КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ПРОТИВОГРИБКОВОЕ ВЕЩЕСТВО И ФОСФОЛИПИД Российский патент 2003 года по МПК A61K7/06 A61K7/75 A61K7/48 

Изобретение касается таких композиций, как моющие средства для тела и волос, в частности шампуней, содержащих одно или несколько веществ противогрибкового действия, ингибирующих биосинтез грибкового эргостерина, в качестве первого активного ингредиента, синтетический амфотерный фосфолипид, действующий как в качестве второго активного ингредиента, так и в качестве поверхностно-активного вещества, и известные в технике ингредиенты моющих средств для тела или волос в качестве носителя.

Предпосылки создания изобретения
Известными лечебными шампунями являются, например, шампуни, содержащие кетоконазол (ketoconazole), которые продаются в виде 2% составов и которые проявляют положительное воздействие при перхоти и себорейной экземе после местного применения. Кетоконазол был описан Розенбергом и сотр. (Rosenberg et al. ) в патенте США 4569935 как препарат, полезный при местном лечении псориаза и себорейной экземы. Содержащие кетоконазол шампуни, которые проявляют улучшенные косметические свойства, такие как пенообразование и кондиционирование, и являются достаточно устойчивыми к разложению, так что они могут быть приготовлены в виде составов с содержанием активного ингредиента менее чем 2%, описаны в патенте США 5456851. Содержащие элюбиол (elubiol) шампуни, обладающие регулирующим воздействием на выделение кожного жира, известны из заявки WO-93/18743. Некоторые препараты против перхоти содержат в качестве активного агента каменноугольный деготь, сульфид селена или соль пиритиона, например пиритион-цинк или пиритион-натрий. В заявке WO-96/29045 в общем описываются сочетания такого цитотоксического агента и противогрибкового средства для лечения себорейной экземы волосистой части кожи головы; конкретно описано совместное использование неидентифицированной композиции, включающей 1,8% каменноугольного дегтя и неидентифицированного раствора, включающего 2% кетоконазола. В заявке WO 96/29983 описываются мягкие моющие композиции на водной основе, включающие анионное поверхностно-активное вещество в количестве от около 4 до около 12% по массе, амфотерное поверхностно-активное вещество в количестве, составляющем, по меньшей мере, около 0,75 массовой части на одну массовую часть указанного анионного поверностно-активного вещества, и один или несколько из 11 перечисленных терапевтических средств.

В патенте США 4209449 (европейский патент ЕР-0013713) описываются синтетические амфотерные фосфолипиды, которые обнаруживают выдающиеся пенообразование, способность создавать вязкость, смачивающие, очищающие, моющие, антистатические и эмульгирующие свойства. Ряд описанных там синтетических амфотерных фосфолипидов выпускается промышленно фирмой Mona Industries, Inc. , Paterson, NJ, USA, под названиями Phospholipid PTC (хлорид(кокамидопропил)(фосфатидилпропиленгликоль)диметиламмония), Phospholipid EFA (хлорид(линолеамидопропил)(фосфатидилпропиленгликоль)диметиламмония), Phospholipid PTS (хлорид(стеарамидопропил)(фосфатидилпропиленгликоль)диметиламмония).

Шампуни известного уровня техники, содержащие средства против перхоти, разрабатываются таким образом, чтобы соблюдался оптимальный баланс между эффективностью и переносимостью препарата; концентрация активного ингредиента в лечебных шампунях такова, чтобы как можно больше потребителей могли эффективно применять препарат и как можно меньше их страдало бы от побочных эффектов. Тем не менее остается значительное число пациентов, которым использование шампуней известного уровня техники не дает пользы - либо из-за того, что они не реагируют на лечение (обработку), либо, что еще хуже, из-за того, что они не переносят лечения конкретным лечебным шампунем.

Число пациентов, не реагирующих на конкретный лечебный шампунь, может быть довольно высоким (кетоконазол - вплоть до 30%, сульфид селена - вплоть до 40%). Следовательно, существует устойчивая реально ощутимая потребность в новых шампунях, которые обеспечивали бы эффективное лечение от перхоти для более значительной части пациентов, использующих такой новый шампунь; т.е. новый шампунь, на который не реагирует меньшее число пациентов, чем для шампуней известного уровня техники.

С другой стороны, пациенты, страдающие от перхоти или от себорейной экземы, а также авторитетные лица, одобряющие лечебные шампуни, применяют значительно более жесткие критерии, которым должны удовлетворять такие шампуни. В числе этих критериев наиболее важными являются: отсутствие дальнейшего ухудшения состояния пациента вследствие лечения, самое низкое из возможных число случаев побочных эффектов, дальнейшее улучшение в сторону исчезновения таких симптомов, как воспаление, зуд и шелушение (как липкое, так и шелушение со свободным отделением частиц); улучшенная косметическая приемлемость, в частности хорошие очищающие свойства, отсутствие запаха или зловония, отсутствие образования пятен на одежде или загрязнения последней и полное кондиционирование (свойства, обеспечивающие мокрое и сухое расчесывание). Перхоть или себорейная экзема часто сопровождаются высоким или избыточным выделением жира и секрета сальных желез и составы, обладающие в этом отношении положительным воздействием, очевидным образом имели бы дополнительное преимущество при лечении перхоти.

