат, олеилолеат, децилолеат, эфиры капроновой кислоты и насыщенных жирных спиртов с длиной цепи С1218; растворы эфиров дикарбоновых кислот, таких как дибутилфталат, диизопропилизофталат, диизопропиловый эфир адипиновой кислоты, ди-н-адипат или растворы эфиров алифатических кислот, например гликоли. Может оказаться целесообразным также включать диспергирующий агент, применяемый в фармацевтической или косметической промышленности. Примерами являются пирролидин-2-он, N-алкилпирролидин-2-он, ацетон, полиэтиленгликоль и его простые и сложные эфиры, пропиленгликоль или синтетические триглицериды.

Масляные растворы включают, например, растительные масла, такие как оливковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, хвойное масло, льняное масло и касторовое масло. Растительные масла могут также находиться в эпоксидированной форме. Можно также применять парафины и силиконовые масла.

Как правило, композиции для полива или точечного нанесения содержат от 1 до 20 мас.% соединения формулы (I), от 0,1 до 50 мас.% диспергирующего агента и от 45 до 98,9 мас.% растворителя.

Методы полива и точечного нанесения наиболее предпочтительно могут использоваться для стадных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы и свиньи, когда трудно или долго обрабатывать всех животных пероральным путем или путем инъекции. Благодаря своей простоте этот метод, конечно, может также применяться для всех других отдельных животных, включая домашних животных и комнатных животных, и он удобен для владельцев животных, поскольку может применяться часто без специальной помощи ветеринарного хирурга.

Для парентерального и чрескожного введения пригодны масляные растворы или суспензии, для них применяют пригодные липофильные растворители или носители, такие как жировые масла, например кунжутное масло, или эфиры синтетических жирных кислот, например этилолеат, или триглицериды или водные инъецируемые растворы или суспензии, включающие повышающие вязкость вещества, например карбоксиметилцеллюлозу натрия, сорбит и/или декстран, и необязательно стабилизаторы.

Композиции по настоящему изобретению могут быть приготовлены хорошо известными способами, например с помощью обычных процессов смешения, грануляции, нанесения покрытия, растворения или лиофилизации. Например, фармацевтические композиции для перорального введения могут быть получены путем объединения действующего вещества с твердыми носителями, необязательно грануляции образовавшейся смеси и обработки смеси или гранул, если желательно или необходимо, после добавления пригодных эксципиентов с получением таблеток или ядер драже.

Приведенные ниже примеры и формула изобретения служат для иллюстрации описанного выше изобретения, но никоим образом не ограничивают его объем. Температуры даны в градусах Цельсия. В приведенных ниже примерах композиций понятие "соединение формулы (I)" используется для обозначения соединения из таблиц 1-3, прежде всего оно относится к ({1-[(6-хлорпиридин-3-илметил)этиламино]-2-нитровинил} метилкарбамоилокси) метиловому эфиру бензойной кислоты.

Примеры композиций

Пример 1: Таблетки, содержащие 25 мг соединения формулы (I), могут быть приготовлены следующим образом.

Ингредиенты (для 1000 таблеток):

соединение формулы (I) 25,0 г

лактоза 100,7 г

пшеничный крахмал 7,5 г

полиэтиленгликоль 6000 5,0 г

тальк 5,0 г

стеарат магния 1,8 г

деминерализованная вода q.s.

Получение. Сначала все твердые ингредиенты пропускают через сито с размером отверстий 0,6 мм. Затем смешивают вместе действующее вещество, лактозу, тальк и половину крахмала. Вторую половину крахмала суспендируют в 40 мл воды и суспензию добавляют к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 100 мл воды. Образовавшуюся крахмальную пасту добавляют к основной партии и смесь гранулируют, добавляя при необходимости воду. Гранулы сушат в течение ночи при 35°, пропускают через сито с размером отверстий 1,2 мм, смешивают со стеаратом магния и прессуют, получая таблетки размером приблизительно 6 мм, выпуклые с обеих сторон.

