КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ С ПРИМЕНЕНИЕМ БЕНЗОТИЕПИНОВ, ИНГИБИРУЮЩИХ ТРАНСПОРТ ЖЕЛЧНОЙ КИСЛОТЫ В ПОДВЗДОШНОЙ КИШКЕ, И ИНГИБИТОРОВ HMG CO-А РЕДУКТАЗЫ Российский патент 2005 года по МПК A61K45/06 A61K31/38 A61P3/06 

Эта заявка претендует на дату приоритета первоначальной заявки на патент США сер.№60/040660, поданной 11 марта, 1997 г. Кроме того, эта заявка является заявкой с частичным продолжением №08/831284, поданной 31 марта 1997, которая в свою очередь является заявкой с частичным продолжением №08/517051, поданной 21 августа 1995, которая является заявкой с частичным продолжением №08/305526, поданной 12 сентября 1994; и является заявкой с частичным продолжением на патент США Сер.№08/816065, поданной 11 марта 1997, которая претендует на дату приоритета предварительной заявки на патент США Сер. №60/013119, поданной 11 марта 1996.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым бензотиепинам, производным и аналогам их в комбинации с ингибиторами HMG Со-А редуктазы, фармацевтическим композициям, содержащим их, и применению этих композиций в медицине, в частности для профилактики и лечения гиперлипидемических состояний, таких как состояния, связанные с атеросклерозом или гиперхолестеринемией, у животных.

Уровень техники

Известно, что гиперлипидемические состояния, связанные с повышенными концентрациями суммарного холестерина и холестерина липопротеина низкой плотности, представляют собой основные факторы риска для коронарной болезни сердца и, в частности, атеросклероза. Вмешательство в циркуляцию желчных кислот в полости кишечного тракта, как установлено, понижает уровни сывороточного холестерина в причинной взаимосвязи. Накоплены эпидемиологические данные, которые указывают на то, что такое уменьшение ведет к улучшению состояния при атеросклерозе. Stedronsky, в “Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolemic properties,” Biochimica et Biophvsica Acta, 1210 (1994) 255-287, обсуждает вопросы биохимии, физиологии и известных активных средств, связанные с желчными кислотами и холестерином.

Патофизиологические изменения, как показано, согласуются с нарушением внутрипеченочной циркуляции желчных кислот у людей, Heubi, J.E., et al. Смотри “Primary Bile Acid Malabsorption: Defective in Vitro Heal Active Bile Acid Transport”, Gastroenterology. 1982: 83: 804-11.

В самом деле, холестирамин связывает желчные кислоты в кишечном тракте, тем самым препятствуя их нормальной энтеропеченочной циркуляции (Reihner, E. et al, in “Regulation of hepatic cholesterol metabolism in humans: stimulatory effects of cholestyramine on HMG-CoA reductase activity and low density lipoprotein receptor expression in gallstone patients”, Jomal of Lipid Research. Volume 31, 1990, 2219-2226 and Suckling et al, “Cholesterol Lowering and bile acid excretion in the hamster with cholestyramine treatment”, Atherosclerosis. 89(1991) 183-190). Это приводит к увеличению синтеза печеночных желчных кислот печенью с использованием холестерина, а также к увеличению регуляции ЛНП рецепторов печени, что повышает клиренс холестерина и уменьшает уровни сывороточного холестерина ЛНП (LDL).

При другом подходе к уменьшению рециркуляции желчных кислот система транспорта желчных кислот в подвздошной кишке является предполагаемой мишенью для фармацевтического препарата при лечении гиперхолестеринемии, основанном на вмешательстве в (энтерогепатическую) внутрипеченочную циркуляцию с помощью конкретных ингибиторов транспорта (Kramer, et al, “Intestinal Bile Acid Absorption” The Journal of Biological Chemistry. Vol.268, №.24, Issue of August 25, pp.18035-18046, 1993).

В серии патентных заявок, например, заявки на патент Канады №№ 2025294; 2078588; 2085782 и 2085830 и заявки на Европейский патент №№ 0379161; 0549967; 0559064 и 0563731, Hoechst Aktiengesellschaft раскрывает полимеры различных встречающихся в природе составляющих системы внутрипеченочной циркуляции, и производные их, включая желчную кислоту, которые ингибируют транспорт физиологических желчных кислот с целью понижения уровня холестерина ЛНП, достаточного для того, чтобы оказаться эффективным в качестве фармацевтических препаратов, и, в частности, для применения в качестве гипохолестеринемических средств.

В описании международной заявки The Wellcome Foundation Limited на патент номер WO 93/16055 на “Гиполипидемические бензотиазепиновые соединения” (“Hypolipidemic Benzothiazepine Compounds”) раскрывается, что in vitro ингибирование транспорта желчных кислот показывает гиполипидемическую активность.

В международной заявке на патент номер WO 93/321146 раскрываются выбранные бензотиепины для широкого ряда применений, включая метаболизм жирных кислот и сердечно-сосудистые заболевания.

Другие выбранные бензотиепины известны для использования в качестве гиполипидемических и гипохолестеринемических средств, в частности для лечения атеросклероза, как описано в заявках №№ на ЕП 508425, патент Франции 2661676, и международной заявке WO 92/18462, каждый из которых ограничен амидом, связанным с углеродом соседнего фенильного кольца конденсированного бициклобензотиепинового кольца.

Вышеупомянутые источники показывают собой непрекращающиеся усилия, направленные на поиск безопасных, эффективных средств для профилактики и лечения гиперлипидемических болезней и их полезность в качестве гипохолестеринемических средств.

Дополнительно выбранные бензотиепины раскрываются для использования при различных состояниях болезни без указания полезности настоящего изобретения. Таковыми являются ЕП 568898А, реферат которого представлен в Derwent Abstract №93-351589; WO 89/1477/A, реферат которого представлен в Derwent Abstract №89-370688; патент США 3520891, реферат которого представлен в Derwent 50701R-B; патент США 3287370, патент США 3389144; патент США 3694446, реферат которого представлен в Derwent Abstr. №65860Т-В, и WO 92/18462.

Ингибиторы HMG Со-А редуктазы использовались в качестве холестеринпонижающих средств. Этот класс соединений ингибирует 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А (HMG Со-А) редуктазу. Этот фермент катализирует превращение HMG Со-А в мевалонат, которое является ранней и ограничивающей скорость стадией в биосинтезе холестерина.

Бензотиазепиновые антигиперлипидемические средства раскрываются в WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/16051, AU-A-30209/92, AU-A-61946/94, AU-А-61948/94, и AU-A-61949/94.

Настоящее изобретение способствует осуществлению таких усилий, направленных на разработку новых фармацевтических композиций и способов лечения гиперлипидемических состояний.

Сущность изобретения

Таким образом, среди прочих различных аспектов настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I):

где q равно целому числу от 1 до 4;

n равно целому числу от 0 до 2;

R¹ и R², независимо, выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, галоалкила, алкиларила, арилалкила, алкокси, алкоксиалкила, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)арила, и циклоалкила,

где алкил, алкенил, алкинил, галоалкил, алкиларил, арилалкил, алкокси, алкоксиалкил, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)арил, и циклоалкил, необязательно, замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹⁰R^WA^-, SR⁹, S⁺R⁹R¹⁰A^-, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₂R⁹, CO₂R⁹, CN, галогена, оксо, и CONR⁹R¹⁰,

где алкил, алкенил, алкинил, алкиларил, алкокси, алкоксиалкил, (полиалкил)арил, и циклоалкил, необязательно имеют один или несколько углеродов, замещенных на О, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^-, P⁺R⁹R¹⁰A^- или фенилен,

где R⁹ и R¹⁰, и R^W, независимо, выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, ацила, гетероцикла, гетероарила, аммонийалкила, алкиламмонийалкила, и арилалкила; или

R¹ и R², взятые вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют С₃-С₁₀циклоалкилиден;

R³ и R⁴, независимо, выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, ацилокси, арила, гетероцикла, гетероарила, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, и SO₂R⁹, где R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше; или

R³ и R⁴ вместе образуют -О, =NOR¹¹, =S, =NNR¹¹R¹², =NR⁹, или =CR¹¹R¹²,

где R¹¹ и R¹², независимо, выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, алкенилалкила, алкинилалкила, гетероцикла, гетероарила, карбоксиалкила, карбоалкоксиалкила, циклоалкила, цианоалкила, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₂R⁹, CO₂R⁹, CN, галогена, оксо, и CONR⁹R¹⁰,

где R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, при условии, что как R³, так и R⁴ не могут быть ОН, NH₂ и SH, или

R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота или углерода, с которым они связаны, образуют циклическое кольцо;

R⁵ и R⁶, независимо, выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, и SO₃R⁹,

где алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероцикл, гетероарил, кватернизованный гетероцикл, и кватернизованный гетероарил может быть замещен одним или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, полиэфира, арила, галоалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, арилалкила, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, галогена, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^-, и N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-,

где А^- представляет фармацевтически приемлемый анион и М представляет фармацевтически приемлемый катион,

указанный алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил, гетероцикл и гетероарил может быть дополнительно замещен одним или несколькими группами-заместителями, выбранными из группы, состоящей из OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, SO₃R⁷, CO₂R⁷, CN, оксо, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A^-, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, арилалкила, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, P(O)R⁷R⁸, Р⁺R⁷R⁸R⁹А^- и P(O)(OR⁷)OR⁸, и

где указанный алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил, гетероцикл и гетероарил может необязательно иметь один или несколько углеродов, замещенных на О, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A^-, S, SO, SO₂, S+R⁷A^-, PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A^-, или фенилен, и R¹³, R¹⁴, и R¹⁵, независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, арила, арилалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, и кватернизованного гетероарилалкила,

где алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, гетероцикл, гетероарил и полиалкил необязательно имеют один или несколько углеродов, замещенных на О, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^-, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A^-, P(O)R⁹, фенилен, углевод, аминокислоту, пептид, или полипептид, и

R¹³, R¹⁴, и R¹⁵ необязательно замещены одним или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из сульфоалкила, гетероцикла, гетероарила, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₂R⁹, оксо, CО₂R⁹, CN, галогена, CONR¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, Р⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-, S⁺R⁹R¹⁰A^-, и С(O)ОМ,

где r¹⁶ и R¹⁷ независимо выбирают из заместителей, представляющих R⁹ и М; или R¹⁴ и R¹⁵ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическое кольцо;

R⁷ и R⁸, независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила; и

один или несколько R^х, независимо, выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, ацилокси, арила, арилалкила, галогена, галоалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, полиэфира, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, S(O)₂R¹³, SO₂R¹³, S⁺R¹³R¹⁴A^-, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴ C(O)R¹³, C(O)OM, COR¹³, OR¹⁸, S(O)_nNR¹⁸, NR¹³R¹⁸, NR¹⁸OR¹⁴, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, P⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, аминокислоты, пептида, полипептида, и углевода,

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, полиалкил, гетероцикл, гетероарил, ацилокси, арилалкил, галоалкил, полиэфир, кватернизованный гетероцикл, и кватернизованный гетероарил может быть дополнительно замещен OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, SR⁹, S(O)R⁹, S(O)₂R⁹, SO₃R⁹, оксо, CO₂R⁹, CN, галогеном, CONR⁹R¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, Р⁺R⁹R¹¹R¹²А^-, S⁺R⁹R¹⁰A^-, или С(O)ОМ, и

где R¹⁸ выбирают из группы, состоящей из ацила, арилалкоксикарбонила, арилалкила, гетероцикла, гетероарила, алкила, кватернизованного гетероцикла, и кватернизованного гетероарила,

где ацил, арилалкоксикарбонил, арилалкил, гетероцил, гетероарил, алкил, кватернизованный гетероцикл, и кватернизованный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, SR⁹, S(O)R⁹, S(O)₂R⁹, SO₂R⁹, оксо, CO₂R⁹, CN, галогена, CONR⁹R¹⁰, SO₃R⁹, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, и С(O)ОМ,

где в R^x, один или несколько углеродов необязательно заменены на О, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A^-, S, SO, SO₂, S⁺R¹³A^-, PR¹³, P(O)R¹³, P⁺R¹³R¹⁴A^-, фенилен, аминокислоту. пептид, полипептид, углевод, полиэфир, или полиалкил,

где в указанном полиалкиле, фенилене, аминокислоте, пептиде, полипептиде, и углеводе, один или несколько углеродов необязательно заменены на О, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^-, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A^-, или P(O)R⁹;

где кватернизованный гетероцикл и кватернизованный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, полиэфира, арила, галоалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, арилалкила, галогена, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM. SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^-, и N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-,

при условии, что как R⁵, так и R⁶ не могут быть водородом, ОН, или SH, и когда R⁵ представляет ОН, то R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ не могут быть все водородом;

при условии, что когда R⁵ или R⁶ представляют фенил, только один из R¹ или R² представляет Н;

при условии, что когда q=1 и R^x представляет стирил, анилидо, или анилинокарбонил, только один из R⁵ или R⁶ является алкилом; или

фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство его.

Предпочтительно, R⁵ и R⁶ могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из Н, арила, гетероцикла, гетероарила, кватернизованного гетероцикла, и кватернизованного гетероарила,

где указанный арил, гетероцикл, гетероарил, кватернизованный гетероцикл, и кватернизованный гетероарил может быть замещен одним или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, полиэфира, арила, галоалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, арилалкила, галогена, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^-, и N⁺R⁹R¹¹R¹²А^-,

где указанный алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил, гетероцикл и гетероарил могут необязательно иметь один или несколько углеродов, замененных на О, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁷A^-, PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A^-, или фенилен,

где указанный алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил, гетероцикл и гетероарил может быть дополнительно замещен одним или несколькими группами-заместителями, выбранными из группы, состоящей из OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, SO₃R⁷, CO₂R⁷, CN, оксо, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A^-, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, арилалкила, кватернизованного

гетероцикла, кватернизованного гетероарила, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A^-, и P(O)(OR⁷)OR⁸. Более предпочтительно, R⁵ или R⁶ имеет формулу:

-Ar-(R^y)_t

где t равен целому числу от 0 до 5;

Аr выбирают из группы, состоящей из фенила, тиофенила, пиридила, пиперазинила, пиперонила, пирролила, нафтила, фуранила, антраценила, хинолинила, изохинолинила, хиноксалинила, имидазолила, пиразолила, оксазолила, изоксазолила, пиримидинила, тиазолила, триазолила, изотиазолила, индолила, бензоимидазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, и бензоизотиазолила; и

один или несколько R^y независимо выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, OR⁹, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, и SO₂R⁹,

где алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероцикл, и гетероарил могут быть замещены одним или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, полиэфира, арила, галоалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, арилалкила, галогена, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^-, и N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-,

где указанный алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил, гетероцикл, и гетероарил могут быть дополнительно замещены одним или несколькими группами-заместителями, выбранными из группы, состоящей из OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, SO₃R⁷, CO₂R⁷, CN, оксо, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A^-, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, арилалкила, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A^-, и P(O)(OR⁷)OR⁸, и

где указанный алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил, гетероцикл, и гетероарил может необязательно иметь один или несколько углеродов, замененных на О, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁷A^-, PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A^-, или фенилен.

Наиболее предпочтительно R⁵ или R⁶ имеет формулу (II):

Кроме того, данное изобретение относится к соединению, выбранному из следующих:

где R¹⁹ выбирают из группы, состоящей из алкандиила, алкендиила, алкиндиила, полиалкандиила, алкоксидиила, полиэфирдиила, полиалкоксидиила, углевода, аминокислоты, пептида, и полипептида, где алкандиил, алкендиил, алкиндиил, полиалкандиил, алкоксидиил, полиэфирдиил, полиалкоксидиил, углевод, аминокислота, пептид, и полипептид могут необязательно иметь один или несколько углеродных атомов, заменных на О, NR⁷, N⁺R⁷R⁸, S, SO, SO₂, S⁺R⁷R⁸, PR⁷, P⁺R⁷R⁸, фенилен, гетероцикл, гетероарил, кватернизованный гетероцикл, кватернизованный гетероарил, или арил,

где алкандиил, алкендиил, алкиндиил, полиалкандиил, алкоксидиил, полиэфирдиил, полиалкоксидиил, углевод, аминокислота, пептид, и полипептид могут быть замещены одним или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, полиэфира, арила, галоалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, арилалкила, галогена, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴А^-, и N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-.

где R¹⁹ дополнительно включает функциональные связи, при помощи которых R¹⁹ связан с R²⁰, R²¹, или R²² в соединениях Формул DII DIII, и R²³ в соединениях Формулы DIII. Каждый из R²⁰ и R²¹ или R²² и R²³ включает описанную выше часть бензотиепина, которая является терапевтически эффективной в ингибировании транспорта желчных кислот в подвздошной кишке.

Данное изобретение относится также к соединению, выбранному из Формулы DI, Формулы DII и Формулы DIII, в которых каждый из R²⁰, R²¹, R²² и R²³ включает часть бензотиепина, соответствующую формуле:

или:

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R^x, q, и n являются такими, как определено в вышеупомянутой Формуле I, и R⁵⁵ представляет либо ковалентную связь, либо арилен.

В соединениях Формулы DIV особенно предпочтительно, чтобы каждый из R²⁰, R²¹, и R²³, в Формуле DII и DIII, и R²³ в Формуле DIII, был присоединен в 7- или 8-положениях к R¹⁹. В соединениях Формулы DIVA особенно предпочтительно, когда R⁵⁵ включает фениленовую часть, связанную через м- или п-углерод ее с R¹⁹.

Примеры Формулы DI включают:

В любой из димерных или многомерных структур, обсужденных непосредственно выше, бензотиепиновые соединения настоящего изобретения могут быть использованы как таковые или в различных сочетаниях.

В любом из соединений настоящего изобретения, R¹ и R² могут представлять этил/бутил или бутил/бутил.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболевания или состояния, для которого требуется ингибитор транспорта желчных кислот, такого как гиперлипидемическое состояние, например, атеросклероз. Такие композиции включают любое из раскрытых выше соединений, как таковое или в комбинации, в количестве, эффективном для понижения уровней желчной кислоты в крови, или для понижения ее транспорта через мембраны пищеварительной системы, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель, или разбавитель.

В другом аспекте настоящее изобретение также относится к способу лечения болезни или состояния у млекопитающих, включая людей, для которого требуется ингибитор транспорта желчной кислоты, включающему введение пациенту, при необходимости, соединения настоящего изобретения в эффективном количестве в единичной лекарственной форме или в виде раздельных общих доз.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является разработка способов получения соединений настоящего изобретения.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к комбинированному лечению, включающему применение первого количества ингибитора транспорта желчной кислоты в подвздошной кишке и второго количества ингибитора HMG Со-А редуктазы, используемого для лечения гиперлипидемических заболеваний, где указанные первое и второе количества вместе составляют количество указанных соединений, эффективное как противогиперлипидемическое средство.

Дополнительный объем применимости настоящего изобретения становится очевидным из детального описания, представленного ниже. Однако следует иметь в виду, что нижеследующее детальное описание и примеры при указании предпочтительных вариантов воплощения изобретения приводятся только с целью иллюстрации, поскольку из этого подробного описания специалистам в данной области техники очевидны различные изменения и модификации его в пределах существа и объема изобретения.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения.