До сих пор большинство усилий с целью достичь вышеуказанных желательных свойств было сопряжено с изменением состава основы шампуня. Однако все еще существует необходимость повышения переносимости/приемлемости лечебных шампуней, т.е. были бы желательны новые шампуни, которые лучше переносились бы более значительным числом пациентов, использующих такие новые шампуни.

Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к композициям, таким как моющие средства для тела и волос, в частности, шампуни, включающие, состоящие в существенной степени или состоящие из одного или нескольких противогрибковых веществ, ингибирующих биосинтез грибкового эргостерина, в качестве первого активного ингредиента, синтетического амфотерного фосфолипида в качестве второго активного ингредиента и известных в технике ингредиентов, входящих в состав моющих средств для тела и волос, в качестве носителя. В дальнейшем описании изобретение иллюстрируется с использованием в качестве примеров шампуней, однако квалифицированному специалисту очевидно ясно, что сочетания или комбинирования согласно настоящему изобретению могут быть с тем же успехом использованы в других моющих средствах для тела и волос.

Сочетание двух различным образом действующих средств против перхоти имеет два явных преимущества перед шампунями известного уровне техники, которые содержат только какой-либо один из активных ингредиентов. Во-первых, на воздействие шампуней согласно настоящему изобретению, реагирует более значительное число пациентов, страдающих от перхоти или себорейной экземы. Во-вторых, некоторые сочетания действуют синергитически, и вследствие этого концентрация одного или обоих агентов различных типов может быть снижена, повышая тем самым переносимость препарата. Каждый класс ингредиентов будет теперь обсуждаться поочередно.

Многие из обсуждаемых ниже ингредиентов промышленно производятся не в виде чистых соединений, а в виде содержащих их препаратов или составов (например, водных растворов). Количество ингредиента, который может быть использован при приготовлении составов согласно настоящему изобретению, обычно выражается в мас.% и относится к количеству используемого промышленно выпускаемого продукта, а не к количеству чистого продукта.

Противогрибковым веществом, тормозящим биосинтез грибкового эргостерина, предпочтительно является азол, аллиламин или их смесь. Предпочтительные азолы выбираются из группы, включающей кетоконазол, эконазол, элюбиол, миконазол, итраконазол, флюконазол и их смеси. Предпочтительные аллиламины выбираются из группы, включающей тербинафин, нафтифин и их смеси. Относящиеся к азолам соединения кетоконазол, эконазол и элюбиол являются наиболее предпочтительными, поскольку они в наименьшей степени наносят ущерб нормальной микрофлоре кожи, в частности волосистой части кожи головы. Кетоканазол и элюбиол являются особенно предпочтительными, так как оба они оказывают взаимное синергитическое действие на дерматофитные грибки в случае использования в сочетании с фосфолипидом (смотри ниже). Эффективное количество противогрибковых агентов в композициях согласно настоящему изобретению находится в диапазоне от около 0,1 до около 2 мас.%, и предпочтительно от около 0,5 до около 1 мас.%. Как будет объяснено далее, при нижней границе этого диапазона может оказаться необходимым принять специальные меры предосторожности для того, чтобы гарантировать, что шампунь не утратит своей эффективности вследствие разложения противогрибкового соединения при хранении. Более высокие, чем это указано, концентрации не дают какого-либо дальнейшего улучшения при лечении указанных состояний и являются в целом скорее вредными, чем полезными.

Второй активный ингредиент представляет собой синтетический амфотерный фосфолипид, имеющий формулу

где R представляет собой линейную насыщенную, мононенасыщенную или полиненасыщенную С7-19-алкильную группу; х равняется 1, 2 или 3 и х+у=3; и их смеси. Радикал R-(С= О)- представляет, таким образом, ацильный остаток линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной С8-20-карбоновой кислоты; примерами таких кислот являются октановая (каприловая), нонановая, декановая (каприновая), ундекановая, 10-ундеценовая, додекановая (лауриновая), тридекановая, тетрадекановая (миристиновая), пентадекановая, гексадекановая (пальмитиновая), пальмолеиновая, гептадекановая, октадекановая (стеариновая), 9-октадеценовая (олеиновая), 9,12-октадекадиеновая (линолевая), 9,12,15-октадекатриеновая (линоленовая), нонадекановая, эйкозановая (арахиновая) и 5,8,11,14-эйкозатетраеновая (арахидоновая) кислота. Фосфолипиды могут присутствовать в количествах, находящихся в пределах от около 0,04 до около 10 мас.%, и предпочтительно от около 0,25 до около 2 мас.%.

