Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым азатиабензоазуленовым производным формулы I, их получению, применению новых соединений для приготовления фармацевтических композиций, применению новых соединений и композиций для лечения артрита и родственных артриту состояний, а также для облегчения боли у животных и людей. Более конкретно настоящее изобретение относится к фармацевтическим, предпочтительно ветеринарным композициям, и способам снижения воспаления и боли, ассоциированной с острым или хроническим воспалением частей тела, прежде всего суставов, которое связано с повреждением или артритическими состояниями или другими болезненными состояниями.
Домашние животные, так же как и человек, страдают от боли, связанной с различными факторами, такими как: воспалительные и дегенеративные процессы, а также травма и хирургическое вмешательство. Боль обладает защитной функцией, позволяющей избегать потенциально опасных обстоятельств и способствующей процессам заживления. Общее устранение болевых ответов не является основной задачей, однако существует реальная необходимость контролировать боль у домашних животных, а также у человека по причинам гуманного и этического характера, а также по экономическим причинам. Гуманные и этические причины являются очевидными. С точки зрения экономики животные, например скаковые лошади или продуктивный скот, такой как свиньи или жвачные животные, которые испытывают несильную боль или дискомфорт, не осуществляют в полной мере свои функции. Остеоартрит представляет собой заболевание, особенно важное для собак, кошек и лошадей. Причины этого заболевания являются комплексными и включают факторы, связанные со структурой и возрастом, которые вызывают повышенное изнашивание и старение суставов, а также процессы дегенерации, такие как дисплазия тазобедренного и локтевого сустава и рассекающий остеохондроз. Причиной указанных состояний является сложная совокупность генетических, связанных с питанием и контролирующих факторов. Остеоартрит приводит к заметной несильной боли у собак и кошек, а также у человека. Другой более редкой причиной постоянной серьезной артритической боли является аутоиммунное заболевание, ревматоидный артрит. Это заболевание описано у видов домашних животных, но его встречаемость существенно ниже по сравнению с остеоартритом. Помимо боли, характерной для этих заболеваний, они имеют также выраженный дегенеративный компонент. Воспалительные процессы в структуре сустава приводят к высвобождению целого ряда провоспалительных медиаторов, таких как цитокины интерлейкин 1 и фактор некроза опухоли, и матриксные металлопротеиназы (ММР) и другие протеиназы. Эти факторы поддерживают дегенерацию и воспаление. Конечным результатом является цикл вредоносных процессов, которые приводят к постоянному прогрессированию заболевания.
Артрит представляет собой общее понятие, относящееся к аномальным изменениям в суставе. Причиной артрита может быть деструкция ткани сустава после воспаления, в результате врожденных дефектов структурного строения и в результате стресса и травмы поверхности сустава и поддерживающих структур. Вероятно, нарушение иммунной системы может приводить к воспалению и дегенерации ткани сустава. В наиболее часто встречающихся случаях дисплазии тазобедренного сустава артрит частично является следствием аномальной конформации и несоосности точек напряжения тазобедренного сустава. На хрящ оказывается вредное воздействие, и он изнашивается быстрее, чем может произойти его регенерация. Костный слой, подстилающий снизу хрящ, может обнажаться и воспаляться; суставная капсула, окружающая сустав, утолщается, становится менее эластичной и более чувствительной. Кровеносные сосуды, подходящие и отходящие от области сустава, расширяются, и сустав становится опухшим и воспаленным. Эластичные ткани сустава делаются жесткими, в них могут возникать отложения кальция и нервные окончания передают болевые сигналы в головной мозг. Подвижность становится все более и более ограниченной из-за дегенерации сустава, и дискомфорт и боль заставляют пациента меньше пользоваться этим суставом. К сожалению, пониженное использование дополнительно усиливает проблемы, связанные с артритом, поскольку после этого пациенты прибавляют в весе, а продолжающееся неупотребление дополнительно ограничивает подвижность сустава.
С учетом комплексности симптомов, связанных с различными типами артрита и воспалительного заболевания, все еще сохраняется необходимость в композициях, которые включают болеутоляющие и противовоспалительные компоненты, а также компоненты, предназначенные для защиты от стираемости соединительной ткани и поддержания ее производства. С учетом различных побочных действий современных терапий существует также необходимость в композициях, которые позволяют избегать побочных действий типа диспепсии, язвы и желудочно-кишечного кровотечения и которые предназначены как для кратковременного, так и продолжительного лечения.
Наиболее часто встречающимися воспалительными заболеваниями скелетно-мышечной системы являются: артрит (остеоартрит и ревматоидный артрит человека и домашних и животных) и болезнь ладьевидной кости, которой страдают главным образом лошади.
Артрит представляет собой заболевание, поражающее суставы. Существует несколько форм этого заболевания, но наиболее распространенными являются остеоартрит и ревматоидный артрит. Все формы артрита встречаются у человека и животных, кроме человека. Кроме того, известно много общих небольших болей, которые не связаны с артритом, а являются результатом повреждения, растяжения или воспаления сухожилий и связок и их относят к ревматизму мягких тканей.
Ревматизм мягких тканей: Название относится к тупым болям или болям, связанным со структурами, которые окружают сустав, такими как сухожилия, мышцы, синовиальные сумки и связки. Причиной этого комплекса заболеваний могут являться механические факторы, такие как чрезмерное или неправильное использование указанных структур, или они являются характерной особенностью заболевания артритом. Артрит относится к воспалению в суставе, которое вызывает боль, опухание и повышенную температуру вокруг сустава, и он часто сопровождается трудностями, связанными с использованием сустава. Артрит может приводить к повреждению в суставе. Это повреждение может быть локальным, когда боль ощущается в одной области, или генерализованным, когда боль ощущается либо во всем теле, либо во многих частях тела. Ревматизм мягких тканей встречается не только у людей, но он является также серьезной проблемой у престарелых комнатных животных типа кошек, но прежде всего собак. Диагностирование этого заболевания у животных является более сложным, чем у людей, у которых могут быть обнаружены следующие обычные зоны локализации ревматизма мягких тканей:
- Щелкающий палец: боль чувствуется в пораженном пальце, при этом иногда ощущается щелканье, распространяющаяся - возникающая при длительной работе руками.
- Тендосиновит Де Кервена: боль чувствуется вдоль внешней стороны большого пальца кисти и вдоль запястья - часто встречается у матерей маленьких детей.
- «Теннисный локоть»: боль чувствуется вдоль внешней стороны локтя, возникая при интенсивной физической нагрузке, включая чрезмерное растягивание верхней конечности.
- Тендинит вокруг плечевой области: боль возникает в определенных точках при движении, прежде всего при поднятии верхней конечности или при доставании спины.
- Вертлужный бурсит: боль чувствуется на внешней стороне тазобедренного сустав и вдоль бедра в результате воспаления синовиальной сумки снаружи тазобедренного сустава.
- Коленный бурсит: вокруг коленного сустава находится несколько синовиальных сумок, которые могут воспаляться при давлении, т.е. при продолжительном стоянии на коленях, или в связи с артритом.
- Боль в пятке: может являться результатом воспаления Ахиллесова сухожилия или ткани под пяткой. В обоих случаях возникает боль и одеревенение вначале движения и боль при продолжительном стоянии или подъеме.
- Передний отдел стопы: бурситы большого пальца стопы могут вызывать боль по бокам переднего отдела стопы.
Опасными признаками ревматизма мягких тканей являются, например, следующие признаки: сустав красный, опухший, болезненный и в нем затруднено движение, мышцы уменьшены; кость выглядит искривленной;
появление сыпи, лимфатические узлы увеличены; развитие лихорадки и озноба и потеря веса.
Остеоартрит (ОА) представляет собой распространенное заболевание, которое развивается в том случае, когда выстилка суставов не может поддерживать нормальную структуру, что приводит к боли и снижению подвижности. Это связано со старением и повреждением (это относится к так называемому связанному с «изнашиванием-и-старением» артритом) и может представлять собой вторичное заболевание, связанное с многочисленными другими состояниями. Однако в большинстве случаев истинная причина остается неизвестной. Это дегенеративное заболевание, которое наиболее часто поражает пальцы, шею, нижнюю часть спины, бедра, колени и другие суставы. Его наиболее частой причиной являются возраст и случаи повреждения суставов, чрезмерная нагрузка на суставы и избыточный вес. Например, в США более 20 миллионов человек страдают остеоартритом. Это состояние развивается к 65 годам более чем у 50% людей.
Остеоартрит является распространенным заболеванием не только человека, но оно также хорошо известно у собак. Оно является наиболее частой причиной хронической боли у собак, из-за артритической боли примерно 1 из 5 взрослых собак не может прыгать, подниматься по лестницам и т.д. Много случаев остеоартрита связано с ошибками, возникающими при содержании щенков. Травма суставов может являться также предшественником дегенеративных изменений суставов, возникающих на более поздней стадии жизни. Это хроническое прогрессирующее заболевание характеризуется дегенерацией суставного хряща и деструкцией или изменениями в субхондральной кости и синовиальной жидкости. Современные терапии, основанные на применении нестероидных противовоспалительных лекарственных средств и агентов, таких как гиалуроновая кислота, вероятно, не обладают существенной эффективностью с точки зрения замедления развития заболевания. Остеоартрит часто встречается у престарелых кошек, но его часто можно обнаружить у кошек в молодом и среднем возрасте, если животные страдают сильным заболеванием, или при некоторых типах травм суставов.
Ревматоидным артритом страдает около 2 миллионов человек, более 60% из них - женщины. Любой человек может заболеть ревматоидным артритом, включая детей и стариков. Однако болезнь, как правило, начинается в молодом или среднем возрасте. Среди больных РА людей количество женщин и мужчин находится в соотношении 3: 1. В США примерно один процент популяции или 2,5 миллиона человек страдают ревматоидным артритом. Болезнь может начаться в любом возрасте, но, как правило, возникает в возрасте между 20 и 45 годами. Характерными симптомами воспалительного артрита является опухание и боль одного или нескольких суставов. Пораженные суставы часто теплее, чем другие суставы организма. Ригидность суставов при утреннем вставании или после некоторого отдыха является широко распространенными и иногда является первым симптомом.
Ревматоидный артрит встречается не только у людей, но также часто и у комнатных животных. Это состояние может встречаться у кошек и собак любого возраста. Видимыми симптомами являются: нежелание идти на прогулку, пониженная подвижность, прихрамывание или использование преимущественно одной стороны тела, апатия, лихорадка, потеря аппетита, заметная боль и дискомфорт.
Заболевание ладьевидной кости (NBD) представляет собой осложненное заболевание, как правило, вызывающее хромоту у лошадей. Заболевание приводит к дегенеративным изменениям ладьевидной кости, хряща и глубоко расположенного пальцевого сухожилия-флексора. Часто болезнь затрагивает в основном хрящ и сухожилия, а не кость. NBD можно лечить сложными методами, но тем не менее практически всегда она приводит к потере пораженной этим заболеванием, но в остальном здоровой лошади. NBD поражает все породы лошадей и, как правило, возникает у 6-12-летних лошадей. NBD начинается бессимптомно, но это заболевание можно точно выявлять уже на той стадии, на которой у лошади еще не проявляются симптомы.
NBD, как правило, поражает только передние ноги лошади, наиболее часто поражает лошадей типа гунтеров (верховая лошадь для охоты), имеющих вес от среднего до большого, которых содержат в качестве рабочих лошадей, она реже поражает скаковых лошадей или конкурных лошадей и является очень редкой у пони. Факторами, которые могут влиять на это, являются вес лошади относительно размера ее копыта, а кроме того, защита от болезни ладьевидной кости может связана с той длительной, постоянной тренировкой, которую проводят с участвующими в соревнованиях животными и которую находящиеся на подножном корму пони выполняют естественным образом.
Патофизиология NBD пока остается невыясненной. Среди многочисленных теорий, касающихся этиологии этого заболевания, две заслуживают особого внимания: с одной стороны, плохая циркуляция в ноге, а с другой стороны, изменения в биохимических свойствах ноги, т.е. ладьевидной кости лошадей. Соответственно известно два основных метода лечения, которые часто используют: принятие факта, что основа заболевания является биохимической, требует соответствующих ветеринарных мер, а также хирургических методов. С другой стороны, теория, в основе которой лежит предположение о циркуляции крови, скорее предполагает лечение лошади лекарственными средствами с целью улучшения циркуляции крови в ладьевидной кости, но также в окружающей ткани. В этой связи сделаны попытки достичь улучшения с помощью антикоагулянтов, например варфарина. Воспаление пораженной кости лечат также с помощью стероидных и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств. Однако эти методы обеспечивают лишь частичный успех, их эффективность трудно оценивать, они тщательно разработаны, однако при этом стойкое выздоровление с их использованием не достигается. Таким образом, все еще существует необходимость в решении указанной проблемы.
Поскольку к настоящему времени не существует приемлемой модели NBD, ветеринарные композиции, предлагаемые в изобретении, следует оценивать на лошадях, страдающих указанным заболеванием.
Кроме NBD, все перечисленные выше болезни встречаются не только у людей, но также и у других животных. Старые животные имеют более высокий риск развития одной или нескольких указанных болезней. Прежде всего популяция комнатных животных становится все старше и старше, и поэтому существует реальная необходимость в ранней диагностики заболевания и его соответствующем лечении.
Все указанные состояния и воздействия являются предметом постоянного исследования, направленного на усовершенствование лечения, которое способствует облегчению боли и модификации болезни, но не сопровождается побочными действиями, такими как поражение слизистой оболочки желудка и кишечника.
Боль и воспаления характерны также для других состояний, поражающих виды домашних животных, прежде всего инфекционных болезней, состояний после травм и хирургического вмешательства, и эту боль также требуется лечить.