Нижеследующее детальное описание предназначено для того, чтобы помочь специалистам в данной области техники применить на практике настоящее изобретение. Тем не менее, это детальное описание не следует рассматривать как ограничение настоящего изобретения, так как специалистом в данной области техники могут быть внесены изменения и модификации в описанные здесь варианты его осуществления, не выходя за рамки существа или объема настоящего заявляемого изобретения.

Содержания каждой из цитируемых здесь ссылок, включая содержания ссылок, цитируемых в пределах этих первичных ссылок, включены в описание полностью.

Определения

С целью облегчения читателю понимания нижеследующего подробного описания, предусматриваются следующие определения:

“Алкил”, “алкенил” и “алкинил”, если не оговорено особо, представляют, каждый, прямую или разветвленную углеводородную цепь из от одного до двадцати углеродов для алкила или от двух до двадцати углеродов для алкенила и алкинила в настоящем изобретении и поэтому означают, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил и этенил, пропенил, бутенил, пентенил, или гексенил и этинил, пропинил, бутинил, пентинил, или гексинил соответственно и изомеры их.

“Арил” означает полностью ненасыщенное моно- или мульти-кольцевой карбоцикл, включая, но ими не ограничиваясь, замещенный или незамещенный фенил, нафтил, или антраценил.

“Гетероцикл” означает насыщенное или ненасыщенное моно- или мульти-кольцевой карбоцикл, в котором один или несколько углеродных атомов могут быть заменены на N, S, Р, или О. Гетероцикл, например, включает следующие структуры:

где Z, Z’, Z’’, или Z’’’ представляет С, S, Р, О, или N,

при условии, что один из Z, Z’, Z’’, или Z’’’ является иным, чем углерод, но не О или S при присоединении к другому Z атому при помощи двойной связи или при присоединении к другому О или S атому. Кроме того, предполагается, что необязательные заместители присоединены к Z, Z’, Z’’, или Z’’’, только когда каждый представляет С.

Термин “гетероарил” означает полностью ненасыщенный гетероцикл.

В каждом “гетероцикле” или “гетероариле”, точка присоединения к молекуле, представляющей интерес, может находиться при гетероатоме, или в другом месте внутри кольца.

Термин “кватернизованный гетероцикл” означает гетероцикл, в котором один или несколько гетероатомов, например О, N, S или Р, имеет такое число связей, что он является положительно заряженным. Точка присоединения кватернизованного гетероцикла к молекуле, представляющей интерес, может находиться при гетероатоме или в другом месте.

Термин “кватернизованный гетероарил” означает гетероарил, в котором один или несколько гетероатомов, например О, N, S или Р, имеет такое число связей, что он является положительно заряженным. Точка присоединения кватернизованного гетероарила к молекуле, о которой идет речь, может находиться при гетероатоме или в другом месте.

Термин “галоген” означает группу фтора, хлора, брома или иода.

Термин “галоалкил” означает алкил, замещенный одним или несколькими галогенами.

Термин “циклоалкил” означает моно- или мульти-кольцевой карбоцикл, в котором каждое кольцо содержит от трех до десяти атомов углерода и в котором любое кольцо может содержать одну или несколько двойных или тройных связей.

Термин “диил” означает дирадикальную часть, в которой указанная часть имеет две точки присоединения к представляющим интерес молекулам.

Термин “оксо” означает кислород с двумя связями.

Термин “полиалкил” означает разветвленную или прямую углеводородную цепь, имеющую молекулярную массу вплоть до около 20000, более предпочтительно вплоть до около 10000, наиболее предпочтительно вплоть до около 5000.

Термин “полиэфир” означает полиалкил, где один или несколько углеродов заменены на кислород, где полиэфир имеет молекулярную массу вплоть до около 20000, более предпочтительно вплоть до около 10000, наиболее предпочтительно вплоть до около 5000.

Термин “полиалкокси” означает полимер алкиленоксидов, где полиалкокси имеет молекулярную массу вплоть до около 20000, более предпочтительно вплоть до около 10000, наиболее предпочтительно вплоть до около 5000.

Термин “циклоалкилиден” означает моно- или мульти-кольцевой карбоцикл, где углерод внутри кольцевой структуры имеет две связи с атомом, который не находится внутри кольцевой структуры.

Термин “углевод” означает моно-, ди-, три-, или полисахарид, где полисахарид может иметь молекулярную массу вплоть до 20000, например гидроксипропилметилцеллюлоза или хитозан.

Термин “пептид” означает полиаминокислоту, содержащую вплоть до 100 аминокислотных единиц (остатков).

Термин “полипептид” означает полиаминокислоту, содержащую от около 100 аминокислотных единиц до около 1000 аминокислотных единиц, более предпочтительно от около 100 аминокислотных единиц до около 750 аминокислотных единиц, наиболее предпочтительно от около 100 аминокислотных единиц до около 500 аминокислотных единиц.

Термин “алкиламмонийалкил” означает NH₂ группу или моно-, ди- или тризамещенную аминогруппу, любая из которых связана с алкилом, и этот указанный алкил связан с молекулой, представляющей интерес.

Термин “триазолил” включает все позиционные изомеры. Во всех других гетероциклах и гетероарилах, которые содержат более чем один гетероатом кольца и для которых возможны изомеры, такие изомеры включаются в определение указанных гетероциклов и гетероарилов.

Термин “сульфоалкил” означает алкильную группу, с которой связана сульфонатная группа, где указанный алкил связан с молекулой, представляющей интерес.

Термин “активное соединение” означает соединение настоящего изобретения, которое ингибирует транспорт желчных кислот.

При использовании в комбинации, например, “алкиларил” или “арилалкил”, индивидуальные термины, перечисленные (иллюстрированные) выше, имеют значения, указанные выше.

Термин “ингибитор транспорта желчных кислот” означает соединение, способное ингибировать абсорбцию (всасывание) желчных кислот из кишечника в циркуляторную систему млекопитающих, таких как человек. Это включает увеличение фекального выделения желчных кислот, а также понижение концентраций холестерина и сложного эфира холестерина в плазме крови или сыворотке, и точнее понижение холестерина ЛНП и ЛОНП (VLDL). Состояния и болезни, которые получают пользу от профилактики или лечения посредством ингибирования транспорта желчных кислот, включают, например, гиперлипидемическое состояние, такое как атеросклероз.

Выражение “комбинированное лечение” относится к применению ингибитора транспорта желчных кислот и ингибитора HMG Со-А редуктазы для лечения гиперлипидемического состояния, например, атеросклероза и гиперхолестеринемии. Такое применение охватывает совместное введение этих ингибиторов в основном одновременно в виде одной капсулы, имеющей фиксированное соотношение активных ингредиентов, или в виде многочисленных отдельных капсул для каждого средства-ингибитора. Кроме того, такое применение охватывает использование каждого типа ингибитора способом один за другим. В каждом случае схема лечения должна обеспечивать положительные действия комбинации лекарственных средств при лечении гиперлипидемического состояния.

Выражение “терапевтически эффективный” предполагает уменьшение комбинированного количества ингибиторов в комбинированном лечении. Это комбинированное количество должно достигать цели, заключающейся в понижении или устранении гиперлипидемического состояния.

Соединения

Соединения настоящего изобретения могут иметь, по крайней мере, два асимметричных углеродных атома, и поэтому включают рацематы и стереоизомеры, такие как диастереомеры и энантиомеры как в чистой форме, так и в смеси. Такие стереоизомеры можно получить, используя стандартные способы, либо путем взаимодействия энантиомерных исходных веществ, либо путем разделения изомеров соединений настоящего изобретения.

Изомеры могут включать геометрические изомеры, например цис-изомеры или трансизомеры, относительно двойной связи. Все такие изомеры охватываются соединениями настоящего изобретения.

Кроме того, соединения настоящего изобретения включают таутомеры.

Соединения настоящего изобретения, подлежащие обсуждению ниже, включают их соли, сольваты и пролекарства.

Синтезы соединений

Исходные вещества, используемые для получения соединений данного изобретения, известны или их можно получить с помощью стандартных способов, известных специалистам или по способам, аналогичным этим, описанным в данной области техники.

В общем, соединения настоящего изобретения можно получить по способам, описанным ниже.

Например, как показано в Схеме I, реакция альдегида II с формальдегидом и гидроксидом натрия приводит к получению гидроксиальдегида III, который превращают в мезилат IV с метансульфонил хлоридом и триэтиламином по способу, аналогичному описанному в Chem. Ber. 98, 728-734 (1965). Реакция мезилата IV с тиофенолом V, полученным по способу, описанному в WO 93/16055, в присутствии триэтиламина дает кето-альдегид VI, который может быть циклизован реагентом, полученным из цинка и трихлорида титана в кипящем этиленгликольдиметиловом эфире (ДМЭ, DME), с получением смеси 2,3-дигидробензотиепина VII и двух рацемических стереоизомеров бензотиепин-(5Н)-4-она VIII, когда R¹ и R² неэквиваленты. Окисление VII 3 эквивалентами м-хлоро-пербензойной кислоты (МХПБК, МСРВА) дает изомерные сульфон-эпоксиды IX, которые после гидрирования с палладием на углероде в качестве катализатора дают смесь четырех рацемических стереоизомеров 4-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксидов Х и двух рацемических стереоизомеров 2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксидов XI, когда R¹ и R² неэквивалентны.

Оптически активные соединения настоящего изобретения можно получить, используя оптически активное исходное вещество III, или путем разделения соединений Х при помощи оптических средств разделения, известных в данной области техники, как описано в J. Org. Chem., 39, 3904 (1974), там же, 42, 2781 (1977), и там же, 44, 4891 (1979).

Схема 1

Альтернативно, кето-альдегид VI, где R² представляет H, можно получить путем реакции тиофенола V с 2-замещенным акролеином.

Бензотиепин-(5Н)-он VIII может быть окислен с помощью МХПБК с получением бензотиепин-(5Н)-4-он-1,1-диоксида XII, который можно восстановить боргидридом натрия с получением четырех рацемических стереоизомеров X. Два стереоизомера X, Ха и Хb, имеющие ОН группу и R⁵ на противоположных сторонах бензотиепинового кольца, могут быть превращены в другие два изомера X, Хс и Xd, имеющие ОН группу и R⁵ на тех же самых сторонах бензотиепинового кольца, путем реакции в метиленхлориде с 40-50% гидроксида натрия в присутствии межфазного катализатора (МФК, РСТ). Трансформацию можно также осуществить при помощи трет-бутоксида калия в ТГФ (TGF).

Соединения настоящего изобретения, где R⁵ представляет OR, NRR’ или S(O)_nR и R⁴ представляет гидрокси, можно получить путем реакции эпоксида IX, где R⁵ представляет Н, с тиолом, спиртом, или амином в присутствии основания.

Другой маршрут к Хс и Xd настоящего изобретения показан на схеме 2. Соединение VI окисляют до соединения XIII двумя эквивалентами м-хлорпербензойной кислоты. Гидрогенолиз соединения XIII палладием на углероде дает соединение XIV, которое может быть циклизовано либо трет-бутоксидом калия, либо гидроксидом натрия в условиях фазового перехода в смеси Хс и Xd. Разделение Хс и Xd можно выполнить либо ВЭЖХ (HPLC), либо фракционной кристаллизацией.

Тиофенолы XVIII и V, используемые в настоящем изобретении, можно также получить согласно Схеме 3. Алкилирование фенола XV арилметилхлоридом в неполярном растворителе по способу в J. Chem. Soc., 2431-2432 (1958) дает ортозамещенный фенол XVI. Фенол XVI может быть превращен в тиофенол XVIII через тиокарбамат XVII по способу, описанному в J. Org. Chem., 31, 3980 (1966). Фенол XVI сначала подвергают взаимодействию с диметил тиокарбамоил хлоридом и триэтиламином, получая тиокарбамат XVII, который термически перегруппировывается при 200-300°С, и перегруппированный продукт гидролизуют гидроксидом натрия с получением тиофенола XVIII. Аналогично тиофенол V можно получить из 2-ацилфенола XIX через интермедиаттиокарбамат XX.

Схема 2

Схема 3

Схема 4 демонстрирует другой путь получения бензотиепин-1,1-диоксидов Хс и Xd исходя из тиофенола XVIII. Соединение XVIII можно подвергнуть взаимодействию с мезилатом IV с получением сульфид-альдегида XXI. Окисление XXI двумя эквивалентами МХПБК дает сульфон-альдегид XIV, который может быть циклизован при помощи трет-бутоксида калия в смесь Хс и Xd. Кроме того, циклизация сульфид-альдегида трет-бутоксидом калия дает смесь бензотиепина ХХIIс и XXIId.

Схема 4

Примеры амин- и гидроксиаминсодержащих соединений настоящего изобретения можно получить как показано в Схеме 5 и Схеме 6. 2-Хлоро-5-нитробензофенон восстанавливают триэтилсиланом и трифторметансульфоновой кислотой в 2-хлоро-5-нитродифенилметан 32. Реакция 32 с сульфидом лития с последующим взаимодействием полученного сульфида с мезилатом IV дает сульфид-альдегид XXIII. Окисление XXIII 2 эквивалентами МХПБК дает сульфон-альдегид XXIV, который можно восстановить гидрированием в гидроксиламин XXV. Защита гидроксиламина XXV ди-трет-бутилдикарбонатом дает N,O-ди-(трет-бутоксикарбонил)гидроксиламино производное XXVI. Циклизация XXVI трет-бутоксидом калия и удаление трет-бутоксикарбонил защищающей группы дает смесь гидроксиламино производных XXVIIc и XXVIId. Кроме того, можно получить первичный амин XXXIIIc и XXXIIId производные путем последующего гидрирования XXIV или XXVIIc и XXVIId.

Схема 5

продолжение схемы 5

В Схеме 6 восстановление сульфон-альдегида XXV водородом с последующим восстановительным алкилированием полученного амино производного водородом и альдегидом, катализируемым палладием на углероде, в одном и том же реакционном сосуде дает замещенное амин производное XXVIII. Циклизация XXVIII трет-бутоксидом калия дает смесь замещенных амино производных данного изобретения ХХIХс и XXIXd.

Схема 6

Схема 7 описывает один из способов введения заместителя в арильное кольцо бензотиепина в 5-положение. Иодирование 5-фенил производного XXX иодом, катализируемое трифлатом ртути, дает иодо производное XXXI, которое после палладий-катализируемого карбонилирования в спирте дает карбоксилат XXXII. Гидролиз карбоксилата и дериватизация полученной кислоты в производные кислот известны в данной области техники.

Схема 7

Аббревиатуры, используемые в вышеприведенном описании, имеют следующие значения:

THF - тетрагидрофуран (ТГФ)

РСТ - межфазный катализатор (МФК)

Aliquart 336 - метилтрикаприламмоний хлорид

МСРВА - м-хлорпербензойная кислота (МХПБК)

Celite - марка фильтрующей добавки диатомной земли

DMF - диметилформамид (ДМФ)

DME - диметиловый эфир этиленгликоля (ДМЭ)

ВОС - трет-бутоксикарбонильная группа (БОК)

R¹ и R² могут быть выбраны из замещенного и незамещенного C₁ до С₁₀алкила, где заместитель(и) могут быть выбраны из алкилкарбонила, алкокси, гидрокси, и азотсодержащих гетероциклов, соединенных с C₁-С₁₀алкилом посредством эфирной связи. Заместители при 3-углероде могут включать этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, изобутил, изопропил, -СН₂С(=O)С₂Н₅, СН₂OС₂Н₅, и -СН₂O-(4-пиколин). Предпочтительны этил, н-пропил, н-бутил, и изобутил. В некоторых особенно предпочтительных соединениях настоящего изобретения заместители R¹ и R² являются одинаковыми, например н-бутил/н-бутил, таким образом, соединение является ахиральным при 3-углероде. Элиминирование оптического изомеризма при 3-углероде упрощает выбор, синтез, разделение и контроль качества соединения, используемого в качестве ингибитора транспорта желчных кислот в подвздошной кишке. Как в соединениях, имеющих хиральный 3-углерод, так и соединениях, имеющих ахиральный 3-углерод, заместители (R^x) на бензо-кольце могут включать водород, арил, алкил, гидрокси, гало, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, галоалкил, галоалкокси, (N)-гидроксикарбонилалкил амин, галоалкилтио, галоалкилсульфинил, галоалкилсульфонил, амино, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, (N)-алкоксикарбамоил, (N)-арилоксикарбамоил, (N)-аралкилоксикарбамоил, триалкиламмоний (особенно с галогенид-противоионом), (N)-амидо, (N)-алкиламидо, -N-алкиламидо, N,N-диалкиламидо, (N)-галоалкиламидо, (N)-сульфонамидо, (N)-алкилсульфонамидо, (N)-галоалкилсульфонамидо, карбоксиалкиламино, триалкил-аммониевую соль, (N)-карбаминовую кислоту, алкиловый или бензиловый сложный эфир, N-ациламин, гидроксиламин, галоациламин, углевод, тиофен триалкиламмониевую соль, имеющую карбоновую кислоту или гидрокси заместитель на одном или нескольких алкильных заместителей, алкиленовый мостик, имеющий на нем замещенную соль четвертичного аммония, -[O(CH₂)_w]_x-X, где х равен от 2 до 12, w равен 2 или 3 и X представляет гало или соль четвертичного аммония, и (N)-азот содержащий гетероцикл, где азот указанного гетероцикла необязательно кватернизован. Среди предпочтительных разновидностей, которые могут составлять R^x, находятся метил, этил, изопропил, трет-бутил, гидрокси, метокси, этокси, изопропокси, метилтио, иодо, бромо, фторо, метилсульфинил, метилсульфонил, этилтио, амино, гидроксиламин, N-метиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, (N)-бензилоксикарбамоил, триметиламмоний. А^-, -NНС(=O)СН₃, -NHC(=O)C₅H₁₁, -NHC(=O)C₆H₁₃, карбоксиэтиламино, (N)-морфолинил, (N)-азетидинил, (N)-N-метилазетидиний А^-, (N)-пирролидинил, пирролил, (N)-N-метилпиридиний A^-, (N)-N-метилморфолиний А^-, и N-N-метилпиперазинил, (N)-бромметиламидо, (N)-N-гексиламино, тиофен, -N⁺(СН₃)₂СO₂НI^-, -NСН₃СН₂СО₂Н, -(N)-N’-диметилпиперазиний I^-, (N)-трет-бутилоксикарбамоил, (N)-метилсульфонамидо, (N)-N'-метилпирролидиний, и -(ОСН₂CH₂)₃I, где А^- представляет фармацевтически приемлемый анион. Бензокольцо может быть монозамещенньм в 6-, 7-, или 8-положении или замещенным в 7- и 8-положениях. Кроме того, включены также 6,7,8-триалкокси соединения, например 6,7,8-триметокси соединения. Полезно также присутствие целого ряда других заместителей в бензо кольце в 6-, 7-, 8-, и/или 9-положениях, включая, например, гуанидил, циклоалкил, углевод (например, моносахарид с 5 или 6 углеродами), пептид, и соли четвертичного аммония, связанные с кольцом через поли(оксиалкилен)овые связи, например, -(ОCH₂CH₂)_х-N⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-, где x равен от 2 до 10.