Квалифицированный специалист, очевидно, легко понимает, что природа конкретной формы фосфолипида оказывает влияние на его количество в % по массе. Предпочтительными фосфолипидами являются те, в которых R-(C=О)- представляет собой ацильный остаток стеариновой кислоты, линолевой кислоты или кокосовой жирной кислоты (которая представляет собой смесь лауриновой, миристиновой, пальмитиновой и стеариновой кислот). Фосфолипиды и их получение известны из патента США 4209449. Некоторые из них промышленно выпускаются патентовладельцем указанного патента фирмой Mona Industries, Inc., Paterson, NJ, USA: например, фосфолипид РТС (хлорид(кокамидопропил)-(фосфатидилпропиленгликоль)диметиламмония), фосфолипид EFA (хлорид(линолеамидопропил)(фосфатидилпропиленгликоль)-диметиламмония), фосфолипид SV (хлорид(пальмитамидопропил)(фосфатидилпропиленгликоль)диметиламмония), и фосфолипид PTS (хлорид(стеарамидопропил)(фосфатидилпропиленгликоль)-диметиламмония).

Фосфолипид РТС является наиболее предпочтительным вторым активным ингредиентом и представляет водный состав, имеющий содержание твердых веществ 47%, выглядит как прозрачная желтая жидкость и имеет рН около 7 при разведении до 10% в смеси 50/50 2-пропанола и воды.

Предпочтительно первый и второй активный ингредиенты присутствуют в количествах, которые оказывают взаимное синергитическое влияние на ингибирование роста дерматофитов, в частности видов, связанных с перхотью и себорейной экземой, т.е. Malassezia furfur (Pityrosporum ovale), а также других грибков, таких как виды Epidermophyton, Microsporum, Trichophyton, связанные, например, с дерматомикозом, отрубевидным лишаем и тому подобными. Соотношение количеств первого и второго активных ингредиентов зависит от природы указанных активных ингредиентов и от являющихся целью обработки видов. В частности, предполагается, что отношение массы первого к массе второго активного ингредиента (противогрибковое вещество: пиритион) может находиться в интервале от около 5:1 до около 1:150, в частности от около 2:1 до около 1: 25. Например, как уже упоминалось, кетоконазол и элюбиол при их использовании в сочетании с фосфолипидом, в частности, когда они используются в сходных количествах, а именно в массовом отношении, находящемся в интервале от около 2:1 до около 1:25, в частности в массовом отношении около 1:20, оказывают взаимное синергитическое влияние на грибки, в частности на вид Malassezia furfur.

Шампуни согласно настоящему изобретению могут быть удобным образом приготовлены с использованием хорошо известных основ шампуней; известные в технологии ингредиенты шампуней включают одно или несколько поверхностно-активных веществ, пенообразователь, загуститель, консервант, антиоксидант и кислоту, либо основание, либо буфер в количестве, достаточном для придания шампуню рН в диапазоне от около 4 до около 10. Один ингредиент может иметь две или более функций, например, поверхностно-активное вещество и пенообразователь или антиоксидант и буфер.

Подходящие поверхностно-активные вещества для использования в шампунях согласно настоящему изобретению могут быть выбраны из группы, содержащей С14-16-олефинсульфонаты натрия, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат TEA (триэтаноламмония), лауретсульфат натрия, кокамидопропиламиноксид, лауриламиноксид, лаурамидо ДЕА (диэтаноламид), кокамидопропилбетаин, лаурилдиметилбетаин, кокодиметилсульфопропилбетаин, кокоилсаркозинат натрия, олеамидо MIPA (моноизопропаноламидо)сульфосукцинат динатрия, кокамид MIPA (моноизопропаноламидо)сульфосукцинат динатрия, лауретсульфосукцинат динатрия, кокоамфокарбоксиглицинат, олеамидо МЕА (моноэтаноламидо)сульфосукцинат динатрия, аминоглицинаты, аминопропионаты и аминосултаины, и их смеси. Предпочтительно в описываемых шампунях может использоваться смесь двух или более различных поверхностно-активных веществ, в частности лауретсульфата натрия и кокоилсаркозината натрия; или лауретсульфата натрия и лауретсульфосукцината динатрия; или лаурилсульфата натрия, лауретсульфата натрия, лаурилсульфата триэтаноламмония и кокамидопропилбетаина. В шампунях согласно настоящему изобретению общее количество поверхностно-активных веществ может изменяться в диапазоне от около 36 до около 55% по массе. Предпочтительно масса амфотерных поверхностно-активных веществ составляет менее чем 15% по массе от общего количества поверхностно-активных веществ.