Пример 2: Инъецируемый раствор

соединение формулы (I) 0,1-10%, предпочтительно 0,5-5%

неионогенное поверхностно-активное вещество 0,1-30%, предпочтительно 0,5-10%

смесь этанола и пропиленгликоля 60-99%, предпочтительно 85-90%

Пример 3: Инъецируемая суспензия (водная или масляная)

соединение формулы (I) 0,1-20%, предпочтительно 1-10%

неионогенное поверхностно-активное вещество 0,1-20%, предпочтительно 1-10%

вода или растительное масло 60-99%, предпочтительно 85-95%

Пример 4: Масляный инъецируемый раствор

А. Масляный носитель (медленное высвобождение)

соединение формулы (I) 0,1-1,0 г

арахисовое масло до 100 мл

или

В. соединение формулы (I) 0,1-1,0 г

кунжутное масло до 100 мл

Получение. Действующее вещество растворяют при перемешивании и необязательно при слабом нагревании в части масла и после охлаждения раствор доводят до требуемого объема и стерилизуют фильтрацией через пригодный мембранный фильтр с размером пор 0,22 мм.

Пример 5: Раствор для полива

А.

соединение формулы (I) 10%

эпоксидированное соевое масло 5%

олеиловый спирт 85%

В.

соединение формулы (I) 20%

пирролидин-2-он 15%

изопропилмиристат 65%

Можно также добавлять к описанным композициям биологически активные вещества или добавки, которые являются нейтральными по отношению к соединениям формулы (I) и не обладают побочным действием в отношении подлежащего обработке животного, а также минеральные соли и витамины.

Аналогично описанным в примерах 1-8 композициям можно также приготавливать другие композиции, содержащие действующие вещества формулы (I).

Пример 6: Борьба с взрослыми блохами на кошках с помощью композиции, наносимой методом полива

Протокол опыта для каждого тестируемого соединения. Для определения эффективности тестируемых соединений в отношении взрослых половозрелых блох используют четыре группы кошек по две особи в каждой. Каждую кошку заражают 100 кошачьими блохами [Ctenocephalides felis (Bouche)] и обрабатывают дозами по 20 мг действующего вещества на кг веса тела. Обработку осуществляют путем нанесения композиции на ограниченную область задней части шеи кошки. При этом одну группу заражают блохами, но обрабатывают только плацебо, т.е. композицией, не содержащей действующего вещества, и она служит в качестве контроля, вторую группу обрабатывают нитенпирамом в качестве эталонного вещества; остальные две группы получают тестируемые соединения. Оценку эффективности проводят в каждом случае путем вычесывания выживших блох из шерсти животного и сравнения подсчитанного их количества с количеством блох в контрольной группе и в группе, обработанной нитенпирамом. Более подробно метод состоит в следующем. Каждую кошку заражают 100 блохами непосредственно после обработки в день 0. В день +1, каждое животное вычесывают и определяют количество выживших блох; затем выживших блох помещают на ту же кошку и через 24 ч повторяют вычесывание и оценку. Блох, которые выжили через эти 24 ч, не возвращают на кошку. Описанную процедуру повторяют в дни +3, +7, +9, +14, +21, +28, +35, +42, +49, +56 и +63 и таким путем определяют эффективность и продолжительность действия. Эффективность определяют согласно следующей формуле:

Установлено, что соединения формулы (I) по изобретению обладают очень хорошим продолжительным действием. Очень хорошим действием обладают, например, соединения №№1.001, 1.008, 1.011, 1.012, 1.013, 1.014, 1.015, 1.018, 1.020, 1.021 и 1.022. Особенно высоким уровнем продолжительной активности обладают соединения 1.008, 1.011 и 1.012. Полное действие (100%-ная эффективность) наблюдается в течение периода времени, составляющего по крайней мере 7 недель, а по истечении 7 недель эффективность постепенно снижается до 26%. Для сравнения, нитенпирам обладает полным действием (100%-ной эффективностью) только в течение максимум 3 недель. В другом опыте, полностью аналогичном описанному, соединения 1.019, 1.056, 1.057 и 1.058 также проявили такую же очень высокую продолжительную активность, что и указанные выше соединения.