Иллюстративными примерами являются соединения, представленные ниже в Таблице 1.

Общие замечания

В описании заместителей “(N)” указывает на то, что азот, несущий заместитель, связан с кольцевой структурой через атом азота.

Аналогично, 2-тиофен обозначает связь в 2 положении тиофенового кольца. Сходное правило используется для других гетероциклических заместителей.

Аббревиатуры и определения

NH-CBZ обозначает -НNС(=O)ОСН₃Рh

ПЭГ=полимерная цепь полиэтиленгликоля с ММ 3400

ПЭГ=полимерная цепь полиэтиленгликоля с ММ 3400

ПЭГ=полимерная цепь полиэтиленгликоля с ММ 3400

В следующих соединениях настоящего изобретения, R⁵ и R⁶, независимо, выбирают из водорода и углеродного кольца, замещенного или не замещенного арилом, тиофеном, пиридином, пирролом, тиазолом, имидазолом, пиразолом, пиримидином, морфолином, N-алкилпиридинием, N-алкилпиперазинием, N-алкилморфолинием, или фураном, в котором заместитель(и) выбирают из гало, гидроксила, тригалоалкила, алкокси, амино, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, солей четвертичного аммония, C₁-C₄алкиленового мостика, имеющего на нем замещенную соль четвертичного аммония, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, алкилкарбонилокси и арилкарбонилокси, (O,O)-диоксиалкилена, -[O(CH₂)_w]_xX, где х равен от 2 до 12, w равен 2 или 3 и Х включает гало или соль четвертичного аммония, тиофена, пиридина, пиррола, тиазола, имидазола, пиразола, или фурана. Арильная группа R⁵ или R⁶ представляет предпочтительно фенил, фенилен, или бензол триил, т.е. может быть незамещенной, монозамещенной, или дизамещенной. Среди разновидностей, которые могут представлять собой заместители на арильном кольце R⁵ или R⁶, находятся фторо, хлоро, бромо, метокси, этокси, изопропокси, триметиламмоний (предпочтительно с иодидным или хлоридным противоионом), метоксикарбонил, этоксикарбонил, формил, ацетил, пропаноил, (N)-гексилдиметиламмоний, гексилентриметиламмоний, три(оксиэтилен)иодид, и тетра(оксиэтилен)триметиламмоний иодид, каждый замещен в п-положении, м-положении, или в обоих положениях арильного кольца. Другие заместители, которые могут присутствовать на фенилене, бензол трииле или другом ароматическом кольце, включают 3,4-диоксиметилен (5-членное кольцо) и 3,4-диоксиэтилен (6-членное кольцо). Среди соединений, которые, как было показано или может быть показано, имеют требуемые свойства, заключающиеся в ингибировании транспорта желчных кислот подвздошной кишки, находятся те, в которых R⁵ или R⁶ выбирают из фенила, п-фторфенила, м-фторфенила, п-гидроксифенила, м-гидроксифенила, п-метоксифенила, м-метоксифенила, п-N,N-диметиламинофенила, м-n,n-диметиламинофенила, I^- п-(СН₃)₃-Н⁺-фенила, I^- м-(CH₃)₃-N⁺-фeнилa, I^- м-(CH₃)₃-N⁺-CH₂CH₂-(OCH₂CH₂)₂-O-фeнилa, I^- п-(CH₃)₃-N⁺-CH₂CH₂-(OCH₂CH₂)₂-O-фeнилa, I^- м-(N,N-диметилпиперазиний)-(N’)-СН₂-(ОСН₂СН₂)₂-O-фенила, 3-метокси-4-фторфенила, тиенил-2-ила, 5-хлоротиенил-2-ила, 3,4-дифторофенила, I^- п-(N,N-диметилпиперазиний)-(N’)-СН₂-(ОСН₂СН₂)₂-O-фенила, 3-фторо-4-метоксифенила, 4-пиридинила, 2-пиридинила, 3-пиридинила, N-метил-4-пиридиния, I^- N-метил-3-пиридиния, 3,4-диоксиметиленфенила, 3,4-диоксиэтиленфенила, и п-метоксикарбонилфенила. Предпочтительные соединения включают 3-этил-3-бутил и 3-бутил-3-бутил соединения, имеющие каждый из вышеупомянутых предпочтительных R⁵ заместителей, в комбинации с R^x заместителями, представленными в Таблице 1. Особенно предпочтительно, чтобы один, но не оба R⁵ и R⁶, представлял водород.

Особенно предпочтительно, чтобы R⁴ и R⁶ представляли водород, чтобы R³ и R⁵ не представляли водород, и чтобы R³ и R⁵ были ориентированы в одном и том же направлении относительно плоскости молекулы, т.е. оба в α- или оба в β-конфигурации. Кроме того, предпочтительно, чтобы когда R³ представляет бутил, a R¹ представляет этил, тогда R¹ имеет ту же самую ориентацию относительно плоскости молекулы, как R² и R³.

В Таблице 1А представлены перечни видов R¹/R², R³/R⁴ и R^x.

Следующие предпочтительные соединения настоящего изобретения включают структуру ядра (коровую структуру), имеющую две или несколько описанных выше фармацевтически активных бензотиепиновых структур, ковалентно связанных с частью ядра (коровой частью) посредством функциональных связей. Такие активные бензотиепиновые структуры предпочтительно включают:

или:

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, X, q и n являются такими, как определено выше, и R⁵⁵ представляет либо ковалентную связь, либо арилен.

Часть ядра может включать алкандиил, алкендиил, алкиндиил, полиалкандиил, алкоксидиил, полиэфирдиил, полиалкоксидиил, углевод, аминокислоту, и пептид, полипептид, где в алкандииле, алкендииле, алкиндииле, полиалкандииле, алкоксидииле, полиэфирдииле, полиалкоксидииле, углеводе, аминокислоте, пептиде и полипептиде один или несколько углеродов необязательно, замененны на О, NR⁷, N⁺R⁷R⁸, S, SO, SO₂, S⁺R⁷R⁸, PR⁷, P⁺R⁷R⁸, фенилен, гетероцикл, кватернизованный гетероцикл, кватернизованный гетероарил, или арил,

где алкандиил, алкендиил, алкиндиил, полиалкандиил, алкоксидиил, полиэфирдиил, полиалкоксидиил, углевод, аминокислота, пептид и полипептид могут быть замещены одним или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, полиэфира, арила, галоалкила, циклоалкила, гетероцикла, арилалкила, галогена, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SО₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, ОМ, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-, P(OR¹³)R¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^-, и N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-;

где указанный алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил, и гетероцикл могут быть дополнительно замещены одним или несколькими группами-заместителями, выбранными из группы, состоящей из OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, SO₃R⁷, CO₂R⁷, CN, оксо, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A^-, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероцикла, арилалкила, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸A^-, и P(O)(OR⁷)OR⁸, и

где указанный алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил, и гетероцикл могут необязательно иметь один или несколько углеродов, замененных на О, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁷R⁸, PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A^-, или фенилен.

Иллюстративные примеры частей ядра включают:

где:

R²³ выбирают из группы, состоящей из С и N, и

R²⁶ и R²⁷, независимо, выбирают из группы, состоящей из:

где R²⁶, R²⁹, R³⁰ и R³¹, независимо, выбирают из алкила, алкенила, алкиларила, арила, арилалкила, циклоалкила, гетероцикла, и гетероциклоалкила,

А^- представляет фармацевтически приемлемый анион, и k=1-10.

В соединениях Формулы DIV R²⁰, R²¹, R²² в Формулах DII и DIII, и R²³ в Формуле DIII могут быть связаны с R¹⁹ в любом из 6-, 7-, 8-, или 9-положений. В соединениях Формулы DIVA предпочтительно, чтобы R⁵⁵ включал фениленовую часть, связанную в м- или п-положении с R¹⁹.

В другом варианте осуществления, основная цепь коровой части, R¹⁹, как обсуждается здесь в Формулах DII и DIII, может быть многообразно (по-разному) замещена более чем четырьмя подвесками - активными звеньями бензотиепина, т.е. описанными выше R²⁰, R²¹, R²² и R²³, посредством многочисленных функциональных групп в пределах основной цепи части ядра (коровой части). Звено основной цепи части ядра, R¹⁹ может включать единственное звено части ядра, мультимеры его, и мультимерные смеси описанных здесь различных звеньев части ядра, т.е. как таковое или в комбинации. Число индивидуальных звеньев основной цепи части ядра может варьировать от около одного до около 100, предпочтительно от около одного до около 80, более предпочтительно от около одного до около 50, и наиболее предпочтительно от около одного до около 25. Число точек присоединения одинаковых или различных подвесок - активных бензотиепиновых звеньев в пределах одного звена основной цепи части ядра может находиться в диапазоне от около одной до около 100, предпочтительно от около одной до около 80, более предпочтительно от около одной до около 50, и наиболее предпочтительно от около одной до около 25. Такие точки присоединения могут включать связи с С, S, О, N, или Р в пределах любой из групп, охватываемых определением R.

Более предпочтительные части бензотиепина, включая R²⁰, R²¹, R²² и/или R²³, соответствуют предпочтительным структурам, описанным в общих чертах выше для Формулы I. 3-углерод на каждой бензотиепиновой части может быть ахиральным, и заместители R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R^x могут быть выбраны из групп и комбинаций заместителей, описанных выше. Структуры ядра могут включать, например, поли(оксиалкилен) или олиго(оксиалкилен), особенно поли- или олиго(оксиэтилен) или поли- или олиго(оксипропилен).

Дозы, составы и пути введения

Предлагаемые настоящим изобретением соединения - ингибиторы транспорта желчных кислот в подвздошной кишке можно применять для профилактики и лечения гиперлипидемических заболеваний или состояний любым способом, предпочтительно пероральным, который обеспечивает контакт этих соединений с местом их действия в живом организме, например в подвздошной кишке млекопитающего, например человека.

Для профилактики или лечения состояний, упомянутых выше, соединения настоящего изобретения можно использовать в качестве соединения per se (самого по себе).

Фармацевтически приемлемые соли в особенности пригодны для медицинских применений благодаря их большей растворимости в воде в сравнении с родственным соединением. Такие соли должны иметь фармацевтически приемлемый анион или катион. Пригодные фармацевтически приемлемые соли как результат присоединения кислоты, когда возможно, включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная, сульфоновая, и серная кислоты, и органических кислот, таких как уксусная, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изотионовая (isothionic), молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, янтарная, толуолсульфоновая, винная и трифторуксусная кислоты. Соль-хлорид особенно предпочтительна для медицинских целей. Пригодные фармацевтически приемлемые соли в результате присоединения основания включают соли аммония, соли щелочного металла, такие как соли натрия или калия, и соли щелочно-земельного металла, такие как соли магния и кальция.

Конечно, предполагается, что анионы, согласно определению А^- в настоящем изобретении, являются фармацевтически приемлемыми, и их также выбирают из вышеуказанного перечня.

Соединения настоящего изобретения могут присутствовать в сочетании с приемлемым носителем в форме фармацевтической композиции. Конечно, носитель должен быть приемлемым в том смысле, что он должен быть совместимым с другими ингредиентами композиции и не должен быть вредным для реципиента. Носитель может быть твердым веществом или жидким или и то и другое, и предпочтительно его объединяют с соединением в виде композиции единичной дозы (стандартная лекарственная форма), например таблетки, которая может содержать от 0,05 до 95% по массе, активного соединения. Кроме того, могут присутствовать и другие фармакологически активные вещества, включая другие соединения настоящего изобретения. Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно получить любым из известных способов фармации, включающих, в основном, смешение компонентов.

Эти соединения можно применять любым стандартным способом, пригодным для использования вместе с фармацевтическими препаратами, либо как индивидуальные терапевтические соединения, либо как комбинация терапевтических соединений.

Количество соединения, которое требуется для достижения требуемого биологического действия, конечно, будет зависеть от ряда факторов, таких как конкретное выбранное соединение, применение, для которого оно предназначено, путь введения, клиническое состояние реципиента.

В общем, суточная доза может находиться в диапазоне от около 0,3 до около 100 мг/кг веса тела/день, предпочтительно от около 1 мг до около 50 мг/кг веса тела/день, более предпочтительно от около 3 до около 10 мг/кг веса тела/день. Эту суммарную суточную дозу можно вводить пациенту в разовой дозе или в виде пропорциональных многократных субдозах. Субдозы можно принимать от 2 до 6 раз в день. Дозы могут находиться в форме замедленного (пролонгированного) высвобождения, эффективной для получения желаемых результатов.

Составы для перорально вводимой стандартной дозы (лекарственные формы), такие как таблетки или капсулы, могут содержать, например, от около 0,1 до около 100 мг бензотиепинового соединения, предпочтительно от около 1 до около 75 мг соединения, более предпочтительно от около 10 до около 50 мг соединения. В случае фармацевтически приемлемых солей массы, указанные выше, относятся к массе бензотиепинового иона, полученного из соли.

Пероральная доставка ингибитора транспорта желчных кислот в подвздошной кишке настоящего изобретения может включать составы, известные в данной области техники, для обеспечения пролонгированной или контролируемой доставки лекарственного средства в желудочно-кишечный тракт посредством ряда механизмов. Эти механизмы включают, но ими не ограничиваются, рН чувствительное высвобождение из лекарственной формы, основанное на изменении рН в тонкой кишке, медленная эрозия таблетки или капсулы, удерживание в желудке, основанное на физических свойствах состава, биоадгезия лекарственной формы слизистой поверхностью кишечного тракта, или ферментативное высвобождение активного лекарственного средства из лекарственной формы. Предполагаемое действие состоит в увеличении периода времени, на протяжении которого молекула активного лекарственного средства доставляется к месту действия (подвздошная кишка) путем манипуляции с лекарственной формой. Таким образом, составы с энтеросолюбильным покрытием и составы контролируемого высвобождения с энтеросолюбильным покрытием находятся в пределах объема настоящего изобретения. Подходящие энтеросолюбильные покрытия включают ацетат фталат целлюлозы, поливинилацетат фталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и анионные полимеры метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты.

При введении внутривенно доза может, например, находится в диапазоне около 0,1-1,0 мг/кг веса тела, предпочтительно около 0,25-0,75 мг/кг веса тела, более предпочтительно около 0,4-0,6 мг/кг веса тела. Эта доза может быть удобно введена путем вливания около 10-100 нг/кг веса тела в минуту. Жидкости для вливания, пригодные для этой цели, могут содержать, например, около 0,1 нг-10 мг, предпочтительно около 1 нг-10 мг в миллилитре. Стандартные дозы могут содержать, например, около 1 мг-10 г соединения настоящего изобретения. Таким образом, ампулы для инъекции могут содержать, например, около 1-100 мг.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают композиции, пригодные для перорального, ректального, местного, буккального (например, подъязычный), и парентерального (например, подкожно, внутримышечно, внутрикожно, или внутривенно) введения, хотя наиболее пригодный путь для любого конкретного случая зависит от природы и тяжести состояния, подлежащего лечению, и от природы конкретного соединения, которое подлежит использованию. В большинстве случаев предпочтительным путем введения является пероральный.

Фармацевтические композиции, пригодные для перорального введения, могут быть представлены в дискретных единицах, таких как капсулы, крахмальные капсулы, лепешки, или таблетки, причем каждая содержит предварительно определенное количество, по крайней мере, одного соединения настоящего изобретения; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в воде или неводной жидкости; или в виде масло-в-воде или вода-в-масле эмульсии. Как указывалось, такие композиции можно получить любым подходящим способом фармации, который включает стадию связывания) активного соединения(ий) и носителя (который может состоять из одного или нескольких дополнительных ингредиентов). В общем виде композиции получают путем однородного и тщательного смешения активного соединения с жидким или тонко измельченным твердым носителем или обоими и затем, при необходимости, придания формы продукту. Например, таблетку можно получить путем прессования или формования порошка или гранул соединения, необязательно вместе с одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Спрессованные таблетки можно получить прессованием в подходящей машине соединения в свободнотекущей (сыпучей) форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанных со связующим, смазкой, инертным разбавителем и/или поверхностно-активным веществом/диспергирующим(ими) средством(ами). Формованные таблетки могут быть получены формованием в подходящей машине порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем.

Фармацевтические композиции, пригодные для буккального (подъязычного) введения, включают лепешки, содержащие соединение настоящего изобретения в придающей вкус основе, обычно сахарозе, и акацию или трагакант, и пастилки, содержащие соединение в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахарозу и акацию.

Фармацевтические композиции, пригодные для парентерального применения, включают стерильные водные препараты соединения настоящего изобретения. Эти препараты предпочтительно применяют внутривенно, хотя введение можно также осуществлять посредством подкожной, внутримышечной, или внутрикожной инъекции. Такие препараты удобно можно получить путем смешения соединения с водой и делая полученный раствор стерильным и изотоническим по отношению к крови. Инъецируемые композиции согласно изобретению обычно содержат от 0,1 до 5% маc./маc. соединения, раскрытого в изобретении.

Фармацевтические композиции, пригодные для ректального применения, предпочтительно присутствуют в виде суппозиториев стандартной дозы. Их можно получить путем смешения соединения настоящего изобретения с одним или несколькими стандартными твердыми носителями, например масло какао, и затем придания формы полученной смеси.

Фармацевтические композиции, пригодные для местного нанесения на кожу, предпочтительно имеют форму мази, крема, лосьона, пасты, геля, спрея, аэрозоля, или масла. Носители, которые могут быть использованы, включают вазелин, ланолин, полиэтиленгликоли, спирты, и комбинации из двух или нескольких этих веществ. Активное соединение обычно присутствует в концентрации от 0,1 до 15% маc./маc. композиции, например, от 0,5 до 2%.

Возможно также трансдермальное применение. Фармацевтические композиции, пригодные для трансдермального введения, могут присутствовать в виде дискретных бляшек, адаптированных для того, чтобы оставаться в тесном контакте с эпидермисом репициента на протяжении пролонгированного времени. Такие бляшки обычно содержат соединение настоящего изобретения в необязательно забуференном водном растворе, растворенное и/или диспергированное в адгезиве, или диспергированное в полимере. Подходящая концентрация активного соединения составляет от около 1 до 35%, предпочтительно от около 3 до 15%. Как одна конкретная возможность соединение может быть доставлено из бляшки (пятна) путем электротранспорта или лекарственного электрофореза, например, как описано в Pharmaceutical Research. 3(6), 318 (1986).

В любом случае количество активного ингредиента, который может быть объединен с веществами-носителями с получением разовой лекарственной формы, подлежащей введению, обычно варьируется в зависимости от объекта, подлежащего лечению, и конкретного пути введения.