В вышеприведенных определениях и далее термин "МЕА" обозначает моноэтаноламид формулы RCO-NH-CH₂CH₂OH, термин "ДЕА" обозначает диэтаноламид формулы RCO-N(CH₂CH₂-OH)₂, термин "TEA" обозначает триэтаноламмоний; термин "MlPA" обозначает моно-изопропаноламид формулы RCO-NH-CH₂-CHOH-CH₃; группа RCO- представляет остаток жирной кислоты, как, например С13-19-алкилкарбонильные или С13-19-алкенилкарбонильные группы.

Подходящие пенообразователи (усилители пенообразования и стабилизаторы пены) для использования в шампунях согласно настоящему изобретению могут быть выбраны из группы моно- и диалканоламидов жирных кислот, включающей кокамидмоноэтаноламид, кокамид-диэтаноламид, олеамид-моноэтаноламид, олеамид-диэтаноламид и их смеси. Пенообразователь может присутствовать в диапазоне от около 1 до около 10% по массе, предпочтительно от около 2 до около 6% по массе, в частности от около 4 до около 5% по массе. Обычно эти ингредиенты оказывают также загущающее действие на составы.

Подходящими консервантами для использования в шампунях согласно настоящему изобретению являются дерматологически приемлемые консерванты, например тетранатриевую или динатриеаую соль ЭДТА (этилендиаминтетрауксусной кислоты), метилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен, этилпарабен, имидазолинилмочевина, феноксиэтанол, кватерний 15, лимонная кислота, предпочтительно в сочетаниях друг с другом. Тетранатриевая и динатриевая соли ЭДТА и лимонная кислота выполняют также функции хелатирующих агентов или хелатообразователей.

Как описано в патенте США 5456851, когда концентрация кетоконазола или, в данной случае, концентрация любого другого противогрибкового агента находится у нижней границы указанных выше диапазонов, добавление тщательно контролируемого количества антиоксиданта, выбранного из группы, состоящей из бутилированного гидрокситолуола ("BHT")) бутилированного гидроксианизола ("ВНА"), аскорбиновой кислоты и N-ацетилцистеина эффективно стабилизирует кетоконазол или другой азол, присутствующий в шампуне, предохраняя его от разложения в ходе ускоренного старения в течение 13 недель при 50^oС, которое, как считается, является предсказательным в отношении рабочих характеристик продукта во время его хранения при температуре окружающей среды в течение двух лет. Считается, что эффективная стабильность имеет место в случае потери активного ингредиента во время хранения не более чем 10 процентов.

Было найдено, что количество ВНТ или ВНА является наиболее эффективным в диапазоне от около 0,01 до около 1% по массе. Относительное содержание свыше указанного количества не дает стабилизации кетоконазола с той же эффективностью в продолжение 13-недельного периода ускоренного старения, хотя, если продлить период ускоренного старения на срок, более длительный чем 13 недель, проявляется тенденция того, что более высокое относительное содержание ВНТ или ВНА будет более эффективным, поскольку ВНТ или ВНА сам также подвергается разложению. Однако осуществляющими регулирование правительственными учреждениями и в фармацевтической и косметической промышленности признано, что испытание на стабильность в течение 13 недель при 50^oС является вполне достаточным для предсказания стабильности продукта при нормальном стеллажном хранении в течение двух лет при комнатной температуре. В равной степени важно также и то, что по причинам, связанным с безопасностью (а именно, с целью минимизировать потенциальную возможность сенсибилизации кожи), желательно использовать как можно меньшее количество ВНТ или ВНА. Поскольку потребители шампуня ожидают, что шампунь будет слегка вязким, в его состав часто включают один или несколько загустителей, которые придают ему вязкость в диапазоне от 4000 до 9000 мПа•с при комнаткой температуре. Подходящими загустителями являются карбомер или поликарбоновая кислота, такие как Саrbopol^ТМ 1342 или Carbopol^ТМ 1382, которые загушаются посредством добавления гидроксида натрия или хлорида натрия на конечном этапе приготовления состава. Другими подходящими загустителями являются упомянутые выше пенообразователи, предпочтительно кокамид-моноэтаноламид.

Кроме того, шампунь может содержать одно или несколько средств для придания перламутрового оттенка, выбираемых из группы, состоящей из этиленгликоль-дистеарата, этиленгликольмоностеарата и их смесей, в концентрации от 0 до 2%; один или несколько экстрактов растений, например, экстракты алоэ, арники, березы, фукуса пузырчатого, горечавки, женьшеня, гамамелиса ("ведьмимой лещины", witch hazel), боярышника, кины (kina), лимона, настурции, розмарина, лептоспермума метловидного и тому подобное, в концентрации от 0 до 5%; витамины, такие как, например, витамин Е (токоферол), и его производные, например токоферилацетат, пантенол и тому подобное, в концентрации от 0 до 3%; противовоспалительные вещества синтетического или природного происхождения, например бисаболол, в концентрации от 0 до 5%; ароматизаторы в концентрации от 0 до 2%; и один или несколько окрашивающих агентов.

