УСОВЕРШЕНСТВОВАННЫЙ ШАМПУНЬ ПРОТИВ ПЕРХОТИ Российский патент 2000 года по МПК A61K7/06 

Данная заявка является частичным продолжением одновременно рассматриваемой заявки с порядковым номером 08/224,382, поданной 7 апреля 1994 г.

Изобретение относится к усовершенствованному шампуню против перхоти, содержащему кетоконазол или элюбиол.

Предпосылки создания изобретения
Кетоконазол является общим названием соединения (±)-циc-1- aцeтил-4-[4-[[2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-илметил) -1,3-диоксолан-4-ил]метокси]фенил]пиперазина, имеющего формулу

Кетоконазол был изначально описан Heeres at al., например в патенте США N 4335125, в котором его в основном применяли как противогрибковое соединение. Кетоконазол был также описан Rosenberg et al. в патенте США N 4569935, как полезный для местного лечения псориаза и себорейной экземы.

Элюбиол является общим названием соединения (±)-этил-цис-4- [4-[[2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил] метокси] фенил]пиперазина, имеющего формулу

Элюбиол был также изначально описан Heeres et al., например, в патенте США N 4335125, в котором его в основном применяли как противогрибковое соединение.

Кетоконазол уже был произведен в виде 2% шампуневой композиции (доступной в США только по рецепту) для лечения шелушения вследствие перхоти. Компоненты этого шампуня включают диэтаноламид жирной кислоты кокосового ореха, динатриймонолаурил эфира сульфосукцината, краситель, такой как F. D. & C.Red N 40, соляную кислоту и/или гидроксид натрия для регулирования pH, имидомочевину, гидролизованный лаурдиммонием животный коллаген, макрогол 120, диолеат метилглюкозы, смесь отдушек, очищенную воду, эфир лаурилсульфата натрия и кетоконазол (2%).

Хотя вышеописанный шампунь является эффективным для лечения перхоти, было необходимо усовершенствовать его косметические свойства, такие как вспенивание и кондиционирование, а также разработать эффективную композицию, которая при необходимости могла бы содержать менее 2% активного вещества, то есть кетоконазола или элюбиола. Однако, поскольку кетоконазол и элюбиол подвергаются медленному разложению окислением и гидролизом, любая композиция, которая содержит значительно менее 2% активного вещества, должна быть эффективно стабилизирована для того, чтобы иметь приемлемый срок хранения. Настоящее изобретение основано на открытии композиции для кетоконазол-содержащего или элюбиол-содержащего шампуня, которая имеет отличные косметические свойства, такие как вспенивание и кондиционирование, и приемлемо устойчива к разложению, так, что при желании можно составить шампунь, содержащий менее 2% кетоконазола.

Краткое изложение сущности изобретения
В настоящем изобретении предлагается водный шампунь, который содержит кетоконазол или элюбиол, поверхностно-активное вещество, пенообразователь, загуститель, достаточный для того, чтобы придать конечной композиции вязкость в диапазоне от примерно 4,000 до 9,000 сП (мПа•с) при комнатной температуре (то есть примерно при 20-25^oC), консервант, антиоксидант, выбираемый из группы, состоящей из бутилированного гидрокситолуола и бутилированного гидроксианизола в количестве, достаточном для того, чтобы замедлить разложение кетоконазола или элюбиола, а также кислоту, основание или буфер, достаточные для того, чтобы конечная композиция имела pH в диапазоне от примерно 4 до примерно 10, предпочтительно от примерно 6,5 до примерно 8 и более предпочтительно - от 6,9 до 7,4.

Известный уровень техники
Бутилированный гидрокситолуол, имеющий химическое название 2,6-бис(1,1-диметилэтил)-4-метилфенол, а также 2,6-дитретбутил-п- крезол или 2,6-дитретбутил-4-метилфенол, продается как антиоксидант для пищи, кормов для животных, нефтепродуктов, синтетических каучуков, пластиков, животных и растительных масел и мыл, а также как агент, препятствующий образованию поверхностной пленки в красках и чернилах (ссылка - стр. 238, Merck Index, одиннадцатое издание).

Бутилированный гидроксианизол, имеющий химическое название 2(3)- третбутил-4-метоксифенол, продается как антиоксидант, особенно для пищи (ссылка - стр. 1547, Merck Index, одиннадцатое издание).