Современные лекарственные средства, которые применяют для воздействия на боль и для облегчения боли, разделяют на две основные категории. К первой относятся опиаты и производные опиатов. Они являются сильными болеутоляющими средствами, но они имеют тенденцию к относительно короткой продолжительности действия и для них характерен ряд нежелательных побочных действий, таких как сонливость и склонность к запору. Другим фактором, который следует учитывать при применении опиатов, является то, что их применением можно злоупотреблять, и их нежелательно использовать в амбулаторной практике. Вторая группа болеутоляющих средств, нашедшая широкое применение, представляет собой нестероидные противовоспалительные средства (НСПВС), наиболее характерными представителями которых являются ингибиторы циклооксигеназы (СОХ). Эти лекарственные средства ингибируют производство простагландина (PG) и других эйкозаноидов путем ингибирования фермента СОХ. Для первого поколения ингибиторов СОХ, таких как ибупрофен и диклофенак, характерны возникающие в некоторых случаях выраженные и очень серьезные побочные действия в отношении желудочно-кишечного тракта и почек. Воздействия на желудочно-кишечный тракт являются особенно выраженными у собак и кошек и могут быть фатальными. Это делает эти средства непривлекательными для применения в ветеринарии и их фактически нельзя использовать при хронических состояний, таких как остеоартрит. Для новых лекарственных средств, которые являются избирательными ингибиторами СОХ 2, характерно в определенной степени решение этих проблем, поскольку они ингибируют фермент СОХ, который индуцируется при воспалительных процессах, и не оказывают воздействие на СОХ 1, который конститутивно экспрессируется в желудочно-кишечном тракте и обладает защитным действием. Однако из современных данных известно, что эти лекарственные средства при применении для лечения человека тем не менее обладают определенным воздействием на желудочно-кишечный тракт. Резонно ожидать, что проблемы подобного рода могут возникать и у собак, и кошек.
По всем указанным причинам существует выраженная необходимость в создании болеутоляющих средств с новым механизмом действия, предназначенных для облегчения боли у многочисленных различных видов животных, а также человека, прежде всего предназначенных для длительного применения, в частности на комнатных животных типа собак и кошек. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, не относятся ни к опиатам, ни к ингибиторам СОХ и удовлетворяют указанным требованиям. Они существенно лучше переносятся животными, прежде всего кошками и собаками, чем ингибиторы СОХ.
Артрит, как указано выше, представляет собой прогрессирующее хроническое дегенеративное заболевание. Лекарственные средства, воздействующие на медиаторы, которые участвуют в этом процессе, могут оказывать непосредственное действие на этот патологический процесс и замедлять или даже прекращать развитие заболевания. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут действовать указанным образом, помимо их активности в качестве болеутоляющих средств.
Для получения требуемого действия соединения, предлагаемые в изобретении, можно применять индивидуально или в сочетании с другим агентом, таким как полисульфатированный гликозаминогликан (PSGAG) или нутрицетики, такие как глюкозамин.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к синтезу нового класса соединений, т.е. азатиабензоазуленовых производных формулы I, как они описаны ниже, которые обладают благоприятным действием в отношении профилактики и терапии широкого спектра воспалительных заболеваний. При создании изобретения неожиданно было установлено, что введение соединения формулы 1 или фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества соединения формулы I, человеку или животному, кроме человека, страдающему одним или несколькими из указанных выше заболеваний, приводит к значительному и продолжительному повышению качества жизни и выраженному снижению боли, вызываемой заболеванием. С помощью радиографических исследований удалось доказать, что соединения и композиции, предлагаемые в изобретении, не только обладают благоприятным действием в отношении симптомов, но фактически действуют в качестве агентов, модифицирующих заболевание, т.е. обладают реальным излечивающим действием. При создании изобретения также неожиданно было установлено, что композиция, предлагаемая в изобретении, оказывает благоприятное воздействие на болезнь ладьевидной кости (NBD) у лошадей. Наиболее важным преимуществом предлагаемых в изобретении соединений и фармацевтических композиций, которые содержат указанное соединение, является их высокая эффективность и возможность их долговременного применения без побочных воздействий на подлежащего лечению человека или животного, прежде всего собак. Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, оказывают очень благоприятное воздействие на формирование костей и хрящей. Неожиданно было установлено, что эти композиции не оказывают нежелательные побочные действия на комнатных животных, прежде всего на собак, которые обнаружены после лечения НСПВС, например диклофенаком.
В принципе указанному лечению можно подвергать человека и животных, кроме человека. Понятие «животное, кроме человека» включает сельскохозяйственных животных, в частности коров, свиней, овец и коз, домашнюю птицу, в частности кур, индеек и гусей, специально разводимых пушных зверей, например норок, лисиц, шиншилл, кроликов и т.п., а также домашних и комнатных животных, в частности кошек и собак. Наиболее предпочтительными животными, для которых предназначено лечение, являются комнатные животные типа собак и кошек, прежде всего собаки, страдающие одним или несколькими указанными выше заболеваниями. Одна из важных групп животных, для которых предназначено лечение, являются престарелые комнатные животные, прежде всего старые кошки и собаки, предпочтительно старые собаки. Другой предпочтительной группой, для которой предназначено лечение, являются копытные животные, включая диких и одомашненных животных, таких как антилопы, верблюды, крупный рогатый скот, олени и лоси, ослы, жирафы, козы, ламы и альпаки, гиппопотамы, лошади, американские лоси, окапи, свиньи, носороги, нарвалы, бородавочники и зебры, но прежде всего крупный рогатый скот и лошади, а также животные мясной породы, применяемые для селекции, прежде всего свиньи. Естественно, это понятие включает также и других животных, кроме человека.
Действующие вещества формулы 1 представляют собой новые соединения и их можно получать с помощью способов получения, описанных ниже.
Пути введения, дозы и частота введения доз: Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить системно или несистемно, предпочтительно системно, например орально, местно (чрескожно, через слизистую оболочку) или в форме суппозитория, подкожно, внутримышечно, внутривенно или внутрь сустава. Предпочтительными путями введения являются оральный, подкожный и внутримышечный. Наиболее предпочтительным является оральный путь введения. Рекомендованная суточная доза соединений формулы 1 представляет собой терапевтически эффективное количество, которое зависит от веса тела человека или животного, подлежащего лечению, и серьезности симптомов. В целом, терапевтически эффективное количество для большинства людей и животных составляет от примерно 0,01 до примерно 500 мг/кг/день, предпочтительно от 0,01 до примерно 300 мг/кг/день, более предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 100 мг/кг/день. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, следует вводить с различной частотой, например, от нескольких раз в день, одного раза в день, одного раза через день до одного раза в неделю. При использовании специальных препаративных форм в виде депо можно снижать частоту обработок до одного раза в месяц или до одного раза в каждые три месяца.
Может оказаться целесообразным добавлять к предлагаемой в изобретении композиции в биологически эффективном количестве натуральные продукты, которые оказывают благоприятное воздействие на воспалительное состояние. Примерами таких ценных натуральных продуктов являются стандартизованные экстракты коры белой ивы, зеленогубой мидии, босвеллиевая кислота, глюкозамин и хондроитина сульфат.
В свете вышеизложенного настоящее изобретение характеризуется следующими объектами и преимуществами:
Прежде всего, объектом настоящего изобретения являются новые азатиабензоазуленовые соединения формулы I
,
в которой
Q обозначает -N(R1)(R2) или -O-R3;
R1 и R2 каждый независимо друг от друга обозначает Н, C1-С6алкил, C1-С6алкилкарбонил, С2-С6алкенил, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилкарбонил, C1-С6алкокси-C1-С6-алкил, ди-(С1-С6алкил)амино-C1-С6-алкил, C1-С6-алкилкарбокси-C1-С6алкил, амино-С1-С6алкил, C1-С6гидроксиалкил, C1-С6алкиламино-C1-С6-алкил или R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют кольцо, содержащее 2-5 атомов углерода и необязательно один дополнительный атом азота, серы или кислорода, указанное кольцо необязательно замещено 1-4 заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С4алкил и С1-С4алкоксигруппу;
R3 обозначает C1-С6алкил, C1-С6алкилкарбонил, С2-С6алкенил, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилкарбонил, С1-С6алкокси-C1-С6алкил, ди-(С1-С6алкил)амино-С1-С6алкил, C1-С6карбокси-С1-С6алкил, амино-C1-С6алкил, C1-С6гидроксиалкил, С1-С6алкиламино-С1-С6алкил;
R4 обозначает ОН, NH2, C1-С6алкилоксигруппу, С1-С6алкиламиногруппу, ди-(С1-С6алкил)аминогруппу, амино-(C1-С6алкил)-аминогруппу, С1-С6алкилтиогруппу, незамещенную или имеющую от одного до пяти заместителей арилоксигруппу, незамещенную или имеющую от одного до пяти заместителей ариламиногруппу, где заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоген, нитрогруппу, цианогруппу, С1-С6алкил, гало-С1-С6алкил, C1-С6алкоксигруппу, гало-C1-С6алкоксигруппу, C2-С6алкенил, гало-C2-С6алкенил, С3-С6алкинил, С3-С6циклоалкил, C2-С6алкенилоксигруппу, гало-С1-С6алкснилоксигруппу, C1-С6алкилтиогруппу, гало-C1-С6алкилтиогруппу, С1-С6алкилсульфонилоксигруппу, гало-С1-С6алкилсульфонилоксигруппу, C1-С6-алкилсульфинил, гало-С1-С6алкилсульфинил, С1-С6алкилсульфонил, гало-С2-С6алкилсульфонил, C2-С6алкенилтиогруппу, гало-С3-С6алкенилтиогруппу, С2-С6алкенилсульфинил, гало-С2-С6алкенилсульфинил, С2-С6алкенилсульфонил, гало-C2-С6алкенилсульфонил, С1-С6алкиламиногруппу, ди-C1-С6алкиламиногруппу, C1-С6алкилсульфониламиногруппу, гало-С1-С6-алкилсульфониламиногруппу, C1-С6алкилкарбонил, гало-C1-С6-алкилкарбонил и С1-С6алкоксикарбонил;
R5 обозначает Н, галоген, NO2, CN, NH2, SH, ОН, CO2H, СНО, С1-С6алкил, C1-С6алкоксигруппу, C1-С6алкилтиогруппу, C1-С6алкилсульфинил, С1-С6алкилсульфонил, C1-С6алкилкарбоксигруппу, C1-С6алкилкарбонил, аминокарбонил, C1-С6алкилкарбониламиногруппу, С1-С6алкилкарбонилоксигруппу или C1-С6алкилсульфониламиногруппу;
R6 обозначает Н, галоген, NO2, CN или С1-С6-алкил; и
кольцевую систему, 
выбранную из группы,
включающей 
; 
; 
; 
и
их физиологически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемая соль.
Понятие «физиологически приемлемый сложный эфир» касательно соединений, предлагаемых в изобретении, например соединений формулы I, обозначает сложные эфиры, в которых карбоксильная группа этерифицирована до сложного эфира и которые могут гидролизоваться в физиологических условиях с образованием спирта, который сам является физиологически приемлемым, например, нетоксичным при применении в требуемых уровнях доз. Такие сложные эфиры включают, например, эфиры с алифатическими спиртами, которые имеют 1-4 атома углерода.
Соединения формулы I могут образовывать соли, например, кислотно-аддитивные соли. Эти соли получают, например, с сильными неорганическими кислотами, как правило, минеральными кислотами, например, серной кислотой, фосфорной кислотой или галогенводородной кислотой, или с сильными органическими карбоновыми кислотами, как правило, С1-С4алканкарбоновыми кислотами, замещенными при необходимости галогеном, например, уксусной кислотой, например, дикарбоновыми кислотами, которые при необходимости могут быть ненасыщенными, такими как щавелевая, малоновая, малеиновая, фумаровая или фталевая кислота, как правило, гидроксикарбоновыми кислотами, такими как аскорбиновая, яблочная, винная или лимонная кислота, или с бензойной кислотой, или с органическими сульфоновыми кислотами, как правило, С1-С4алкановыми или арилсульфоновыми кислотами, при необходимости замещенными, например, галогеном, например метан сульфоновой или пара-толуолсульфоновой кислотой. В более широком смысле соединения формулы I, которые имеют по меньшей мере одну кислотную группу, могут образовывать соли с основаниями. Приемлемыми солями с основаниями являются, например, соли металлов, как правило, соли щелочных или щелочноземельных металлов, например, натриевые, калиевые или магниевые соли, или соли с аммиаком или органическим амином, таким как морфолин, пиперидин, пирролидин, моно-, ди- или три(низш.)алкиламин, например, этил-, диэтил-, триэтил- или диметилпропиламин, или моно-, ди- или тригидрокси(низш.)алкиламин, например, моно-, ди- или триэтаноламин. Кроме того, при необходимости можно получать также соответствующие внутренние соли. Предпочтительной является свободная форма. Из солей соединений формулы I предпочтительными являются ценные с гидрохимических позиций соли. В контексте настоящего описания выше и ниже предполагается, что свободные соединения формулы I и их соли по аналогии включают также при необходимости соответствующие соли или свободные соединения формулы I. Можно применять также и чистые энантиомеры формулы I и их соли.
Предпочтительная подгруппа соединений формулы I включает соединения, в которых кольцевая система выбрана из группы,
включающей
или , наиболее предпочтительно и R6 имеет значения, указанные для формулы I.
Другая предпочтительная подгруппа соединений формулы 1 включает соединения формулы Ia
в которой R3, R4 и R5 имеют значения, указанные для соединений формулы I, или имеют следующие предпочтительные значения:
R3 обозначает C1-С6алкил, наиболее предпочтительно метил или этил;
R4 обозначает ОН, NH2 или C1-С6алкилоксигруппу, наиболее предпочтительно ОН, метоксигруппу или этоксигруппу; и
R5 обозначает Н или галоген, наиболее предпочтительно Н, F или Cl.
Примеры соединений из этой группы представлены в таблице 1.
Предпочтительным вариантом соединений формулы Ia является любое соединение, выбранное из группы, включающей [7-хлор-10-гидрокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; [7-хлор-10-метокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; [7-хлор-10-этокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; [2-хлор-10-гидрокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; [2-хлор-10-метокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; [2-хлор-10-этокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; [2-хлор-7-фтор-10-гидрокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; [2-хлор-7-фтор-10-метокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; [2-хлор-7-фтор-10-этокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; [2,7-дифтор-10-гидрокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; [2,7-дифтор-10-метокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; [2,7-дифтор-10-этокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; [2,7-дихлор-10-гидрокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; [2,7-дихлор-10-этокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; и [2,7-дихлор-10-метокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту.
Наиболее предпочтительным соединением из соединений формулы Iа является [2,7-дихлор-10-метокси-3-тиа-9-азабензо[1]азулен-4-илиден]уксусная кислота и прежде всего цис-изомер [2,7-дихлор-10-метокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусной кислоты.
Важная подгруппа соединений формулы I включает соединения формулы Ib
в которой R3, R4 и R5 имеют значения, указанные для формулы I. Примеры соединений из этой группы представлены в таблице 2.