Кроме того, шампунь может содержать от 0 до 10% кондиционера, такого как поликватерний-7, поликватерний-10 или аналогичный катинный четвертичный полимер, например четвертичный силиконовый полимер. Также являются подходящими другие соединения кремния, такие как полиалкилсилоксаны, полиалкиларилсилоксаны, сополимеры полиэфирсилоксанов и их смеси. Полиалкилсилоксаны, пригодные в настоящем изобретении, включают, например, полидиметилсилоксаны (PCMS). Полиалкиларилсилоксаны, которые могут использоваться, включают полиметилфенилсилоксаны. Сополимеры полиэфирсилоксанов, которые могут использоваться, включают полидиметилсилоксаны, модифицированные полипропиленоксидом. Могут также использоваться этиленоксид или смеси этиленоксида и пропиленоксида. Предпочтительными являются нерастворимые в воде соединения. Наиболее желательными для использования в настоящем изобретении являются смолы, образуемые описанными силоксановыми полимерами. Указанные смолы на основе силоксановых полимеров являются жесткими в противоположность жидким или текучим полимерам, имеют высокие значения молекулярной массы от около 200000 до около 1000000 и вязкости от около 100000 до около 150000000 мПа•с при 25^oС. Предпочтительными являются полидиметилсилоксановые смолы. Эти смолы имеют вязкость от около 100000 до около 150000000 мПа•с при 25^oС. Смолы, выбираемые для использования в настоящем изобретении, имеют такую вязкость, что, когда их смешивают с текучими полидиметилсилоксанами, вязкость смеси смолы и текучего вещества попадает в указанный диапазон. Такие текучие полидиметилсилоксаны используют в количестве от около 50% до около 60% от общей массы указанной смеси смола - текучее вещество. Наиболее предпочтительной для настоящего изобретения является смесь, содержащая от около 40 до около 60% текучего полидиметилсилоксана и от около 60 до около 40% смолы полидиметилсилоксана. Предпочтительным текучим полидиметилсилоксаном является текучий диметикон, который имеет вязкость около 350 мПа•с при 25^oС.

РН шампуней согласно настоящему изобретению удобным образом устанавливается с использованием дерматологически приемленых кислот, оснований и буферов. рН может находиться в интервале от около 4 до около 10, но предпочтительно находится в интервале от около 6,5 до около 8, в частности от около 6,9 до около 7,4.

Некоторые из активных ингредиентов первого типа при приблизительно нейтральном рН (рН от 6 до 8) имеют ограниченную растворимость. Для того чтобы сохранить гомогенное распределение этих агентов по всему шампуню, может быть добавлен суспендирующий агент, такой как, например, Avicel RC-591^ТМ (смесь натрий-карбоксиметилцеллюлозы и микрокристаллической целлюлозы). Однако некоторые из ингредиентов, входящих в основу шампуня, сами по себе обладают значительными суспендирующими свойствами, и следовательно, включение особенных суспендирующих агентов в состав описываемых шампуней является совершено необязательным.

Компоненты шампумя применяются в стандартных количествах, например:
(a) от 36 до 55% поверхностно-активных веществ;
(b) от 2 до 6% пенообразователя;
(c) от 0,1 до 2% противогрибкового вещества;
(d) от 0,05 до 2% фосфолипида;
(e) от 0,2 до 1,3% загустителя;
(f) от 0,01 до 1% ВНТ или ВНА;
(g) консерванты в количестве, достаточном для замедления разложения конечной композиции, с целью обеспечить соответствующий срок хранения;
(h) кислоту, основание или буфер для получения рН в желаемом диапазоне; и
(i) воду до 100% (то есть количество воды, достаточное для дополнения состава до 100%).

Примеры
В следующих примерах представлен общий процесс приготовления шампуней согласно настоящему изобретению. Подходящие количества каждого из ингредиентов могут быть найдены из предшествующего описания и из показанных в приведенных ниже таблицах примерных составов.

В сосуд загружали 1,64%-ный исходный раствор продукта Carbopol 1342 (полученный с использованием диспергатора Quadro, который функционирует таким образом, что измельченный в порошок полимер сохраняется в равномерно градуированном виде и порошок при помощи вакуума затягивается в поток воды) и деионизированную воду и нагревали до температуры около 70^oС. Добавляли оба поверхностно-активных вещества, т.е. лауретсульфат натрия и кокоилсаркозинат натрия, а затем добавляли пенообразователь кокамид-моноэтаноламид и средство для придания жемчужного оттенка (этиленгликоль-дистеарат) и смешивали вплоть до полного растворения. Затем добавляли бутилзамещенный гидрокситолуол, и смесь перемешивали до его полного растворения. Раствору давали слегка остыть, после чего добавляли противогрибковый ингредиент при тщательном перемешивании (противогрибковое вещество добавляли при значении рН, соответствующем небольшой кислотности, чтобы облегчить растворение). Затем в смеси диспергировали фосфолипид и перемешивали до тех пор, пока он не диспергировался гомогенно. Смеси давали остыть до температуры около 40^oС и при этой температуре добавляли кондиционер (поликватерний-7), консерванты поликватерний-15 и тетранатриевую соль ЭДТА, красящие агенты и ароматизирующие вещества и NaCl для загущения раствора. рН раствора доводили до 6,9-7,4 при помощи 25% водного раствора NaOH и добавляли деионизированную воду до конечного объема. Сходные составы шампуней могут быть приготовлены с использованием аналогичных процессов, которые очевидны для квалифицированного специалиста.

