ШАМПУНЬ НА ОСНОВЕ КЕТОКОНАЗОЛА Российский патент 2005 года по МПК A61K7/75 A61K7/08 

Изобретение относится к области медицины и касается средства на основе кетоконазола, применяемого для лечения и профилактики отрубевидного лишая, себорейного дерматита и перхоти.

Кетоконазол (химическое название - цис-1-ацетил-4-[4[[2-(2,4)-дихлорфенил)-2-(1-Н-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил]-метокси]фенил]-пиперазин) синтетическое производное имидазол-диоксалана, обладающее действием в отношении дерматофитов, таких как Trichophyton sp., Epidermophyton sp., Microsporam sp., и дрожжеподобных грибов, таких как Candida sp. Механизм действия заключается в ингибировании синтеза эргостерина и липидов мембраны, необходимых для синтеза клеточной стенки грибов (грибы теряют способность к образованию нитей и колоний), и нарушении проницаемости клеточной стенки. Кетоконазол проявляет также противогрибковую активность в отношении Pityrosporum ovale и Pityrosporum orbiculare, вызывающих избыточное шелушение кожи, что позволяет быстро уменьшить шелушение и зуд кожи головы, которые ассоциируются с перхотью и себорейным дерматитом.

В патенте США №5456851, 1995 г. приводятся сведения о коммерчески доступной 2% шампуневой композиции для лечения шелушения вследствие перхоти. Компоненты этого шампуня включают кетоконазол (2%), диэтаноламид жирной кислоты кокосового ореха, динатриймонолаурил эфира сульфосукцината, краситель, такой как F.D.&С. Red N40, регулятор рН (соляная кислота и/или гидроксид натрия), имидомочевину, гидролизованный лаурдиммонием животный коллаген, макрогол 120, диолеат метилглюкозы, ароматизатор (смесь отдушек), эфир лаурилсульфата натрия и воду. Однако известный фармацевтический состав нестабилен во времени, что приводит к существенному снижению содержания действующего вещества при длительном хранении и, соответственно, терапевтического эффекта.

Известен водный шампунь от перхоти, включающий в качестве действующего вещества кетоконазол и/или элюбиол и бутилированные гидрокситолуол и гидроксианизол в количестве, достаточном для того, чтобы замедлить разложение действующего вещества. В качестве других вспомогательных веществ шампунь содержит одно или несколько поверхностно-активных веществ, например лауретсульфат натрия и кокоилсаркозинат натрия, пенообразователь, такой как моно- или диалканоламиды жирных кислот, загуститель для придания композиции вязкости от 4 до 9 Па·с, например карбопол или производное целлюлозы, консервант, предпочтительно тетранатрий ЭДТА и кватерний 15, а также регулятор кислотности (кислота, основание или буфер), для поддержания рН в диапазоне примерно 4-10, и воду. Известный шампунь может дополнительно содержать ароматизаторы, красители, вещества, делающие состав непрозрачным, вещества, придающие перламутровый блеск.

Предлагаемый состав вспомогательных ингредиентов эффективно предотвращает разложение кетоконазола, что увеличивает срок годности шампуня до 2 лет. Однако присутствие в композиции бутилированных оксибензолов существенно увеличивает возможность побочных эффектов (раздражение кожи или иные аллергические реакции), а их замена на другие антиоксиданты неэффективна в известном составе.

В основу изобретения поставлена задача разработки оптимального сочетания вспомогательных веществ для фармацевтической композиции на основе кетоконазола в виде шампуня, которая сохраняла бы высокий уровень терапевтической активности при отсутствии побочного действия на кожу и имела срок годности не менее 2 лет.

Для решения поставленной задачи предлагается шампунь, включающий в качестве действующего вещества кетоконазол и в качестве вспомогательных веществ - поверхностно-активное вещество, производное целлюлозы, пропиленгликоль, макроголглицерил кокоат, имидомочевину, натрия метабисульфит, регулятор рН и воду. Предпочтительное соотношение ингредиентов составляет, мас.%:

Кетоконазол 0,3-3,0

Поверхностно-активное вещество 10,0-30,0

Производное целлюлозы 0,5-2,5

Пропиленгликоль 5,0-15,0

Макроголглицерил кокоат 0,5-5,0

Имидомочевина 0,05-5,0

Натрия метабисульфит 0,05-5,0

Регулятор рН - до создания рН 5,5-8,5

Вода - до 100

Шампунь согласно изобретению содержит поверхностно-активное вещество (ПАВ), которое выполняет функцию моющего средства. Подходящими ПАВ являются алкилэфирэтиленоксисульфаты. Наиболее предпочтительные алкилэфирэтиленоксисульфаты содержат 12-16 атомов углерода в алкильной группе и 1-5 этиленоксидных групп на моль алканола, например лауретсульфат натрия.

Наличие в составе производного целлюлозы позволяет придать шампуню вязкую консистенцию. Примерами производного целлюлозы являются оксипропилметилцеллюлоза, оксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза или их смесь. Предпочтительная вязкость новой композиции лежит в диапазоне от 1 до 3 Па·с (при скорости сдвига от 5,0 до 5,5 с^-1 и температуре 20°С).

В качестве регулятора рН можно применять кислоты или основания, например соляную кислоту, лимонную кислоту и гидроксид натрия, в количестве, необходимом для создания рН конечной композиции от 5,5 до 8,5, предпочтительно от 6,0 до 8,0.