Еще одна важная подгруппа соединений формулы I включает соединения формулы Ic
в которой R3, R4 и R5 имеют значения, указанные для формулы I. Примеры соединений из этой группы представлены в таблице 3.
Еще одна важная подгруппа соединений формулы I включает соединения формулы Id
в которой R3, R4 и R5 имеют значения, указанные для формулы I. Примеры соединений формулы Id представлены в таблице 4.
Во всех представленных химических формулах заместители имеют следующие значения:
Алкил - в качестве индивидуальной группы и в качестве структурного элемента других групп и соединений, таких как галоалкил, алкиламиногруппа, алкоксигруппа, алкилтиогруппа, алкилсульфинил и алкилсульфонил, является в каждом случае с учетом количества атомов углерода в конкретной группе или конкретном соединении либо прямоцепочечным, например представляет собой метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил или октил, либо разветвленным, например представляет собой изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, неопентил или изогексил.
Циклоалкил - в качестве индивидуальной группы и в качестве структурного элемента других групп и соединений, таких как галоциклоалкил, циклоалкоксигруппа и циклоалкилтиогруппа, представляет собой в каждом случае с учетом количества атомов углерода в конкретной группе или конкретном соединении циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил.
Алкенил - в качестве индивидуальной группы и в качестве структурного элемента других групп и соединений является в каждом случае с учетом количества атомов углерода в конкретной группе или конкретном соединении и сопряженных или изолированных двойных связей либо прямоцепочечным, например представляет собой аллил, 2-бутенил, 3-пентенил, 1-гексенил, 1-гептенил, 1,3-гексадиенил или 1,3-октадиенил, либо разветвленным, например представляет собой изопропенил, изобутенил, изопренил, трет-пентенил, изогексенил, изогептенил или изооктенил.
Алкинил - в качестве индивидуальной группы и в качестве структурного элемента других групп и соединений является в каждом случае с учетом количества атомов углерода в конкретной группе или конкретном соединении и сопряженных или изолированных двойных связей либо прямоцепочечным, например представляет собой пропаргил, 2-бутинил, 3-пентинил, 1-гексинил, 1-гептинил, 3-гексен-1-инил или 1,5-гептадиен-3-инил, либо разветвленным, например представляет собой 3-метилбут-1-инил, 4-этилпент-1-инил, 4-метилгекс-2-инил или 2-метилгепт-3-инил.
Арил обозначает фенил или нафтил.
Галоген, как правило, представляет собой фтор, хлор, бром или иод. То же самое относится и к галогену («гало-»), являющемуся элементом других групп, таких как галоалкил. Наиболее предпочтительным галогеном является хлор. Галогензамещенные углеродсодержащие группы и соединения могут быть частично галогенированными или пергалогенированными, при этом галогеновые заместители могут быть идентичными или различными. Примерами галоалкила в качестве индивидуальной группы и в качестве структурного элемента других групп и соединений, таких как галоалкоксигруппа или галоалкилтиогруппа, служат метил, который в качестве заместителей содержит от одного до трех атомов фтора, хлора и/или брома, например CHF2 или CF3, этил, который в качестве заместителей содержит от одного до пяти атомов фтора, хлора и/или брома, например CH2CF3, CF2CF3, CF2CCl3, CF2CHCl2, CF2CHF2, CF2CFCl2, CF2CHBr2, CF2CHClF, CF2CHBrF или CClFCHClF; пропил либо изопропил, каждый из которых в качестве заместителей содержит от одного до семи атомов фтора, хлора и/или брома, например CH2CHBrCH2Br, CF2CHFCF3, CH2CF2CF3 или СН(CF3)2) бутил либо один из его изомеров, каждый из которых в качестве заместителей содержит от одного до девяти атомов фтора, хлора и/или брома, например CF(CF3)CHFCF3 или СН2(CF2)2CF3, пентил либо один из его изомеров, каждый из которых в качестве заместителей содержит от одного до одиннадцати атомов фтора, хлора и/или брома, например CF(CF3)(CHF)2CF3 или СН2(CF2)3CF3, и гексил либо один из его изомеров, каждый из которых в качестве заместителей содержит от одного до тринадцати атомов фтора, хлора и/или брома, например (СН2)4CHBrCH2 Br, CF2(CHF)4CF3, СН2(CF2)4CF3 или С(CF3)2(CHF)2CF3.
Алкоксигруппы предпочтительно имеют цепь длиной от 1 до 6 атомов углерода. В качестве примеров алкоксигруппы можно назвать метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, н-бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси- и трет-бутоксигруппу, а также изомеры пентилоксигруппы и гексилоксигруппы, предпочтительны при этом метокси- и этоксигруппа. Галоалкоксигруппы предпочтительно имеют цепь длиной от 1 до 6 атомов углерода. В качестве примеров галоалкоксигруппы можно назвать фторметокси-, дифторметокси-, трифторметокси-, 2,2,2-трифторэтокси-, 1,1,2,2-тетрафторэтокси-, 2-фторэтокси-, 2-хлорэтокси-, 2,2-дифторэтокси- и 2,2,2-трихлорэтоксигруппу, предпочтительны из которых дифторметокси-, 2-хлорэтокси- и трифторметоксигруппа.
Примером C1-С6алкилкарбонила является СН3-С(О)-, С3-С6циклоалкилкарбонила является циклопропил-С(О)-, С1-С6алкокси-C1-С6алкила является СН3-O-СН2-, ди-(С1-С6алкил)амино-С1-С6алкила является (СН3)(С2Н5)N-СН2СН2-, C1-С6алкилкарбокси-C1-С6алкила является СН3-О-С(О)-СН2-, амино-С1-С6алкила является H2N-CH2CH2-, C1-С6гидроксиалкила является НО-СН2- или СН3-СН(ОН)-СН2-, C1-С6алкиламино-C1-С6алкила является СН3(Н)N- СН2СН2-.
Соединения формулы I могут находиться как в цис-, так и в транс-изомерных формах, т.е. в виде Z- и Е- изомеров. Следует понимать, что под объем настоящего изобретения подпадают как индивидуальные цис- и транс-изомеры, так и их смеси. В настоящем описании и в формуле изобретения цис-(Z)- и транс-(Е)-изомеры обозначены согласно общепринятой CIP-номенклатурее [Angew. Chem. 94, 1982, с.614 и Loc. cit.]. Так, цис-изомер представляет собой изомер формулы I′, а транс-изомер представляет собой изомер формулы I′′
В целом, предпочтительными являются цис-(Z)-изомеры. Таким образом, соединения, предлагаемые в изобретении, предпочтительно находятся в цис-форме. Наиболее предпочтительно они имеют чистую или практически чистую цис-форму. Индивидуальные цис- и транс-изомеры соединений, предлагаемых в изобретении, можно получать с помощью методов, известных в данной области, например, путем разделения смесей цис/транс-изомеров, например хроматографически.
Соединения формулы I можно получать с помощью следующей схемы синтеза, и процесс более подробно объяснен и описан на примерах ниже.
Схема синтеза:
Еще одним объектом изобретения является способ получения соединений формулы I соответственно в свободной форме, или в форме физиологически приемлемого сложного эфира, или в форме фармацевтически приемлемой соли, например, отличающийся тем, что соединение формулы
,
которое является известным или которое можно получать по аналогии с соответствующими известными соединениями и в котором R5, R6, А и Q имеют значения, указанные для формулы I, подвергают взаимодействию согласно реакционному процессу Хорнера-Виттига с соединением формулы
,
которое является известным или которое можно получать по аналогии с соответствующими известными соединениями, необязательно в присутствии основного катализатора, образовавшийся рацемический сложный эфир необязательно омыляют в присутствии оснóвного катализатора и требуемый изомер выделяют, необязательно в присутствии амина, из образовавшейся изомерной смеси и при необходимости соединение формулы I, полученное согласно этому методу или любым другим путем, соответственно в свободной форме или в форме соли, превращают в другое соединение формулы I, смесь изомеров, полученную согласно указанному методу, разделяют и требуемый изомер выделяют, и/или свободное соединение формулы I, полученное согласно указанному методу, превращают в соль, или соль соединения формулы I, полученную согласно указанному методу, превращают в свободное соединение формулы I или в другую соль.
Как указано выше, приведенные выше пояснения касательно солей соединений формулы I аналогичным образом относятся и к солям исходных соединений, указанных выше и в последующем описании.
Применяемые в реакции реагенты можно подвергать взаимодействию между собой как таковые, т.е. без добавления растворителя или разбавителя, например в расплавленном состоянии. Однако в большинстве случаев может оказаться целесообразным добавлять к реакционной смеси инертный растворитель или разбавитель либо их смесь. В качестве примеров таких растворителей и разбавителей можно назвать ароматические, алифатические и алициклические углеводороды и галогенированные углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, мезителен, тетралин, хлорбензол, дихлорбензол, бромбензол, петролейный эфир, гексан, циклогексан, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлорэтан, трихлорэтен или тетрахлорэтен; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, дипропиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, монометиловый эфир этиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля, диметоксидиэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диэтилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон или триамид гексаметилфосфорной кислоты; нитрилы, такие как ацетонитрил или пропионитрил; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Предпочтительными растворителями являются сульфоксиды, прежде всего диметилсульфоксид.
Приемлемыми основаниями, которые облегчают взаимодействие, являются гидроксиды, гидриды, амиды, алканоляты, ацетаты, карбонаты, диалкиламиды или алкилсилиламиды щелочных или щелочноземельных металлов; алкиламины, алкилендиамины, необязательно N-алкилированные, необязательно ненасыщенные циклоалкиламины, гетероциклические основания, гидроксиды аммония, а также карбоциклические амины. Конкретными примерами подобных оснований являются гидроксид, гидрид, амид, метанолят, ацетат и карбонат натрия, трет-бутанолят, гидроксид, карбонат и гидрид калия, диизопропиламид лития, бис(триметилеилил)амид калия, гидрид кальция, триэтиламин, диизопропилэтиламин, триэтилендиамин, циклогексиламин, N-циклогексил-N,N-диметиламин, N,N-диэтиланилин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, хинуклидин, N-метилморфолин, гидроксид бензилтриметиламмония, а также 1,5-диазабицикло[5.4.0]ундец-5-ен (ДБУ). Предпочтительными являются гидриды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, прежде всего гидриды металлов, в частности гидрид лития, который применяют для реакции Хорнера-Виттига, и гидроксид натрия, который применяют для омыления сложного эфира.
Реакцию целесообразно проводить при температуре от примерно 0 до примерно 100°С, предпочтительно от примерно 10 до примерно 80°С.
В предпочтительном варианте способа соединение формулы IV подвергают взаимодействию при температуре от 30 до 60°С в диметилсульфоксиде с соединением формулы IX в присутствии гидрида лития.
Еще одним объектом изобретения является способ получения соединений формулы VI, соответственно в свободной форме или в форме соли, например, отличающийся тем, что соединение формулы
которое является известным соединением или которое можно получать аналогично соответствующим известным соединениям и в котором R5, R6 и А имеют указанные для формулы I значения, подвергают взаимодействию с POCl3 с получением промежуточного соединения формулы VI, в котором Q обозначает Cl, которое затем, необязательно в присутствии основного катализатора, подвергают взаимодействию с HOR3 или HN(R1)(R2), которые являются известными соединением или которые можно получать аналогично соответствующим известным соединениям и в которых R1, R2 и R3 имеют указанные для формулы I значения.
Применяемые в реакции реагенты можно подвергать взаимодействию между собой как таковые, т.е. без добавления растворителя или разбавителя, например в расплавленном состоянии. Однако в большинстве случаев может оказаться целесообразным добавлять к реакционной смеси инертный растворитель или разбавитель либо их смесь. В качестве примеров таких растворителей и разбавителей можно назвать ароматические, алифатические и алициклические углеводороды и галогенированные углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, мезителен, тетралин, хлорбензол, дихлорбензол, бромбензол, петролейный эфир, гексан, циклогексан, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлорэтан, трихлорэтен или тетрахлорэтен; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, дипропиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, монометиловый эфир этиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля, диметоксидиэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон; амиды, такие как N-диметилформамид, N,N-диэтилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон или триамид гексаметилфосфорной кислоты; нитрилы, такие как ацетонитрил или пропионитрил; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Предпочтительными растворителями являются ароматические, алифатические и алициклические углеводороды, прежде всего толуол.
Реакцию целесообразно проводить при температуре от примерно -20 до примерно 100°С, предпочтительно от примерно -10 до примерно 30°С.
В предпочтительном варианте способа соединение формулы V подвергают взаимодействию при температуре от -10 до 30°С в толуоле с POCl3, а затем с NaOR3 или HN(R1)(R2).
Еще одним объектом изобретения является способ получения соединений формулы V, например, отличающийся тем, что соединение формулы
,
которое является известным соединением или которое можно получать аналогично соответствующим известным соединениям и в котором R5 имеет указанные для формулы 1 значения, необязательно в присутствии основного катализатора, подвергают взаимодействию с соединением формулы
,
которое является известным соединением или которое можно получать аналогично соответствующим известным соединениям и в котором R6 и А имеют указанные для формулы I значения.
Применяемые в реакции реагенты можно подвергать взаимодействию между собой как таковые, т.е. без добавления растворителя или разбавителя, например в расплавленном состоянии. Однако в большинстве случаев может оказаться целесообразным добавлять к реакционной смеси инертный растворитель или разбавитель либо их смесь. В качестве примеров таких растворителей и разбавителей можно назвать ароматические, алифатические и алициклические углеводороды и галогенированные углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, мезитилен, тетралин, хлорбензол, дихлорбензол, бромбензол, петролейный эфир, гексан, циклогексан, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлорэтан, трихлорэтен или тетрахлорэтен; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, дипропиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, монометиловый эфир этиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля, диметоксидиэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диэтилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон или триамид гексаметилфосфорной кислоты; нитрилы, такие как ацетонитрил или пропионитрил; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Предпочтительными растворителями являются простые эфиры, прежде всего тетрагидрофуран или диоксан.
Приемлемыми основаниями, которые облегчают взаимодействие, являются гидроксиды, гидриды, амиды, алканоляты, ацетаты, карбонаты, диалкиламиды или алкилсилиламиды щелочных или щелочноземельных металлов. Конкретными примерами подобных оснований являются гидроксид, гидрид, амид, метанолят, ацетат и карбонат натрия, трет-бутанолят, гидроксид, карбонат и гидрид калия, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид калия или гидрид кальция. Предпочтительными являются гидриды и диалкиламиды щелочных или щелочноземельных металлов, прежде всего диалкиламиды металлов, в частности диизопропиламид лития.