С использованием общих методик, описанных выше, могут быть получены следующие составы для шампуней; все количества ниже даны в частях по массе.

Составы согласно настоящему изобретению являются полезными при лечении таких расстройств, как перхоть, себорейная экзема, при борьбе с псориазом, снижении выработки жира или секрета сальных желез в волосистой части кожи головы и тому подобных расстройств и недомоганий. Составы следует применять для местного нанесения на пораженные части тела с постоянными интервалами, в частности от, по меньшей мере, одного раза в неделю до около одного раза в день. Предпочтительно они применяются более часто в начале лечения, например от 4 до 7 раз в неделю, и менее часто на более поздней стадии, когда уже получен желаемый эффект и следует предотвратить рецидив (например, один или два раза в неделю).

Пример 1. Состав шампуней для нормальных волос (с кондиционером) (см. табл.1)
Пример 2. Состав шампуней для жирных волос (с кондиционером) (см. табл. 2)
Пример 3. Состав шампуней для сухих или поврежденных волос (с кондиционером) (см. табл.3).

Во всех составах, приведенных выше в примерах 1-3, доля гидроксида натрия может слегка изменяться, так чтобы довести рН до предпочтительного значения от 6,9 до 7,4, а доля хлорида натрия может изменяться, так чтобы достичь желаемой вязкости. Составы, которые приготовлены согласно усовершенствованному процессу и в состав которых не включены красящие агенты, имеют беловатый цвет с перламутровым отливом.

Пример 4. Сочетание фосфолипида РТС и кетоконазола (с кондиционером) (см. табл.4).

Пример 5. Сочетание фосфолипида РТС и элюбиола (с кондиционером) (см. табл.5).

В составах, приведенных выше в примерах 4 и 5 (см. табл. 4, 5), доля лимонной кислоты может слегка изменяться, так чтобы довести рН до предпочтительного значения от 6,9 до 7,4. Составы готовили согласно усовершенствованному процессу, и они имеют жемчужно-белый цвет (белый цвет с перламутровым отливом).

Пример 6. Шампуни с кетоконазолом (2,1%) и фосфолипидом РТС (2 и 1 мас. %) без кондиционера (см. табл.6).

Пример 7. Эффекты синергитического ингибирования in vitro при совместном применении кетоконазола и фосфолипида РТС против грибка Malassezia furfur.

Эксперементы по взаимодействию "в шахматном порядке", в которых участвовали девять изолятов вида Malassezia furfur (М.furfur) и испытуемые вещества с удвоением разбавления на каждой ступени, показали, что сочетание испытуемых веществ является в высокой степени синергитическим.

Кетоконазол растворяли в диметилсульфоксиде с получением исходного раствора, содержащего 2000 мкг/мл вещества. Фосфолипид РТС разбавляли в этаноле с получением исходного раствора, содержащего 2000 мкг/мл вещества. Приготавливали серию из шести последующих 3,162-кратных разбавлении каждого из веществ в том же растворителе (указанный коэффициент разбавления = квадратному корню из 10, так что каждое второе разбавление является, таким образом, 10-кратным разбавлением). Испытуемые вещества в каждой из семи концентраций затем разбавляли далее водой в 12 раз до конечной испытуемой концентрации. Затем в лунках плоскодонных пластиковых микропланшетов для разбавления готовили расположенный в шахматном порядке набор разбавлении 8•8, причем разбавления кетоконазола располагались вертикально, а разбавления фосфолипида РТС располагались горизонтально. Каждая лунка содержала по 10 мкл раствора каждого испытуемого вещества. В дополнительную колонку лунок микропланшетов для микроразбавления добавляли по 10 мкл соответствующих водных разбавлений чистых растворителей для получения не содержащих соединения контрольных образцов.