Подробное описание изобретения
Шампунь по изобретению содержит кетоконазол или элюбиол, по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, пенообразователь, загустители, достаточные для того, чтобы конечная композиция имела вязкость в диапазоне от примерно 4,000 до примерно 9,000 сП (мПа•с) при комнатной температуре, консерванты, включающие бутилированный гидрокситолуол, в количестве, достаточном для того, чтобы предотвратить разложение конечной композиции, а также кислоту, основание или буфер, достаточные для того, чтобы конечная композиция имела pH в диапазоне примерно 4 до примерно 10. Каждый класс ингредиентов будет обсужден далее по порядку.

Активное вещество, то есть кетоконазол или элюбиол, используют в шампуне в количестве, эффективном для того, чтобы прекратить шелушение, связанное с перхотью. Обычно эффективное количество лежит в диапазоне от примерно 0,3 весовых процентов до примерно 3 весовых процентов активного вещества от веса всей композиции шампуня. Обычно предпочтительные количества лежат в диапазоне от примерно 0,4 до 2 весовых процентов и более предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 1,1 весовых процентов. При концентрациях ниже указанного диапазона эффективность снижается до неприемлемых уровней, а при концентрациях выше примерно 3 весовых процентов значительным фактором становится ограниченная растворимость кетоконазола или элюбиола в водной среде, даже в присутствии поверхностно-активных веществ.

Шампунь по изобретению содержит одно или несколько поверхностно-активных веществ, которые в основном используются как моющие средства. Конкретные иллюстрации поверхностно-активных веществ, которые, как было обнаружено, пригодны в данной композиции, включают следующие составы:
Лауретсульфат (laurethsulfate) натрия, состав, имеющий формулу CH₂(CH₂)₁₀CH₂(OCH₂CH₂)_n OSO₃Na, где n представляет число, имеющее среднее значение от 1 до 4; и
Кокоилсаркозинат натрия представляет собой натриевую соль кокоилсаркозина. Кокоилсаркозин является амидом жирной кислоты кокосового масла и саркозина (N-метилглицина или метиламиноэтановой кислоты). Жирная кислота кокосового масла является смесью миристиновой кислоты, лауриновой кислоты, пальмитиновой кислоты и стеариновой кислоты.

Другие поверхностно-активные вещества, которые можно использовать в шампуне по изобретению, включают C_14-16-олефинсульфонаты натрия, лаурилсульфат натрия, оксид кокамидопропиламина, лаурамидо-ДЭА (лаурамидодиэтаноламин), кокамидопропиловый бетаин, динатрий-олеамидо-М1РА-сульфосукцинат, динатрий-кокамидо-М1РА-сульфосукцинат, динатрий-лауретсульфосукцинат, кокоамфокарбоксиглицинат, и динатрий-олеамидо-МЭА-сульфосукцинат. Все вышеуказанные поверхностно-активные вещества известны для производства шампунем и косметики.

Шампунь по изобретению также содержит пенообразователи, такие, как моно- и диалканоламиды жирных кислот, например, кокамид МЭА (смесь моноэтаноламидов кислоты кокосового масла формулы R-CO-NHCH₂CH₂OH, где Б представляет собой остаток после удаления карбоксильной жирной кислоты кокосового масла), кокамид ДЭА [смесь диэтаноламидов формулы R-CO-N(CH₂CH₂OH)₂, где R определен выше], олеамид МЭА и олеамид ДЭА.

Шампунь по изобретению содержит загуститель для придания композиции вязкости в диапазоне от около 4,000 до около 9,000 сП (мПа•с) при комнатной температуре. Такие загустители включают Карбопол (Carbopol) 1342, который является сополимером C_10-30-алкилакрилатов, акриловой кислоты и/или метакриловой кислоты, поперечно сшитым с аллиловым эфиром сахарозы. Другие загустители, которые можно использовать, включают производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и т. п. Добавление небольшого количества соли (NaCl) также служит для того, чтобы регулировать вязкость конечной композиции. Обычно количество добавленной соли будет в диапазоне от примерно 0,25 до 0,6 весовых процентов.