Реакцию целесообразно проводить при температуре от примерно -100 до примерно 40°С, предпочтительно от примерно -70 до примерно 30°С.
В предпочтительном варианте способа соединение формулы III подвергают взаимодействию при температуре от -65 до 20°С в тетрагидрофуране с соединением формулы IV в присутствии гидрида лития.
В области ветеринарии предлагаемые в изобретении соединения формулы I можно использовать индивидуально или в сочетании с другими биоцидами. Это может быть целесообразно для решения с помощью одной обработки двух или большего количества проблем. Для этой цели соединения формулы I можно объединять, например, с пестицидами для расширения спектра действия. Если спектр активности следует расширять для обеспечения борьбы с эндопаразитами, например, для того, чтобы изгонять гельминтов, то соединения формулы I можно объединять с субстанциями, обладающими активностью в отношении эндопаразитов. Естественно, их можно применять также в комбинации с антибактериальными композициями. Компоненты, входящие в пестицидную комбинацию, могут являться «адультицидами», т.е. представлять собой соединения, эффективные главным образом при борьбе с паразитами-мишенями, полностью достигшими взрослой стадии развития, или могут представлять собой регуляторы роста, которые наоборот оказывают воздействие на ювенильные стадии паразитов. Некоторые комбинации обладают также синергетическим действием, благодаря чему можно снижать общую норму расхода действующего вещества или нежелательные побочные действия, что целесообразно с экологической точки зрения, а также с позиций здоровья.
Предпочтительные группы входящих в комбинацию компонентов, а также особо предпочтительные входящие в комбинацию компоненты, один или несколько из которых можно использовать в сочетании с соединением формулы I, указаны ниже.
Приемлемыми входящими в смесь компонентами могут быть биоциды, например инсектициды и акарициды с различным механизмом действия, которые указаны ниже и которые уже достаточно давно известны специалистам в данной области, в частности ингибиторы синтеза хитина, регуляторы роста, действующие по типу ювенильных гормонов вещества, действующие по типу адультицидов вещества, инсектициды с широким спектром действия, акарициды с широким спектром действия и нематоциды, а также хорошо известные гельминтоциды и отпугивающие насекомых и/или клещей вещества, т.е. указанные выше репелленты или препараты, обеспечивающие самооткрепление паразитов от кожного покрова.
В качестве примера пригодных для использования инсектицидов и акарицидов можно назвать следующие (но не ограничиваясь только ими):
Ниже приведены не ограничивающие объем изобретения примеры пригодных для применения согласно изобретению гельминтоцидов (веществ, изгоняющих гельминтов), некоторые представители которых в дополнение к гельминтоцидному действию обладают также инсектицидным и акарицидным действием и поэтому частично уже упоминались в приведенном выше перечне:
(А1) празиквантел: 2-циклогсксилкарбонил-4-оксо-1,2,3,6,7,11b-гексагидро-4Н-пиразино[2,1-α]изохинолин;
(А2) клосантел: 3,5-дииод-N-[5-хлор-2-метил-4-(а-циано-4-хлорбензил)фенил]салициламид;
(A3) триклабендазол: 5-хлор-6-(2,3-дихлорфенокси)-2-метилтио-1Н-бензимидазол;
(А4) левамисол:L-(-)-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо[2,1b]тиазол;
(А5) мебендазол: метиловый эфир (5-бензоил-1Н-бензимидазол-2-ил)карбаминовой кислоты;
(А6) омфалотин: макроциклический ферментативный продукт жизнедеятельности гриба Omphflotus olearius, описанный в WO 97/20857;
(А7) абамектин: авермектин В1;
(А8) ивермектин, 22,23-дигидроавермектин В1;
(А9) моксидектин, 5-O-деметил-28-дезокси-25-(1,3-диметил-1-бутенил)-6,28-эпокси-23-(метоксиимино)милбемицин В;
(А10) дорамектин: 25-циклогексил-5-O-деметил-25-де(1-метилпропил)авермектин A1a;
(A11) милбемектин: смесь милбемицина А3 и милбемицина А4;
(А12) милбемициноксим: 5-оксим милбемектина.
Ниже приведены не ограничивающие объем изобретения примеры пригодных для применения согласно изобретению репеллентов и препаратов, обеспечивающих самооткрепление паразитов от кожного покрова:
(R1) DEET: N,N-диэтил-м-толуамид;
(R2) KBR 3023: N-бутил-2-оксикарбонил(2-гидрокси)пиперидин;
(R3) цимиазол: N-2,3-дигидро-3-метил-1,3-тиазол-2-илиден-2,4-ксилиден.
Указанные входящие в смесь компоненты наиболее известны специалистам в данной области. Большинство из них описано в различных изданиях Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London, а другие описаны в различных изданиях The Merck Index, изд-во Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersy, USA, или в патентной литературе. С учетом этого приведенный ниже перечень ограничен некоторыми публикациями, в которых в качестве примера можно найти описание рассмотренных выше действующих веществ:
(I) O-метилкарбамоилоксим 2-метил-2-(метилтио)пропионового альдегида (альдикарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.26;
(II) S-(3,4-дигидро-4-оксобензо[d]-[1,2,3]-триазин-3-илметил)-O,O-диметилфосфодитиоат (азинфос-метил) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.67;
(III) этил-N-[2,3-дигидро-2,2-диметилбензофуран-7-илоксикарбонил(метил)аминотио]-N-изопропил-β-аланинат (бенфуракарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.96;
(IV) 2-метилбифенил-3-илметил-(Z)-(1RS)-цис-3-(2-хлор-3,3,3-трифторпроп-1-енил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат (бифентрин) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-еизд.,с.118;
(V) 2-трет-бутилимино-3-изопропил-5-фенил-1,3,5-тиадиазинан-4-он (бупрофезин) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.157;
(VI) 2,3-дигидро-2,2-диметилбензофуран-7-илметилкарбамат (карбофуран) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.186;
(VII) 2,3-дигидро-2,2-диметилбензофуран-7-ил(дибутиламинотио)метил-карбамат (карбосульфан) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.188;
(VIII) S,S′-(2-диметиламинотриметилен)-бис(тиокарбамат) (картап) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.193;
(IX) 1-[3,5-дихлор-4-(3-хлор-5-трифторметил-2-пиридилокси)фенил]-3-(2,6-дифторбензоил)мочевина (хлорфлуазурон) известна из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.213;
(X) O,O-диэтил-O-3,5,6-трихлор-2-пиридилфосфотиоат (хлорпирифос) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.235;
(XI)(RS)-α-циано-4-фтор-3-феноксибензил-(1RS,3RS;1RS,3RS)-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат (цифлутрин) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.293;
(XII) смесь (S)-α-циано-3-феноксибензил-(Z)-(1R,3R)-3-(2-хлор-3,3,3-трифторпропенил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилата и (R)-α-циано-3-феноксибензил-(Z)-(1R,3R)-3-(2-хлор-3,3,3-трифторпропенил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилата (λ-цигалотрин) известна из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.300;
(XIII) рацемат, состоящий из (S)-α-циано-3-феноксибензил-(Z)-(1R,3R)-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилата и (R)-α-циано-3-феноксибензил-(1S,3S)-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилата (α-циперметрин), известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.308;
(XIV) смесь стереоизомеров (S)-α-циано-3-феноксибензил-(1RS,3RS,5RS,1RS,3RS)-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилата (ζ-циперметрин) известна из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.314;
(XV) (S)-α-циано-3-феноксибензил-(1R,3R)-3-(2,2-дибромвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат (дельтаметрин) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.344;
(XVI) (4-хлорфенил)-3-(2,6-дифторбензоил)мочевина (дифлубензурон) известна из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.395;
(XVII)(1,4,5,6,7,7-гексахлор-8,9,10-тринорборн-5-ен-2,3-иленбисметилен)сульфит (эндосульфан) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.459;
(XVIII) α-этилтио-о-толилметилкарбамат (этиофенкарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.479;
(XIX) O,O-диметил-O-4-нитро-м-толилфосфотиоат (фенитротион) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.514;
(XX) 2-втор-бутилфенилметилкарбамат (фенобукарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.516;
(XXI) (RS)-α-циано-3-феноксибензил-(RS)-2-(4-хлорфенил)-3-метилбутират (фенвалерат) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.539;
(XXII) 3-[формил(метил)карбамоилметил]-O,O-диметилфосфодитиоат (формотион) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.625;
(XXIII) 4-метилтио-3,5-ксилилметилкарбамат (метиокарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.813;
(XXIV) 7-хлорбицикло[3.2.0]гепта-2,6-диен-6-илдиметилфосфат (гептенофос) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.670;
(XXV) 1-(6-хлор-3-пиридилметил)-N-нитроимидазолидин-2-имиденамин (имидаклоприд) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.706;
(XXVI) 2-изопропилфенилметилкарбамат (изопрокарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.729;
(XXVII) O,S-диметилфосфоамидотиоат (метамидофос) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.808;
(XXVIII) S-метил-N-(метилкарбамоилокси)тиоацетимидат (метомил) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.815;
(XXIX) метил-3-(диметоксифосфиноилокси)бут-2-еноат (мевинфос) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.844;
(XXX) O,O-диэтил-O-4-нитрофенилфосфотиоат (паратион) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.926;
(XXXI) O,O-диметил-O-4-нитрофенилфосфотиоат (паратион-метил) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.928;
(XXXII) S-6-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-1,3-бензоксазол-3-илметил-O,O-диэтилфосфодитиоат (фозалон) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-с изд., с.963;
(XXXIII) 2-диметиламино-5,6-диметилпиримидин-4-илдиметилкарбамат (пиримикарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.985;
(XXXIV) 2-изопропоксифенилметилкарбамат (пропоксур) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.1036;
(XXXV) 1-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-3-(2,6-дифторбензоил)мочевина (тефлубензурон) известна из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.1158;
(XXXVI) S-трет-бутилтиометил-O,O-диметилфосфодитиоат (тербуфос) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.1165;
(XXXVII) этил(3-трет-бутил-1-диметилкарбамоил-1Н-1,2,4-триазол-5-илтио)ацетат (триазамат) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.1224;
(XXXVIII) абамектин известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.3;
(XXXIX) 2-втор-бутилфенилметилкарбамат (фенобукарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.516;
(XL) N-трет-бутил-N′-(4-этилбензоил)-3,5-диметилбензогидразид (тебуфенозид) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.1147;
(XLI) (±)-5-амино-1-(2,6-дихлор-α,α,α-трифтор-n-толил)-4-трифторметилсульфинилпиразол-3-карбонитрил (фипронил) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.545;
(XLII) (RS)-α-циано-4-фтор-3-феноксибензил-(1RS,3RS;1RS,3RS)-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат (β-цифлутрин) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.295;
(XLIII) (4-этоксифенил)-[3-(4-фтор-3- феноксифенил)пропил](диметил)силан (силафлуофен) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.1105;
(XLIV) трет-бутил-(Е)-α-(1,3-диметил-5-феноксипиразол-4-илметиленаминоокси)-n-толуат (фенпироксимат) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.530;
(XLV) 2-трет-бутил-5-(4-трет-бутилбензилтио)-4-хлорпиридазин-3(2Н)-он (пиридабен) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.1161;
(XLVI) 4-[[4-(1,1-диметилфенил)фенил]этокси]хиназолин (феназахин) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.507;
(XLVII) 4-феноксифенил-(RS)-2-(пиридилокси)пропиловый эфир (пирипроксифен) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.1073;
(XLVIII) 5-хлор-N-{2-[4-(2-этоксиэтил)-2,3-диметилфенокси]этил}-6-этилпиримидин-4-амин (пиримидифен) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.1070;
(XLIX) (Е)-N-(6-хлор-3-пиридилметил)-N-этил-N'-метил-2-нитровинилидендиамин (нитенпирам) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.880;
(L) (Е)-N1-[(6-хлор-3-пиридил)метил]-N2-циано-N1-метилацетамидин (N1-25, ацетамиприд) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.9;
(LI) авермектин B1 известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.3;
(LII) инсектицидно активный растительный экстракт, прежде всего (2R,6aS,12aS)-1,2,6,6а,12,12а-гексагидро-2-изопропенил-8,9-диметоксихромено[3,4-b]фуро[2,3-b]хромен-6-он (ротенон), известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.1097, а экстракт из Azadirachta indica, прежде всего азадирахтин, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.59; и
(LIII) препарат, содержащий инсектицидно активные нематоды, предпочтительно препарат, содержащий Heterorhabditis bacteriophora и Heterorhabditis megidis, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.671, препарат, содержащий Steinernema scapterisci, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.1116;
(LIV) препарат, получаемый из Bacillus subtilis, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.72, или препарат, получаемый из штамма Bacillus thuringiensis, за исключением соединений, выделенных из штамма GC91 или штамма NCTC11821, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.73;
(LV) препарат, содержащий инсектицидно активные грибы, предпочтительно препарат, содержащий Verticillium lecanii, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.1266, препарат, содержащий Beauveria brogniartii, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.85, и препарат, содержащий Beauveria bassiana, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.83;
(LVI) препарат, содержащий инсектицидно активные вирусы, предпочтительно препарат, содержащий вирус Neodipridon Sertifer NPV, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.1342, препарат, содержащий вирус Mamestra brassicae NPV, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.759, и препарат, содержащий вирус Cydia pomonella granulosis, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.291;
(CLXXXI) 7-хлор-2,3,4а,5-тетрагидро-2-[метоксикарбонил(4-трифторметоксифенил)карбамоил]индол [1,2е]оксазолин-4а-карбоксилат (DPX-МР062, индоксикарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.453;
(CLXXXII) N′-трет-бутил-N′-(3,5-диметилбензоил)-3-метокси-2-метилбензогидразид (RH-2485, метоксифенозид) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997 г., 11-е изд., с.1094; и
(CLXXXIII) изопропиловый эфир (N′-[4-метоксибифенил-3-ил]гидразинкарбоновой кислоты (D 2341) известен из Brighton Crop Protection Conference, 1996 г., ее. 487-493;
(R2) известен из Book of Abstracts, 212th ACS National Meeting Orlando, FL, 25-29 августа 1996 г., AGRO-020, изд-во American Chemical Society, Washington, D.C. CONEN: 63BFAF.