На собаках опыт проводится полностью аналогичным образом. Для изучения полного действия и выявления каких-либо побочных действий после обработки композицией для полива выбирают соединение №1.008 и тестируют его на 11 собаках. Протокол опыта и результаты приведены в примере 7.

Пример 7: Борьба с взрослыми блохами на собаках с помощью соединения №1.008 из таблицы 1. наносимого методом полива

Протокол опыта для каждого тестируемого соединения: для определения эффективности тестируемых соединений в отношении взрослых половозрелых блох используют три группы собак по три особи (1 самец и 2 самки породы гончих) в каждой; одна группа состоит из двух собак (2 самца породы гончих) и служит в качестве контроля. Вся группа опытных животных состоит из 11 гончих возрастом от 1 года до 3,5 лет. Каждую собаку заражают собачьими блохами [Ctenocephalides canis], общее количество которых составляет 100 (50 самцов и 50 самок). Группу 1 обрабатывают дозой 2 мг, группу 2 - дозой 10 мг, а группу 3 - дозой 20 мг действующего вещества на кг веса тела. Обработку осуществляли путем нанесения предназначенной для полива композиции на ограниченную область задней части шеи собаки. Четвертая группа служит в качестве контроля. Эту группу заражают блохами, но обрабатывают только плацебо, т.е. композицией, не содержащей действующего вещества, и она служит для целей контроля. Оценку эффективности проводят в каждом случае путем вычесывания выживших блох из шерсти животного и сравнения подсчитанного их количества с количеством блох в контрольной группе. Более подробно метод состоит в следующем. После обработки тестируемой композицией (день 0) каждую собаку заражают в каждый из следующих дней: +1, +7, +14, +21, +28, +35, +49, +56, +63, +70, +77, +84 и +98 100 блохами. На следующий день каждое животное вычесывают и определяют количество выживших блох. Затем выживших блох помещают на ту же собаку и через 24 ч повторяют вычесывание и оценку. Блох, которые выжили через эти дополнительные 24 ч (на второй день после заражения 100 блохами), не возвращают на собаку. Затем в дни +3, +7, +9, +14, +21, +28, +35, + 42 и т.д. повторяют описанную процедуру и таким путем определяют эффективность и продолжительность действия. Эффективность определяют с помощью формулы, приведенной в примере 6.

Через 79 дней после обработки предназначенной для полива композицией тестируемое соединение обладало 100%-ным действием; его эффективность сохранялась на уровне 98,6% в день, 86 и даже в день 98 оно еще обладало 9 2,3%-ной эффективностью. В то время как у собак из всех трех тестируемых групп не наблюдалось раздражения кожи или каких-либо других нежелательных побочных действий, две собаки в контрольной группе были выведены из программы эксперимента в день 84, поскольку у них были выявлены серьезные аллергические симптомы и раздражение кожи в результате многочисленных укусов блох.

Соответствующие действия наблюдаются также в том случае, когда соединения применяют не в предназначенной для полива форме, а в форме инъецируемого раствора.

Пример 8: Борьба с взрослыми блохами на кошках с помощью подкожной инъекции

Протокол опыта для каждого тестируемого соединения. Для определения эффективности тестируемых соединений в отношении взрослых половозрелых блох используют четыре группы кошек по две особи в каждой возрастом от 1,5 до 4 лет. Каждую кошку заражают 100 кошачьими блохами [Ctenocephalides fells (Bouche)]. Две группы обрабатывают дозами по 20 мг действующего вещества на кг веса тела. Обработку осуществляют путем подкожной инъекции раствора действующего вещества под левую лопатку. При этом одну группу заражают блохами, но обрабатывают только плацебо, т.е. композицией, не содержащей действующего вещества, и она служит в качестве контроля, вторую группу обрабатывают нитенпирамом в качестве эталонного вещества. Оценку эффективности проводят в каждом случае путем вычесывания выживших блох из шерсти животного и сравнения подсчитанного их количества с количеством блох в контрольной группе и в группе, обработанной нитенпирамом. Более подробно метод состоит в следующем. Каждую кошку заражают 100 блохами непосредственно после обработки в день 0. В день +1, каждое животное вычесывают и определяют количество выживших блох; затем выживших блох помещают на ту же кошку и через 24 ч повторяют чесание и оценку. Блох, которые выжили через эти 24 ч, не возвращают на кошку. Описанную процедуру повторяют в дни +3, +7, +9, +14, +21 и +28 и таким путем определяют эффективность и продолжительность действия. Эффективность определяют с помощью той же формулы, что и в предыдущем примере.