Твердые лекарственные формы для перорального введения, включая указанные выше капсулы, таблетки, пилюли, порошки, и гранулы, включают одно или несколько соединений настоящего изобретения, смешанные с, по крайней мере, одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза, или крахмал. Такие лекарственные формы, кроме того, могут включать, как это обычно практикуется, дополнительные вещества, помимо инертных разбавителей, например, замасливатели, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать забуферивающие средства. Кроме того, таблетки и пилюли могут быть получены с энтеросолюбильными покрытиями.

Жидкие лекарственные формы для орального введения могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, и эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как вода. Такие композиции, кроме того, могут включать адъюванты, такие как смачивающие вещества, эмульгаторы и суспендирующие средства, и сластители, и вещества, придающие вкус и запах.

Инъецируемые препараты, например стерильные инъецируемые водные или маслянистые суспензии, могут быть составлены согласно известной области техники, используя подходящие диспергирующие или желирующие средства и суспендирующие средства. Кроме того, стерильный инъецируемый препарат может представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, напримере, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные жирные масла. Для этой цели любое мягкое жирное масло может быть использовано, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение в препарате, который подлежит инъецированию.

Фармацевтически приемлемые носители охватывают все вышеприведенные носители и т.п.

В комбинированном лечении введение ингибитора транспорта желчных кислот в подвздошной кишке и ингибитора HMG Со-А редуктазы можно проводить последовательно в отдельных составах или можно проводить путем одновременного введения в одном составе или раздельных составах. Введение можно проводить пероральным путем или путем внутривенной, внутримышечной, или подкожной инъекций. Состав может быть в виде болюса или в виде водного или не-водного изотонических стерильных растворов или суспензий. Эти растворы и суспензии можно получить из стерильных порошков или гранул, имеющих один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или разбавителей, или связующее, такое как желатин или гидроксипропилметил целлюлоза, вместе с одним или несколькими из замасливателя, консерванта, поверхностно-активного вещества или диспергирующего средства.

Для орального введения фармацевтическая композиция может быть в форме, например, таблетки, капсулы, суспензии, или жидкости. Капсулы, таблетки, и т.д. можно получить с помощью стандартных методов, известных в данной области техники. Фармацевтическую композицию предпочтительно получают в форме дозированной единицы, содержащей конкретное количество активного ингредиента или ингредиентов. Примерами дозированных единиц являются таблетки или капсулы. Они могут с пользой содержать один или несколько ингибиторов транспорта желчных кислот в подвздошной кишке в количестве, описанном выше. В случае ингибиторов HMG Со-А-редуктазы диапазон доз может составлять около 0,01-500 мг или любую другую дозу, в зависимости от конкретного ингибитора, как это известно в данной области техники.

Кроме того, активные ингредиенты можно вводить при помощи инъекции в виде композиции, в которой, например, в качестве подходящего носителя можно использовать солевой раствор, декстрозу, или воду. Подходящей суточной дозой каждого активного ингибитора является доза, с помощью которой достигается такой же уровень (лекарственного средства) в сыворотке крови, как в случае орального введения, описанного выше.

Кроме того, активные ингибиторы можно вводить путем какого-либо двойного сочетания путей введения: оральный/оральный, оральный/парентеральный или парентеральный/парентеральный.

Фармацевтические композиции, используемые в способах лечения настоящего изобретения, можно вводить в пероральной форме или вводить внутривенно. При комбинированном лечении предпочтительно пероральное применение. Нагрузка при пероральном введении может происходить в соответствии со схемой лечения, требующей разовую суточную дозу, или разовую дозу через день, или многократные через определенные промежутки времени дозы на протяжении дня. Ингибиторы, которые составляют комбинированную терапию, могут вводиться одновременно, либо в комбинированной лекарственной форме, либо в раздельных лекарственных формах, предназначенных, в основном, для одновременного перорального введения. Ингибиторы, с помощью которых осуществляют комбинированную терапию, можно также принимать последовательно, причем каждый ингибитор вводят согласно схеме лечения, предусматривающей двухступенчатый прием внутрь. Таким образом, схема лечения может предусматривать последовательное введение ингибиторов с растянутым во времени приемом внутрь отдельных активных средств. Период времени между стадиями многократного приема внутрь могут варьировать от нескольких минут до нескольких часов в зависимости от свойств каждого ингибитора, таких как активность, растворимость, биодоступность, период полувыведения из плазмы и кинетический профиль ингибитора, а также в зависимости от возраста и состояния пациента. Комбинированное лечение с использованием ингибиторов, вводимых либо одновременно, в основном одновременно, либо последовательно, может включать схему лечения, предусматривающую прием одного ингибитора оральным путем и другого ингибитора внутривенным путем. Независимо от того, принимают ли ингибиторы комбинированной терапии оральным путем или внутривенным путем, раздельно или вместе, каждый такой ингибитор должен содержаться в подходящем фармацевтическом составе фармацевтически приемлемых наполнителей, разбавителей или других входящих в составы компонентов. Примеры подходящих фармацевтически приемлемых составов, содержащих ингибиторы, для орального введения, представлены выше.

Схема лечения

Схему приема лекарственного средства, чтобы предотвратить, получить успокоение или улучшить состояние, имеющее гиперлипемию как элемент болезни, например атеросклероз, или защитить от или лечить пациента с высоким уровнем холестерина в плазме или крови соединениями и/или композициями настоящего изобретения, выбирают в соответствии с целом рядом факторов. Эти факторы включают тип, возраст, пол, диету и медицинское состояние пациента, тяжесть заболевания, путь введения, фармакологические соображения, такие как активность, эффективность, профили фармакокинетики и токсилогические профили конкретного используемого соединения независимо от того, используется ли система доставки лекарственного средства и вводится ли соединение как часть комбинации лекарственного средства. Таким образом, используемая в действительности схема приема лекарственного средства может широко варьировать и поэтому может отклоняться от предпочтительной схемы приема лекарственного средства, представленной выше.

Начальное лечение пациента, страдающего гиперлипидемическим состоянием, можно начинать с приведенных выше доз. Лечение обычно следует продолжать при необходимости на протяжении периода нескольких недель до нескольких месяцев или лет до тех пор, пока гиперлипидемическое состояние болезни не будет контролироваться или не будет устранено. Пациенты, подвергающиеся лечению соединениями или композициями, раскрытыми здесь, могут подвергаться регулярному контролю, например, путем измерения уровней сывороточного ЛНП и суммарного холестерина с помощью любого из известных в данной области методов, чтобы определить эффективность комбинированного лечения. Непрерывный анализ таких данных позволяет модифицировать схему лечения во время терапии так, чтобы в любой момент времени ввести оптимальные эффективные количества каждого типа ингибитора и чтобы, кроме того, определить продолжительность лечения. Таким образом, схема лечения/схема применения лекарственного средства может быть разумно модифицирована на протяжении курса лечения так, чтобы вводить наименьшее количество ингибитора транспорта желчных кислот в подвздошной кишке и ингибитора HMG Со-А-редуктазы, которые вместе демонстрируют удовлетворительную эффективность, и с тем, чтобы продолжать прием лекарственного средства так долго, как необходимо для успешного лечения гиперлипидемического состояния.

Потенциальным преимуществом комбинированного лечения, раскрытого здесь, может быть уменьшение количества ингибитора транспорта желчных кислот в подвздошной кишке, ингибитора HMG Со-А-редуктазы или обоих, эффективного для лечения гиперлипидемических состояний, таких как атеросклероз и гиперхолестеринемия.

Нижеследующие примеры служат для иллюстрации различных аспектов настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ СПОСОБОВ СИНТЕЗА

Получение 1

2-Этил-2-(мезилоксиметил)гексанал (1)

В холодный (10°С) раствор 12,6 г (0,11 моль) метансульфонил хлорида и 10,3 г (0,13 моль) триэтиламина добавляют по каплям 15,8 г 2-этил-2-(гидроксиметил)гексанала, полученного согласно процедуре, описанной в Chem. Ber. 98, 728-734 (1965), поддерживая температуру реакции ниже 30°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, гасят разбавленной НСl и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт метиленхлорида сушат над MgSO₄ и концентрируют в вакууме, получая 24,4 г коричневого масла.

Получение 2

2-((2-Бензоилфенилтио)метил)-2-этилгексанал (2)

Смесь 31 г (0,144 моль) 2-меркаптобензофенона, полученного согласно процедуре, описанной в WO 93/16055, 24,4 г (0,1 моль) 2-этил-2-(мезилоксиметил)гексанала (1), 14,8 г (0,146 моль) триэтиламина, и 80 мл 2-метоксиэтилового эфира выдерживают при температуре кипения в течение 24 часов. Реакционную смесь выливают в 3N НСl и экстрагируют 300 мл метиленхлорида. Слой метиленхлорида промывают 300 мл 10% NaOH, сушат над MgSO₄ и концентрируют в вакууме, чтобы удалить 2-метоксиэтиловый эфир. Остаток очищают ВЭЖХ (HPLC) (10% ЕtOАс-гексан), получая 20,5 г (58%) 2 в виде масла.

Пример 1

3-Бутил-3-этил-5-фенил-2,3-дигидробензотиепин (3), цис-3-Бутил-3-этил-5-фенил-2,3-дигидробензотиепин-(5H)4-он (4а) и транс-3-Бутил-3-этил-5-фенил-2,3-дигидробензотиепин-(5Н)4-он (4b)

Смесь 2,6 г (0,04 моль) цинковой пыли, 7,2 г (0,047 моль) ТiСl₃ и 80 мл безводного диметилового эфира этиленгликоля (ДМЭ, DME) выдерживают при температуре кипения в течения 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до 5°С. К реакционной смеси добавляют по каплям раствор 3,54 г (0,01 моль) 2 в 30 мл ДМЭ в течение 40 мин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и затем выдерживают при температуре кипения в течение 2 ч и охлаждают до того, как выливают в солевой раствор. Органику экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт метиленхлорида сушат над MgSO₄ и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ (гексан), получая 1,7 г (43%) 3 в виде масла в первой фракции. Вторую фракцию отбрасывают и третью фракцию дополнительно очищают с помощью ВЭЖХ (гексан), получая 0,07 г (2%) 4а в более ранней фракции и 0,1 г (3%) в последней фракции.

Пример 2

цис-3-Бутил-3-этил-5-фенил-2,3-дигидробензотиепин-(5Н)4-он-1,1-диоксид (5а) и транс-3-Бутил-3-этил-5-фенил-2,3-дигидробензотиепин-(5Н)4-он-1,1-диоксид (5b)

К раствору 1,2 г (3,5 моль) 50-60% МХПБК в 20 мл метиленхлорида добавляют 0,59 г (1,75 ммоль) смеси 4а и 4b в 10 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч. Дополнительные 1,2 г (1,75 ммоль) 50-60% МХПБК добавляют и реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 3 ч, затем растирают в порошок с 50 мл 10% NaOH. Нерастворимое твердое вещество отфильтровывают. Метиленхлоридный слой фильтрата промывают солевым раствором, сушат над MgSO₄, концентрируют в вакууме. Остаточный сироп очищают с помощью ВЭЖХ (5% EtOAc-гексан), получая 0,2 г (30%) 5а в виде масла в первой фракции и 0,17 г (26%) 5b в виде масла во второй фракции

Пример 3

(3a,4a,5b) 3-Бутил-3-этил-4-гидрокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (6a), (3a,4b,5a) 3-Бутил-3-этил-4-гидрокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (6b), (3a,4a,5a) 3-Бутил-3-этил-4-гидрокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (6с), (3a,4b,5b) 3-Бутил-3-этил-4-гидрокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1 -диоксид (6d)

А. Восстановление 5а и 5b боргидридом натрия

К раствору 0,22 г (0,59 ммоль) 5b в 10 мл этанола добавляют 0,24 г (6,4 ммоль) боргидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и концентрируют в вакууме, чтобы удалить этанол. Остаток растирают с водой и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт метиленхлорида сушат над MgSO₄ и концентрируют в вакууме, получая 0,2 г сиропа. В отдельном эксперименте, 0,45 г 5а обрабатывают 0,44 г боргидрида натрия в 10 мл этанола и обрабатывают, как описано выше, получая 0,5 г сиропа, который идентичен 0,2 г сиропа, полученного выше. Эти два вещества объединяют и очищают с помощью ВЭЖХ, используя 10% EtOAc-гексан в качестве элюента. Первая фракция представляет 0,18 г (27%) 6a в виде сиропа. Вторая фракция представляет 0,2 г (30%) 6b в виде сиропа. Затем колонку элюируют 20% EtOAc-гексан, получая 0,077 г (11%) 6с в третьей фракции в виде твердого вещества. Перекристаллизация из гексана дает твердое вещество, т.пл. 179-181°С. Наконец, колонку элюируют 30% EtOAc-гексан, получая 0,08 г (12%) 6d в четвертой фракции в виде твердого вещества. Перекристаллизация из гексана дает твердое вещество, т.пл. 160-161°С.

В. Превращение 6a в 6с и 6d с помощью NaOH и МФК.

К раствору 0,29 г (0,78 ммоль) 6а в 10 мл CH₂Cl₂ добавляют 9 г 40% NaOH. Реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч при комнатной температуре и добавляют одну каплю Aliquat-336 (метилтрикаприлиламмоний хлорид) межфазного катализатора (МФК). Смесь перемешивают в течение 0,5 ч при комнатной температуре, прежде чем ее подвергают обработке 25 мл кристаллов льда, затем экстрагируют CH₂Cl₂ (3×10 мл), сушат над MgSO₄ и концентрируют в вакууме, выделяя 0,17 г бесцветной пленки. Компоненты этой смеси разделяют, используя ВЭЖХ, и элюируют смесью ЕtOАс-гексан, получая 12,8 мг (4%) 2-(2-бензилфенилсульфонилметил)-2-этилгексенала в первой фракции, 30,9 мг (11%) 6с во второй фракции и 90,0 мг (31%) 6d в третьей фракции.

Окисление 6а до 5b

К раствору 0,20 г (0,52 ммоль) 6а в 5 мл СН₂Сl₂ добавляют 0,23 г (1,0 ммоль) пиридиний хлорхромата. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, затем обрабатывают дополнительными 0,23 г пиридиний хлорхромата и перемешивают на протяжении ночи. Темно-окрашенную реакционную смесь выливают в керамическое фильтрующее приспособление, содержащее силикагель, и элюируют с помощью СН₂Сl₂. Фильтрат концентрируют в вакууме, выделяя 167 мг (87%) 5b в виде бесцветного масла.

Пример 4

3-Бутил-3-этил-5-фенил-2,3-дигидробензотиепин-1,1-диоксид (7)

К раствору 5,13 г (15,9 ммоль) 3 в 50 мл CH₂Cl₂ добавляют 10 г (31,9 ммоль) 50-60% МХПБК (м-хлоропероксибензойная кислота) порциями, вызывая умеренное кипение и образование белого твердого вещества. Реакционной смеси дают возможность перемешиваться на протяжении ночи под N₂ и растирают в порошок с 25 мл воды с последующим добавлением 50 мл 10% раствора NaOH. Органику экстрагируют в CH₂Cl₂ (4×20 мл). СН₂Сl₂ экстракт сушат над MgSO₄ и выпаривают досуха, выделяя 4,9 г (87%) непрозрачного вязкого масла.

Пример 5

(1aa,2b,8ba) 2-Бутил-2-этил-8b-фенил-1а,2,3,8b-тетрагидробензотиепино[4,5-b]оксирен-4,4-диоксид (8а),

(1аа,2а,8bа) 2-Бутил-2-этил-8b-фенил-1а,2,3,8b-тетрагидробензотиепино[4,5-b]оксирен-4,4-диоксид (8b)

К 1,3 г (4,03 моль) 3 в 25 мл СНСl₃ добавляют порциями 5 г (14,1 ммоль) 50-60% МХПБК, вызывая умеренное нагревание. Реакционную смесь перемешивают под N₂ на протяжении ночи и затем выдерживают при кипячении в течение 3 ч. Нерастворимую белую суспензию фильтруют. Фильтрат экстрагируют 10% карбонатом калия (3×50 мл), один раз солевым раствором, сушат над MgSO₄ и концентрируют в вакууме, получая 1,37 г светло-желтого масла. Очистка с помощью ВЭЖХ дает 0,65 г кристаллического продукта. Этот продукт представляет смесь двух изомеров. Растирание этого кристаллического продукта в гексане приводит к выделению 141,7 мг (10%) белого кристаллического продукта. Этот изомер характеризуют с помощью ЯМР- и масс-спектров, подтверждая наличие (1aa,2b,8ba) изомера 8а. Фильтрат гексана концентрируют в вакууме, получая 206 мг белой пленки, которая представляет смесь 30% 8а и 70% 8b no данным ¹H-ЯМР.

Пример 6

Цис-3-Бутил-3-этил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-бензотиепин-1,1-диоксид (9а), транс-3-Бутил-3-этил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-бензотиепин-1,1-диоксид (9b), и 3-Бутил-3-этил-4-гидрокси-5-циклогексилиден-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (10)

Смесь 0,15 г (0,4 ммоль) 3:7 смеси 8а и 8b растворяют в 15 мл МеОН в сосуде Фишер-Портера (Fisher/Porter) объемом 90 см³, затем добавляют 0,1 г 10% Pd/C катализатора. Эту смесь гидрируют при 3352 Па (70 psi) H₂ в течение 5 ч и фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха в вакууме, выделяя 0,117 г бесцветного масла. Это вещество очищают с помощью ВЭЖХ, элюируя смесью ЕtOАс-гексан. Первая фракция представляет 4,2 мг (3%) 9b. Вторая фракция, 5,0 мг (4%), представляет представляет собой 50/50 смесь 9а и 9b. Третья фракция представляет 8,8 мг (6%) 6а. Четвертая фракция представляет 25,5 мг (18%) 6b. Пятая фракция представляет 9,6 мг (7%) смеси 6b и продукта, который, как полагают исходя из масс-спектра, является 3-бутил-3-этил-4,5-дигидрокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксидом. Шестая фракция представляет 7,5 мг (5%) смеси 6d и одного из изомеров 10, 10а.

Пример 7

В другом эксперименте продукт (3,7 г) от эпоксидирования 3 с избытком МХПБК в кипящем СНСl₃ в атмосфере воздуха гидрируют в 100 мл метанола, используя 1 г 10% Pd/C катализатора и водород при давлении 3352 Па. Продукт очищают с помощью ВЭЖХ, получая 0,9 г (25%) 9b, 0,45 г (13%) 9а, 0,27 г (7%) 6а, 0,51 г (14%) 6b, 0,02 г (1%) 6с, 0,06 г (2%) одного изомера из 10,10а и 0,03 г (1%) другого изомера из 10,10b.