В соответствии с вышеизложенным еще одним важным объектом настоящего изобретения являются комбинированные препараты, предназначенные для одновременного лечения воспалительных состояний и для борьбы с экономически важными паразитами у теплокровных животных, кроме человека, отличающиеся тем, ветеринарные композиции помимо соединения формулы I содержат по меньшей мере еще одно действующее вещество, обладающее тем же или отличным действием, и по меньшей мере один физиологически приемлемый носитель. Следует отметить, что настоящее изобретение не ограничено двухкомпонентными комбинациями.
Еще одним важным объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая в терапевтически эффективном количестве соединение формулы 1 или его физиологически приемлемый сложный эфир или соль в сочетании с физиологически приемлемым носителем. Эта фармацевтическая композиция наиболее пригодна для лечения острого и хронического воспаления у людей и животных, и она обладает очень хорошим излечивающим действием в отношении связанных с костной тканью заболеваний, которые указаны выше.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтическую композицию вводят системно, например, парентерально или предпочтительно орально, людям или животным либо с целью профилактики, либо предпочтительно в качестве средства для излечивающей терапии.
Еще одним объектом изобретения является терапевтическая композиция, предназначенная для защиты, лечения и репарации соединительной ткани у животных, кроме человека, и способ лечения соединительной ткани у человека или животного.
Важным вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для орального введения, которая после приема внутрь обладает эффективностью в отношении лечения боли и дискомфорта, которые связаны с воспалительным болезненным состоянием, включая, но не ограничиваясь только ими, ревматоидный артрит, остеоартрит, дисплазию тазобедренного сустава, юношеский ревматоидный артрит, ревматизм мягкий тканей, подагру, боль в нижней части спины, физические недостатки, растяжения, головную боль, боль спины и общие болезненные ощущения в мышцах после физической нагрузки и напряжения.
Еще одним объектом настоящего изобретения является композиция, предназначенная для орального введения, которая улучшает общее состояние здоровья, качество жизни и которая наиболее пригодна для применения на людях и животных, страдающим хроническими воспалительными заболеваниями, включая ревматизм и артрит.
И еще одним объектом настоящего изобретения является безопасная и эффективная композиция, которую можно применять для снижения дозы или для замены синтетических нестероидных противовоспалительных средств (НСПВС) для симптоматического лечения боли, воспаления и опухания у людей и животных.
Объектом настоящего изобретения является также безопасная и эффективная композиция, предназначенная для лечения боли, воспаления и опухания у индивидуумов, которым нежелательно продолжать введение НСПВС из-за их токсического воздействия на желудок, кишечной непереносимости и риска почечного повреждения.
И еще одним объектом настоящего изобретения является композиция, для приготовления которой применяли строго и точно идентифицированные, проанализированные и имеющие соответствующую документацию биологические соответственно ботанические ингредиенты, из которых действующие вещества экстрагированы с получением концентрата, что позволяет получать конечную композицию, стандартизованную по минимальным уровням определенных химических веществ-индикаторов, которые обладают требуемыми физиологическими свойствами.
Предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения являются:
- Фармацевтическая композиция, содержащая в эффективном количестве соединение формулы 1 в сочетании с физиологически приемлемым носителем.
- Фармацевтическая композиция, содержащая также в эффективном количестве стандартизованный экстракт коры белой ивы, зеленогубой мидии, босвеллиевую кислоту, глюкозамин и хондроитин сульфат.
- Более предпочтительной является лекарственная форма, содержащая суточную дозу соединения формулы I, составляющую от примерно 0,1 до примерно 500 мг/кг/день, предпочтительно от 1 до примерно 500 мг/кг/день, более предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 100 мг/кг/день, более предпочтительно от 2 до примерно 100 мг/кг/день, еще более предпочтительно от примерно 2 до примерно 25 мг/кг/день.
- Предпочтительно указанная фармацевтическая композиция представляет собой ветеринарную композицию.
- Предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая суточную дозу, которая составляет от примерно 10 до примерно 500 мг/кг коры белой ивы, от примерно 10 до примерно 500 мг/кг экстракта зеленогубой мидии и от примерно 2 до примерно 100 мг/кг босвеллиевых кислот.
- Еще более предпочтительной является указанная композиция, если она содержит также суточную дозу, составляющую от 1 до 400 мг/кг глюкозамина и/или от 1 до 500 мг/кг хондроитина сульфата.
- Предпочтительным вариантом осуществления изобретения является способ предупреждения, метафилаксии или лечения остеоартрита у животных, кроме человека, и/или снижения воспаления и боли, ассоциированных с острым воспалением частей тела. Указанный способ заключается в том, что вводят описанную выше композицию.
- Другим предпочтительным вариантом осуществления изобретения является применение указанных ветеринарных композиций в способе предупреждения, метафилаксии или лечения остеоартрита у человека или животного.
- Предпочтительным также является применение соединения формулы I для приготовления фармацевтической композиции, предпочтительно предназначенной для предупреждения, метафилаксии или лечения остеоартрита у человека или животного, прежде всего для снижения воспаления и боли, ассоциированных с острым воспалением частей тела и/или для снижения воспаления и боли, ассоциированных с острым воспалением частей тела, прежде всего суставов, которые связаны с повреждением или артритическими состояниями или другими болезненными состояниями.
- Еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретения является указанная фармацевтическая композиция, предназначенная для предупреждения, метафилаксии или лечения остеоартрита.
- Предпочтительными являются также способы предупреждения, метафилаксии и лечения остеоартрита у человека или животного, заключающиеся в том, что вводят человеку или животному указанную выше композицию.
- Предпочтительным путем лечения является оральное введение одного из описанных выше соединений формулы I либо индивидуально, либо с другим целебным компонентом и предпочтительно в форме фармацевтических композиций.
Из вышесказанного следует, что действующие вещества, предлагаемые в настоящем изобретении, можно объединять с дополнительными целебными субстанциями, такими как витамины, например группы В, или соли марганца.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственная форма для орального лечения может представлять собой одну или несколько капсул или таблеток для орального введения животным. Дозы находятся в указанных выше пределах и означают дозу на 1 кг веса тела в день. Такую дозу можно вводить в виде однократной суточной лекарственной формы, в которой присутствуют все компоненты. В другом варианте содержащие питательные добавки композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить более одного раза, предпочтительно дважды в день. Кратность ежедневного применения зависит от потребностей животного, кроме человека, который представляет собой реципиента. Для лечения различных нарушений и повреждений соединительной ткани могут требоваться различные количества композиций, предлагаемых в настоящем изобретении. В этой связи можно вводить несколько доз в зависимости прежде всего от потребностей животного, кроме человека.
Указанные фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получать общепринятыми методами. Например, указанные выше ингредиенты объединяют с действующим веществом в виде гомогенной смеси по меньшей мере с одним приемлемым носителем согласно обычной технологии получения препаративных форм. Носитель должен представлять собой физиологически приемлемый носитель и может иметь широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, требуемой для введения.
Для приготовления ветеринарных композиций в виде оральной лекарственной формы можно применять любую общепринятую в ветеринарии среду. Для жидких оральных препаратов (например, суспензий, эликсиров, пищевых добавок и растворов) можно применять среды, содержащие, например, воду, масла, спирты, корригенты, консерванты, красители и т.п. Физиологически приемлемые носители, такие как крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, замасливатели, связующие вещества, разрыхлители и т.п., можно применять для приготовления твердых масляных форм (например, порошки, капсулы, пилюли, каплетки, таблетки, микрокапсулированные гранулы, микротаблетки, гранулы с покрытием и пастилки). Капсулы или таблетки представляют собой предпочтительную оральную лекарственную форму. Можно применять также формы с контролируемым высвобождением. Благодаря простоте их введения пастилки, таблетки, пилюли, каплетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительную оральную стандартную дозу лекарственного средства, в этом случае, как очевидно, применяют твердые используемые в ветеринарии носители. При необходимости на таблетки с помощью стандартных методов можно наносить сахарное покрытие или энтеросолюбильное покрытие. Предпочтительная лекарственная форма представляет собой обладающие высокими вкусовыми качествами таблетки, которые содержат поедаемый матрикс, в который включено действующее вещество в форме с замаскированным вкусом. Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут иметь форму одной или нескольких из указанных оральных лекарственных форм, т.е. одна доза может быть разделена на несколько форм.
Для приготовления композиций, которые предназначены для введения в качестве оральных галеновых форм человеку или животным, таким как домашние животные, скот и комнатные животные, можно применять адъюванты и носители, известные в области медицины и ветеринарии.
Пригодными физиологически приемлемыми носителями являются прежде всего наполнители, такие как сахара, например, лактоза, сахароза, маннит или сорбит, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальций фосфат или вторичный кислый фосфат кальция, а также связующие вещества в более широком смысле, такие как крахмальные пасты, для приготовления которых используют, например кукурузный, пшеничный, рисовый или картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза и/или при необходимости разрыхлители, такие как указанные выше крахмалы, в более широком смысле также карбоксиметилкрахмал, сшитый поливинилпирролидон, агар, альгиновая кислота или ее соли, такие как альгинат натрия. Эксципиенты представляют собой прежде всего вещества, улучшающие текучесть, и замасливатели, например кремневую кислоту, тальк, стеариновую кислоту или ее соли, такие как стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль. На ядра таблеток можно наносить приемлемое при необходимости энтеросолюбильное покрытие, применяя среди прочего концентрированные сахарные растворы, которые могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, или растворы для нанесения покрытия в приемлемых органических растворителях или смесях растворителей, или, например для получения энтеросолюбильных покрытий, растворы приемлемых препаратов целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. Красители, корригенты или пигменты можно добавлять в таблетки или покрытия таблеток, например с целью идентификации или для обозначения различных доз действующего вещества.
Кроме того, пригодные для орального введения композиции включают в твердые капсулы, состоящие из желатина, а также в мягкие запечатываемые капсулы, содержащие желатин и пластификатор, такой как глицерин или сорбит.Твердые капсулы могут содержать действующее вещество в форме гранул, например, в смеси с наполнителями, такими как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы и/или обеспечивающими скольжение веществами, такими как тальк или стеарат магния, и при необходимости стабилизаторами. В мягких капсулах действующие вещества предпочтительно растворены или суспендированы в приемлемых жидкостях, таких как нелетучие жидкие масла, вазелиновое масло или жидкие полиэтиленглколи, можно добавлять также стабилизаторы. Среди других форм капсулы предпочтительными являются капсулы, которые как легко разжевывать, а также проглатывать целиком.
Композиции, предлагаемые в изобретении, можно получать известным путем, например, с помощью традиционных методов смешения, грануляции, нанесения покрытий, растворения и лиофилизации.
Фармацевтические композиции, предназначенные для орального введения, можно получать, например, путем объединения действующих веществ с твердыми носителями, грануляции образовавшейся смеси при необходимости и обработки смеси гранул, если это является желательным или необходимым, с получением ядер таблеток после добавления приемлемых эксципиентов.
Натуральные дополнительные действующие вещества типа коры белой ивы, экстракта зеленогубой мидии, босвеллиевой кислоты, применяют в этих композициях в стандартизованной твердой форме и предпочтительно в сочетании по меньшей мере с одним из адъювантов, которые обычно применяют в технологии приготовления препаративных форм, такими как наполнители, например, растворители или твердые носители, или поверхностно-активные вещества (ПАВ). Для применения на человеке и животных, таких как домашние животные, скот и комнатные животные, естественно, используют только физиологически приемлемые адъюванты.
Из вышесказанного следует, что действующие вещества, предлагаемые в настоящем изобретении, можно объединять с дополнительными целебными субстанциями, такими как витамины, например группы В, или соли марганца.
Альтернативно этому, и в частности при применении на крупных животных, фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно, например, применять для обработки наливом (с использованием ковшей). Эти препараты можно получать общепринятыми методами. Например, для приготовления фармацевтических композиций, предлагаемых в изобретении, одно или несколько соединений формулы 1 гомогенно смешивают с приемлемым носителем с помощью стандартной технологии составления смесей. Носитель может иметь широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, требуемой для введения, например, орального, подъязычного, назального, глоточного, ректального, чрескожного или парентерального введения.
Для приготовления композиций в виде оральной лекарственной формы можно применять любую общепринятую фармацевтическую среду. Для жидких оральных препаратов (например, суспензий, эликсиров, пищевых добавок и растворов) можно применять среды, содержащие, например, воду, масла, спирты, корригенты, консерванты, красители и т.п.Носители, такие как крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, замасливатели, связующие вещества, разрыхлители и т.п., можно применять для приготовления твердых масляных форм (например, порошки, капсулы, пилюли, каплетки, таблетки, микрокапсулированные гранулы, микротаблетки, гранулы с покрытием и пастилки). Капсулы или таблетки представляют собой предпочтительную оральную лекарственную форму. Можно применять также формы с контролируемым высвобождением. Благодаря простоте их введения пастилки, таблетки, пилюли, каплетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительную оральную стандартную дозу лекарственного средства, в этом случае, как очевидно, применяют твердые фармацевтические носители. При необходимости на таблетки с помощью стандартных методов можно наносить сахарное покрытие или энтеросолюбильное покрытие. Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут иметь форму одной или нескольких из указанных оральных лекарственных форм, т.е. одна доза может быть разделена на несколько форм.
Носители для предназначенных для парентерального введения продуктов, как правило, представляют собой стерильную воду, хотя они могут включать другие ингредиенты, например, с целью повышения растворимости или в качестве консервантов. Можно приготавливать также инъецируемые суспензии, в этом случае можно применять соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п.
Для приготовления композиций, которые предназначены для введения человеку, домашним животным, скоту и комнатным животным, можно применять адъюванты, известные в области медицины и ветеринарии, которые используют для орального, парентерального введения и в виде имплантатов.