Панель из 9 изолятов М. furfur, использовавшуюся в исследованиях, получали из коллекции штаммов грибков Отдела бактериологии и микологии при Джанссеновском фонде исследований (Deparment of Bacteriology and Mycology at the Janssen Research Foundation). Все изоляты первоначально выделялись из клинического материала, а три из них выделялись в пределах 9 месяцев перед исследованиями. Дрожжи сохраняли посредством субкультивирования на модификации Ван Аббе (Van Abbe, N.J. (1964)) среды, называемой "состав Г.Диксона (H. Dixon's formulation)" [См.работу "The investigation of dandruff. J. Soc. Cosmetic Chemists 15, 609-630]. Эта среда содержала (на 1000 мл воды): экстракт солода (Difco) 36 г; микологический пептон (Oxoid) 6 г; бактооксгалл (Bacto-oxgall, Difco) 20 г; твин 40 (Merck) 10 мл; глицерин (Difco) 2,5 мл; и бактоагар (Difco) 20 г. Для использования в качестве бульона (питательной среды) из состава исключали агар. Варианты среды на основе агара и в виде бульона подвергали выдерживанию в автоклаве в течение 5 минут при 100^oС.

Экспериментальные посевы готовили путем инкубирования в течение 2 дней при 30^oС в бульоне Диксона, который находился в постоянном вращении со скоростью 20 об/мин в пробирках, расположенных под углом 5^o от горизонтали. Содержащиеся в бульоне культуры спектрофотометрически стандартизировались так, чтобы все они имели значение оптической плотности (ОД) 1,0 при 530 нм. Эти суспензии содержали в среднем 2•10⁶ клеток/мл по данным измерения подсчетом на пластинах с агаром. Дрожжевые культуры разбавляли в 500 раз в бульоне Диксона с получением суспензий, содержащих (3-10)•10⁵ КОЕ (колониеобразующих единиц)/мл.

Инокулированную среду добавляли порциями по 100 мкл в лунки микропланшета для разбавления, уже содержащие разбавления испытуемых веществ. Планшеты герметизировали при помощи полосок клейкой бумаги и инкубировали в течение 5 дней при 30^oС. Затем клейкую бумагу удаляли и измеряли связанное с ростом помутнение с помощью микропланшет-ридера в виде поглощения при 490 нм. Для каждого сочетания испытуемых веществ проводили параллельные эксперименты на девяти микропланшетах, причем каждый из микропланшетов инокулировали отличным от других изолятом М. furfur. Десятый планшет инокулировали чистым бульоном Диксона, чтобы обеспечить значения ОД (оптической плотности) при отрицательном контроле.

С помощью компьютерного матричного считывающего устройства ОД 490 для каждой лунки микропланшета, содержащей сочетания испытуемых веществ, корректировали на величину поглощения, измеренную на планшете отрицательного контроля и выражали в виде процентной доли от среднего ОД 490 в восьми не содержащих испытуемых веществ лунках положительного контроля, инокулированных культурой М. furfur. Результаты выражали в виде матрицы 8•8 и автоматически затеняли таким образом, чтобы отражалось ингибирование роста при уровне контроля 25% или ниже. При таком методе индифферентное взаимодействие между двумя испытуемыми веществами выглядит в виде темного прямоугольника в правой нижней части графика, синергитическое взаимодействие выглядит в виде перевернутой буквы L в правой нижней части графика, а антагонистическое взаимодействие выглядит в виде расширения прямоугольной области в сторону верхней левой части графика. Из результатов испытаний "в шахматном порядке" определяли минимальные ингибирующие концентрации (MIС) в виде показателя самых низких концентраций испытуемых соединений самих по себе и в сочетании с другими соединениями, и для каждого соединения рассчитывали фракционные или дробные ингибирующие концентрации (FIC) по формуле:
MIC (соединение одно)/MIC (соединение в присутствии второго соединения)
Сумма двух значений FIC затем давала результат 1,0 для соединений, для которых отсутствует эффект взаимодействия (индифферентность); < 0,1 для соединений с синергитическим взаимодействием и > 1,0 для соединений с антагонистическим взаимодействием.

Явно положительные результаты, указывающие на возможный синергизм, были получены с фосфолипидом РТС. Сумму фракционных ингибирующих концентраций (FIC) для сочетания кетоконазола и фосфолипида РТС в испытаниях in vitro на 9 изолятах М.furfur см. в табл.7
Степень синергизма значительно выходила за пределы эффектов от одноразового разбавления, которые могли возникнуть случайно. Поэтому активность фосфолипида РТС в сочетании с кетоконазолом дополнительно исследовалась на тест-планшете с девятью изолятами, однако с меньшими этапами (двукратным) разбавления в серии концентраций. Сумму фракционных ингибирующих концентраций (FIC) для сочетания кетоконазола и фосфолипида РТС в испытаниях in vitro на 9 изолятах М.furfur см. в табл.8.

Результаты недвусмысленно подтверждают, что оба испытуемых соединения действительно синергетически взаимодействуют с кетоконазолом в испытаниях in vitro против М. furfur.

Изобретение касается таких композиций, как моющие средства для тела и волос, в частности шампуней, включающих одно или несколько противогрибковых веществ, ингибирующих биосинтез грибкового эргостерина, в качестве первого активного ингредиента, синтетический амфотерный фосфолипид, действующий как в качестве второго активного ингредиента, так и в качестве поверхностно-активного вещества, и известные в технике ингредиенты моющих средств для тела или волос в качестве носителя, а также способ получения. Изобретение позволяет получать лечебные шампуни с повышенной переносимостью или приемлемостью более значительным числом пациентов. 3 с. и 11 з.п. ф-лы, 8 табл.