Пример 8

2-((2-Бензоилфенилтио)метил)бутиральдегид (11)

К охлаждаемому в бане со льдом раствору 9,76 г (0,116 моль) 2-этилакролеина в 40 мл сухого ТГФ добавляют 24,6 г (0,116 моль) 2-меркаптобензофенона в 40 мл ТГФ с последующим добавлением 13 г (0,128 моль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней, разбавляют эфиром и последовательно промывают разбавленной НСl, солевым раствором, и 1 М карбонатом калия. Эфирный слой сушат над MgSO₄ и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ (10% EtOAc-гексан), получая 22 г (64%) 11 во второй фракции. Попытка дополнительно очистить это вещество kugelrohr дистилляцией при 0,5 торр (160-190°С) дает фракцию (12,2 г), которая содержит исходное вещество, указывая на обратимую реакцию во время дистилляции. Это вещество растворяют в эфире (100 мл) и промывают три раза 50 мл 1 М карбоната калия, получая 6,0 г сиропа, который очищают с помощью ВЭЖХ (10% EtOAc-гексан), получая 5,6 г очищенного 11.

Пример 9

3-Этил-5-фенил-2,3-дигидробензотиепин(12)

К смеси 2,61 г (0,04 моль) цинковой пыли и 60 мл ДМЭ добавляют 7,5 г (0,048 моль) TiCl₃. Реакционную смесь выдерживают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор 2,98 г (0,01 моль) 11 добавляют по каплям в течение 1 ч. Реакционную смесь выдерживают при кипячении в течение 18 ч, охлаждают и выливают в воду. Органику экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают солевым раствором и фильтруют через Целит. Фильтрат сушат над MgSO₄ и концентрируют. Остаточное масло (2,5 г) очищают с помощью ВЭЖХ, получая 2,06 г (77%) 12 в виде масла во второй фракции.

Пример 10 (1аа,2а,8bа)2-Этил-8b-фенил-1а,2,3,8b-тетрагидро-бензотиепино-[4,5-b]оксирен-4,4-диоксид(13)

К раствору 1,5 г (5,64 ммоль) 12 в 25 мл СНСl₃ добавляют 6,8 г (19,4 ммоль) 50-60% МХПБК порциями, вызывая разогрев и образование белого твердого вещества. Смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи, разбавляют 100 мл метиленхлорида и промывают последовательно 10% К₂СО₃ (4×50 мл), водой (дважды по 25 мл) и солевым раствором. Органический слой затем сушат над MgSO₄ и выпаривают досуха, выделяя 1,47 г беловатого твердого вещества. ¹Н-ЯМР указывают на то, что только один изомер присутствует. Это твердое вещество суспендируют в 200 мл теплого Et₂O и фильтруют, получая 0,82 г (46%) 13 в виде белого твердого вещества, т.пл. 185-186,5°С.

Пример 11

(3а,4b,5а)-3-Этил-4-гидрокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (14а), (3а,4b,5b)-3-Этил-4-гидрокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (14b), и цис-3-этил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (15)

Смесь 0,5 г (1,6 моль) 13, 50 мл уксусной кислоты и 0,5 г 10% Pd/C катализатора гидрируют при 3352 Па водорода в течение 4 ч. Неочищенную реакционную суспензию фильтруют и фильтрат перемешивают с 150 мл насыщенного раствора NaHCO₃ с последующим добавлением порциями 89 г порошка NаНСО₃, чтобы нейтрализовать остаток уксусной кислоты. Смесь экстрагируют метиленхлоридом (4×25 мл), затем органический слой сушат над MgSO₄ и концентрируют в вакууме, получая 0,44 г (87%) объемистого белого твердого вещества, которое очищают с помощью ВЭЖХ (ЕtOАс-гексан), получая 26,8 мг (6%) 15 в первой фракции, 272 мг (54%) 14а в виде твердого вещества, т.пл. 142-143,5°С во второй фракции, и 35 мг (7%) неочищенного 14b в третьей фракции.

Пример 12

2-Этил-2-((2-Гидроксиметилфенил)тиометил)гексанал (16)

Смесь 5,0 г (0,036 моль) 2-меркаптобензилового спирта, 6,4 г (0,032 моль) 1, 3,6 г (0,036 моль) триэтиламина и 25 мл 2-метоксиэтилового эфира выдерживают при кипячении с обратным холодильником в течение 7 ч. Дополнительные 1,1 г меркаптобензилового спирта и 0,72 г триэтиламина добавляют в реакционную смесь и смесь выдерживают при кипячении в течение еще 16 ч. Реакционную смесь охлаждают и выливают в 6N НСl и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт метиленхлорида промывают дважды 10% NaOH, сушат над MgSO₄ и концентрируют в вакууме, получая 9,6 г остатка. Очистка с помощью ВЭЖХ (20% EtOAc-гексан) дает 3,7 г (41%) 16 в виде масла.

Пример 13

2-Этил-2-((2-формилфенил)тиометил)гексанал (17)

Смесь 3,7 г 16, 5,6 г (0,026 моль) пиридиний хлорохромата, 2 г Целита и 30 мл метиленхлорида перемешивают в течение 18 ч и фильтруют через слой силикагеля. Силикагель элюируют метиленхлоридом. Объединенный элюат метиленхлорида очищают с помощью ВЭЖХ (20% ЕtOАс-гексан), получая 2,4 г (66%) масла.

Пример 14

3-Бутил-3-этил-2,3-дигидробензотиепин (18)

Смесь 2,6 г (0,04 моль) цинковой пыли, 7,2 г (0,047 моль) ТiСl₃ и 50 мл ДМЭ выдерживают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч и охлаждают до комнатной температуры. К этой смеси добавляют 2,4 г (8,6 ммоль) 17 в 20 мл ДМЭ за 10 мин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и выдерживают при кипячении в течение 1 ч, затем позволяют стоять при комнатной температуре на протяжении уик-энда. Реакционную смесь выливают в разбавленную НСl и перемешивают с метиленхлоридом. Смесь метиленхлорид/вода фильтруют через Целит. Слой метиленхлорида промывают солевым раствором, сушат над MgSO₄ и концентрируют в вакууме, получая 3,0 г остатка. Очистка с помощью ВЭЖХ дает 0,41 г (20%) 18 в виде масла в ранней фракции.

Пример 15

(1aa,2a,8ba) 2-Бутил-2-этил-1а,2,3,8b-тетрагидробензотиепино[4,5-b]оксирен-4,4-диоксид (19а) и (1aa,2b,8ba) 2-Бутил-2-этил-8b-фенил-1а,2,3,8b-тетрагидробензотиепино[4,5-b]оксирен-4,4-диоксид (19b)

К раствору 0,4 г, 0,4 г (1,6 ммоль) 18 в 30 мл метиленхлорида добавляют 2,2 г (3,2 ммоль) 50-60% МХПБК. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 30 мл СНСl₃ и выдерживают при кипячении с обратньм холодильником в течение 18 ч под N₂. Реакционную смесь перемешивают с 100 мл 10% NaOH и 5 г сульфита натрия. Слой метиленхлорида промывают солевым раствором, сушат над MgSO₄ и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ (20% EtOAc-гексан), получая третью фракцию, которую дополнительно очищают с помощью ВЭЖХ (10% EtOAc-гексан), получая 0,12 г сиропа в первой фракции.

Перекристаллизация из гексана дает 0,08 г (17%) 19а, т.пл. 89,5-105,5°С. Маточный раствор из первой фракции объединяют со второй фракцией и дополнительно очищают с помощью ВЭЖХ, получая дополнительный 19а в первой фракции и 60 мг 19b во второй фракции. Кристаллизация из гексана дает 56 мг белого твердого вещества.

Пример 16

3-Бутил-3-этил-4,5-дигидрокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-бензотиепин-1,1-диоксид (20)

Этот продукт выделяют наряду с 6b после гидрирования смеси 8а и 8b

Пример 17

3-Бутил-3-этил-4-гидрокси-5-фенилтио-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (21)

Смесь 25 мг (0,085 ммоль) 19b, 0,27 г (2,7 ммоль) тиофенола, 0,37 г (2,7 ммоль) карбоната калия и 4 мл ДМФ перемешивают при комнатной температуре под N₂ в течение 19 ч. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Слой метиленхлорида промывают последовательно 10% NaOH и солевым раствором, сушат над MgSO₄ и концентрируют в вакууме, получая 0,19 г полутвердого вещества, которое содержит существенные количества дифенилдисульфида. Это вещество очищают с помощью ВЭЖХ (5% EtOAc-гексан), чтобы удалить дифенилдисульфид в первой фракции. Затем колонку элюируют смесью 20% EtOAc-гексан, получая 17 мг первой фракции, 4 мг второй фракции и 11 мг третьей фракции, которые представляют собой три различных изомера 21, т.е. 21а, 21b, и 21с соответственно, по данным ¹Н-ЯМР- и масс-спектров.

Пример 18

Альтернативный синтез 6с и 6d

А. Получение из 2-((2-Бензоилфенилтио)метил)-2-этилгексанала (2)

Стадия 1. 2-((2-Бензоилфенилсульфонил)метил)-2-этилгексанал (44)

К раствору 9,0 г (0,025 моль) соединения 2 в 100 мл метиленхлорида добавляют порциями 14,6 г (0,025 моль) 50-60% МХПБК. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 64 ч, затем перемешивают с 200 мл 1М карбонатом калия и фильтруют через Целит. Слой метиленхлорида промывают дважды 300 мл 1М карбоната калия, один раз 10% гидроксидом натрия и один раз солевым раствором. Нерастворимое твердое вещество, полученное во время промывания, удаляют фильтрацией через Целит. Раствор метиленхлорида сушат и концентрируют в вакууме, получая 9,2 г (95%) полутвердого вещества. Часть (2,6 г) этого твердого вещества очищают с помощью ВЭЖХ (10% этилацетат-гексан), получая 1,9 г кристаллов, т.п. 135-136.

Стадия 2.

2-((2-Бензилфенилсульфонил)метил)-2-этилгексанал (45)

Раствор 50 г (0,13 моль) неочищенного 44 в 250 мл метиленхлорида делят на две порции и загружают в две Фишер-Портер колбы. В каждую колбу загружают 125 мл метанола и 5 г 10% Pd/C. В колбы подают водород под давлением 3353 Па и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 ч до загрузки дополнительных 5 г 10% Pd/C. Реакционную смесь снова гидрируют при 3352 Па водорода в течение 7 ч. Эту процедуру повторяют еще один раз, но только в реакционную смесь загружают 1 г Pd/C. Объединенную реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 46,8 г 45 в виде коричневого масла.

Стадия 3. (3а,4а,5а) 3-Бутил-3-этил-4-гидрокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (6с) и (3a,4b,5b) 3-Бутил-3-этил-4-гидрокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (6d)

К раствору 27,3 г (73,4 ммоль) 45 в 300 мл безводного ТГФ, охлажденному до 2°С с помощью бани со льдом, добавляют 9,7 г (73,4 ммоль) 95% трет-бутоксида калия. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин, гасят 300 мл 10% НСl и экстрагируют метиленхлоридом. Слой метиленхлорида сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая 24,7 г желтого масла. Очистка с помощью ВЭЖХ (этилацетат-гексан) дает 9,4 г выделенного 45 в первой фракции, 5,5 г (20%) 6с во второй фракции и 6,5 г (24%) 6d в третьей фракции.

В Получение из 2-гидроксидифенилметана

Стадия 1. 2-меркаптодифенилметан (46)

В 500 мл колбу загружают 16 г (0,33 моль) 60% дисперсии гидрида натрия в масле. Гидрид натрия промывают дважды 50 мл гексана. В реакционную колбу добавляют 100 мл ДМФ. К этой смеси добавляют раствор 55,2 г (0,3 моль) 2-гидроксидифенилметана в 200 мл ДМФ за 1 ч, в то время как температуру поддерживают ниже 30°С с помощью бани со смесью лед-вода. После завершения добавления реагента смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем охлаждают баней со льдом. К реакционной смеси добавляют сразу 49,4 г (0,4 моль) диметилтиокарбамоилхлорида. Баню со льдом удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, прежде чем ее выливают в 300 мл воды. Органику экстрагируют в 500 мл толуола. Слой толуола промывают последовательно 10% гидроксидом натрия и солевым раствором и концентрируют в вакууме, получая 78,6 г желтого масла, которое представляет собой диметил о-2-бензилфенил тиокарбамат 95% чистоты. Это масло нагревают при 280-300°С в kugelrohhr тигле под вакуумом в течение 30 мин. Остаток перегоняют при 1 торр (180-280°С). Дистилят (56,3 г) кристаллизуют из метанола, получая 37,3 г (46%) перегруппированного продукта - диметил S-2-бензилфенил тиокарбамата в виде желтого твердого вещества. Смесь 57 г (0,21 моль) этого желтого твердого вещества, 30 г гидроксида натрия и 150 мл метанола перемешивают на протяжении ночи, затем концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют 200 мл воды и экстрагируют эфиром. Водный раствор подкисляют концентрированной НСl. Масляную суспензию экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток кристаллизуют из гексана, получая 37,1 г (88%) 2-меркаптодифенилметана в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2. 2-((2-Бензилфенилтио)метил)-2-этилгексанал (47)

Смесь 60 г (0,3 моль) желтого твердого вещества из стадии 1, 70 г (0,3 моль) соединения 1 из получения 1, 32,4 г (0,32 моль) триэтиламина, 120 мл 2-метоксиэтилового эфира выдерживают при кипячении с обратным холодильником в течение 6 ч и концентрируют в вакууме. Остаток растирают в порошок с 500 мл воды и 30 мл концентрированной НСl. Органику экстрагируют в 400 мл эфира. Эфирный слой промывают последовательно солевым раствором, 10% гидроксидом натрия и солевым раствором и сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток (98,3 г) очищают с помощью ВЭЖХ со смесью 2-5% этилацетат-гексан в качестве элюента, получая 2-((2-бензилфенилтио)метил)-2-этилгексанал 47 в виде желтого сиропа.

Стадия 3. 2-((2-Бензилфенилсульфонил)метил)-2-этилгексанал (45)

К раствору 72,8 г (0,21 моль) желтого сиропа из стадии 2 в 1 литре метиленхлорида, охлажденному до 10°С, добавляют 132 г 50-60% МХПБК за 40 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляют дополнительные 13 г 50-60% МХПБК. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и фильтруют через Целит. Раствор метиленхлорида промывают дважды 1 литром 1М карбоната калия, затем 1 литром солевого раствора. Слой метиленхлорида сушат над сульфатом магния и концентрируют до 76 г 2-((2-бензилфенилсульфонил)метил)-2-этилгексанала 45 в виде сиропа.

Стадия 4. (3а,4а,5а) 3-Бутил-3-этил-4-гидрокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (6с) и (3a,4b,5b) 3-Бутил-3-этил-4-гидрокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1 -диоксид (6d)

Взаимодействие 45 с трет-бутоксидом калия согласно процедуре стадии 3 процедуры А дает чистые 6с и 6d после ВЭЖХ.

Пример 19

(3a,4b,5b) 3-Бутил-3-этил-4-гидрокси-8-метокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (25) и (3а,4а,5а) 3-Бутил-3-этил-4-гидрокси-8-метокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (26)

Стадия 1. Получение 2-((2-бензоил-4-метокси-фенилтио)метил)-2-этилгексанала (22)

2-Гидрокси-4-метоксибензофенон превращают в диметил о-2-бензоилфенил тиокарбамат по способу, ранее описанному в примере 18. Продукт может быть выделен путем перекристаллизации из этанола. При использовании этой усовершенствованной процедуры выделения хроматографии не требуется. Термическую перегруппировку осуществляют путем взаимодействия тиокарбамата (5 г) в дифениловом эфире при 260°С, как описано ранее. Усовершенствованная процедура выделения, которая избегает стадии хроматографии, описывается ниже.

Неочищенный продукт пиролиза затем нагревают при 65°С в 100 мл метанола и 100 мл ТГФ в присутствии 3,5 г КОН в течение 4 ч. После удаления ТГФ и метанола при помощи роторного испарения раствор экстрагируют 5% NaOH и эфиром. Основной слой подкисляют и экстрагируют эфиром, получая 2,9 г неочищенного тиофенольного продукта. Продукт далее очищают путем титрования желаемого меркаптана в основание ограниченным (количеством) КОН. После подкисления и экстракции эфиром выделяют чистый 2-меркапто-4-метоксибензофенон (2,3 г).

2-меркапто-4-метоксибензофенон может быть легко превращен в 2-((2-бензоил-4-метоксифенилтио)метил-2-этилгексанал (22) путем реакции с 2-этил-2-(мезилоксиметил)гексаналом (1), как описано ранее.

Стадия 2. 2-((2-Бензоил-5-метоксифенилсульфонил)метил)-2-этилгексанал (23)

Субстрат 22 легко окисляют в 2-((2-бензоил-5-метоксифенилсульфонил)метил)-2-этилгексанал (23), как описано в примере 18.

Стадия 3. 2-((2-бензил-5-метоксифенилсульфонил)метил)-2-этилгексанал (24)

Сульфон 23 затем восстанавливают в 2-((2-бензил-5-метоксифенилсульфонил)метил)-2-этилгексанал (24), как описано в примере 18.

Стадия 4. (3a,4b,5b) 3-Бутил-3-этил-4-гидрокси-8-метокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (25) и (3а,4а,5а) 3-Бутил-3-этил-4-гидрокси-8-метокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (26)

3-горлую колбу, снабженную воронкой для введения порошка, термопарой и барботером для азота, загружают 19,8 г (0,05 моль) сульфона 24 в 100 мл сухого ТГФ. Реакционную смесь охлаждают до внутренней температуры -1,6°С при помощи бани со смесью лед/соль. Медленно добавляют 5,61 г (0,05 моль) трет-бутоксида калия с помощью воронки для введения порошка. Полученный светло-желтый раствор поддерживают при -1,6°С. После 30 мин реакции добавляют 400 мл холодного эфира и этот раствор экстрагируют холодной 10% НСl. Кислый слой экстрагируют 300 мл метиленхлорида. Органические слои объединяют и сушат над сульфатом магния и после фильтрации выпаривают досуха, получая 19,9 г продукта. Данные ¹Н-ЯМР и ВЭЖХ указывают на 96% конверсию в 50/50 смесь 25 и 26. Единственное другое соединение, которое наблюдается, представляет исходный сульфон 24 (4%).

Затем продукт растворяют в 250 мл 90/10 смеси гексан/этилацетат при нагревании до 50°С. Раствору дают возможность охладиться до комнатной температуры и таким путем выделяют чистый 26. Кристаллизацию можно улучшить, добавляя кристалл-затравку 26. После 2-х кристаллизаций получают маточный раствор, который представляет теперь 85,4% 25 и имеет сухой вес 8,7 г. Это вещество растворяют в 100 мл смеси 90/10 гексан/этилацетат и 10 мл чистого этилацетата при 40°С. Чистый 25 можно выделить путем введения в этот раствор кристалла затравки 25 после хранения его на протяжении ночи при 0°С.

Пример 20

(3а,4а,5а) 3-Бутил-3-этил-4,8-дигидрокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (27)

В 25 мл круглодонной колбе охлаждают до -78°С при перемешивании 1 г (2,5 ммоль) 26 и 10 мл метиленхлорида. Затем 0,7 мл трибромида бора (7,5 ммоль) добавляют при помощи шприца. Реакционной смеси дают возможность медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 6 ч. Затем реакционную смесь разбавляют 50 мл метиленхлорида и промывают насыщенным NaCl и затем водой. Органический слой сушат над сульфатом магния. Продукт (0,88 г) 27 характеризуют при помощи ЯМР- и масс-спектров.