Пригодными носителями являются прежде всего наполнители, такие как сахара, например лактоза, сахароза, маннит или сорбит, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальций фосфат или вторичный кислый фосфат кальция, а также связующие вещества в более широком смысле, такие как крахмальные пасты, для приготовления которых используют, например кукурузный, пшеничный, рисовый или картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза и/или при необходимости разрыхлители, такие как указанные выше крахмалы, в более широком смысле также карбоксиметилкрахмал, сшитый поливинилпирролидон, агар, альгиновая кислота или ее соли, такие как альгинат натрия. Эксципиенты представляют собой прежде всего вещества, повышающие текучесть, и замасливатели, например, кремневую кислоту, тальк, стеариновую кислоту или ее соли, такие как стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль. На ядра таблеток можно наносить приемлемое при необходимости энтеросолюбильное покрытие, применяя среди прочего концентрированные сахарные растворы, которые могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, или растворы для нанесения покрытия в приемлемых органических растворителях или смесях растворителей, или, например для получения энтеросолюбильных покрытий, растворы приемлемых препаратов целлюлозы, таких как фталат ацстилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. Красители, корригенты или пигменты можно добавлять в таблетки или покрытия таблеток, например с целью идентификации или для обозначения различных доз действующего вещества.
Кроме того, пригодные для орального введения композиции включают в твердые капсулы, состоящие из желатина, а также в мягкие запечатываемые капсулы, содержащие желатин и пластификатор, такой как глицерин или сорбит. Твердые капсулы могут содержать действующее вещество в форме гранул, например, в смеси с наполнителями, такими как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или обеспечивающими скольжение веществами, такими как тальк или стеарат магния, и при необходимости стабилизаторами. В мягких капсулах действующие вещества предпочтительно растворены или суспендированы в приемлемых жидкостях, таких как нелетучие жидкие масла, вазелиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли, можно добавлять также стабилизаторы. Среди других форм предпочтительными являются капсулы, которые легко разжевывать, а также проглатывать целиком.
Препаративные формы, пригодные для парентерального введения, представляют собой прежде всего водные растворы действующих веществ в водорастворимой форме, например в форме растворимых в воде солей, в более широком смысле также суспензии действующих веществ, такие как принятые масляные инъецируемые суспензии, для получения которых используют приемлемые липофильные растворители или наполнители, такие как масла, например, кунжутное масло, или синтетические эфиры жирных кислот, например, этилолеат, или триглицериды, или водные инъецируемые суспензии, которые содержат повышающие вязкость агенты, например, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, сорбит и/или декстран, и при необходимости стабилизаторы.
Фармацевтические композиции (лекарственные средства), предлагаемые в изобретении, можно получать известным путем, например, с помощью традиционных методов смешения, грануляции, нанесения покрытий, растворения и лиофилизации. Фармацевтические композиции, предназначенные для орального введения, можно получать, например, путем объединения действующих веществ с твердыми носителями, грануляции образовавшейся смеси при необходимости и обработки смеси гранул, если это является желательным или необходимым, с получением ядер таблеток после добавления приемлемых эксципиентов.
Действующие вещества в этих композициях используют в немодифицированном виде и в виде твердого действующего вещества, например, имеющего конкретный размер частиц, или предпочтительно в сочетании по меньшей мере с одним из адъювантов, которые обычно применяют в технологии приготовления препаративных форм, такие как наполнители, например, растворители или твердые носители, или поверхностно-активные вещества (ПАВ). Для применения на человеке и животных, таких как домашние животные, скот и комнатные животные, естественно, используют только физиологически приемлемые адъюванты.
Фармацевтические композиции (лекарственные средства), предназначенные для человека или животных, также представляют собой один из наиболее важных объектов изобретения.
Описанное настоящее изобретение станет более очевидным и понятным после ознакомления с приведенными ниже конкретными примерами препаративных форм, которые даны только с целью иллюстрации и не направлены на ограничение объема изобретения. Они представляют собой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения.
Преимущества изобретения станут более очевидными из описания и прилагаемой формулы изобретения или могут быть оценены при воплощении изобретения на практике.
В приведенных ниже примерах препаративных форм (композиций), предназначенных для применения на человеке и животных, таких как домашние животные, скот и комнатные животные, под понятием «действующее вещество» подразумевают одно или несколько действующих веществ, указанных в п.1 формулы изобретения, предпочтительно [2,7-дихлор-10-метокси-3-тиа-9-азабензо[1]азулен-(4Z)-илиден]уксусную кислоту.
Примеры композиций (препаративных форм)
Пример F1: Таблетки. Таблетки, содержащие соединение формулы I, можно получать следующим образом:
Получение: Все твердые ингредиенты сначала пропускают через сито с размером пор 0,6 мм. Затем перемешивают действующее вещество, лактозу, тальк и половину от всего предусмотренного рецептурой количества крахмала. Вторую половину крахмала суспендируют в 40 мл воды и эту суспензию добавляют к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 100 мл воды. Образовавшуюся крахмальную пасту добавляют к смеси и затем ее гранулируют, добавляя при необходимости воду. Гранулы сушат в течение ночи при 35°, пропускают через сито с размером отверстий 1,2 мм, смешивают со стеаратом магния и прессуют с получением вогнутых с двух сторон таблеток диаметром 6 мм.
Таблетки: (каждая из которых содержит 0,0183 г действующего вещества) получают следующим образом:
Смесь, содержащую действующее вещество, лактозу и 274,70 г картофельного крахмала, смачивают спиртовым раствором стеариновой кислоты и гранулируют через сито. После сушки добавляют оставшийся картофельный крахмал, тальк, стеарат магния и коллоидный диоксид кремния и смесь прессуют с получением таблеток массой 0,1 г каждая, на которые при необходимости можно наносить насечки, позволяющие осуществлять более точную регулировку дозы.
Пример F2: Капсулы. Капсулы, каждая из которых содержит в целом 0,022 г действующего вещества, можно получать следующим образом:
Действующее вещество смешивают с лактозой, смесь равномерно увлажняют водным раствором желатина и гранулируют через сито с размером пор 1,2-1,5 мм. Гранулы смешивают с безводным кукурузным крахмалом и тальком и порциями по 300 мг заполняют твердые желатиновые капсулы (размер 1).
Пример F3: Премикс (пищевая добавка)
0,16 мас.ч. действующего вещества,
4,84 мас.ч. вторичного кислого фосфата кальция, оксида алюминия, аэросила, карбоната или карбоната кальция смешивают до гомогенного состояния с
95 мас.ч. корма для животных
или
0,41 мас.ч. действующего вещества
5,00 мас.ч. аэросила/карбоната кальция (1:1) смешивают до гомогенного состояния с
94,59 мас.ч. поступающего в продажу корма.
Пример F4: Пилюли:
Сначала метилцеллюлозу размешивают в воде. После набухания материала примешивают кремниевую кислоту и полученную смесь суспендируют до гомогенного состояния. Действующее вещество смешивают с кукурузным крахмалом. Затем к этой смеси добавляют указанную выше водную суспензию и месят до тестообразного состояния. Полученную массу гранулируют продавливанием через сито 12 меш и сушат. На следующей стадии тщательно смешивают между собой все 4 адъюванта. И, наконец, смеси, предварительно полученные на первых двух параллельных стадиях, смешивают между собой и прессуют в пилюли.
Пример F5: Препараты для инъекций
Получение: Действующее вещество при перемешивании и при необходимости при умеренном нагревании растворяют в части от всего предусмотренного рецептурой количества масла, затем объем раствора доводят до требуемого, а затем стерилизуют фильтрацией через соответствующий мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм.
Следующие примеры получения и применения служат только для объяснения изобретения, не ограничивая его индивидуальными аспектами этих примеров.
Пример F6: Растворы (для разбавления питьевой водой):
15% действующего вещества в 2,2-диметил-4-гидроксиметил-1-1,3-диоксолане
10% действующего вещества в моноэтиловом эфире диэтиленгликоля
10% действующего вещества в полиэтиленгликоле (мол. масса 300)
5% действующего вещества в глицерине
Пример F7: Растворимый порошок:
25 частей действующего вещества
1 часть лаурилсульфата натрия
3 части коллоидного диоксида кремния
71 часть мочевины.
Составляющие смешивают и смесь тонко измельчают в приемлемой мельнице. С описанными выше композициями можно смешивать другие биоцидные действующие вещества или агенты, инертные в отношении действующих веществ, и приемлемые для человека или животных, подлежащих лечению, или минеральные соли или витамины.
Многочисленные модификации можно осуществлять без отклонения от основной сущности настоящего изобретения. Таким образом, как должно быть очевидно специалистам в данной области, в соответствии с объемом прилагаемой формулы изобретения изобретение можно воплощать на практике иным образом по сравнению с изложенным в настоящем описании.
Ветеринарные композиции (лекарственные средства), предназначенные для животных, кроме человека, составляют важный объект изобретения.
В следующих примерах получения проиллюстрирован способ получения, предлагаемый в настоящем изобретении, но он не ограничен конкретными соединениями и условиями процесса.
Примеры получения
Пример Р1: Получение 7-хлор-2-этокси-бензо[d][1,3]оксазин-4-она
В 4-горлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, цифровым термометром, капельной воронкой и конденсатором с впускным-выпускным клапаном для азота, вносят этилхлорформиат (2,21 кг) и ацетонитрил (1,97 кг). Прозрачный раствор охлаждают до -10°С и добавляют раствор 4-хлорантраниловой кислоты (1 кг) в пиридине (2,42 кг) в течение 2 ч при -10°С. После этого перемешивание продолжают в течение 1 ч. Температуру медленно повышают до 10°С и добавляют толуол (3,47 кг) в течение 10 мин при 15°С, а затем добавляют деионизированную воду (4 кг) в течение 5 мин при 15°С. Смесь перемешивают при 15°С в течение 5 мин и дают осадиться в течение 10 мин. Нижний водный слой отбрасывают и добавляют деионизированную воду (2 кг) в течение 5 мин при интенсивном перемешивании при 15°С. После 5-минутного перемешивания смеси дают осадиться в течение 10 мин и нижний водный слой отбрасывают. Промывку повторяют дважды, используя 2 кг воды. Толуол отгоняют при 35°С при пониженном давлении (20-40 мбар). К образовавшейся смеси (2 л) добавляют гептан (3 л) в течение 5 мин. Смесь перемешивают и охлаждают до достижения внутренней температуры -10°С в течение 40 мин. Смесь перемешивают при указанной температуре в течение еще 1 ч. Затем твердый продукт собирают фильтрацией, промывают гептаном (2×1 л) и сушат в вакууме (80-100 мбар) при 45°С. Неочищенный продукт, полученный таким образом, который имеет температуру плавления 83-88°С, применяют на следующей стадии.
Пример Р2: Получение 7-хлор-9Н-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4,10-диона
В 4-горлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, цифровым термометром, капельной воронкой и конденсатором с впускным-выпускным клапаном для азота, вносят тиофен-3-карбоновую кислоту (448,2 г) и тетрагидрофуран (4,7 л) и перемешивают до растворения. Раствор охлаждают до 0°С и добавляют диизопропиламин (245 мл) в течение 5 мин. Затем добавляют 1,6М раствор бутиллития в гексане (4,8 л) в течение 2,5 ч, поддерживая внутреннюю температуру на уровне 0°С. Смесь перемешивают в течение еще 1 ч, после чего охлаждают до -65°С. Затем добавляют 7-хлор-2-этокси-бензо[(1][1,3]оксазин-4-он (830 г), растворенный в тетрагидрофуране (1,7 л), в течение 1 ч. Смесь перемешивают при -65°С в течение 1 ч, затем нагревают до 0°С в течение 40 мин и перемешивают в течение 30 мин. Затем добавляют воду (4 л) в течение 10 мин, что приводит к повышению температуры до 20°С. Смесь перемешивают при указанной температуре в течение 16 ч, после чего концентрируют в вакууме при пониженном давлении для удаления органических растворителей. К остатку добавляют этанол (11 л) и гидроксид лития (295,5 г). Смесь нагревают до 60°С в течение 45 мин, перемешивают при этой температуре в течение 3 ч, затем температуру повышают до 75°С в течение 10 мин и добавляют соляную кислоту (2 л, 37 мас.%) в течение 10 мин при осторожном перемешивании. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 60-65°С. Затем суспензию охлаждают до комнатной температуры, твердый продукт собирают, промывают 5 раз водой (всего 4,2 л), этанолом (всего 5 л) и сушат в вакууме (60°С, 50 мбар), получая указанное в заголовке соединение с температурой плавления >280°С.
Пример Р3: Получение 7-хлор-10-метокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-она
В 4-горлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, цифровым термометром, капельной воронкой и конденсатором с впускным-выпускным клапаном для азота, вносят 7-хлор-9Н-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4,10-дион (559,6 г), толуол (6,8 кг) и диметилформамид (100,73 г). К суспензии добавляют при перемешивании оксихлорид фосфора (357,2 г) в течение 5 мин при 20-25°С. Трубопровод промывают толуолом (774 г), затем температуру повышают до 108°С в течение 1 ч и перемешивание продолжают в течение примерно 5 ч. Затем смесь охлаждают до -5°С и добавляют 30%-ный раствор метилата натрия (1,43 кг) в течение 30 мин при -5°С. После добавления смесь нагревают до 40°С в течение 1 ч и растворитель отгоняют при 20-45°С при пониженном давлении. К остатку добавляют деионизированную воду (6,7 кг) и смесь концентрируют до 7 л при пониженном давлении. Затем добавляют гептан (3,06 кг) и температуру повышают до 70°С в течение 1 ч, после чего перемешивают в течение еще 10 мин. Затем суспензию охлаждают до 0°С и твердый продукт собирают фильтрацией, промывают гептаном (2×383 г) и деионизированной водой (2×1,1 кг) и сушат в вакууме при 65°С, получая указанное в заголовке соединение с температурой плавления >195-197°С.
