СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАННИХ РЕЦИДИВОВ ИЛИ/И МЕТАСТАЗОВ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ Российский патент 2005 года по МПК G01N33/49 G01N33/48 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкогинекологии, и может быть использовано для диагностики до клинической манифестации рецидивов рака шейки матки после сочетанной лучевой терапии.

Известен способ определения состояния здоровья человека по анализу показателей периферической крови в динамике проводимого лечения с оценкой уровня гемоглобина, количества эритроцитов, цветного показателя, скорости оседания эритроцитов; числа лейкоцитов, процентного и абсолютного содержания в формуле крови сегментоядерных нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов (Воробьев А.И. Кн. Руководство по гематологии. М., Медицина, 1985).

Однако показатели периферической крови могут изменяться даже при наличии незначительного воспалительного процесса и, учитывая широкий диапазон нормы, их динамика не может быть показателем скрытого течения рецидива заболевания или появления метастаза у онкологического больного. Проведение лучевого или цитостатического лечения у всех больных вызывает различной степени дозозависимое угнетение всех показателей периферической крови. При этом отдельно взятый даже и измененный показатель на любом этапе лечения не носит специфических для онкологического заболевания отличий.

Известен клинический способ диагностики рецидивов рака шейки матки, заключающийся в традиционном осмотре в зеркалах, бимануальном и ректовагинальном исследовании (Бохман Я.В. Кн. Руководство по онкогинекологии, СПб, 2002. С.295-304). В сомнительных ситуациях, где затруднен дифференциальный диагноз между опухолевым инфильтратом и постлучевым стенозом, предлагается использование цитологического исследования, общих и биохимических анализов крови, экскреторной урографии, радиоизотопного исследования функции почек, ультразвукового исследования таза и поясничной области, компьютерной томографии. Возможно определение в динамике опухолевых маркеров - РЭА и АФП, хотя они и не специфичны для рака шейки матки.

Простое перечисление методических приемов для диагноза рецидив рака шейки матки свидетельствует о сложности дифференциальной диагностики при этой патологии. Вместе с тем, как указывает автор, местные и параметральные рецидивы после лучевого лечения рака шейки матки наступают вследствие того, что часть раковых клеток осталась жизнеспособной. И лишь спустя некоторое время, когда рост раковых клеток сформирует опухолевый узел, доступный для пальпации, клиницист может поставить диагноз “рецидив”. На сегодняшний день установлено значение отдельных клинических признаков и их сочетаний в индивидуальном прогнозе больных раком шейки матки. Однако далеко не все особенности клинического течения рака шейки матки могут быть предусмотрены и использованы для своевременного диагноза рецидива. Объяснением является то, что клиницисты не располагают достаточно объективными признаками, которые могли бы уточнить перспективу дальнейшего индивидуального течения опухолевого процесса. Паллиативного характера лечебные пособия назначаются, как правило, только при клинической манифестации развития рецидива рака шейки матки. При этом если ориентироваться на обычные клинические симптомы, связанные с развившимся рецидивом (серозно-гнойные выделения из влагалища, болевой синдром вследствие компрессионного неврита обтураторного нерва или седалищного сплетения, белый, а затем синий отек нижней конечности), то перспективы их лечения минимальны.

Целью изобретения является возможность выявления развития патологического процесса до клинического его проявления.

Поставленная цель достигается тем, что при окончании проведения специфического лучевого лечения у больных производят анализ периферической крови, взятой из пальца, и определяют соотношение абсолютного числа лимфоцитов к абсолютному числу моноцитов, затем полученное соотношение делят на показатель лабораторной нормы - 4,05, являющийся соотношением указанных компонентов для здоровых лиц. При значениях полученного результата равное или выше единицы констатируют клиническое излечение и отсутствие вероятности рецидива заболевания в течение первого года наблюдения, а при значениях ниже единицы констатируют наличие продолженного роста опухоли и возникновение рецидива рака в ближайшее время.

В процессе разработки заявляемого “Способа прогнозирования ранних рецидивов и/или метастазов рака шейки матки” были ретроспективно проанализированы прогностически значимые показатели 105 больных раком шейки матки ТзМхМо стадии по окончании стандартной и методически идентичной сочетанной лучевой терапии. Все пациенты были распределены на две группы. Первая - 55 женщины, прожившие 5 лет после лечения без признаков рецидива заболевания. Вторая - 50 женщин, имели верифицированный рецидив рака шейки матки, выявленный в срок от 6 до 12 месяцев.

У всех больных определено значение лимфомоноцитарного индекса, представляющего собой соотношение абсолютного числа лимфоцитов к абсолютному числу моноцитов и деленного на 4,05.