Установлено, что соединения формулы (I) по изобретению обладают очень хорошим продолжительным действием после подкожной инъекции. Очень хорошее действие обнаружено, например, для соединений №№1.001, 1.008, 1.011, 1.012, 1.013, 1.014, 1.015, 1.018, 1.020, 1.021 и 1.022. Особенно высокий уровень продолжительной активности выявлен для соединения 1.012. Полное действие наблюдается в течение периода времени, составляющего по крайней мере 20 дней по сравнению с 2 днями при обработке нитенпирамом. Аналогичные опыты на собаках дают абсолютно сопоставимые результаты.

Соединения с 1.059 по 1.087 также дают результаты, очень близкие к тем, которые описаны в примерах 6-8.

В представленном Перечне соединений содержится информация о физических свойствах и биологической активности каждого индивидуального соединения.

Перечень соединений

No.СоединениеФизические свойства (точка плавления в °С):Номер соединения Эффективность против блох + + + - в течение 6-7 неделе; + + - в течение 3-4 недель + - в течение 2 недель162-63
1.018
+++
2Желтая смола
1.012
+++
352-54
1.013
+++
460-61
1.015
++
5106-107
1.005
+
6103-105
1.022
++
772-75
1.020
++
860-61
1.021
++

966-68
1.008
+++
1084-85
1.011
+++
1173-74
1.054
+++
1292-93
1.055
+++
1379-80
1.056
+++
14Смола
1.019
+++
1584-85
1.057
+++
16Масло
+++
17101-103
1.063
++

18Стекло
1.064
++
19110-112
1.065
+
20104-105
1.066
++
21108-111
1.067
+
22118-119
1.068
+
2394-96
1.033
++
24Стекло
1.070
++
25136-137
1.072
++

26Стекло
1.073
+
27112-113
1.074
++
2869-70
1.075
+++
2981-82
1.076
+++
3053-55
1.061
+++
3171-73
1.077
++
3291-93
1.078
+
33107-110
1.079
+
34125-126
1.080
++

35Желтая смола
1.001
++
36105-107
1.081
++
37107-108
1.082
+++
3891-93
1.083
+
3980-82
1.084
++
4095-96
1.085
+
41134-135
1.086
+
42Стекло
1.087
++