Пример 21

Общее алкилирование фенола 27

25 мл колбу загружают 0,15 г (0,38 ммоль) 27, 5 мл безводного ДМФ, 54 мг карбоната калия (0,38 ммоль) и 140 мг этил иодида (0,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь разбавляют 50 мл этилового эфира и промывают водой (25 мл), затем 5% NaOH (20 мл) и затем насыщенным NaCl. После отгонки растворителя, получают этоксилированный продукт 28 с высоким выходом. Продукт характеризуют при помощи ЯМР- и масс-спектров. Ту же самую процедуру используют для получения продуктов, перечисленных в таблице 2, из соответствующих иодидов или бромидов. В случае более высоко кипящих алкил иодидов и бромидов используют только один эквивалент алкил галогенида.

Таблица 2Соединение №R27Н26Me28Et29гексил30Ac31(СН₂)₆-N-фталимид

Пример 22

(3а,4а,5а) 3-Бутил-3-этил-4-гидрокси-7-гидроксиамино-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (37) и

(3a,4b,5b) 3-Бутил-3-этил-4-гидрокси-7-гидроксиамино-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (38)

Стадия 1. Получение 2-хлоро-5-нитродифенилметана (32)

В процедуру внесены поправки из: Synthesis-Stuttgart 9 770-772 (1986) Olah G. Et al.

В атмосфере азота 3-горлую колбу загружают 45 г (0,172 моль) 2-хлоро-5-нитробензофенона в 345 мл метиленхлорида и раствор охлаждают до температуры смеси лед/вода. С помощью капельной воронки медленно добавляют 150 г (0,172 моль) трифторметан сульфоновой кислоты в 345 мл метиленхлорида. Затем в охлажденный раствор по каплям добавляют 30 г триэтилсилана (0,172 моль) в 345 мл метиленхлорида. Обе стадии добавления (трифторметансульфоновая кислота и триэтилсилан) повторяют. После завершения добавлений реакционной смеси дают возможность медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 12 ч под азотом. Реакционную смесь затем выливают в охлажденный перемешиваемый раствор 1600 мл насыщенного бикарбоната натрия. Происходит выделение газа. Переливают в 4-х литровую разделительную воронку и в ней происходит разделение на слои. Слой метиленхлорида выделяют и объединяют с двумя 500 мл метиленхлоридными экстракциями водного слоя. Раствор метиленхлорида сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из гексана, получая 39 г продукта. Структуру 32 подтверждают посредством масс-спектра и спектров протонного и углеродного ЯМР.

Стадия 2. Получение 2-((2-бензил-4-нитрофенилтио)метил)-2-этилгексанала (33)

Продукт 2-Хлоро-5-нитродифенилметана (32) (40 г, 0,156 моль) из вышеуказанного помещают в 2-литровую 2-горлую колбу с водяным конденсатором. Затем добавляют 150 мл ДМСО (DMSO) и 7,18 г (0,156 моль) сульфида лития и раствор перемешивают при 75°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют 51,7 г мезилата IV в 90 мл ДМСО. Реакционную смесь нагревают до 80°С под азотом. Спустя 12 ч осуществляют контроль с помощью ТСХ (TLC) и добавляют еще мезилат, если необходимо. Реакцию продолжают до полного ее завершения. Затем реакционную смесь медленно выливают в 1900 мл 5% раствора уксусной кислоты при перемешивании, экстрагируют эфиром 4×700 мл, и сушат над MgSO₄. После удаления эфира выделяют 82,7 г продукта. Вещество можно дополнительно очистить с помощью хроматографии на силикагеле, используя 95% гексан и 5% этилацетат. Если на этой стадии используют чистый мезилат, то нет необходимости в дальнейшей очистке. Продукт 33 характеризуют при помощи масс-спектра и спектра ЯМР.

Стадия 3. Окисление нитропродукта 33 в сульфон 2-((2-бензил-4-нитрофенилсульфонил)метил)-2-этилгексанал (34)

Процедура, используемая для окисления сульфида 33 в сульфон 34, была описана ранее.

Стадия 4. Восстановление 34 до 2-((2-бензил-4-гидроксиаминофенилсульфонил)метил)-2-этилгексанала (35)

15 г 34 растворяют в 230 мл этанола и помещают в 500 мл круглодонную колбу под азотом. Затем добавляют 1,5 г 10 мас.% Pd/C и через раствор барботируют газ-водород при комнатной температуре до тех пор, пока нитросубстрат 34 не израсходуется. Контроль за реакцией осуществляют с помощью ТСХ на силикагеле, используя 80/20 гексан/ЕtOАс. Продукт 35 выделяют путем отфильтровывания Pd/C и затем отгонки ЕtOН растворителя. Продукт характеризуют с помощью ЯМР- и масс-спектров.

Стадия 5. Получение 2-((2-бензил-4-N,O-ди-(трет-бутокси-карбонил)гидроксиамино-фенилсульфонил)метил)-2-этилгексанала (36)

13,35 г образца 35 (0,0344 моль) в 40 мл сухого ТГФ перемешивают в 250 мл круглодонной колбе. Затем добавляют 7,52 г (0,0344 моль) ди-трет-бутил бикарбоната в 7 мл ТГФ. Нагревают при 60°С на протяжении ночи. Отгоняют ТГФ и вновь растворяют в метиленхлориде. Экстрагируют 1% НСl и затем 5% бикарбонатом натрия.

Затем продукт очищают колоночной хроматографией, используя 90/10 гексан/этилацетат и затем 70/30 гексан/этилацетат. Получают продукт 36 (4,12 г), который по данньм протонного ЯМР, в основном, представляет собой ди-(трет-бутоксикарбонил) производные.

Стадия 6. (3а,4а,5а) 3-Бутил-3-этил-4-гидрокси-7-гидроксиамино-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (37) и (3a,4b,5b) 3-бутил-3-этил-4-гидрокси-7-гидроксиамино-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (38)

250-мл 3-горлую круглодонную колбу загружают 4 г (6,8 ммоль) 36, и 100 мл безводного ТГФ и охлаждают до -78°С в атмосфере азота. Медленно добавляют 2,29 г трет-бутоксида калия (20,4 ммоль) при перемешивании и поддерживая температуру реакции -78°С. Спустя 1 ч при -78°С добавление основания завершают и температуру доводят до -10°С посредством бани лед/соль. Спустя 3 ч при -10°С, по данным ТСХ, остаются только следы 36. Затем к реакционной смеси при -10°С добавляют 35 мл деионизованной воды и перемешивают в течение 5 мин. Большую часть ТГФ отгоняют и переносят в делительную воронку и экстрагируют эфиром до тех пор, пока всю органику не удалят из водной фазы. Объединенные эфирные фазы промывают насыщенным NaCl и затем сушат над сульфатом натрия. По данным ТСХ и ЯМР единственными продуктами являются два БОК защищенные изомера 37 и 38. Изомеры разделяют с помощью хроматографии на силикагеле, используя (смесь) 85% гексана и 15% этилацетата; БОК-37 (0,71 г) и БОК-38 (0,78 г).

Затем БОК защищающую группу удаляют путем взаимодействия 0,87 г БОК-38 (1,78 ммоль) с 8,7 мл 4 М НСl (34,8 ммоль) в диоксане в течение 30 мин. Затем в реакционную смесь добавляют 4,74 г ацетата натрия (34,8 ммоль) и 16,5 мл эфира и перемешивают до тех пор, пока раствор не станет прозрачным. После переноса в разделительную воронку, производят экстракцию эфиром и водой и затем эфирный слой сушат сульфатом натрия. После удаления эфира, выделяют 0,665 г 38. Аналогичным способом можно получить изомер 37.

Пример 23

(3а,4а,5а)3-Бутил-3-этил-7-(н-гексиламино)-4-гидрокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (40) и

(3а,4b,5b)3-Бутил-3-этил-7-(н-гексиламино)-4-гидрокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (41)

Стадия 1. 2-((2-Бензил-4-(н-гексиламино)фенилсульфонил)метил)-2-этилгексанал (39)

В Фишер-Портер колбе взвешивают 0,5 г 34 (1,2 ммоль) и растворяют в 3,8 мл этанола под азотом. Затем добавляют 0,1 г Pd/C и 3,8 мл гексанала. Герметизируют и дают давление водорода 2394 Па, (50 psi). Перемешивают в течение 48 ч. После отфильтровывания катализатора и удаления растворителя при помощи роторного испарения 39 (0,16 г) выделяют с помощью колоночной хроматографии, используя 90/10 гексан/этилацетат и постепенно увеличивая подвижную фазу до 70/30 гексан/этилацетат. Продукт характеризуют при помощи ЯМР- и масс-спектров.

Стадия 2. (3а,4а,5а) 3-Бутил-3-этил-7-(н-гексиламино)-4-гидрокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (40) и (3a,4b,5b) 3-Бутил-3-этил-7-(н-гексиламино)-4-гидрокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (41)

В 2-горлую 25 мл круглодонную колбу с мешалкой в виде бруска загружают 0,158 г 39 (0,335 ммоль) и 5 мл безводного ТГФ под азотом. Охлаждают до -10°С при помощи бани соль/вода. Медленно добавляют 0,113 г трет-бутоксида калия (0,335 ммоль). Спустя 15 мин при -10°С, согласно ТСХ все исходное вещество расходуется и наблюдаются только два изомера 40 и 41. Затем добавляют 5 мл охлажденной 10% НСl и перемешивают при -10°С в течение 5 мин. Переносят в делительную воронку и экстрагируют эфиром. Сушат над сульфатом натрия. Протонный ЯМР высушенного продукта (0,143 г) указывает на присутствие только двух изомеров 40 и 41. Два изомера разделяют с помощью хроматографии на силикагеле, используя 90/10 гексан/этилацетат и постепенно увеличивая подвижную фазу до 70/30 гексан/этилацетат. 40 (53,2 мг; 41 (58,9 мг).

Пример 24

Кватернизация аминовых субстратов 40 и 41.

Аминовые продукты, такие как 40 и 41, можно легко алкилировать в четвертичные соли путем реакции с алкил галогенидами. Например, соединение 40 в ДМФ с 5 эквивалентами метил иодида в присутствии 2,6-диметил литидина дает диметилгексиламино четвертичную соль.

Пример 25

(3a,4b,5b) 3-Бутил-3-этил-4-гидрокси-5-(4-иодофенил)-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (42)

В 25-мл кругло донной колбе в 20 мл сухого метиленхлорида при перемешивании растворяют 0,5 г (1,3 ммоль) 6d, 0,67 г содержащего двухвалентную ртуть трифлата. Затем добавляют 0,34 г иода и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 часов. Затем реакционную смесь разбавляют 50 мл метиленхлорида и промывают 10 мл 1 М тиосульфата натрия; 10 мл насыщенного KI и сушат над сульфатом натрия. Смотри Tetrahedron, Vol.50, No.17, pp.5139-5146 (1994) Bachki, F. Et al. Масс-спектр указывает на смесь 6d, моноиодида 42 и аддукта дииодида. Смесь разделяют с помощью колоночной хроматографии и 42 характеризуют с помощью ЯМР-спектра и масс-спектра.

Пример 26

(3a,4b,5b) 3-Бутил-5-(4-карбометоксифенил)-3-этил-4-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (43)

0,1 г образца 42 (0,212 ммоль), 2,5 мл сухого метанола, 38 мкл триэтиламина (0,275 ммоль), 0,3 мл толуола, и 37 мг хлорида палладия (0,21 ммоль) загружают в стеклянный трубчатый мини-реактор при давлении моноксида углерода 14364 Па, (300 psi). Реакционную смесь нагревают при 100°С на протяжении ночи. Катализатор отфильтровывают и выделяют продукт с высоким выходом. Продукт характеризуют с помощью ЯМР-спектра и масс-спектра.

Отмечается, что сложноэфирный функционализированный продукт 43 может быть превращен в свободную кислоту путем гидролиза.

Пример 27

(3а,4а,5а) 3-Бутил-3-этил-4-гидрокси-7-метокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-

1,1-диоксид (48), и (3a,4b,5b) 3-Бутил-3-этил-4-гидрокси-7-метокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (49)

Стадия 1. 2-Меркапто-5-метоксибензофенон (50)

Реакция 66,2 г 4-метокситиофенола с 360 мл 2,5 N н-бутиллития, 105 г тетраметилэтилендиамина и 66,7 г бензонитрила в 600 мл циклогексана согласно способу в WO 93/16055 дает 73,2 г коричневого масла, которое дистиллируют kugelrohr, чтобы удалить 4-метокситиофенол, и получают 43,86 г неочищенного 50 в виде остатка в тигле.

Стадия 2.2-((2-Бензоил-4-метоксифенилтио)метил)-2-этилгексанал (51)

Реакция 10 г (0,04 моль) неочищенного 50 с 4,8 г (0,02 моль) мезилата 1 и 3,2 мл (0,23 моль) триэтиламина в 50 мл диглима согласно методике получения 2 дает 10,5 г неочищенного продукта, который очищают с помощью ВЭЖХ (5% этилацетат-гексан), получая 1,7 г (22%) 51.

Стадия 3. 2-((2-Бензоил-4-метоксифенилсульфонил)метил)-2-этилгексанал (52)

Раствор 1,2 г (3,1 ммоль) 51 в 25 мл метиленхлорида подвергают взаимодействию с 2,0 г (6,2 ммоль) 50-60% МХПБК согласно процедуре стадии 2 процедуры А в примере 18, дает 1,16 г (90%) 52 в виде желтого масла.

Стадия 4. 2-((2-Бензил-4-метоксифенилсульфонил)метил)-2-этилгексанал (53)

Гидрирование 1,1 г 52 согласно процедуре стадии 3 процедуры А примера 18 дает 53 в виде желтого масла (1,1 г).

Стадия 5. (3а,4а,5а) 3-Бутил-3-этил-4-гидрокси-7-метокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (48) и

(3a,4b,5b) 3-Бутил-3-этил-4-гидрокси-7-метокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (49)

Раствор 1,1 г 53, 0,36 г т-бутоксида калия и 25 мл безводного ТГФ выдерживают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч и обрабатывают, как в стадии 4 процедуры А примера 18, получая 1,07 г неочищенного продукта, который очищают с помощью ВЭЖХ, получая 40 мг (4%) 48 в виде кристаллов, т.пл. 153-154°С и 90 мг (8%) 49 в виде твердого вещества, т.пл. 136-140°С.

Пример 28

5-Фенил-2,3-дигидроспиробензотиепин-3,1’-циклогексан (57)

Стадия 1. 1-(Гидроксиметил)-циклогексанкарбоксальдегид (54)

В холодную (0°С) смесь из 100 г (0,891 моль) циклогексанкарбоксальдегида, 76,5 г 37% формальдегида в 225 мл метанола добавляют по каплям 90 мл 1 N гидроксида натрия за 1 ч. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении 48 ч, затем выпаривают, удаляя метанол. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают водой, соляным раствором и сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом, получая 75 г (59,7%) густого масла. Протонный ЯМР и масс-спектр соответствуют данному продукту.

Стадия 2. 1-(мезилоксиметил)циклогексанкарбоксальдегид (55)

В холодную (0°С) смесь спирта 54 (75 г, 0,54 моль) и 65,29 г (0,57 моль) метансульфонилхлорида в 80 мл метиленхлорида добавляют раствор пиридина (47,96 г, 0,57 моль) в 40 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, затем гасят водой, подкисляют концентрированной НСl и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают водой, соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом, получая 91,63 г (77,8%) густого масла. Протонный ЯМР спектр и масс-спектр соответствуют данному продукту.

Стадия 3. 1-((2-Бензоилфенилтио)метил)циклогексанкарбоксальдегид (56)

Смесь 69 г (0,303 моль) 2-меркаптобензофенона, 82 г (0,303 моль) мезилата 55, 32 г триэтиламина, и 150 мл диглима перемешивают и выдерживают при кипячении с обратным холодильником в течение 24 ч. Смесь охлаждают, выливают в разбавленную НСl и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают 10% NaOH, водой, соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом, чтобы удалить избыток диглима. Далее очищают с помощью силикагелевой флеш (flush) колонки (5% ЕtOАс : гексан) и получают 18,6 г (75,9%) желтого масла. Протонный ЯМР спектр и масс-спектр соответствуют данному продукту.

Стадия 4. 5-Фенил-2,3-дигидроспиробензотиепин-3,1’-циклогексан (57)

К смеси 6,19 г цинковой пыли и 100 мл сухого ДМЭ добавляют TiCl₃ (16,8 г, 0,108 моль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор соединения 56 (8,3 г, 0,023 моль) в 50 мл ДМЭ добавляют по каплям в реакционную смесь за 1 ч и смесь выдерживают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь охлаждают, выливают в воду и экстрагируют эфиром. Органический слой промывают водой, соляным раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют через целит и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ (10% ЕtOАс : гексан), получая 4,6 г (64%) белого твердого вещества, т.пл. 90-91°С. Протонный ЯМР и углеродный ЯМР-спектры и масс-спектр соответствуют этому продукту.

Пример 29

8b-Фенил-1а,2,3,8b-тетрагидроспиро(бензотиепино[4,5-b]оксирен-2,1’-циклогексан)-4,4-диоксид (58)

В раствор 57 (4,6 г, 15 ммоль) в 50 мл хлороформа под азотом добавляют 55% МХПБК (16,5 г, 52,6 ммоль), порциями, с помощью шпателя. Реакционную смесь выдерживают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч и промывают 10% NaOH (3X), водой, соляным раствором, и сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом, получая 5 г неочищенного продукта. Его перекристаллизовывают из смеси гексан/ЕtOАс, получая 4,31 г (81%) желтого твердого вещества, т.пл. 154-155°С. Протонный и углеродный ЯМР спектры и масс-спектр соответствуют данному продукту.

Пример 30

транс-4-Гидрокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидроспиро(бензотиепин-3,1’-циклогексан)-1,1-диоксид (59)

Смесь 0,5 г (1,4 ммоль) 58, 20 мл этанола, 10 мл метиленхлорида и 0,4 г 10% Pd/C катализатора гидрируют при 3352 Па, (70 psi) водорода в течение 3 ч при комнатной температуре. Неочищенную реакционную суспензию фильтруют через Целит и выпаривают досуха. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ (10% EtOAc-гексан, 25% EtOAc-гексан). Первая фракция представляет 300 мг (60%) белого твердого вещества, т.пл. 99-100°С. Протонный ЯМР показывает, что это есть транс изомер. Вторая фракция содержит 200 мг твердого вещества, которое представляет неочищенный цис изомер.

