СПОСОБ ОЦЕНКИ АНТИКОАГУЛЯНТНО-ФИБРИНОЛИТИЧЕСКОГО ПОТЕНЦИАЛА КРОВИ ПРИ ОЖОГОВОЙ БОЛЕЗНИ Российский патент 2005 года по МПК G01N33/49 

Изобретение относится к медицине, а точнее - к способам оценки глубины нарушений системы эндогенных антикоагулянтов и активности XIla-зависимого фибринолиза крови у пациентов с ожогами, и может быть использовано в клиниках термических поражений врачами-комбустиологами, а также врачами-лаборантами биохимических и гемостазиологических лабораторий соответствующих лечебных учреждений с целью раннего выявления данной патологии и своевременной коррекции нарушений этой системы.

Существующие способы изучения состояния системы эндогенных антикоагулянтов и XIIa-зависимого фибринолиза основаны на результатах определения в крови пациента активности антитромбина III, протеинов С и S, XIIa-зависимого фибринолиза, а также концентрации плазминогена, которые являются расчлененными тестами и каждый из результатов исследования оценивается самостоятельно (Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза. - М.: Ньюдиамед-АО, 1999. - 224 с.).

Отсутствие интегрального показателя, на основе которого возможно суждение о состоянии системы эндогенных антикоагулянтов и XIIa-зависимого фибринолиза, затрудняет оценку состояния этой системы в целом, особенно в тех случаях, когда наблюдаются разнонаправленные сдвиги изучаемых параметров (депрессия одной из систем может компенсироваться за счет активации другой).

Задачей настоящего изобретения является устранение существующего недостатка - упрощение процедуры оценки механизмов эндогенных антикоагулянтов и активности XIIa-зависимого фибринолиза по результатам анализов для характеристики различных звеньев этих систем, а также повышение диагностической значимости теста.

Поставленная задача решается за счет того, что у пациентов с ожогами забирают кровь, отделяют плазму и в последней с помощью известных методов определяют активность антитромбина III (AT III), протеинов С и S, ХIIа-зависимого фибринолиза (ХIIа-зф), а также концентрацию плазминогена. Полученные результаты выражают в виде относительных единиц, где активность AT III (K₁) и протеинов С и S (К₂) - отношение найденной у пациента величины показателя к нижней границе диапазона нормы соответствующего параметра; К₃ - отношение нижней границы показателя концентрации плазминогена в условиях нормы к найденному у пациента значению анализируемого параметра; К₄ - коэффициент, рассчитанный с помощью уравнения регрессии: К₄=0,9+(0,01×X), где Х - время лизиса эуглобулинового сгустка пациента (мин). При этом К₄ записывается как безразмерная величина. Интегральный параметр, характеризующий состояние антикоагулянтно-фибринолитического потенциала крови (ИПАФП), вычисляют по формуле:

ИПАФП=[(K₁+K₂)/(K₃+K₄)]×100,

где K₄-K₄ - как описано выше. Множитель 100 используется для представления полученной величины в целых единицах. ИПАФП выражают в условных единицах.

При значении ИПАФП 101,4 ед. и выше антикоагулянтно-фибринолитический потенциал у больных с термической травмой оценивают как находящийся в пределах нормы, в диапазоне от 64,8 до 101,3 ед. - как недостаточный, а при 64,7 ед. и ниже - как критический. Выявление у больного недостаточности или критического состояния антикоагулянтно-фибринолитического потенциала является основанием для проведения соответствующей терапии с целью коррекции нарушенного механизма этой системы крови.

Способ осуществляют следующим образом. У пациентов с ожогами забирают кровь, отделяет плазму и в последней с помощью известных методов определяют показатели, характеризующие состояние различных звеньев системы эндогенных антикоагулянтов и XIIa-зависимого фибринолиза.

Исследуют активность AT III (основной физиологический антикоагулянт организма), которая по нашим данным в условиях нормы находится в пределах 80,8-113,0% (M±2σ), что соответствует данным литературы (M - средняя арифметическая показателя, σ - среднее квадратическое отклонение - сигма). Диагностически важное значение имеет падение показателя активности AT III ниже 81%. При этом глубина нарушений в системе эндогенных антикоагулянтов с понижением показателя активности AT III возрастает. Значение анализируемого показателя пациента выражают в виде безразмерной величины - коэффициента К₁, который вычисляют как отношение найденного значения активности AT III (X₁) к нижней границе контрольного значения параметра (K₁=X₁/81). Если активность AT III у обследуемого больного равна 81% и выше (любое значение более 81%), K₁ всегда равен 1,0 ед. Снижение активности AT III у пациента с ожогами, например, до 65% записывают в виде коэффициента K₁ менее единицы, 0,80 ед. (65:81=0,80).