4,05 является соотношением абсолютного числа лимфоцитов к абсолютному числу моноцитов, установленному при обследовании практически здоровых 35 женщин, аналогичных по возрасту обследованным больных.

В таблице 1 представлены данные предлагаемого лимфомоноцитарного индекса обеих ретроспективных групп больных до начала и при окончании сочетанного лучевого лечения.

Из данных таблицы видно, что обследованные больные раком шейки матки TзNxMo стадии по исходным значениям анализируемого показателя лимфоплазмоцитарного индекса не отличались между собой.

При окончании одинакового вида противоопухолевой терапии в анализируемом показателе у больных имеются существенные различия.

При этом лимфомоноцитарный индекс у 50 больных раком шейки матки ТзМхМо стадии, имевших в ближайший год после лечения верифицированный рецидив основного заболевания, был достоверно значимо ниже по сравнению с 55 пациентками, аналогичных по степени распространенности процесса, но проживших в течение 5 лет после лечения без признаков рецидива основного заболевания.

Примеры клинического применения способа.

1. Больная И, 1958 г. рождения, (ист. бол. №2314/д). Диагноз рак шейки матки ТзМхМо стадии, эндофитная форма, вагинально-параметральный вариант. Гистоанализ №578 от 12.02.96 - плоскоклеточный рак без ороговения. Проведено сочетанное лучевое лечение в виде дистанционной гамматерапии на аппарате АГАТ-Р и внутриполостной Со⁶⁰ терапии. Суммарные очаговые дозы на опорные точки А 85 Гр, наточку В 59,5 Гр.

Общий анализ крови до лечения от 12.02.96

Нв 130 г/л, Эр-4,2·l0¹²/л Цп 0,92; Лейк.-6,4·10⁹/л, эоз.-1%, пал.-4%, сегм.-52%, лимф -27% (абс лимф 1,73·10⁹/л), мон 6%(абс. мон 0,38·10⁹/л), СОЭ 14 мм/час. Лимфомоноцитарный индекс равен (1,73:0,38):4,05=1,12

Общий анализ крови при окончании лечения от 05.04.96.

Нв 104 г/л, Эр -3,2·10¹²/л Цп 0,89; Лейк. - 3,7·10⁹/л, эоз.-2%, пал.-9%, сегм. -69%, лимф -17% (абс лимф 0,62·10⁹/л), мон 3% (абс. мон 0,11·10⁹/л), СОЭ 12 мм/час. Лимфомоноцитарный индекс равен (0,86:0,17):4,05=1,39

Больная наблюдается в течение 5 лет без признаков рецидива или метастаза заболевания.

2. Больная М, 1949 г рождения (ист. бол. №5116/ж). Диагноз - рак шейки матки TзNxMo стадии, эндофитная форма, вагинально-параметральный вариант. Гистоанализ №15303 от 30.07.98 - плоскоклеточный рак без ороговения. Проведено сочетанное лучевое лечение: дистанционная гамматерапия на аппарате АГАТ-Р и внутриполостная Со6О терапия. Суммарные очаговые дозы на точки А 82 Гр, на точку В 57 Гр.

Общий анализ крови до лечения от 31.07.98.

Нв 96 г/л, Эр-4,0·l0¹²/л Цп 0,82; Лейк.-4,4xl0⁹/л, эоз.-1%, пал.-13%, сегм.-55%, лимф -26% (абс лимф 1,14·10⁹/л), мон 5%(абс. мон 0,22·10⁹/л), СОЭ 14 мм/час. Лимфомоноцитарный индекс равен (1,14:0,22):4,05=1,27

Общий анализ крови после лечения 05.10.98

Нв 108 г/л, Эр-3,5·10¹²/л Цп 0,9; Лейк.-5,8·l0⁹/л, эоз.-9%, пал.-7%, сегм.-62%, лимф -12% (абс лимф 0,68·10⁹/л), мон 10%(абс. мон 0,58·10⁹/л), СОЭ 24 мм/час. Лимфомоноцитарный индекс равен (0,68:0,58):4,05=0,29

При явке на контрольный осмотр через 6 месяцев после окончания лечения (05.04.99) по влагалищному рубцу слипчивого процесса обнаружены мелкие папиллярные разрастания, легкокровоточивые при дотрагивании. Клинический диагноз - рецидив рака шейки матки. Состояние после сочетанной лучевой терапии. Цитологическое исследование №13455 от 05.04.99 - обнаружены клетки плоскоклеточного рака.

Больная К. 1970 г. рождения (ист. бол. №9964/л). диагноз рак шейки матки ТзМхМо стадии, экзофитная форма, вагинально-параметральный вариант. Гистоанализ №42557 от 10.08.00 плоскоклеточный рак без ороговения.