Похожие патенты RU2245877C2

название год авторы номер документа
ЦИАНОАЦЕТИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ (ВАРИАНТЫ), КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ БОРЬБЫ С ПАРАЗИТАМИ 2002
  • Дюкре Пьер
  • Гёбель Томас
RU2296119C2
АМИНОГЕТЕРОЦИКЛАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПЕСТИЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2000
  • Дюкре Пьер
  • Бувье Жак
  • Мюллер Урс
RU2259370C2
ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ 2001
  • Дюкрей Пьер
  • Бувье Жак
RU2286775C2
КАРБОНИЛОКСИЦИАНОМЕТИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ (ВАРИАНТЫ), КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ БОРЬБЫ С ПАРАЗИТАМИ 2002
  • Гебель Томас
  • Дюкрей Пьер
RU2296747C2
АМИНОАЦЕТОНИТРИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ БОРЬБЫ С ПАРАЗИТАМИ 2002
  • Дюкрей Пьер
  • Гёбель Томас
RU2293725C2
ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗАМИДОАЦЕТОНИТРИЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ БОРЬБЫ С НЕМАТОДАМИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ 2002
  • Дюкре Пьер
  • Бувье Жак
  • Келлер Маттиас
  • Бергамин Корина
RU2284990C2
ПРИМЕНЕНИЕ ПИРИМИДИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ АНТИПАРАЗИТАРНЫХ СРЕДСТВ 2005
  • Фрюхтель Йёрг
  • Говри Ноэлла
  • Шордерет-Вебер Сандра
  • Кавальеро Таня
  • Бувье Жак
  • Потра Франсуа
RU2379296C2
АМИНОАЦЕТОНИТРИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ БОРЬБЫ С ЭНДОПАРАЗИТАМИ У ТЕПЛОКРОВНОГО ПРОДУКТИВНОГО СКОТА И ДОМАШНИХ ЖИВОТНЫХ 2002
  • Пьер Дюкрей
  • Жак Бувье
RU2282357C2
ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ 2007
  • Боллингер Пьетро
  • Прашад Махавир
  • Рисс Бернар
  • Досон-Кинг Джанет
  • Хистанд Петер С.
  • Лю Юган
  • Кинг Джонатан
  • Шмид Винсан
  • Шюрх Фридрих
RU2430921C2
ПРИМЕНЕНИЕ АМИНОАЦЕТОНИТРИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ В КАЧЕСТВЕ ДЕЙСТВУЮЩЕГО ВЕЩЕСТВА ДЛЯ БОРЬБЫ С ЭНДОПАРАЗИТАМИ У ТЕПЛОКРОВНЫХ ПРОДУКТИВНОГО СКОТА И ДОМАШНИХ ЖИВОТНЫХ, КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ БОРЬБЫ С ЭНДОПАРАЗИТАМИ У ТЕПЛОКРОВНЫХ ПРОДУКТИВНОГО СКОТА И ДОМАШНИХ ЖИВОТНЫХ И СПОСОБ БОРЬБЫ С ЭНДОПАРАЗИТАМИ У ТЕПЛОКРОВНЫХ ПРОДУКТИВНОГО СКОТА И ДОМАШНИХ ЖИВОТНЫХ 2002
  • Дюкрей Пьер
RU2294640C2

Реферат патента 2005 года ЗАМЕЩЕННЫЕ НИТРОВИНИЛАМИНОКАРБАМАТЫ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ БОРЬБЫ С КРОВОСОСУЩИМИ НАСЕКОМЫМИ

Описываются новые соединения формулы (X)

где R1 обозначает –CH2-Het; R обозначает С120алкил, который является незамещенным, или обозначает С120алкил, который замещен одним или несколькими фенилами, или обозначает фенил, который является незамещенным или замещен C16алкилом, или обозначает C16алкил, который замещен циклогексилом, или обозначает С37циклоалкил, который является незамещенным или имеет один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей галоген и C16алкил, или обозначает бифенил, или обозначает феноксифенил; Т и U каждый независимо друг от друга обозначает C16алкил, R2, R2' обозначает водород, Het обозначает пиридил, который замещен одним атомом галогена. Описывается способ получения соединения формулы (X) взаимодействием соединения формулы (XX) с кислотой RCOOH и выделением конечного продукта из реакционной смеси, при этом заместители R, R1, R2, R2', Т и U имеют значения, указанные для формулы (X), Hal обозначает галоген.

Описывается также паразитицидная композиция для борьбы с кровососущими насекомыми. Технический результат - соединения обладают паразитицидной активностью, характеризующейся выраженным продолжительным действием. 3 с. и 8 з.п. ф-лы., 8 табл.

Формула изобретения RU 2 245 877 C2

1. Соединение формулы (X)

где R1 обозначает –CH2-Het;

R обозначает С120алкил, который является незамещенным, или обозначает С120алкил, который замещен одним или несколькими фенилами, или обозначает фенил, который является незамещенным или замещен С16алкилом, или обозначает C16алкил, который замещен циклогексилом, или обозначает С37циклоалкил, который является незамещенным или имеет один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей галоген и C16алкил, или обозначает бифенил, или обозначает феноксифенил;

Т и U каждый независимо друг от друга обозначает C16алкил,

R2 обозначает водород;

R2' обозначает водород;

Het обозначает пиридил, который замещен одним атомом галогена.