Определяют активность системы протеинов С и S. Значение анализируемого параметра у здоровых людей составляет 0,7 ед. и более (данные литературы). Диагностическое значение имеет снижение показателя менее 0,7 ед. Величина падения анализируемого параметра отражает глубину недостаточности системы протеинов С и S. Значение активности протеинов С и S у больного с ожогами записывают в виде коэффициента К₂, который вычисляют как отношение найденного значения активности протеинов С и S к показателю нижней границы нормы (К₂=Х₂/0,7).

Если активность системы протеинов С и S у больного с термической травмой равна или более 0,7 ед., то коэффициент К₂ всегда равен 1,0 ед. вне зависимости от конкретной величины анализируемого параметра.

Вычисляют коэффициент К₃ как отношение нижней границы диапазона нормы концентрации в крови плазминогена (76%) к найденному у пациента значению анализируемого параметра Х₃ (К₃=76/Х₃). По нашим данным у здоровых людей концентрация плазминогена варьирует в пределах 76,4-132,0% (М±2σ), что соответствует данным литературы. Возрастание коэффициента К₃ отражает меру недостаточности концентрации плазминогена у пострадавших от термической травмы. Увеличение К₃ свидетельствует о снижении содержания плазминогена, которым трансформируется в плазмин и участвует в лизисе микротромбов крови. При обнаружении у больного концентрации плазминогена 76% и более коэффициент К₃ всегда записывают как 1,0 ед.

Анализируется система ХIIа-зф. Значения показателя в условиях нормы находятся в пределах 4-10 мин (данные литературы). При истощении компонентов основных плазменных протеолитических систем, участвующих в резорбции микротромбов, замедляется лизис эуглобулинового сгустка, что находит свое отражение в удлинении времени его разрушения. Диагностическое значение имеет удлинение времени лизиса эуглобулинового сгустка более 10 мин, в то время как значения показателя ниже 4 мин у больных с термической травмой по нашим данным практически никогда не наблюдаются. Депрессия ХIIа-зф (повышение показателя более 10 мин) свидетельствует о снижении способности фибринолитической системы крови эффективно участвовать в лизисе микротромбов. Время, характеризующее состояние ХIIа-зф, выражают в виде коэффициента К₄, который рассчитывают по уравнению регрессии: К₄=0,9+(0,01×X₄), где Х₄ - время лизиса эуглобулинового сгустка пациента в мин. Следовательно, удлинение времени лизиса эуглобулинового сгустка (снижение фибринолитической активности крови) ведет к возрастанию коэффициента K₄.

Интегральный показатель состояния антикоагулянтно-фибринолитического потенциала крови (ИПАФП) рассчитывают как отношение суммы коэффициентов K₁ и K₂ к сумме коэффициентов К₁ и К₄, полученный результат умножают на 100 (для удобства представления ИПАФП в целых числах):

ИПАФП=[(K₁+K₂)/(K₃+K₄)]×100

и при значении показателя 101,4 ед. и более антикоагулянтно-фибринолитический потенциал крови оценивают как находящийся в пределах нормы, в диапазоне 64,8-101,3 ед. - как недостаточный, а 64,7 ед. и ниже - как критический.

Таким образом, уменьшение суммы коэффициентов K₁ и К₂, находящихся в числителе формулы, предложенной для оценки состояния антикоагулянтно-фибринолитического потенциала крови, отражает снижение функциональной способности антикоагулянтной системы, в то время как увеличение совокупности коэффициентов K₃ и K₄ (в знаменателе формулы) - глубину расстройства фибринолитической системы. Это сопровождается уменьшением величины интегрального показателя состояния системы эндогенных антикоагулянтов и фибринолиза (ИПАФП).

Как правило, падение активности AT III, а также протеинов С и S (системы эндогенных антикоагулянтов) сопровождается снижением в крови концентрации плазминогена и депрессией XIIa-зависимого фибринолиза. В конечном итоге, снижение величины интегрального показателя свидетельствует о возникновении в организме пострадавших от термической травмы условий для формирования микросгустков и прогрессирования в той или иной степени выраженной блокады микроциркуляции в жизненно важных органах и тканях - почках, легких, печени, головном мозге, надпочечниках, желудочно-кишечном тракте и т.д., вследствие чего в них развивается гипоксия, накопление токсичных продуктов измененного метаболизма, нарушение специфических функций. Своевременное выявление глубоких расстройств противосвертывающих систем крови, препятствующих развитию этих осложнений, с помощью предлагаемого теста позволит врачам-комбустиологам своевременно назначать адекватную терапию, а также систематически проводить контроль эффективности этого лечения.