Пример Р4: Получение [7-хлор-10-метокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-(4Z)-илиден]уксусной кислоты
В 4-горлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, цифровым термометром, капельной воронкой и конденсатором с впускным-выпускным клапаном для азота, вносят гидрид лития (25 г) и диметилсульфоксид (3,55 кг). К суспензии добавляют триметилфосфоноацетат (574,1 г) в течение 30 мин при 20°С. Реакционную смесь перемешивают при 30°С в течение 1 ч, затем добавляют в виде одной порции 7-хлор-10-метокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-он (700 г), используя воронку для сыпучих веществ, которую после этого промывают диметилсульфоксидом (306 г). Температуру повышают до 60°С в течение 40 мин и смесь перемешивают в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают до 25°С в течение 30 мин и добавляют раствор гидроксида натрия (171,2 г) в деионизированной воде (1,07 кг) в течение 30 мин. Смесь перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют изопропилацетат (4,3 л) и деионизированную воду (7 кг). Двухфазную смесь перемешивают при 20-25°С в течение 5 мин и нижний водный слой отделяют. К этому слою добавляют изопропилацетат (2,7 кг) и после 5-минутного перемешивания отделяют нижний водный слой. К этому водному слою добавляют изопропилацетат (4,9 кг), а затем фосфорную кислоту (714,5 кг) в течение 20 мин при 20-3 0°С (конечное значение рН 3-3,5). Затем смесь нагревают до 60-65°С в течение 60 мин и фазы разделяют. Органический слой промывают трижды деионизированной водой (2,09 кг), медленно охлаждают до -10°С в течение 2 ч и затем перемешивают в течение 1 ч, давая произойти частичной кристаллизации нежелательного изомера. Суспензию фильтруют и маточный раствор концентрируют до минимума. Его разводят абсолютным этанолом (3,32 л) и вновь концентрируют до полного удаления изопропилацетата. Остаток растворяют вновь в абсолютном этаноле (3,32 л) и добавляют дициклогексиламин (380 г) при температуре примерно 60°С в течение 20 мин. Затем прозрачный раствор охлаждают до 15°С в течение 2 ч и выдерживают при этой температуре в течение 1 ч и окончательно фильтруют. Твердый продукт промывают этанолом (2×275 г) и сушат при 60°С при пониженном давлении, получая обогащенное соединение, т.е. дициклогексиламиновую соль [7-хлор-10-метокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-(4Z)-илиден]уксусной кислоты. Ее суспендируют в метаноле/воде 1:1 (9,6) и добавляют 85%-ную фосфорную кислоту (105,1 г). Суспензию выдерживают при 60°С в течение 5-10 мин, затем охлаждают до 25°С и перемешивают в течение 1 ч. Суспензию фильтруют и твердое вещество промывают метанолом/водой 1:1 (826 мл) и сушат в вакууме, получая [7-хлор-10-метокси-3-тиа-9-азабензо[1]азулен-(4Z)-илиден]уксусную кислоту с температурой плавления 186-188°С.
Пример Р5: Получение [2,7-дихлор-10-метокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-(4Z)-илиден]уксуснуой кислоты
В круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, цифровым термометром, капельной воронкой и конденсатором с впускным-выпускным клапаном для азота, вносят диизопропиламин (462,9 мл) и тетрагидрофуран (4,2 л). Раствор охлаждают до -78°С и добавляют н-бутиллитий (1,71 л, 1,6М в гексане) в течение 1 ч. После добавления реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и добавляют по каплям в течение 1 ч [7-хлор-10-метокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-(4Z)-илиден]уксусную кислоту (350 г), растворенную в тетрагидрофуране (1,4 л), поддерживая температуру на уровне -70°С. Перемешивание продолжают в течение 1 ч при -78°С. После этого раствор желтого цвета переносят через охлажденную трубу в раствор гексахлорэтана (779 г), растворенного в тетрагидрофуране (4,2 л), в течение 45 мин при температуре -25°С. Затем раствору желтого цвета дают медленно нагреваться до 0°С в течение 30 мин и выдерживают при указанной температуре в течение 30 мин. Затем добавляют деионизированную воду (2,26 кг) в течение 5 мин и образовавшуюся эмульсию концентрируют в вакууме для удаления растворителя. Затем добавляют метил-трет-бутиловый эфир (5,25 л) и воду (3 л). После интенсивного перемешивания органическую фазу удаляют и заменяют изопропилацетатом (7 л). Затем смесь подкисляют фосфорной кислотой (339 л) до достижения значения рН 2-3. После этого органическую фазу отделяют и концентрируют до 1/10, добавляют метанол (6,2 л) и температуру повышают до 65°С в течение 40 мин. Растворитель отгоняют до получения объема 3,4 л, образовавшуюся суспензию охлаждают до -15°С и перемешивают в течение 1 ч. Кристаллический осадок собирают фильтрацией, промывают холодным метанолом (500 мл) и сушат в вакууме (50°С, 20-50 мбар), получая [2,7-дихлор-10-метокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-(4Z)-илиден]уксусную кислоту с температурой плавления 195-197°С.
Ниже Me обозначает метил и Et обозначает этил.
tпл 1,007=189-192°C [цис-(Z)-изомер]
tпл 1,008=213-216°C [транс-(Е)-изомер]
Биологические примеры
Ниже «СОЕДИНЕНИЕ А» обозначает [2,7-дихлор-10-метокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-(4Z)-илиден]уксусную кислоту формулы
получение которой описано в примере Р5.
Диклофенак, производное бензолуксусной кислоты, представляет собой НСПВС (нестероидное противовоспалительное средство), является ингибитором циклооксигеназы (СОХ). Этот неизбирательный ингибитор СОХ-2 применяют для лечения ревматоидного артрита, остеоартрита и анкилозирующего спондилоартрита, а также при различных неревматоидных воспалительных состояниях. Химически он представляет собой натриевую соль 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусной кислоты, имеющую следующую химическую структуру:
Пример В1: Воздействие СОЕДИНЕНИЯ А на собак с острым воспалением коленного сустава (модель острой боли/силоизмерительная платформа)
Цель исследования: Целью исследования является оценка болеутоляющего и противовоспалительного действия СОЕДИНЕНИЯ А, применяемого в одной дозе, с использованием модели индуцированного кристаллами уратов синовита коленного сустава у собак на основе кинетического анализа походки (силоизмерительная платформа).
Материал и методы: Этот опыт осуществляют согласно протоколу, утвержденному фирмой Novartis Animal Health Research Center, St-Aubin, Швейцария, который соответствует швейцарскому закону о защите животных.
Животные: Для этого опыта используют всего шесть собак породы Бигль (4 особи мужского рода и 2 особи женского рода) возрастом от 2 до 9 лет и весом от 13 до 15,8 кг. Собак помещают группами по две особи в светлые боксы с контролируемой температурой. Каждой собаке один раз в день утром дают по 150-300 г сухого гранулированного корма. Собаки имеют свободный доступ к воде, которая находится в сосковидных поилках.
Модель острого синовита: В этом опыте острый, но обратимый артрит, индуцируют путем внутрисуставной (левый или правый коленный сустав) инъекции суспензии физиологического раствора (NaCl 0,9%), содержащей 15 мг кристаллов однонатриевой соли мочевой кислоты.
Внутрисуставные инъекции: На собак воздействуют седативным средством медетомидином (40 мкг/кг, i.v.). Левый или правый коленный сустав зажимают и подготавливают в асептических условиях к внутрисуставной инъекции. Иглу 20-размера вводят латерально относительно пателлярной связки и интродуцируют в суставное пространство. Для гарантии правильного расположения иглы аспирируют небольшое количество синовиальной жидкости с помощью пустого 2-миллилитрового шприца. Затем примерно 2 мл суспензии однонатриевой соли мочевой кислоты инъецируют в полость сустава через ранее помещенную иглу. Для снятия седативного действия осуществляют инъекцию атипамезола (40 мкг/кг, i.v.). Затем собак возвращают в их боксы примерно на 3 ч. Как правило, после этого периода развивается хромота, вызванная инъекцией однонатриевой соли мочевой кислоты, до состояния, при котором собаки не могут наступать на лапу, в которую сделана инъекция, при стоянии, ходьбе и быстром передвижении. Если к этому моменту степень хромоты собаки оказывается недостаточной, то этих собак исключают из этой части опыта.
Обработки: Согласно протоколу при осуществлении обоих вариантов обработки введение осуществляет оральным путем примерно через 3 ч после инъекции суспензии кристаллов однонатриевой соли мочевой кислоты и только собакам, у которых развилась выраженная хромота. При осуществлении части 1 опыта половина собак представляет собой обработанную СОЕДИНЕНИЕМ А группу, а другая половина собак представляет собой контрольную группу. При осуществлении части 2 опыта меняют группы, т.е. собак, обработанных СОЕДИНЕНИЕМ А, обрабатывают плацебо и наоборот. Обработку осуществляют путем введения доз 0 мг/кг (плацебо) и 2 мг/кг. СОЕДИНЕНИЕ А смешивают с применяемой в качество плацебо композицией (микроэмульсионный наполнитель без действующего вещества) непосредственно перед введением. Соответствующие объемы в зависимости от веса тела собаки вводят per os с помощью шприцев. После этого все шприцы промывают 0,9% NaCl и сохраняют для дальнейшей обработки собак. Контрольным собакам вводят 10 мл идентичной применяемой в качестве плацебо композиции.
Анализ с использованием силоизмерительной платформы: В исследовании применяют биомеханическую платформу (OR6-6-1000, фирма Advanced Mechanical Technologies Inc., Уотертаун, шт. Массасусетс), позволяющую измерять 3-мерные силы и моменты. Для получения данных о вертикальных силах и импульсах, действующих на поврежденную конечность, собак заставляют бегать по силоизмерительной платформе через 1, 2, 3, 4 и 6 ч после введения лекарственного средства. Для получения исходных значений производят измерения с помощью силоизмерительной платформы за день до индукции хромоты, и их принимают за 100% при оценке состояния собаки. Для минимизации влияния межиндивидуальных вариаций измеряемые данные рассчитывают и выражают в виде процента от исходных значений. Максимальную вертикальную силу (ZpkF) измеряют с использованием программного обеспечения (программа Acquire Software 7.20e, Robert Wells, Мичиганский государственный университет, Ист-Лансинг, шт.Мичиган), установленного на компьютере, которым снабжена силоизмерительная платформа. Все данные стандартизуют по отношению к весу тела собак. Данные, касающиеся других сил, возникающих при взаимодействии с поверхностью платформы (таких, например, как вертикальный импульс, максимальные тормозные и толкающие силы), также регистрируют и сохраняют, но не анализируют. Данные, полученные по 5 - 6 достоверным экспериментам для подвергнутой инъекции конечности в конкретный момент проведения измерений, осредняют и выражают в виде процента от исходных значений. Если собаки не могут бегать по силоизмерительной платформе вследствие того, что не выносят нагрузку на подвергнутую инъекции лапу, достаточную для осуществления надежных измерений, то им приписывают нулевой балл, свидетельствующий о неспособности собаки бегать.
План опыта: Опыт состоит из двух частей, каждая часть является идентичной, при этом восстановительный период между двумя частями опыта составляет минимум 14 дней. Каждая часть включает день проведения анализа на силоизмерительной платформе. План эксперимента является перекрестным, преимуществом такого плана является то, что все собаки подвергаются всем вариантам обработки. (СОЕДИНЕНИЕ А в дозе 2 мг/кг + плацебо) и служат сами себе контролем. В предыдущих исследованиях установлено, что восстановительный период, составляющий минимум 14 дней, является достаточным для соответствующего заживления коленных суставов, в которые сделаны инъекции.
Результаты: Из двенадцати запланированных инъекций кристаллической однонатриевой соли мочевой кислоты (по 6 в каждой части опыта), 11 инъекций, как и ожидалось, индуцировали синовит, при этом у собак развилась выраженная хромота через 2-3 ч после инъекции кристаллической однонатриевой соли мочевой кислоты. Одна из инъекций одной собака вызвала хромоту среднего уровня; эта собака была исключена из следующей части опыта. Все собаки полностью избавились от хромоты через 24 ч.
В таблице 1 представлены результаты, полученные с помощью инъекции в задние лапы собак. Результаты представляют собой средние значения максимальной Z-силы (максимальная вертикальная сила, оказываемая лапой на силоизмерительную платформу при каждом шаге), полученные для каждой собаки по шести достоверным проходам, и их выражают в виде процента от исходных значений. Исходные значения измеряют за день до индукции хромоты. Обработку производят в момент времени Т=0 ч. Измерения с использованием силоизмерительной платформы осуществляют до обработки (исходные значения) и в последующие моменты времени после обработки: +1, +2, +3, +4 и +6 ч. Результаты, полученные для индивидуальных животных, а также средние значения для двух групп обработки представлены в таблице 1.
В таблице 1 представлены результаты измерений с использованием силоизмерительной платформы, полученные для индивидуальных собак (обработанных плацебо и СОЕДИНЕНИЕМ А), а также средние значения для двух группах обработки, т.е. максимальные величины Z-силы (выраженные в виде процента от исходных значений), создаваемые подвергнутыми инъекции задними лапами, для пяти или шести собак, обработанных плацебо и СОЕДИНЕНИЕМ А соответственно.
Как видно из таблицы 1, все собаки не выносят нагрузку на лапу вплоть до момента времени Т + 1 ч. Все собаки, обработанные плацебо, сохраняют хромоту после обработки в течение всего периода опыта, когда проводят измерения (от 0 до 6 ч).
В группе, обработанной СОЕДИНЕНИЕМ А в дозе 2 мг/кг, р.о., у одной собаки выявлено быстрое улучшение (момент времени Т + 2 ч); у трех других собак начало действия обнаружено в момент времени Т + 3 ч, при этом максимальная Z-сила составляет от 71,9 до 86,7%; у двух последних собак ответ на обработку обнаружен через 4 и 6 ч после введения СОЕДИНЕНИЯ А, при этом максимальная Z-сила составляет от 80,9 и 78,5% от соответствующих исходных значений.
Результаты этого эксперимента демонстрируют, что соединения формулы I, и прежде всего СОЕДИНЕНИЕ А, являются перспективными кандидатами для создания фармацевтических композиций, предназначенных для лечения боли и воспалительных явлений.
Пример В2: Эффективность СОЕДИНЕНИЯ А при исследовании на крысиной модели воспаления и ревматоидного артрита (индуцированный каррагенаном отек у крыс)
Введение: СОЕДИНЕНИЕ А представляет собой новое противовоспалительное лекарственное средство, которое с очень высокой эффективностью ингибирует опухание и гистопалогические изменения при оценке на двух моделях хронического артрита у крыс. Кроме того, оно является активным при оценке на нескольких моделях острого воспаления. Лекарственное средство очень хорошо переносится даже в дозах, которые более чем в 10 раз превышают эффективные дозы, применяемые на моделях хронических заболеваний.
Индуцируемый каррагенаном отек к крыс: Действия СОЕДИНЕНИЯ А исследуют на модели индуцируемого каррагенаном отека. При создании этой модели острое опухание лапы индуцируют путем подошвенной инъекции каррагенана. Отек лапы сохраняется в течение примерно 8 ч и полностью исчезает через 24 ч. Указанную модель применяют для оценки противовоспалительной активности новых терапевтических агентов, она является также чувствительной к таким лекарственным средствам, как ингибиторы СОХ типа диклофенака, который используют в качестве применяемого для положительного контроля соединения на этой модели.