1. Моющая композиция для тела или волос, включающая (а-1) один или несколько противогрибковых веществ, ингибирующих биосинтез грибкового эргостерина, в качестве первого активного ингредиента, (а-2) синтетический амфотерный фосфолипид в качестве второго активного ингредиента, и (b) известные в технике ингредиенты моющих средств для тела или волос в качестве носителя. 2. Композиция по п.1, в которой противогрибковое вещество, ингибирующее биосинтез грибкового эргостерина, представляет азол, выбранный из группы, включающей кетоконазол, эконазол, элюбиол, миконазол, итраконазол, флюконазол или их смесь, или представляет аллиламин, выбранный из группы, включающей тербинафин, нафтифин или их смесь. 3. Композиция по п.2, в которой фосфолипид имеет формулу

где R представляет собой линейную насыщенную, мононенасыщенную или полиненасыщенную С_7-19-алкильную группу;
х равен 1,2 или 3 и х+у=3; и их смеси. 4. Композиция по п.1, 2 или 3, в которой первый и второй активные ингредиенты присутствуют в количествах, которые оказывают взаимное синергистическое действие на ингибирование роста Malassezia furfur. 5. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой первый активный ингредиент присутствует в количестве, находящемся в диапазоне от около 0,1 мас.% до около 2 мас.%, а второй активный ингредиент присутствует в количестве, находящемся в диапазоне от около 0,04 мас.% до около 10 мас.%, причем количество последнего выражается в виде массы фосфолипида. 6. Шампунь, содержащий композицию по любому из пп.1-5 и известные в технике ингредиенты шампуней. 7. Шампунь по п.6, в котором известные в технике ингредиенты шампуней включают одно или несколько поверхностно-активных веществ, пенообразователь, загуститель в количестве, достаточном для придания конечному составу вязкости в интервале от 4000 до 9000 мПа•с при комнатной температуре, консервант, антиоксидант и кислоту, либо основание, либо буфер в количестве, достаточном для придания шампуню рН в диапазоне от около 4 до около 10. 8. Шампунь по п.7, включающий одно или несколько поверхностно-активных веществ, выбранных из группы, включающей С_14-16-олефинсульфонаты натрия, лаурилсульфат натрия, лауретсульфат натрия, кокамидопропиламиноксид, лауриламиноксид, лаурамидодиэтаноламид, кокамидопропилбетаин, лаурилдиметилбетаин, кокодиметилсульфопропилбетаин, кокоилсаркозинат натрия, олеамидомоноизопропаноламидосульфосукцинат динатрия, кокамидомоноизопропаноламидосульфосукцинат динатрия, лауретсульфосукцинат динатрия, кокоамфокарбоксиглицинат, олеамидомоноэтаноламидосульфосукцинат динатрия, аминоглицинаты, аминопропионаты и аминосултаины и их смеси. 9. Шампунь по п.7, в котором пенообразователь выбран из группы моно- и диалканоламидов жирных кислот, состоящих из кокамидмоноэтаноламида, кокамиддиэтаноламида, олеамидмоноэтаноламида, олеамиддиэтаноламида и их смесей. 10. Шампунь по п.7, в котором антиоксидант представляет собой бутилированный гидрокситолуол или бутилированный гидроксианизол, применяемый в количестве от около 0,01 мас.% до около 1 мас.%. 11. Шампунь по п.7, включающий дополнительно кондиционер. 12. Шампунь по п.7, включающий дополнительно один или несколько агентов, придающих перламутровый оттенок, выбранных из группы, состоящей из этиленгликольдистеарата, этиленгликольмоностеарата и их смесей. 13. Шампунь по п.7, включающий дополнительно один или несколько ароматизаторов и один или несколько подкрашивающих веществ. 14. Способ получения шампуня по пп.6-13, включающий стадии (а) нагревания раствора загустителя и деионизированной воды, (b) смешивания поверхностно-активных веществ, пенообразователя и, необязательно, агента, придающего перламутровый оттенок, с раствором стадии (а), (с) смешивания бутилированного гидрокситолуола с раствором стадии (b), (d) смешивания противогрибкового вещества с раствором стадии (с), (е) диспергирования фосфолипида в смеси стадии (d), (f) предоставления суспензии (е) возможности немного остыть и смешивания с ней консерванта(-ов), хлорида натрия для загущения до требуемой вязкости и, необязательно, кондиционера, ароматизатора(-ов) и подкрашивающего вещества (веществ); (g) добавления кислоты, основания или буфера к раствору стадии (f) с получением рН в диапазоне от 4 до 10, (h) добавления деионизированной воды к раствору стадии (g) до 100%.