Основанием для определения величины ИПАФП, по значению которого возможно суждение о глубине недостаточности антикоагулянтно-фибринолитического потенциала крови у пострадавших от термической травмы, явились результаты исследования этого показателя у больных с ожогами с площадью поражения кожных покровов свыше 20% поверхности тела, находившихся на лечении в Российском ожоговом центре на базе Нижегородского НИИ травматологии и ортопедии. Кроме того, ИПАФП изучен у практически здоровых людей (контрольная группа).

При этом по исходам ожоговой болезни пациенты были разделены на две группы. Пострадавшие первой группы имели менее тяжелые, чем во второй группе, ожоги, более благоприятное течение патологического процесса и позитивный исход ожоговой болезни. Пациенты этой группы выжили. Течение ожоговой болезни у пострадавших второй группы оказалось более тяжелым, которое закончилось у всех пациентов летальным исходом.

Сравнительный анализ ИПАФП в обеих группах больных с термической травмой, а также у практически здоровых людей показал следующее.

Таблица
Интегральный показатель состояния антикоагулянтно-фибринолитического потенциала крови у практически здоровых людей и пострадавших от термической травмы (М±m), ед.КонтрольБольные с ожогами (выжившие)Больные с ожогами (умершие)123103,2±0,2482,7±5,6352,8±5,31(12)(36)(12) P₁<0,001P₂<0,001  Р₃<0,001Примечание: в скобках указано количество исследований; P₁ - достоверность различия анализируемых показателей в графе 1 и 2; Р₂ - в графе 1 и 3; Р₃ - в графе 2 и 3.

Усредненный показатель ИПАФП у практически здоровых людей (контроль) по нашим данным составляет 103,2±0,24 ед. (M±m) и варьирует в пределах 101,5-104.9 ед. (М±2σ). Видно, что как у выживших, так и погибших больных ИПАФП статистически значимо отличается от значений анализируемого параметра в условиях нормы (P₁<0,001; P₂<0,001). У пострадавших с неблагоприятным исходом патологического процесса (вторая группа) зафиксированы более низкие значения ИПАФП, чем у выживших больных (первая группа), в 1,6 раза при высокой степени достоверности (Р₃<0,001).

С целью получения максимально высокой чувствительности и информативности метода границы ИПАФП для выявления недостаточности или диагностики критического состояния антикоагулянтно-фибринолитического потенциала крови у больных с термической травмой были определены при различных значениях коэффициента среднего квадратического отклонения (М±0,67σ; М±σ и М±1,5σ, где М - средняя арифметическая, σ - среднее квадратическое отклонение). Наиболее оптимальными для принятия удовлетворительных диапазонов ИПАФП, характерных для недостаточности или критического состояния антикоагулянтно-фибринолитического потенциала крови, оказался размах в пределах М±0,67σ. В группе с признаками недостаточности антикоагулянтно-фибринолитического потенциала (выжившие больные) ИПАФП варьировал в пределах 64,3-101,2, а при критическом состоянии этой системы 40,5-65,1 ед.

Так как кривые распределения вариант каждой их трех статистических совокупностей в краевых зонах вариационных рядов пересекаются, то в точке пересечения этих кривых целесообразно провести границы, которые будут ориентирами для оценки состояния антикоагулянтно-фибринолитического потенциала крови по величине ИПАФП. Тогда при диапазоне ИПАФП от 101,4 ед. и выше антикоагулянтно-фибринолитический потенциал оценивают как находящийся в пределах нормы, от 64,8 до 101,3 ед. - как недостаточный, а в пределах от 64,7 ед. и ниже - как критический.

Ниже приведены несколько примеров, иллюстрирующих адекватность предложенного метода оценки состояния антикоагулянтно-фибринолитического потенциала крови у пострадавших от термической травмы, который коррелирует с глубиной расстройств свертывающей системы крови, тяжестью течения патологического процесса и исходом ожоговой болезни.

Пример 1.

Пациент М-ов Н.А. (ист. б-ни N 191817), 45 лет, 22.03.00 г. поступил в Российский ожоговый центр на базе Нижегородского НИИ травматологии и ортопедии в связи с ожогом пламенем II-III АБ-IV степени туловища, правой верхней конечности, обеих нижних конечностей на площади 50% поверхности тела. ИПАФП на 5-е сутки после ожога 117 ед., на 9-е сутки 129 ед. Состояние ИПАФП оценено как находящееся в пределах нормы. После проведенного стандартного курса лечения и неоднократных операций кожной пластики пациент выписан 14.07.00 г. в удовлетворительном состоянии.