Метод: Самцам OFA-крыс (по 5 животных на группу) вводят орально СОЕДИНЕНИЕ А (1, 3 и 9 мг/кг), диклофенак (3 мг/кг) или наполнитель (применяемая в качестве плацебо композиция). Через 1 ч (0 ч) крысам вводят в подошву задней лапы 100 мкл раствора для инъекции, содержащего 1% (мас./об.) каррагенана в 0,9% физиологическом растворе, и оценивают диаметр лапы с помощью микрокронциркуля. Определение диаметра лапы повторяют через 3 и 5 ч после инъекции каррагенана. Процент ингибирования опухания лапы через 3 и 5 ч рассчитывают относительно обработанных наполнителем животных (0% ингибирования).
Воздействие (% ингибирования опухания) обработки СОЕДИНЕНИЕМ А, диклофенаком и наполнителем показано в таблице 2.
Отек индуцируют с помощью подошвенной инъекции каррагенана в лапу крыс. Диаметры лап определяют в момент введения каррагенана (0 ч) и через 3 и 5 ч. Соединения вводят за 1 ч до инъекции каррагенана. СОЕДИНЕНИЕ А используют в дозе 1, 3 и 9 мг/кг р.о., а диклофенак в дозе 3 мг/кг р.о.
При использовании СОЕДИНЕНИЯ А обнаружено зависящее от дозы ингибирование на модели индуцированного каррагенаном отека через 3 и 5 ч в дозах 1-9 мг/кг. Диклофенак в дозе 3 мг/кг также проявляет очень высокую эффективность на этой модели, вызывая ингибирование на уровне 87-91% при оценке в оба момента времени.
Результаты этого опыта демонстрируют, что соединения формулы I, и прежде всего СОЕДИНЕНИЕ А, являются перспективными кандидатами для разработки фармацевтических композиций, предназначенных для лечения артрита.
Пример В3: Индуцированный коллагеном артрит (защита хряща, модификация заболевания, профилактическое применение)
Созданные на животных модели ревматоидного артрита (РА) должны отражать по меньшей мере некоторые особенности человеческого PA (Billingham и др., 1979). Считается, что индуцированный коллаген артрит (СIА) удовлетворяет этим требованиям (Durie и др., 1994). Прежде всего сходство в патофизиологии суставов делает эту созданную на животных модель наиболее привлекательной для оценки противоревматических лекарственных средств (Takeshita и др., 1997). С ее использованием можно обнаруживать также синовиальную гиперплазию, являющуюся составной частью заболевания, параллельной миграции лейкоцитов в пространство сустава; эрозию и деструкцию поверхности хряща (Holmdahl и др., 1985). Крысиный СIА, первоначально описанный Trentham и др., (1977), создавали и применяли для обширных исследований с использованием CsA (циклоспорин А), включая визуализацию методом ядерного магнитного резонанса (ЯМР-томография) и гистологическое исследование (Beckmann и др., 1995; 1998). Установлено различие чувствительности некоторых линий крыс к развитию заболевания (Cremer и др., 1995; Kamada и др., 1997; Knoerzer и др., 1997).
Метод: При проведении этого опыта СОЕДИНЕНИЕ А и ингибитор СОХ диклофенак растворяют в растворителе, содержащем 5% глюкозы (5 мл /кг). Соединения применяют орально один раз в день. В опыте используют самок крыс гибридной линии WAGxBUF/F1 (вес тела 130 г). Животных разделяют на несколько групп, одну группу, которую обрабатывают плацебо (N=8), и четыре группы, животных которых обрабатывают соединениями (в каждой N=7-8). Обработку начинают на пике болезни (день 0) и продолжают в течение 11 дней. Опухание оценивают через постоянные промежутки времени, определяя внешнюю толщину задних лап в плюсневой области с помощью микрокронциркуля. Образцы тканей для гистологической оценки получают в конце эксперимента in vivo, через 5 ч после последнего орального введения дозы СОЕДИНЕНИЯ А или плацебо в день 11.
Результаты:
Опухание задних лап:
Средний диаметр задних лап крыс до иммунизации составляет 3,09±0,01 мм и увеличивается вплоть до 5,36±0,14 мм непосредственно перед обработкой СОЕДИНЕНИЕМ А или диклофенаком (день 0). Начиная с дня 0 и до дня 11, опухание задних лап животных, обработанных наполнителем, СОЕДИНЕНИЕМ А или диклофенаком, снижается (таблица 3).
Результаты представлены в виде средних значений ±СКО для групп, состоящих каждая их 4-8 животных, диаметров лап в мм в день -12 (перед иммунизацией коллагеном типа II в неполном адъюванте Фрейнда), день 0 (начало лечения) и день 11 (конец лечения).
Действие СОЕДИНЕНИЯ А на опухание лапы показано в таблице 4. Представленные данные характеризуют возможность с помощью лечения (СОЕДИНЕНИЕ А в 4 различных возрастающих дозах) снижать объем задней лапы, измеренный в день 2, день 7 и день 11.
Двусторонний критерий Даннета: * р<0,05, ** р<0,01, *** р<0,001, другие величины являются статистически незначимыми
СОЕДИНЕНИЕ А при его введении в дозах 0,3, 1, 3 и 9 мг/кг в день р.о., быстро в зависимости от дозы и статистически достоверно снижает опухание задних лап (в течение промежутка времени с 2 по 11 день). Анализ AUC в течение промежутка времени с 0 по 11 день свидетельствует об ингибировании опухания в среднем на 29±9,2% (в дозе 0,3 мг/кг), 37±6,8% (в дозе 1 мг/кг), 51±7,1% (в дозе 3 мг/кг) и 67±5,4% (в дозе 9 мг/кг) соответственно. Диклофенак ингибирует опухание лап в значительной степени (57±9,9%) при его введении в дозе 1 мг/кг в день р.о. При применении СОЕДИНЕНИЯ А не обнаружено неблагоприятного воздействия на прибавление веса тела.
Гистология:
При оценке задних лап контрольных страдающих артритом крыс (обработанных наполнителем), которые обследовали после их смерти в конце дня 11 периода лечения, были выставлены относительно высокие гистологические баллы по сравнению с гистологическими баллами, определенными для животных, которых обрабатывали СОЕДИНЕНИЕМ А (0,3, 1, 3 и 9 мг/кг) или диклофенаком (1 мг/кг).
Применение СОЕДИНЕНИЯ А (в дозах 0,3-9 мг/кг/день) приводит к снижению баллов оценки указанных четырех параметров в зависимости от дозы, при этом для наибольшей из изученных доз достоверность действия является очень высокой (р≤0,01), что четко демонстрирует защитные воздействия этого соединения на эрозию и процессы пролиферации ткани в пораженных суставах.
Заключение: СОЕДИНЕНИЕ А с высокой достоверностью и в зависимости от дозы снижает опухание задних лап уже вскоре после обработки в день 2, воздействие становится еще сильнее в период с 7 по 11 день лечения. В этом плане соединение практически сопоставимо с референс-соединением, таким как ингибитор СОХ диклофенак. СОЕДИНЕНИЕ А не оказывает воздействие на прибавление веса тела, что в противном случае могло бы свидетельствовать о наличии вредных или токсических воздействий. Кроме того, общее поведение всех животных является нормальным.
Гистологическая оценка четырех изученных параметров для задних лап крыс в конце опыта также четко свидетельствует о терапевтической эффективности, демонстрируя защитные воздействия СОДИНЕНИЯ А в зависимости от дозы на эрозию и процессы пролиферации ткани в пораженных суставах.
Результаты этого опыта демонстрируют, что соединения формулы I, и прежде всего СОЕДИНЕНИЕ А, обладают выраженной терапевтической эффективностью в отношении эрозии и процессов пролиферации ткани в пораженных суставах. Они являются перспективными кандидатами для создания противовоспалительных фармацевтических композиций, которые можно применять для лечения.
Пример В4: Индуцированный адъювантом артрит/хроническое воспаление
Индуцированный адъювантом артрит у крыс представляет собой наиболее часто применяемую модель хронического воспаления. Она представляет собой также одну из наиболее принятых моделей для оценки противовоспалительных и противоартритных лекарственных средств (Billingham, 1983). Хронический полиартрит развивается в нескольких суставах после внутрикожной инъекции полного адъюванта Фрейнда (Winter и Nuss, 1966). Повреждения характеризуются опуханием, периоститом и ремоделированием костной ткани. Повреждение скорее представляет собой периартрит, чем истинный артрит. Любая имеющая место деструкция хряща, вероятно, является вторичным результатом резорбции кости, при этом отсутствуют данные о непосредственном воздействии на хрящ в качестве первичного процесса (Smith и др., 1982).
Индуцированный адъювантом артрит можно лечить с использованием двух различных схем введения лекарственных средств, либо начиная обработку в момент иммунизации адъювантом (профилактическая схема лечения), либо начиная обработку с 15 дня, когда уже имеет место артритический ответ (терапевтическая схема лечения). Более трудным является ингибирование индуцированного адъювантом артрита с помощью терапевтической схемы лечения по сравнению с профилактической схемой лечения. Однако обе версии индуцированного адъювантом артрита очень чувствительны к воздействию как неселективных ингибиторов СОХ, так и селективных ингибиторов СОХ 2, при применении которых в соответствующей дозе можно достигать 70-90% ингибирование опухания. Эти модели могут воспроизводить некоторые процессы, соответствующие ревматоидному артриту.
Индукция артрита:
Метод: Самкам крыс линии Wistar весом 150-170 г (содержание в стандартных условиях, по 5 животных в клетке, со свободным доступом к корму и воде) инъецируют i.d. в основание хвоста 0,1 мл минерального масла, содержащего 0,6 мг лиофилизированных убитых тепловой обработкой Mycobacterium tuberculosis. Крысам вводят орально СОЕДИНЕНИЕ А или композицию плацебо с дня 15 по день 22 (терапевтическая схема лечения) или СОЕДИНЕНИЕ А с дня 0 по день 14 после иммунизации (профилактическая схема лечения). В конце эксперимента оценивают опухание предплюсневых суставов с помощью микрокронциркуля. Для осуществления сравнения с активностью диклофенака оба соединения вводят с дня 15 по день 22 с получением данных в дни 22 и 29. Процент ингибирования опухания лап рассчитывают относительно данных, полученных для обработанных плацебо страдающих артритом животных (0% ингибирование) и обработанных плацебо здоровых животных (100% ингибирование). Используют по 5 животных на группу. Данные анализируют с помощью непараметрического дисперсионного анализа Краскала-Уоллиса с последующим применением критерия Данна для множественного сравнения.
Результаты:
СОЕДИНЕНИЕ А в дозе 3 мг/кг р.о. ингибируст развитие опухания при индуцированном адъювантом артрите на 88%. Расчетная величина ED50 составляет 0,8 мг/кг р.о.
СОЕДИНЕНИЕ А в дозе 9 мг/кг/день ингибирует опухание задних лап при развившемся индуцированном адъювантом артрите, при этом максимальное ингибирование составляет примерно 65%. Для сравнения, диклофенак (1 мг/кг/день) ингибирует опухание на 47%.
СОЕДИНЕНИЕ А ингибирует опухание задних лап при развившемся индуцированном адъювантом артрите, при этом максимальное ингибирование составляет примерно 71% (СОЕДИНЕНИЕ А в дозе 5 мг/кг/день) после лечения в течение 14 дней. Установленные значения ED50 для СОЕДИНЕНИЯ А равны или ниже 1,25 мг/кг р.о. при использовании однонедельной схемы лечения и ниже 1,25 при использовании двухнедельной схемы лечения.
Изобретение относится к азатиабензоазуленовому производному формулы I
где R3 обозначает C1-С6алкил, R4 обозначает ОН, R5 обозначает галоген и R6 обозначает Н или галоген, или к его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей противовоспалительным или болеутоляющим действием, на основе указанного соединения. Полученные соединения и фармацевтическая композиция могут найти свое применение для лечения артрита и родственных артриту состояний, а также для облегчения воспаления и боли, которые ассоциированы с острым воспалением частей тела, прежде всего суставов, в результате повреждения или в результате артритических состояний или других болезненных состояний. 12 н. и 5 з.п. ф-лы, 12 табл.
1. Соединение формулы I
где R3 обозначает С1-С6алкил, R4 обозначает ОН, R5 обозначает галоген и R6 обозначает Н или галоген, или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение формулы I по п.1, где R3 обозначает метил.
3. Соединение формулы I по п.1, которое представляет собой [7-хлор-10-метокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение формулы I по п.1, которое представляет собой [2,7-дихлор-10-метокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Цис-изомер [7-хлор-10-метокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусной кислоты по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Цис-изомер [2,7-дихлор-10-метокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусной кислоты по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительным или болеутоляющим действием, содержащая соединение формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективном количестве в сочетании с физиологически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, характеризующаяся тем, что она представляет собой оральную или трансдермальную форму лекарственного средства.
9. Фармацевтическая композиция по п.7, характеризующаяся тем, что она представляет собой ветеринарную композицию в виде обладающей вкусовыми качествами формы лекарственного средства.
10. Способ лечения воспаления у животного, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному животному соединения формулы I по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном противовоспалительном количестве.
11. Способ лечения, контроля или снижения артрита у животного, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному животному соединения формулы I по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.
12. Способ облегчения боли у животного, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному животному соединения формулы I по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном болеутоляющем количестве.
13. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-6 для лечения воспаления у животного.
14. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-6 для лечения артрита у животного.
15. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-6 для лечения боли у животного.
16. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-6 для приготовления фармацевтической композиции, обладающей противовоспалительным или болеутоляющим действием.
17. Способ получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения состояний, при которых требуется противовоспалительное или жаропонижающее действие, где указанная композиция содержит i) соединение формулы по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с ii) одним или несколькими фармацевтически приемлемыми адъювантами, разбавителями или носителями, включающий гомогенное смешение компонента i) и компонента ii) и приготовление такой препаративной формы или формы представления композиции, чтобы ее можно было применять для введения или чтобы она была разрешена для применения.
| СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ АЗОТОГЕНА | 1944 |
|
SU64904A1 |
| Индикаторный прибор для измерения отверстий | 1947 |
|
SU73313A1 |
| US 4745111 А, 17.05.1988 | |||
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9,10-ДИГИДРОТИЕНО- | 1972 |
|
SU434656A3 |