Консерванты, которые можно использовать в шампуне по изобретению, включают тетранатрийЭДТК (тетранатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, используемой как хелатирующий агент для защиты от разложения, вызываемого ионами металлов, а также для увеличения антибактериальной активности) и кватерний-15 [хлорид 1-(3-хлораллил)-3,5,7-триаза-1-азонийадамантана - используемый как противомикробный агент] . Другие консерванты, которые можно использовать, включают парабен, биоцид Катон (Kathon) CG (смесь 5- хлор-2-метил-4-изотиазолин-3-она и 2-метил-4-изотиазолин-3-она), феноксиэтанол, бензиловый спирт и т.п.

Шампунь по изобретению также может содержать другие терапевтически активные агенты, такие, как противосеборейный агент октопирокс, что является торговым названием для пирооктона, химическое название которого 1-гидрокси-4-метил-6- (2,4,4-триметилпентил)-2(1Н)-пиридинон.

Важным признаком настоящего изобретения является открытие того, что тщательно регулируемое количество антиоксиданта, выбранного из группы, состоящей из бутилированного гидрокситолуола ("БГТ") и бутилированного гидроксианизола ("БГА"), является эффективным для стабилизации кетоконазола или элюбиола, которые присутствуют в шампуне, без разложения во время ускоренного старения в течение 13 недель при 50^oC, которое позволяет предсказать поведение композиции при комнатной температуре в течение двух лет. Эффективной стабильностью считается стабильность, при которой потеря активного ингредиента во время хранения составляет не более чем примерно 10 процентов. Было обнаружено, что наиболее эффективная доля БГТ или БГА лежит в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 1 и предпочтительно - 0,1± 0,025 весовых процентов от веса всей композиции шампуня (см. табл. 1). Неожиданно обнаружено, что доли, большие, чем указанное количество, не стабилизируют так эффективно в течение 13-недельного периода ускоренного старения, хотя, если увеличить период ускоренного старения до периода более 13 недель, есть тенденция к тому, что большие доли БГТ или БГА являются эффективными, так как БГТ или БГА сами по себе подвергаются разложению (см. табл. 2). Однако государственным регулирующим органам и в фармацевтической и косметической промышленности хорошо известно, что испытание на устойчивость в течение 13 недель при 50^oC вполне достаточно для того, чтобы предсказать устойчивость продукта во время хранения с нормальным сроком годности в течение двух лет при комнатной температуре. В равной степени важно то, что по причинам безопасности (то есть для сведения к минимуму возможности воздействия на чувствительность кожи) желательно использовать как можно меньшее количество БГТ или БГА.

Шампунь по изобретению может содержать другие материалы, такие как ароматизаторы, красители, вещества, делающие материал непрозрачным, кондиционеры, такие, как поликватерниун-7 (полимерная четвертичная соль аммония акриламида и диметилдиаллиламмонийхлорид), вещества, придающие перламутровый блеск, такие, как дистеарат этиленгликоля и моностеарат этиленгликоля и т.п., которые являются стандартными в композициях шампуней.

Шампунь содержит кислоты, основания и буферы столько, сколько нужно для того, чтобы поддерживать pH от 4 до 10, и предпочтительно от примерно 6,5 до 8, а более предпочтительно - от 6,9 до 7,4 (нейтральный pH желателен для того, чтобы свести к минимуму возможность воздействия на чувствительную кожу). Природа, и способ применения таких материалов известны в данном виде техники.

Компоненты шампуня используют в обычных количествах, например:
(а) 36% - 45% поверхностно-активных веществ,
(б) 2% - 6% пенообразователя,
(в) 0,3% - 3% кетоконазола или элюбиола,
(г) 0,2% - 1,3% загустителя,
(д) 0,01% - 1% БГТ или БГА;
(е) консерванты, достаточные для того, чтобы замедлить разложение конечной композиции с целью придания ей надлежащего срока годности,
(ж) кислоту, основание или буфер для доведения pH до желаемого диапазона, и
(з) воду до 100% (то есть количество воды, достаточное для того, чтобы получить 100% состав).