Пример 31

Цис-4-гидрокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидроспиро(бензотиепин-3,1’-циклогексан)-1,1-диоксид (60)

В раствор 0,2 г (0,56 ммоль) 59 в 20 мл CH₂Cl₂ добавляют 8 г 50% NaOH и одну каплю Aliquat-336 (метилтрикаприлиламмоний хлорид) межфазного катализатора. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 ч при комнатной температуре. Двадцать г льда добавляют в реакционную смесь и смесь экстрагируют Сн₂Сl₂ (3×10 мл), промывают водой, соляным раствором и сушат над MgSO₄ и концентрируют в вакууме, выделяя 0,15 г неочищенного продукта. Продукт перекристаллизовывают из гексан/ЕtOАс, получая 125 мг белых кристаллов, т.пл. 209-210°С. Протонный ЯМР и углеродный ЯМР спектры и масс-спектр соответствуют этому продукту.

Пример 32

(3а,4а,5а) 3-Бутил-3-этил-4-гидрокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин (61) и

(3a,4b,5b) 3-Бутил-3-этил-4-гидрокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин (62)

В раствор 0,5 г (1,47 ммоль) соединения 47 в 5 мл безводного ТГФ добавляют 0,17 г (1,47 ммоль) 95% т-бутоксида калия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и гасят 10 мл 10% НСl. Органику экстрагируют в метиленхлорид. Экстракт метиленхлорида сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ (2% ЕtOАс-гексан), получая 47 мг 61 во второй фракции и 38 мг 62 в третьей фракции. Протонный ЯМР-спектр и масс-спектр соответствуют приписываемым структурам.

Пример 33

(3а,4а,5а) 3-Бутил-3-этил-4-гидрокси-7-амино-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (63) и (3a,4b,5b) 3-Бутил-3-этил-4-гидрокси-7-амино-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (64)

Автоклав загружают 200 мг 37 в 400 см³ этанола и 0,02 г 10% Pd/C. После продувки азотом автоклав загружают водородом при давлении 4788 Па (100 psi) и нагревают до 55°С. Реакцию контролируют с помощью ТСХ и масс-спектроскопии и реакции позволяют протекать до тех пор, пока весь 37 не израсходуется. После завершения реакции катализатор отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме, и единственный продукт, который наблюдается, представляет собой амин 63. Эту же процедуру используют для получения 64 из 38.

Пример 34

(3а,4а,5а) 3-Бутил-3-этил-4-гидрокси-7-метокси-5-(3’-метоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (65) и (3a,4b,5b) 3-Бутил-3-этил-4-гидрокси-7-метокси-5-(3’-метоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид(66)

Алкилирование е-метоксифенола 3-метоксибензил хлоридом согласно процедуре, описанной J. Chem. Soc., 2431 (1958), дает 4-метокси-2-(3’-метоксибензил)фенол с 35% выходом. Это вещество превращают в соединение 65, т.пл. 138,5-141,5°С, и соединение 66, т.пл. 115,5-117,5°С, по процедуре, аналогичной той, как в Примере 18 способа В.

Пример 35

(3а,4а,5а) 3-Бутил-3-этил-4-гидрокси-7-метокси-5-(3’-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (67) и (3a,4b,5b) 3-Бутил-3-этил-4-гидрокси-7-метокси-5-(3’-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (68)

Алкилирование 4-метоксифенола 3-(трифторметил)бензил хлоридом согласно процедуре, описанной в J. Chem. Soc., 2431 (1958), дает 4-метокси-2-(3’-(трифторметил)бензил)фенол. Это вещество превращают в соединение 67, т.пл. 226,5-228°С, и соединение 68, т.пл. 188-190°С, по процедуре, аналогичной той, как в Примере 18 способа В.

Пример 36

(3а,4а,5а) 3-Бутил-3-этил-5-(4’-фторфенил)-4-гидрокси-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (69) и

(3a,4b,5b) 3-Бутил-3-этил-5-(4’-фторфенил)-4-гидрокси-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (70)

Алкилирование 4-метоксифенола 4-фторбензил хлоридом согласно процедуре, описанной в J. Chem. Soc., 2431 (1958), дает 4-метокси-2-(4’-фторбензил)фенол. Это вещество превращают в соединение 69 и соединение 70 по процедуре, аналогичной той, как в Примере 18 способа В.

Пример 37

(3а,4а,5а)3-Бутил-3-этил-5-(3’-фторфенил)-4-гидрокси-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (71) и (3a,4b,5b) 3-Бутил-3-этил-5-(3’-фторфенил)-4-гидрокси-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (72)

Алкилирование 4-метоксифенола 3-фторбензил хлоридом согласно процедуре, описанной в J. Chem. Soc., 2431 (1958), дает 4-метокси-2-(3’-фторбензил)фенол. Это вещество превращают в соединение 71 и соединение 72 по процедуре, аналогичной той, как в Примере 18 способа В.

Пример 38

(3а,4а,5а) 3-Бутил-3-этил-5-(2’-фторфенил)-4-гидрокси-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (73) и (3a,4b,5b) 3-Бутил-3-этил-5-(2’-фторфенил)-4-гидрокси-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (74)

Алкилирование 4-метоксифенола 2-фторбензил хлоридом согласно процедуре, описанной в J. Chem. Soc., 2431 (1958), дает 4-метокси-2-(2’-фторбензил)фенол. Это вещество превращают в соединение 73 и соединение 74 по процедуре, аналогичной той, как в Примере 18 способа В.

Пример 39

(3а,4а,5а) 3-Бутил-7-бромо-3-этил-4-гидрокси-5-(3’-метоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (75) и

(3a,4b,5b) 3-Бутил-7-бромо-3-этил-4-гидрокси-5-(3’-метоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (76)

Алкилирование 4-бромфенола 3-метоксибензилбензил хлоридом согласно процедуре, описанной в J. Chem. Soc., 2431 (1958), дает 4-бромо-2-(3’-метоксибензил)фенол. Это вещество превращают в соединение 75, т.пл. 97-101,5°С, и соединение 76, т.пл. 102-106°С, по процедуре, аналогичной той, как в Примере 18 способа В.

Пример 40

(3а,4а,5а) 3-Бутил-3-этил-7-фторо-5-(4’-фторфенил)-4-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (77), и

(3a,4b,5b) 3-Бутил-3-этил-7-фторо-5-(4’-фторфенил)-4-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (78)

Алкилирование 4-фторфенола 4-фторбензил хлоридом согласно процедуре, описанной в J. Chem. Soc., 2431 (1958), дает 4-фторо-2-(4’-фторбензил)фенол. Это вещество превращают в соединение 77, т.пл. 228-230°С, и соединение 78, т.пл. 134,5-139°С, по процедуре, аналогичной той, как в Примере 18 способа В.

Пример 41

(3а,4а,5а) 3-Бутил-3-этил-7-фторо-4-гидрокси-5-(3’-метоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (79) и (3a,4b,5b) 3-Бутил-3-этил-7-фторо-4-гидрокси-5-(3’-метоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (80)

Алкилирование 4-фторфенола 3-метоксибензил хлоридом согласно процедуре, описанной в J. Chem. Soc., 2431 (1958), дает 4-фторо-2-(3’-метоксибензил)фенол. Это вещество превращают в соединение 79 в виде твердого вещества и соединение 80, т.пл. 153-155°С, по процедуре, аналогичной той, как в Примере 18 способа В.

Пример 42

(3a,4b,5b) 3-Бутил-3-этил-5-(4’-фторфенил)-4-гидрокси-7-метилтио-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (81)

Смесь 0,68 (1,66 ммоль) соединения 77, 0,2 г (5 ммоль) метанэтиолата натрия и 15 мл безводного ДМФ перемешивают при комнатной температуре в течение 16 дней. Реакционную смесь разбавляют эфиром и промывают водой и соляным раствором и сушат над MgSO₄. Эфирный раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ (20% этилацетат в гексанах). Первая фракция представляет неочищенный (3а,4а,5а) 3-бутил-3-этил-4-гидрокси-7-метилтио-5-(4’-фторфенил)-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид. Вторая фракция представляет соединение 81, т.пл. 185-186,5°С.

Пример 43

(3а,4b,5b)3-Бутил-3-этил-5-(4’-фторфенил)-4-гидрокси-7-(1-пирролидинил)-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (82)

Смесь 0,53 г (1,30 ммоль) соединения 78 и 5 мл пирролидина выдерживают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют эфиром и промывают водой и соляным раствором и сушат над MgSO₄. Эфирный раствор концентрируют в вакууме. Остаток кристаллизуют из эфир-гексанов, получая соединение 82, т.пл. 174,5-177°С.

Пример 44

(3a,4b,5b) 3-Бутил-3-этил-5-(4’-фторфенил)-4-гидрокси-7-(1-морфолинил)-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (83)

Смесь 0,4 г (0,98 ммоль) соединения 78 и 5,0 г (56 ммоль) морфолина выдерживают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч и концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют эфиром (30 мл) и промывают водой и соляным раствором и сушат над MgSO₄. Эфирный раствор концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из эфир-гексанов, получая соединение 83, т.пл. 176,5-187,5°С.

Пример 45

(3а,4а,5а) 3-Бутил-3-этил-5-(4’-фторфенил)-4-гидрокси-7-метил-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (84), и (3a,4b,5b) 3-Бутил-3-этил-5-(4’-фторфенил)-4-гидрокси-7-метил-2,3,4,5-тетрагидро-бензотиепин-1,1-диоксид (85)

Алкилирование 4-метоксифенола 4-фторбензил хлоридом согласно процедуре, описанной в J. Chem. Soc., 2431 (1958), дает 4-метил-2-(4’-фторбензил)фенол. Это вещество превращают в соединение 84 и соединение 85 по процедуре, аналогичной той, как в Примере 18 способа В.

Пример 46

(3a,4b,5b) 3-Бутил-3-этил-4-гидрокси-5-(4’-гидроксифенил)-7-мето-кси-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (86) и (3a,4b,5b) 3-Бутил-3-этил-4,7-дигидрокси-5-(4’-гидроксифенил)-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (87)

В раствор 0,52 (1,2 ммоль) соединения 66 в 20 мл метиленхлорида добавляют 1,7 г (6,78 ммоль) трибромида бора. Реакционную смесь охлаждают до -78°С и перемешивают в течение 4 мин. Дополнительные 0,3 мл трибромида бора добавляют в реакционную смесь и реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч и гасят 2 N НСl. Органику экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают соляным раствором, сушат над MgSO₄ и концентрируют в вакууме. Остаток (0,48 г) очищают с помощью ВЭЖХ (30% этилацетат в гексанах). Первая фракция представляет 0,11 г соединения 86 в виде белого твердого вещества, т.пл. 171,5-173°С. Вторую фракцию кристаллизуют из хлороформа, получая 0,04 г соединения 87 в виде белого твердого вещества, т.пл. 264°С (разл.).

Пример 47

(3a,4b,5b) 3-Бутил-3-этил-4,7-дигидрокси-5-(4’-фторфенил)-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (88)

Реакция соединения 70 с избытком трибромида бора при комнатной температуре и обработка, как в Примере 45, дает соединение 88 после ВЭЖХ очистки.

Пример 48

(3a,4b,5b) 3-Бутил-3-этил-5-(4’-фторфенил)-4-гидрокси-7-(1-азети-динил)-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (89)

Смесь 0,20 г (0,49 ммоль) соединения 78 и 2,0 г (35 ммоль) азетидина выдерживают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч и концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют эфиром (30 мл) и промывают водой и соляным раствором и сушат над MgSO₄. Эфирный раствор концентрируют на паровой бане. Выделенные кристаллы фильтруют, получая 0,136 г 89 в виде призм, т.пл. 196,5-199,5°С.

Пример 49

(3а,4а,5а) 3-Бутил-3-этил-5-(3’-метоксифенил)-4-гидрокси-7-метил-тио-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (90).

(3а,4b,5b)3-Бутил-3-этил-5-(3’-метоксифенил)-4-гидрокси-7-метилтио-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (91).

Смесь 0,4 г (0,95 ммоль) соединения 79, 0,08 г (1,14 ммоль) метанэтиолата натрия и 15 мл безводного ДМФ перемешивают при 60°С в течение 2 ч. Дополнительные 1,4 ммоль метанэтиолата натрия добавляют в реакционную смесь и смесь перемешивают при 60°С в течение дополнительных 2 ч. Реакционную смесь растирают в порошок со 100 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом. Смесь метиленхлорид-вода фильтруют через Целит и слой метиленхлорида сушат над MgSO₄ и концентрируют в вакууме. Первая фракция (0,1 г) представляет соединение 90, т.пл. 117-121°С. Вторая фракция (0,16 г) представляет соединение 91, т.пл. 68-76°С.

Пример 50

Получение полиэтиленгликоля, функционализированного бензотиепином А

50 мл круглодонную колбу в атмосфере азота загружают 0,54 г M-Tres-5000 (Полиэтиленгликоль Трезилат [метокси-PEG-Tres, MM 5000], поставляемого Shear-water Polymers Inc., 2130 Memorial Parkway, SW, Huntsville, Alabama 35801), 0,055 г Соединения №136, 0,326 Н₂СО₃ и 2 см³ безводного ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают при 30°С в течение 5 дней и затем раствор фильтруют, чтобы удалить соли. Затем, ацетонитрил удаляют под вакуумом и продукт растворяют в ТГФ и затем осаждают путем добавления гексана. Осадок полимера выделяют путем фильтрации из смеси растворителя (ТГФ/гексан). Эту процедуру осаждения продолжают до тех пор, пока Соединение 136 не перестанет определяться в осажденном продукте (путем ТСХ SiO₂). Затем, осадок полимера растворяют в воде и фильтруют, и растворимый в воде полимер диализуют в течение 48 часов используя трубку для диализа с целлюлозной пленкой (spectrum ® 7,45×152,4 мм, отсечка по MM 1000). Затем раствор полимера удаляют из диализной трубки и лиофилизуют досуха. ЯМР соответствует желаемому продукту А и гельпроникающая хроматография указывает на присутствие полимера с ММ 4500 и также подтверждает отсутствие свободного Соединения 136. Это вещество было активным в IBAT in vitro клеточном анализе.

Пример 51

Получение Соединения 140

2-горлую 50 мл круглодонную колбу загружают 0,42 г Tres-3400 (Полиэтиленгликоль Трезилат [Tres-PEG-Tres, MW 3400], поставляемого Shearwater Polymers Inc., 2130 Memorial Parkway, SW, Huntsville, Alabama 35801), 0,1 карбоната калия, 0,100 г Соединения 111 и 5 мл безводного ДМФ. Перемешивают в течение 6 дней при 27°С. ТСХ указывает на исчезновение исходного Соединения 111. Раствор переносят в делительную воронку и разбавляют 50 см³ метиленхлорида и затем экстрагируют водой. Органический слой выпаривают досуха посредством роторного испарителя. Сухой вес 0,4875 г. Затем полимер растворяют в воде и затем диализуют в течение 48 часов при 40°С через целлюлозную трубку для диализа (spectrum ® 7,45×152,4 мм, отсечка по ММ 1000). Затем раствор полимера удаляют из трубки для диализа и лиофилизуют досуха, получая 0,341 г. ЯМР соответствует требуемому продукту В.

Пример 52

10 см³ пробирку загружают 0,21 г Соединения №136 (0,5 ммоль), 0,17 г (1,3 ммоль) карбоната калия, 0,6 г (1,5 ммоль) 1,2-бис-(2-иодоэтокси)-этана и 10 см³ ДМФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 дней при комнатной температуре и затем обрабатывают, промывая смесью эфир/вода. Эфирный слой отгоняют досуха и требуемый продукт - Соединение 134 выделяют на колонке с силикагелем, используя 80/20 гексан-этилацетат.

Пример 53

Пример 54

Двухгорлую 25 мл круглодонную колбу загружают 0,5 г (1,24 ммоль) 69462, 13 мл безводного ДМФ, 0,055 г 60% дисперсии NaH и 0,230 г (0,62 ммоль) 1,2-Бис[2-иодоэтоксилэтана] при 10°С под азотом. Затем, реакционную смесь медленно нагревают до 40°С. Спустя 14 часов соединение 113 полностью расходуется и реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют смесью эфир/вода. Эфирный слой выпаривают досуха и затем хроматографируют на Silicage (80/20 этилацетат/гексан). Выделенное соединение 112 (0,28 г) характеризуют при помощи ЯМР-спектра и масс-спектра.

Пример 55

В 50 мл круглодонную колбу добавляют 0,7 г (1,8 ммоль) Соединения 136, 0,621 карбоната калия, 6 мл ДМФ, и 0,33 г 1,2-Бис-[2-иодоэтоксилэтана]. Перемешивают при 40°С под азотом в течение 12 часов. Обработка и выделение представляют процедуру, такую же, как для Соединения 112.

Примеры 56 и 57 (Соединение 131 и 137)

Составы этих соединений представлены в Таблице 3.

Используют ту же процедуру, как в Примере 55, кроме соответствующего бензотиепина.

Пример 58 (Соединение 139)

Состав этого соединения представлен в Таблице 3. Используют ту же самую процедуру как в Примере 55 с соответствующим бензотиепин-1,6-дииодогексаном вместо 1,2-Бис[2-иодоэтоксилэтана].

Пример 59 (Соединение 101).

Это соединение получают путем конденсации 7-NH₂ бензотиепина с 1,12-додекан дикарбоновой кислотой или галогенангидридом кислоты.

Пример 60 (Соединение 104)

2-Хлоро-4-нитробензофенон восстанавливают триэтилсиланом и трифторметансульфоновой кислотой до 2-хлоро-4-нитродифенилметана 32. Реакция 32 с сульфидом лития с последующим взаимодействием полученного сульфида с мезилатом IV дает сульфид-альдегид XXIII. Окисление XXIII двумя эквивалентами МХПБК дает сульфон-альдегид XXIV (смотри Схема 5). Восстановление сульфон-альдегид XXV формальдегидом и 4788 Па водорода и 55°С в течение 12 часов, катализируемое палладием на углероде в том же самом реакционном сосуде, дает замещенное диметиламин производное XXVIII. Циклизация XXVII т-бутоксидом калия дает смесь замещенных амино производных Соединения 104 этого изобретения.

Схема 6

Пример 61

Фишер-Портер колбу объемом 30 см³ загружают 0,14 г (0,34 ммоль) 70112, 0,97 грамм (6,8 ммоль) метилиодида, и 7 мл безводного ацетонитрила. Нагревают до 50°С в течение 4 дней. Четв. Соль Соединение 192 выделяют путем концентрирования до 1 см³ ацетонитрила и затем осаждения диэтиловьм эфиром.

Пример 62

0,1 г (0,159 ммоль) образца Соединения 134 растворяют в 15 мл безводного ацетонитрила в Фишер-Портер колбе и затем триэтиламин пробулькивают через раствор в течение 5 минут при 0°С и затем закрывают пробкой и нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи и требуемый продукт выделяют, удаляя растворитель роторным испарением.

Пример 63 (Соединение 295)

Гидрид натрия 60% (11 мг, 0,27 ммоль) в 1 см³ ацетонитрила при 0°С подвергают взаимодействию с 0,248 ммоль (0,10 г) Соединения 54 в 2,5 см³ ацетонитрила при 0°С. Затем 0,980 г (2,48 ммоль) 1,2-Бис [2-иодоэтоксилэтан]. После нагревания до комнатной температуры перемешивают в течение 14 часов. Продукт выделяют с помощью колоночной хроматографии.