С целью улучшения внешнего вида заявляемый шампунь может содержать краситель, например желто-оранжевый (оранж S) или сансет желтый. Оптимальное содержание красителя зависит от типа используемого соединения и составляет, как правило, 0,01-0,2 мас.%.

В результате подбора заявленного качественного и количественного соотношения вспомогательных ингредиентов был получен шампунь на основе кетоконазола, характеризующийся высоким уровнем терапевтической активности при отсутствии раздражающего действия на кожу, устойчивый при хранении и имеющий срок годности более 27 месяцев.

Изучение фармакологического действия новой композиции показало, что по спектру и эффективности антифунгального и антибактериального действия в опытах in vitro (метод диффузии в плотную питательную среду), а также по эффективности фунгицидного и бактерицидного действия (метод Европейской Фармакопеи), заявляемый шампунь соответствует препарату-аналогу на основе кетоконазола.

Результаты изучения острой токсичности свидетельствуют, что новый шампунь относится к малотоксичным веществам: ЛД₅₀ препарата при однократном накожном нанесении составляет более 5,0 г/кг (более 0,1 г/кг по кетоконазолу). Результаты, полученные в подостром эксперименте при месячном накожном нанесении крысам в дозе, составляющей 1/5 от максимально испытанной в остром эксперименте (1,0 г/кг препарата, что соответствует 0,02 г/кг кетоконазола), позволяют сделать вывод, что новый шампунь при длительном применении не проявляет общетоксических эффектов и местнораздражающего действия. В опытах in vivo и in vitro проведено изучение аллергизирующих свойств заявляемой композиции с использованием реакции активной кожной анафилаксии, непрямой дегрануляции тканевых базофилов, метода накожных аппликаций, пробы местной капиллярной лейкоцитарной реакции, определения количества циркулирующих иммунных комплексов. Установлено, что применение нового шампуня в течение 14 и 28 дней не вызывает у морских свинок развития аллергических реакций различных типов. Препарат сравнения вызывает проявление неаллергического контактного дерматита у морских свинок.

Способ получения нового шампуня включает смешение раствора производного целлюлозы, алкилэфирэтиленоксисульфата, натрия метабисульфита, имидомочевины, макроглицерола кокоата и при необходимости красителя и прибавление к полученной смеси раствора кетоконазола в пропиленгликоле, после чего корректируют величину рН конечной композиции добавлением соответствующего кислотного или основного регулятора рН.

Более подробно настоящее изобретение поясняется следующими примерами.

Пример 1. Растворяют 60,0 г оксипропилметилцеллюлозы в части воды при перемешивании и прибавляют к нему водный раствор натрийлауретсульфата (800 г), натрия метабисульфита (20,0 г), красителя оранж S (1,6 г), имидомочевины (20,0 г) и макроголглицерола кокоата марки Cetiol HE (120 г), а затем раствор 80 г кетоконазола в 400 г пропиленгликоля. Корректируют величину рН кислотой хлористоводородной разведенной (8,3 мас.%; 32,4 мл) и доводят водой до необходимого объема.

Получают прозрачную вязкую жидкость желто-оранжевого цвета общей массой 4,0 кг. рН шампуня 6,5. Срок годности состава составляет более 27 месяцев.

Примеры 2, 3 выполняют аналогично с тем отличием, что в примере 2 используют в качестве производного целлюлозы карбоксиметилцеллюлозу и в качестве регулятора рН гидроксид натрия, а в примере 3 алкилэфирэтиленоксисульфат марки Texapon N70 (смесь С₁₂-С₁₄-алкилэфирэтиленоксисульфатов, которые содержат 2 моля этиленоксида на моль алканола). Результаты изготовления представлены в таблице. Срок годности полученных шампуней составляет более 27 месяцев.

ТаблицаИнгредиентыСодержание, мас.% Примеры 123Кетоконазол2,00,33,0Алкилэфирэтиленоксисульфат20,030,010,0Производное целлюлозы1,50,52,5Пропиленгликоль10,05,015,0Макроголглицерил кокоат3,00,55,0Имидомочевина0,51,00,05Натрия метабисульфит0,50,051,0Регулятор рНрН 6,5рН 8,5рН 5,5Краситель0,04-0,1Водадо 100до 100до 100

Изобретение относится к области косметики и касается средств для ухода за волосами. Шампунь содержит в качестве действующего вещества - кетоконазол и в качестве вспомогательных веществ - поверхностно-активное вещество - алкилэфирэтиленоксисульфат, производное целлюлозы, пропиленгликоль, макрогоглицерил кокоат, имдомочевину, натрия метабисульфит, регулятор рН и воду. Шампунь обладает высоким уровнем терапевтической активности при отсутствии побочного действия на кожу и стабилен при хранении. 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Шампунь, включающий в качестве действующего вещества кетоконазол и в качестве вспомогательных вещество - поверхностно-активное вещество - алкилэфирэтиленоксисульфат, производное целлюлозы, регулятор рН и воду, отличающийся тем, что содержит дополнительно пропиленгликоль, макроголглицерил кокоат, имидомочевину и натрия метабисульфит при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Кетоконазол 0,3-3,0

Поверхностно-активное вещество-

алкилэфирэтиленоксисульфат 10,0-30,0

Производное целлюлозы 0,5-2,5

Пропиленгликоль 5,0-15,0

Макроголглицерил кокоат 0,5-5,0

Имидомочевина 0,05-5,0

Натрия метабисульфит 0,05-5,0

Регулятор рН до создания рН 5,5-8,5

Вода До 100