Пример 2.

Пострадавший Са-л П.И. (ист. б-ни N195088), 55 лет, поступил в ожоговый центр 26.12.00 г. с диагнозом: ожог кипятком II-IIIAБ-IV степени туловища, обеих нижних конечностей на площади 45% поверхности тела. На 7-е сутки после термической травмы ИПАФП составил 84 ед., который был оценен как недостаточным. После курса адекватных лечебных мероприятий, включающих неоднократные операции кожной пластики, пациент выписан в удовлетворительном состоянии 22.03.01 г.

Пример 3.

Больная Ер-ва С.А. (ист. б-ни N194684), 67 лет, поступила в клинику термических поражений ННИИТО 22.11.00 г. по поводу ожога пламенем лица, шеи, обеих верхних конечностей, спины и передней поверхности грудной клетки на площади 32% кожных покровов глубиной IIIAБ-IV степени. ИПАФП на 9-е сутки после ожога 36 ед. Состояние антикоагулянтно-фибринолитического потенциала крови оценено как критическое. Несмотря на проводимое интенсивное лечение больная скончалась на 10-е сутки после термической травмы при явлениях прогрессирующей полиорганной недостаточности.

Изобретение относится к медицине, точнее к диагностике, и может быть использовано для оценки антикоагулянтно-фибринолитического потенциала крови при ожоговой болезни. Способ включает забор крови, отделение плазмы от эритроцитов, при этом в плазме определяют активность антитромбина III, протеинов С и S, ХIIа-зависимого фибринолиза и концентрацию плазминогена, полученные результаты выражают в виде относительных единиц, вычисляют интегральный параметр, характеризующий состояние антикоагулянтно-фибринолитического потенциала (ИПАФП) по формуле: ИПАФП=[(K₁+К₂)/(К₃+K₄)]×100, где K₁ - отношение найденной у пациента величины активности антитромбина III к величине нижней границы диапазона нормы аналогичного параметра; К₂ - отношение найденного у обследуемого значения показателя активности системы протеинов С и S к показателю нижней границы диапазона нормы этого параметра; К₃ - отношение показателя нижней границы концентрации плазминогена в условиях нормы к найденному у пациента значению анализируемого параметра; К₄ - коэффициент, рассчитанный с помощью уравнения регрессии: К₄=0,9+(0,01×X), где Х - время лизиса эуглобулинового сгустка пациента в мин, и при значении ИПАФП 101,4 ед. и выше антикоагулянтно-фибринолитический потенциал крови оценивают как находящийся в пределах нормы, в интервале от 64,8 до 101,3 ед. - как недостаточный, а при 64,7 ед. и ниже - как критический. Технический результат: способ обеспечивает упрощение процедуры оценки состояния эндогенных антикоагулянтов и активности ХIIа-зависимого фибринолиза и повышение диагностической значимости результатов оценки этой системы. 1 табл.

Способ оценки антикоагулянтно-фибринолитического потенциала крови при ожоговой болезни, включающий забор крови и отделение плазмы от эритроцитов, отличающийся тем, что в плазме определяют активность антитромбина III, протеинов С и S, ХIIа-зависимого фибринолиза и концентрацию плазминогена, полученные результаты выражают в виде относительных единиц, вычисляют интегральный параметр, характеризующий состояние антикоагулянтно-фибринолитического потенциала (ИПАФП) по формуле ИПАФП=[(K₁+К₂)/(К₃+К₄)]×100, где K₁ - отношение найденной у пациента величины активности антитромбина III к величине нижней границы диапазона нормы аналогичного параметра; К₂ - отношение найденного у обследуемого значения показателя активности системы протеинов С и S к показателю нижней границе диапазона нормы этого параметра; К₃ - отношение показателя нижней границы концентрации плазминогена в условиях нормы к найденному у пациента значению анализируемого параметра; К₄ - коэффициент, рассчитанный с помощью уравнения регрессии: К₄=0,9+(0,01×X), где Х - время лизиса эуглобулинового сгустка пациента в мин, и при значении ИПАФП 101,4 ед. и выше антикоагулянтно-фибринолитический потенциал крови оценивают как находящийся в пределах нормы, в интервале от 64,8 до 101,3 ед. - как недостаточный, а при 64,7 ед. и ниже - как критический.