Проведено сочетанное лучевое лечение: дистанционная гамма-терапия на аппарате АГАТ-Р и внутриполостная Со6О терапия. Суммарные очаговые дозы на точки А 80 Гр, на точку В 54,6 Гр.

Общий анализ крови до лечения от 10.08.00

Ив 108 г/л, Эр-4,2·l0¹²/л, Цп 0,92; Лейк.-4,7·10⁹/л, эоз.-3%, пал.-11%, сегм.-75%, лимф -9% (абс лимф 0,42·10⁹/л), мон 2%(абс. мон 0,09·10⁹/л), СОЭ 15 мм/час. Лимфомоноцитарный индекс равен (0,42:0,09):4,05-1,15

Общий анализ крови после лечения от 12.10.00

Нв 98 г/л, Эр-3,9·10¹² /л, Цп 0,9; Лейк.-6,0·10⁹/л, эоз.-2%, пал.-6%, сегм.-58%, лимф -26% (абс лимф 1,56·10/л), мон 8%(абс. мон 0,48·10⁹/л), СОЭ 14 мм/час. Лимфомоноцитарный индекс равен (1,56:0,48):4,05=0,8

При явке 15.01.01 жалобы на тянущие боли внизу живота справа. Локальный статус: во влагалище низкий слипчивый процесс. Ткани чистые, мягкие. Через слипчивый процесс влагалища шейка матки четко не контурируется. При осмотре через прямую кишку шейка матки плотная, без патологических разрастании. Матка и придатки без особенностей. В параметральных пространствах с обеих сторон плотная рубцовая тяжистость.

Цитологическое исследование соскоба тканей слипчивого процесса от 16.01.01 - кровь клетки плоского эпителия с дискариозом, без признаков атипии. Опухолевые клетки не обнаружены.

УЗИ органов малого таза от 16.01.01. объем шейки матки 28,9 см³. Размеры матки и придатков нормальной величины. Признаков поражения забрюшинных лимфоузлов не выявлено.

Общий анализ крови после лечения от 16.01.01

Нв 89 г/л, Эр-4,1·10¹²/л, Цп 0,9; Лейк.-4,1·10⁹/л, эоз.-2%, пал.-7%, сегм.-64%, лимф -20% (абс лимф 0,82·10⁹/л), мон 7%(абс. мон 0,28·l0⁹/л), СОЭ 4 мм/час. Лимфомоноцитарный индекс равен (0,82:0,28):4,5=0,72

Диагноз рак шейки матки TзNxMo, кл. гр. III. Состояние после сочетанного лучевого лечения. Рекомендовано противовоспалительное лечение.

При явке 13.08.01. Жалобы на боли внизу живота с отеком правой нижней конечности. Локальный статус: во влагалище низкий слипчивый процесс, ткани чистые. Линия слипчивого процесса без уплотнений. Осмотр через прямую кишку. Шейка матки плотная, без патологических уплотнений. Матка и придатки без особенностей. В параметральном пространстве слева рубцовая тяжистость. Справа определяется плотная инфильтрация клетчатки, выполняющая параметральное пространство до стенок таза, болезненность при осмотре.

УЗ-исследование органов малого таза от 13.08.01 объем шейки матки 29,5 см, матка и придатки соответствуют нормативным значениям. Справа в области внутренней подвздошной артерии лоцируется увеличенный лимфатический узел до 2,5 см в диаметре.

Клинический диагноз рак шейки матки TзNxMo кл. гр. II. Состояние после сочетанного лучевого лечения. Рецидив в параметральном пространстве справа.

Рекомендован курс системной химиотерапии платиносодержащими препаратами.

4. Больная С. 1960 года рождения (ист. бол. №11092/л) диагноз рак шейки матки TзNxMo стадии, смешанная форма, вагинально-параметральный вариант. Гистоанализ №12335 от 21.08.00 низкодифференцированный плоскоклеточный рак.

Проведено сочетанное лучевое лечение: дистанционная гамма-терапия на аппарате АГАТ-Р и внутриполостная Со6О терапия. Суммарные очаговые дозы на точки А 82 Гр, на точку В 56 Гр.

Общий анализ крови до лечения от 22.08.00

Нв 114 г/л, Эр-3,9·10¹²/л, Цп 0,9; Лейк.-3,9·10⁹/л, эоз.-2%, пал.-1%, сегм.-67%, лимф -26%, (абс лимф 1,01·10⁹/л), мон 4% (абс. мон 0,15·10⁹/л) СОЭ 10 мм/час. Лимфомоноцитарный индекс равен (1,01:0,15):4,05=1,6

Общий анализ крови после лечения от 24.10.00.