Стандартное приготовление шампуня
В сосуд загружали 1,64% промышленный раствор Карбопола 1342 (полученного с использованием диспергатора Quadro, действие которого основано на поддержании порошкообразного полимера равномерно раздробленным и втягивании порошка вакуумом в поток воды) и деионизированную воду, и нагревали до примерно 70^oC. Добавляли оба поверхностно-активных вещества, то есть лауретсульфат натрия и кокоилсаркозинат натрия, после чего добавляли пенообразователь, кокамид МЭА и вещество, придающее перламутровый блеск (дистеарат этиленгликоля), а затем смесь перемешивали до полного растворения. Затем добавляли БГТ, и смесь перемешивали до его полного растворения. Раствору позволяли слегка охладиться, после чего при хорошем перемешивании добавляли противогрибковый ингредиент кетоконазол. (Кетоконазол добавляют при слегка кислом pH, чтобы облегчить растворение). Смесь оставляли охлаждаться до примерно 40^oC, и при этой температуре добавляли кондиционер (поликватерниум-7), консерванты кватерниум-15 и тетранатриевую соль ЭДТК, красители и ароматизаторы, а также NaCl для загушения раствора. pH раствора доводили до 6,9-7,4 с помощью 25% водного раствора NaOH, добавляли деионизированнуго воду до конечного объема.

Используя вышеописанную общую методику, были приготовлены следующие композиции шампуня (см. примеры 1, 2, 3 в конце описания).

Во всех приведенных в примерах 1 - 3 композициях доля гидроксида натрия может слегка изменяться, чтобы достигнуть более предпочтительного значения pH 6,9-7,4, и доля соли (NaCl) может изменяться, чтобы достигнуть необходимой вязкости.

Пример 4. Исследования стабильности
Описанную в примере 1 (а) композицию [композиция шампуня для нормальных волос, содержащая 1% кетоконазола] исследовали на стабильность следующим образом.

Композиции шампуня, содержащие 0, 0,01, 0,1, 0,4, 0,7 и 1,0 вес.% БГТ, хранили при 50^oC в течение 24 недель. Через 0, 4, 8, 12, 16, 20 и 24 недели из каждой композиции отбирали пробы и анализировали их на содержание кетоконазола. В табл. 1 приводится процентное содержание кетоконазола, оставшееся в каждом образце через указанное число недель.

Образцы также анализировали на содержание БГТ после хранения в течение 24 недель при 4^oC и при 50^oC. Результаты представлены в табл.2.

Пример 5. Исследование стабильности шампуня, содержащего элюбиол.

Шампуни были приготовлены из композиций, указанных в табл.3.

Композиции А и Б (см. табл.3) можно экстраполировать к 2-х годичному сроку хранения при комнатной температуре. Хотя в композицию Б было добавлено 0,5% БГТ, на основе результатов для композиции А можно полагать, что 0,1% БГТ достаточно для стабилизации композиции с получением приемлемого срока годности.

Пример 6. Композиция, содержащая 0,5% кетоконазола.

В табл. 4 представлена композиция для шампуня, содержащая 0,5% кетоконазола.

Изобретение относится к косметической промышленности и касается шампуня против перхоти. Шампунь против перхоти содержит кетоконазол или элюбиол, одно или несколько поверхностно-активных веществ, пенообразователь, загуститель, достаточный для того, чтобы конечная композиция имела определенную вязкость 4000 - 9000 сП, консервант, бутилированный гидрокситолуол или бутилированный гидроксианозол, также кислоту, основание или буфер, чтобы pH были примерно 4. Шампунь обладает хорошей вспенивающей способностью, а также кондиционирует волосы и устойчив к разложению. 2 с. и 18 з.п. ф-лы, 4 табл.