2. Соединение формулы (X) по п.1, где R обозначает незамещенный С120алкил и другие заместители имеют значения, указанные для формулы (Х) в п.1.3. Соединение формулы (X) по п.2, где гетероциклил в R1 является 6-хлорпиридин-3-илом и другие заместители имеют значения, указанные для формулы (X) в п.1.4. Соединение формулы (X) по п.2, где U обозначает метил или этил и другие заместители имеют значения, указанные для формулы (X) в п.1.5. Соединение формулы (X) по одному из п.п.2 и 3, где Т обозначает метил или этил и другие заместители имеют значения, указанные для формулы (X) в п.1.6. Соединение по п.2, где R обозначает прямую или разветвленную цепь С620алкила.7. Соединение по п.2, выбранное из группы, включающей

{{1-[(6-[6-хлорпиридин-3-илметил)этиламино]-2-нитровинил} метилкарбамоилокси}метиловый эфир 2,2-диметилмасляной кислоты;

{{1-[(6-[6-хлорпиридин-3-илметил)этиламино]-2-нитровинил} метилкарбамоилокси}метиловый эфир 2-n-пропилпентановой кислоты;

{{1-[(6-[6-хлорпиридин-3-илметил)этиламино]-2-нитровинил} метилкарбамоилокси}метиловый эфир 2,2-диметилпентановой кислоты;

{{1-[(6-[6-хлорпиридин-3-илметил)этиламино]-2-нитровинил} метилкарбамоилокси}метиловый эфир n-гептановой кислоты;

{{1-[(6-[6-хлорпиридин-3-илметил)этиламино]-2-нитровинил} метилкарбамоилокси}метиловый эфир 1-метилпентановой кислоты.

8. Способ получения соединения формулы (X) по одному из п.п.1-7, предусматривающий взаимодействие соединения формулы (XX)

с кислотой RCOOH и выделение конечного продукта из реакционной смеси, при этом заместители R, R1, R2, R2', Т и U в формулах RCOOH и (XX) имеют значения, указанные для формулы (X), Hal обозначает галоген.

9. Паразитицидная композиция для борьбы с кровососущими насекомыми, содержащая соединение формулы (X) по одному из п.п.1-7 и по крайней мере один физиологически переносимый носитель.10. Паразитицидная композиция для борьбы с кровососущими насекомыми по п.9, содержащая от 0,1 до 99 мас.% соединения формулы (X) по п.1 и от 99,9 до 1 мас.% твердого или жидкого физиологически переносимого носителя, включающего от 0 до 25 мас.% нетоксичного диспергирующего агента.11. Паразитицидная композиция для борьбы с кровососущими насекомыми по п.9 или 10, представляющая собой композицию, предназначенную для полива или точечного нанесения.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2005 года RU2245877C2

US 4742060, 03.05.1998
Полимерная композиция 1973
  • Миндлин Яков Ильич
  • Чубарова Галина Викторовна
  • Захарова Александра Алексеевна
  • Молотова Валентина Алексеевна
  • Малова Нина Евгеньевна
  • Каганов Лев Натанович
SU471372A1
Дорожная спиртовая кухня 1918
  • Кузнецов В.Я.
SU98A1
СПОСОБ БОРЬБЫ С БЛОХАМИ У ДОМАШНИХ ЖИВОТНЫХ И СРЕДСТВО ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ПОРАЖЕНИЯ ДОМАШНИХ ЖИВОТНЫХ БЛОХАМИ 1992
  • Томас Фридель[Au]
  • Эрик Вильям Моизес[Ch]
  • Оливиер Тинембарт[Ch]
  • Петер Майенфиш[Ch]
  • Лауренц Гселл[Ch]
RU2106088C1

RU 2 245 877 C2

Авторы

Гёбель Томас

Хумберт-Дроц Элиане

Шварценбах Маурицио

Даты

2005-02-10Публикация

1999-11-15Подача