Нв 105 г/л, Эр-3,9·10¹², Цп 0,9; Лейк.-4,0·10⁹/л, эоз.-7%, пал.-9%, сегм.-63%, лимф -11% (абс лимф 0,44·10⁹/л), мон 10% (абс. мон 0,4·10⁹/л), СОЭ 21 мм/час. Лимфомоноцитарный индекс равен (0,44:0,4):4,05=0,27

При явке через 6 месяцев предъявляет жалобы на боли внизу живота умеренной интенсивности, усиливающиеся в ночное время.

Локальный статус от 18.03.01: во влагалище слипчивый процесс. Ткани чистые, мягкие. Шейка матки четко не контурируется, плотной консистенции. Матка и придатки без особенностей. В параметральных пространствах плотная рубцовая тяжистость.

УЗ-исследование от 18.03.01: шейка матки объемом 30,4 см³, с множественными участками кальциноза и гипоэхогенными зонами. Поражений забрюшинных лимфоузлов не выявлено. Заключение признаков злокачественного роста не обнаружено.

Общий анализ крови от 19.03.01

Нв 104 г/л, Эр-3,7·10¹²/л Цп 0,8; Лейк.-6,2·10⁹/л, эоз.-1%, пал.-9%, сегм.-57%, лимф-22% (абс лимф 1,36·10⁹/л), мон 11% (абс. мон 0,68·10⁹/л), СОЭ 15 мм/час. Лимфомоноцитарный индекс равен (1,36:0,68):4,05=0,49

Учитывая первичную степень распространенности процесса (стадия TзNxMo), жалобы больной, отсутствие нормализации данных лимфомоноцитарного индекса от 24.10.00 при окончании основного курса лечения 0,27; через 6 месяцев после лечения от 19.03.01 0,49, рекомендовано профилактическое проведение курсов химиотерапии платиносодержащими препаратами. Проведено 3 стандартных профилактических курсов химиотерапии.

При явке через 12 месяцев после окончания сочетанной лучевой терапии 24.09.01 жалоб нет. Локальный статус пациентки соответствует клиническому выздоровлению. Клинико-лабораторных данных о наличии рецидива основного заболевания не имеется.

Общий анализ крови от 25.09.01

Ив 96 г/л, Эр-3,9·10¹²/л Цп 0,9; Лейк.-3,7·10⁹/л, эоз.-3%, пал.-4%, сегм.-51%, лимф-34% (абс лимф 1,26·l0⁹/л, мон 8% (абс. мон 0,29·10⁹/л), СОЭ 15 мм/час. Лимфомоноцитарный индекс равен (1,26:0,29):4,05=1,06

Технико-экономическая эффективность “Способа прогнозирования ранних рецидивов и/или метастазов рака шейки матки” заключается в том, что на основе вычисления значений лимфомоноцитарного индекса по показателям периферической крови в конце сочетанного лучевого лечения осуществляют раннюю диагностику продолжения опухолевого роста. Полученные прогностические значения прогностического индекса позволяют ориентироваться в истинных результатах лечения индивидуально у каждой больной. Предлагаемый лимфомоноцитарный индекс, являющийся критерием прогноза дальнейшего течения злокачественного процесса рака шейки матки TзNxMo стадии, открывает возможность прогнозировать развития рецидива до проявления его клиническими симптомами и своевременно назначать дополнительные лечебные пособия в спорных клинических ситуациях. Методика вычисления отличается простотой и может быть легко осуществима в любом учреждении практического здравоохранения.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкогинекологии, и может быть использовано для диагностики до клинической манифестации рецидивов и/или метастазов для шейки матки после сочетанной лучевой терапии. Способ заключается в том, что при сочетанной лучевой терапии определяют отношение абсолютного числа лимфоцитов к абсолютному числу моноцитов периферической крови, полученное соотношение делят на 4,05. При значениях полученного результата выше единицы констатируют отсутствие вероятности рецидива заболевания в течение первого года наблюдения, а при значениях ниже единицы констатируют наличие продолженного роста опухоли и возникновение рецидива рака в первый год после лечения. Технический результат - возможность выявления развития патологического процесса до клинического его появления. 1 табл.

Способ прогнозирования раннего рецидива и/или метастазов рака шейки матки отличающийся тем, что в конце сочетанной лучевой терапии определяют соотношение абсолютного числа лимфоцитов периферической крови к абсолютному числу моноцитов периферической крови и делят на 4,05, при значениях полученного результата выше единицы предполагают отсутствие вероятности развития рецидива рака в течение первого года после лечения, при значениях ниже единицы прогнозируют развитие рецидива рака в первый год после лечения.