1. Водный шампунь, содержащий в качестве активного вещества кетоконазол и/или элюбиол в количестве, эффективном для того, чтобы исключить шелушение, возникающее из-за перхоти, одно или несколько поверхностно-активных веществ, пенообразователь, загуститель, достаточный для того, чтобы конечная композиция имела вязкость в диапазоне примерно 4,000 - 9,000 сП (мПа•с) при комнатной температуре, консервант, антиоксидант, выбираемый из группы, состоящей из бутилированного гидрокситолуола и бутилированного гидроксианизола в количестве, достаточном для того, чтобы замедлить разложение активного вещества, а также кислоту, основание или буфер, достаточные для того, чтобы шампунь имел pH в диапазоне примерно 4 - 10. 2. Шампунь по п.1, в котором активным веществом является кетоконазол. 3. Шампунь по п.1, в котором активным веществом является элюбиол. 4. Шампунь по п.1, в котором pH находится в диапазоне примерно 6,5 - 8. 5. Шампунь по п. 2, в котором pH находится в диапазоне примерно 6,9 - 7,4. 6. Шампунь по п.1, в котором антиоксидант представляет собой бутилированный гидрокситолуол, используемый в количестве 0,1 ± 0,025 вес.% от веса шампуня. 7. Шампунь по п.4, в котором антиоксидант представляет собой бутилированный гидрокситолуол, используемый в количестве 0,1 ± 0,025 вес.% от веса шампуня. 8. Шампунь по п.5, в котором антиоксидант представляет собой бутилированный гидрокситолуол, используемый в количестве 0,1 ± 0,025 вес.% от веса шампуня. 9. Шампунь по п.6, в котором активное вещество используют в количестве в диапазоне примерно 0,3 - 3 вес.% от веса шампуня. 10. Шампунь по п.9, в котором активное вещество используют в количестве в диапазоне примерно 0,4 - 2,0 вес.% от веса шампуня. 11. Шампунь по п.10, в котором активное вещество используют в количестве в диапазоне примерно 0,5 - 1,1 вес.% от веса шампуня. 12. Шампунь по п.1, содержащий одно или несколько поверхностно-активных веществ, выбираемых из группы, состоящей из C_14-16 олефинсульфонатов натрия, лаурилсульфата натрия, лауретсульфата натрия, оксида кокамидопропиламина, лаурамидо-ДЭА, кокамидопропилбетаина, кокоилсаркозината натрия, динатрий-олеамидо-MIPA-сульфосукцината, динатрий-кокамидо-MIPA-сульфосукцината, динатрий-лауретсульфосукцината, кокоамфокарбоксиглицината, динатрий-олеамидо-МЭА-сульфосукцината. 13. Шампунь по п.1, в котором пенообразователь выбирают из группы моно- или диалканоламидов жирных кислот, состоящей из кокамида МЭА, кокамида ДЭА, олеамида МЭА и олеамида ДЭА. 14. Шампунь по п.1, который дополнительно содержит поликватерниум-7 в качестве кондиционера. 15. Шампунь по п.1, который дополнительно содержит одно или несколько веществ, придающих перламутровый блек, выбираемых из группы, состоящей из этиленгликоль дистеарата и этиленгликоль моностеарата. 16. Шампунь по п.1, который дополнительно содержит один или несколько ароматизаторов и один или несколько красителей. 17. Шампунь по п.1, содержащий по весу от общего веса композиции примерно 36 - 45% поверхностно-активных веществ, 2 - 6% пенообразователя, 0,3 - 3% активного вещества, 0,2 - 1,3% загустителя, 0,01 - 1% антиоксиданта БГТ, консерванты в количестве, достаточном для того, чтобы замедлить разложение конечной композиции, кислоту, основание или буфер получения pH в диапазоне 6,9 - 7,4 и воду до 100%. 18. Шампунь по п.15, содержащий по весу от общего веса композиции примерно 36 - 45% поверхностно-активных веществ, 2 - 6% пенообразователя, 0,3 - 3% активного вещества, 0,4 - 8% кондиционера, 0,2 - 1,3% загустителя, 1 - 1,5% вещества, придающего перламутровый блеск, 0,5 - 1% консерванта(ов), 0,1 ± 0,025 антиоксиданта БГТ, кислоту, основание или буфер для получения pH в диапазоне 6,9 - 7,4, ароматизатор(ы) и краситель (красители), воду до 100%. 19. Способ получения композиции шампуня по п.1, который включает стадии нагревания раствора загустителя и деионизированной воды, смешивания поверхностно-активных веществ и пенообразования с раствором с предыдущей стадии, смешивание БГТ и ВГА с раствором с предыдущей стадии, смешивание активного вещества с раствором с предыдущей стадии, некоторое охлаждение раствора предыдущей стадии и смешивание его с консервантом (консервантами) и хлоридом натрия для загущения, добавление кислоты, основания или буфера к раствору предыдущей стадии для получения pH в диапазоне 4 - 10 и добавление деионизированной воды к раствору предыдущей стадии для получения 100% содержания. 20. Способ по п.19, который дополнительно включает добавление вещества, придающего перламутровый блеск на стадии смешивания поверхностно-активных веществ и пенообразователя и добавление кондиционера, ароматизатора (ароматизаторов) и красителя (красителей) на стадии загущения.