Пример 64 (Соединение 286)

После процедуры, аналогичной процедуре, описанной в Примере 86, ниже (смотри Соединение 118), названное соединение получают и очищают в виде бесцветного

твердого вещества; т.пл. 180-181°С; ¹H ЯМР (СНСl₃) δ 0,85 (т, J=6 Гц, 3Н), 0,92 (т, J=6 Гц, 3Н), 1,24-1,42 (м, 2Н), 1,46-1,56 (м, 1Н), 1,64-1,80 (м, 1H), 2,24-2,38 (м, 1Н), 3,15 (АВ, J_AB=15 Гц, Δv=42 Гц, 2Н), 4,20 (д, J=8 Гц, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 5,53 (с, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 7,29-7,51 (м, 10Н), 7,74 (д, J-8 Гц, 1Н), 8,06 (д, J=8 Гц, 1Н). ББА-МС (FABMS) м/э 494 (М+Н), HRMS рассчит. для (М+Н) 494, 2001, найдено 494,1993. Анал. рассчит. для C₂₈H₃₁NO₅S: С, 68,13; Н, 6,33; N, 2,84. Найдено: С, 68,19; Н, 6,56; N, 2,74.

Пример 65 (Соединение 287)

После процедуры, аналогичной процедуре, описанной в Примере 89, ниже (смотри Соединение 121), названное соединение получают и очищают в виде бесцветного твердого вещества; т.пл. 245-246°С; ¹HМР (CDCl₃) δ 0,84 (т, J=6 Гц, 3Н), 0,92 (т, J=6 Гц, 3Н), 1,28 (д, J=8 Гц, 1Н), 1,32-1,42 (м, 1Н), 1,48-1,60(м, 1Н), 1,64-1,80 (м, 1Н), 2,20-2,36 (м, 1Н), 3,09 (АВ, J_AB-15 Гц, Δv=42 Гц, 2Н), 3,97 (шс, 2Н), 4,15 (д, J=8 Гц, 1Н), 5,49 (с, 1Н), 5,95 (с, 1Н), 6,54 (д, 3=7 Гц, 1Н), 7,29-7,53 (м, 5Н), 7,88 (д, J=8 Гц, 1Н); ESMS 366 (M+Li). Анал. рассчит. для С₂₀Н₂₅NО₃S: С, 66,82; Н, 7,01; N, 3,90. Найдено: С, 66,54; Н, 7,20; N, 3,69.

Пример 66 (Соединение 288)

После процедуры, аналогичной процедуре, описанной в Примере 89, ниже (смотри Соединение 121), названное соединение получают и очищают с помощью хроматографии на силикагеле, получая требуемый продукт в виде бесцветного твердого

вещества; т.пл. 185-186°С; ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 1,12 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 3,00 (д, J=15 Гц, 1H). 3,28 (д, J=15 Гц, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 5,30 (с, 1Н), 5,51 (с, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 6,56 (дд, J=2,1, 8,4 Гц, 1Н), 7,31-7,52 (м, 5Н), 7.89 (д, J=8,4 Гц, 1Н). МС (ББА+) (М+Н) м/э 332.

Пример 67 (Соединение 289)

После процедуры, аналогичной процедуре, описанной в Примере 89, (смотри Соединение 121), названное соединение получают и очищают с помощью хроматографии на силикагеле, получая требуемый продукт в виде белого твердого вещества; т.пл. 205-206°С; ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,80-0,95 (м, 6Н), 1,10-1,70 (м, 7Н), 2,15 (м, 1Н), 3,02 (д, J=15,3 Гц, 2Н), 3,15 (д, J=15,1 Гц, 2Н), 3,96 (с, ш, 2Н), 4,14 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 5,51 (с, 1Н), 5,94 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 6,54 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,28-7,50 (м, 6Н), 7,87 (д, J=8,5 Гц, 1Н). МС (ББА): м/э 388 (М+Н).

Пример 68 (Соединение 290)

После процедуры, аналогичной процедуре, описанной в Примере 89, ниже (смотри Соединение 121), названное соединение получают и очищают в виде бесцветного твердого вещества; т.пл. 96-98°С; ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,92 (т, J=7 Гц, 6Н), 1,03-1,70 (м, 11Н), 2,21 (т, J=8 Гц, 1H), 3,09 (AB, J_AB=18 Гц, Δv=38 Гц, 2Н), 3,96 (шс, 2Н), 4,14 (д, J=7 Гц, 1Н), 5,51 (с, 1H), 5,94 (с, 1H), 6,56 (д, J=9 Гц, 1H), 7,41-7,53 (м, 6Н), 7,87 (д, J=8 Гц, 1H), ББА-МС м/э 416(М+Н).

Пример 69

После процедуры, аналогичной процедуре, описанной в Примере 86, ниже (смотри Соединение 118), названное соединение получают и очищают в виде бесцветного твердого вещества: ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,91 (т, J=7 Гц, 6Н), 1,02-1,52 (м, 11Н), 1,60-1,70 (м, 1Н), 2,23 (т, J=8 Гц, 1Н), 3,12 (АВ,J_АB=18 Гц, Δv=36 Гц, 2Н), 4,18 (д, 5-7 Гц, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 5,53 (с, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 7,29-7,52 (м, 10Н), 7,74 (д, J=9 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=8 Гц, 1Н); ESMS м/э 556 (M+Li).

Пример 70 (Соединение 292)

После процедуры, аналогичной процедуре, описанной в Примере 89, ниже (смотри Соединение 121), названное соединение получают и очищают в виде бесцветного твердого вещества; т.пл. 111-112,5°С; ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,90 (т, J=8 Гц, 6Н), 1,03-1,50 (м, 10Н), 1,55-1,70 (м, 2Н), 2,18 (т, J=12 Гц, 2Н), 3,07 (АВ, J_AB=15 Гц, Δv=45 Гц, 2Н), 4,09 (шс, 2Н), 5,49 (с, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 6,55 (д, J=9 Гц, 1Н), 7,10 (т, J=7 Гц, 2Н), 7,46 (т, J=6 Гц, 2Н), 7,87(д, J=9 Гц, 1H).

Пример 71 (Соединение 293)

Во время получения Соединения 290 из Соединения 291, используя ВВr₃, названное соединение выделяют: ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,85 (т, J=6 Гц, 6Н), 0,98-1,60 (м, 10Н), 1,50-1,66 (м, 2Н), 2,16 (т, J=8 Гц, 1Н), 3,04 (АВ, J_АB=15 Гц, Δv=41 Гц, 2Н), 4,08 (с, 1Н), 4,12 (с, 1Н), 5,44 (с, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 6,42 (д, J=9 Гц, 1Н), 7,12 (д, J=8 Гц, 2Н), 7,16-7,26 (м, 10Н), 7,83 (д, J=8 Гц, 1Н); ESZMS м/э 512 (M+Li).

Пример 72 (Соединение 294

После процедуры, аналогичной процедуре, описанной в Примере 60, (смотри Соединение 104), названное соединение получают и очищают в виде бесцветного твердого вещества: ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,90 (т, J=6 Гц, 6Н), 1,05-1,54 (м, 9Н), 1,60-1,70 (м, 1Н), 2,24 (т, J=8 Гц, 1Н), 2,80 (с, 6Н), 3,05 (АВ, J_AB=15 Гц, Δv=42 Гц, 2Н), 4,05-4,18 (м, 2Н), 5,53 (с, 1Н), 5,93 (с, 1Н). 6,94 (д, J=9 Гц, 1Н), 7,27-7,42 (м, 4Н), 7,45 (д, J=8 Гц, 2Н). 7,87 (д, 3=9 Гц, 1Н); ESMS м/э 444 (М+Н).

Структуры соединений Примеров с 33 по 72 представлены в Таблицах 3 и 3А.

Примеры 73-79, 87, 88 и 91-102

Используя в каждом случае способ, описанный в способах Примеров с 1 до 72, соответствующий заместителям, которые подлежат введению, получают соединения, имеющие структуры, представленные в Таблице 3. Исходные вещества, иллюстрированные в схемах реакции, представленных выше, варьируются в соответствии с принципами органического синтеза, известными специалисту в данной области техники, для введения предполагаемых заместителей в 4- и 5-положения (R³, R⁴, R⁵, R⁶) и в предполагаемое положение на бензокольце (R^x).

Структуры соединений, полученных в Примерах 73-102, представлены в Таблицах 3 и 3А.

Примеры 80-84

Получение 115, 116, 111, 113

Получение 4-хлоро-3-[4-метоксифенилметил]-нитробензола

В 500 мл 2-горлую круглодонную колбу отвешивают 68,3 г пентахлорила фосфора (0,328 моль, 1,1 экв). Добавляют 50 мл хлорбензола. Медленно добавляют 60 г 2-хлоро-5-нитробензойной кислоты (0,298 моль). Перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи под N₂, затем нагревают 1 час при 50°С.

Удаляют хлорбензол при высоком вакууме. Промывают остаток гексаном. Сухой вес = 55,5 г.

В той же самой круглодонной колбе растворяют хлорангидрид кислоты (55,5 г, 0,25 моль) из указанной выше с 100 мл анизола (около 3,4 экв). Охлаждают раствор баней со льдом при продувании N₂. Медленно добавляют 40,3 г хлорида алюминия (1,2 экв, 0,3 моль). Перемешивают под N₂ в течение 24 часов.

После 24 часов раствор выливают в 300 мл 1 N HCl раствор (холодн.). Перемешивают его в течение 15 мин. Экстрагируют несколько раз диэтиловым эфиром. Органический слой один раз экстрагируют 2% водньм NaOH, затем дважды водой. Органический слой сушат MgSO₄, сушат на вакуумной линии. Твердое вещество промывают тщательно эфиром и затем этанолом до сушки. Вес = 34,57 г (смесь мета, орто и пара).

Элементный анализтеориянайденоС57,6557,45Н3,465,51N4,84,8Сl12,1512,16

Следующая стадия восстановления кетона трифторметансульфокислотой и триэтилсиланом, кристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению 4-(хлоро-3-[4-метокси-фенилметил]-нитробензола.

4-(хлоро-3-[4-метокси-фенилметил]-нитробензол затем подвергают взаимодействию как определено в синтезе 117и 118 из 2-хлоро-4-нитрофенилметана. По этим методикам можно синтезировать 115 и 116. Соединения 111 и 113 можно синтезировать по методике, используемой для получения соединения 121.

Соединение 114 можно получить путем реакции 116 с этил меркаптаном и трихлоридом алюминия.

Примеры 85 и 86

Получение 117 и 118

2-Хлоро-4-нитробензофенон восстанавливают триэтилсиланом и трифторметансульфоновой кислотой в 2-хлоро-4-нитродифенилметан 32. Реакция 32 с сульфидом лития с последующим взаимодействием полученного сульфида с мезилатом IV дает сульфид-альдегид XXIII. Окисление XXIII двумя эквивалентами МХПБК дает сульфон-альдегид XXIII. Окисление ХХIII двумя эквивалентами МХПБК дает сульфон-альдегид XXIV (смотри Схему 5).

Сульфон-альдегид (31,8 г) растворяют в смеси этанол/толуол и помещают в Парр (Parr) реактор с 100 мл толуола и 100 мл этанола и 3,2 г 10% Pd/C, нагревают до 55°С и под давлением водорода 4788 Па в течение 14 часов. Затем реакционную смесь фильтруют, чтобы удалить катализатор. Аминовый продукт (0,076 моль, 29,5 г) из этой реакции затем подвергают взаимодействию с бензил хлороформиатом (27,4 г) в толуоле в присутствии 35 г карбоната калия и перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. После обработки путем экстракции водой CBZ защищенный аминовый продукт затем очищают путем осаждения из смеси толуол/гексан.

CBZ защищенный аминовый продукт затем подвергают обработке 3 эквивалентами т-бутоксида калия в ТГФ при 0°С, получая соединения 117 и 118, которые разделяют с помощью колоночной хроматографии на силикагеле.

Пример 89 и 90

Получение 121 или 122

Соединение 118 (0,013 моль, 6,79 г) растворяют в 135 мл сухого хлороформа и охлаждают до -78°С, затем добавляют 1,85 мл трибромида бора (4,9 г) и реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры. Реакция завершается спустя 1,5 часа. Реакцию гасят добавлением 10% карбоната калия при 0°С и экстрагируют эфиром. Удаление эфира дает соединение 121. Аналогичную процедуру можно использовать для получения 122 из 117.

Примеры 93-96

Соединения 126, 127, 128 и 129, представленные в Таблице 3, получают, в основном, способом, описанным выше для соединений 115, 116, 111 и 113 соответственно за исключением того, что фторбензол используют в качестве исходного вещества вместо анизола.

ТАБЛИЦА 3А

Мостиковые бензотиепины (#101, 112, 131, 135, 137, 139-141)

Соед.101 (Пр.59)

Соед.112 (Пр.53)

Соед.131 (Пр.56)

Соед.135 (Пр.55)

Соед.137 (Пр.57)

Соед.139 (Пр.58)

Соед.140 (Пр.51)

Соед.141 (Пр.50)

Примеры 104-231

Используя в каждом случае способ, описанный в способах Примеров с 1 до 72, соответствующий заместителям, которые подлежат введению, получают соединения, имеющие структуры, представленные в Таблице 4. Исходные вещества, иллюстрированные в схемах реакций, представленных выше, варьируются в соответствии с принципами органического синтеза, известными специалисту в данной области техники, для введения предполагаемых заместителей в 4- и 5-положения (R³, R⁴, R⁵, R⁶) и в предполагаемое положение на бензокольце (R^x).

Примеры 232-1394

Используя в каждом случае способ, описанный в способах Примеров с 1 до 72, соответствующий заместителям, которые подлежат введению, получают соединения, имеющие структуры, представленные в Таблице 3. Исходные вещества, иллюстрированные в схемах реакций, представленных выше, варьируются в соответствии с принципами органического синтеза, известными специалисту в данной области техники, для введения предполагаемых заместителей в 4- и 5-положения (R³, R⁴, R⁵, R⁶) и в предполагаемое положение на бензокольце (R^x).

Пример 1395

Дибутил 4-фторбензол диальдегид

Стадия 1. Получение дибутил 4-фторобензол диальдегида

В перемешиваемый раствор 17,5 г (123 ммоль) 2,5-дифторбензальдегида (Aldrich) в 615 мл ДМСО (DMSO) при температуре окружающей среды добавляют 6,2 г (135 ммоль) сульфида лития (Aldrich). Темно-красный раствор перемешивают при 75°С в течение 1,5 часов или до тех пор, пока исходное вещество полностью не израсходуется, и затем 34 г (135 ммоль) дибутилмезилат альдегида добавляют при около 50°С. Реакционную смесь перемешивают при 75°С в течение трех часов или до тех пор, пока реакция не завершится. Охлажденный раствор выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой несколько раз, сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле неочищенного продукта дает 23,6 г (59%) фторбензол диальдегида в виде желтого масла: ¹H ЯМР (CDCl₃)d 0,87 (т, J=7,05 Гц, 6Н), 1,0-1,4 (м, 8Н), 1,5-1,78 (м, 4Н), 3,09 (с, 2Н), 7,2-7,35 (м, 1Н), 7,5-7,6 (м, 2Н), 9,43 (с, 1Н), 10,50(д, J=2,62 Гц,1Н).

Стадия 2. Получение дибутил 4-фторбензилового спирта

К раствору 22,6 г (69,8 ммоль) диальдегида, полученного в Стадии 1, в 650 мл ТГФ при -60°С добавляют 69,8 мл (69,8 ммоль) DIBAL (1M в ТГФ) посредством шприца. Реакционную смесь перемешивают при -40°С в течение 20 часов. К охлажденному раствору при -40°С добавляют этилацетат в количестве, достаточном для того, чтобы погасить избыток DIBAL, с последующим добавлением 3N НСl. Смесь экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле неочищенного продукта дает 13,5 г (58%) выделенного исходного вещества и 8,1 г (36%) требуемого фторбензилового спирта в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (CDCl₃) d 0,88 (т, J=7,05 Гц, 6Н), 1,0-1,4 (м, 8Н), 1,5-1,72 (м, 4Н), 1,94 (шс, 1Н), 3,03 (с, 2Н), 4,79 (с, 2Н), 6,96 (дт, J=8,46, 3,02 Гц, 1Н), 7,20 (дд, J=9,47, 2,82 Гц, 1Н), 7,42 (дц, J=8,67, 5,64 Гц, 1Н), 9,40 (с, 1Н).

Стадия 3.

Получение дибутил 4-фторбензил бромида

В раствор 8,1 г (25 ммоль) бензилового спирта, полученного в стадии 2, в 100 мл ДМФ при -40°С добавляют 47 г (50 ммоль) бромотрифенилфосфоний бромида (Aldrich). Полученный раствор перемешивают холодным в течение 30 мин, затем дают возможность нагреться до 0°С. К полученной смеси добавляют 10% раствор сульфита натрия и этилацетат. Экстракт промывают несколько раз водой, сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме. Смесь перемешивают в небольшом количестве смеси этилацетат/гексан (соотношение 1:4) и фильтруют через слой силикагеля, элюируя той же самой смесью растворителей. Объединенный фильтрат концентрируют в вакууме, получая 9,5 г (98%) требуемого продукта в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (CDCl₃) d 0,88 (т, J=7,05 Гц, 6Н), 1,0-1,4 (м, 8Н), 1,55-1,78 (м, 4Н), 3,11 (с, 2Н), 4,67 (с, 2Н), 7,02 (дт, J=8,46, 3,02 Гц, 1Н), 7,15 (дд, J=9,47, 2,82 Гц, 1Н), 7,46 (дд, J=8,67, 5,64 Гц, 1Н), 9,45 (с, 1Н).

Стадия 4.

Получение сульфонил 4-фторбензил бромида

В раствор 8,5 г (25 ммоль) сульфида, полученного в Стадии 3, в 200 мл CH₂Cl₂ при 0°С добавляют 15,9 г (60 ммоль) МХПБК (mСРВА) (64% перкислота). Полученный раствор перемешивают холодным в течение 10 мин, затем дают возможность перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 5 часов. В смесь добавляют 10% раствор сульфита натрия и этилацетат. Экстракт промывают несколько раз насыщенным Nа₂СО₃, сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме, получая 10,2 г (98%) требуемого продукта в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (CDCl₃) d 0,91 (т, J=7,05 Гц, 6Н), 1,03-1,4 (м, 8Н), 1,65-1,82 (м, 2Н), 1,90-2,05 (м, 2Н), 3,54 (с, 2Н), 5,01 (с, 2Н), 7,04-7,23 (м, 1Н), 7,30 (дд, J=8,87, 2,42 Гц, 1Н), 8,03 (дд, J=8,86, 5,64 Гц, 1Н), 9,49 (с, 1Н).

Пример 1396

Общая схема Х

Общая схема X: Нуклеофильное замещение соответствующего замещенного 2-фторбензальдегида сульфидом лития или другим нуклеофильным сульфидным анионом в полярном растворителе (таком как ДМФ, ДМА (DMA), ДМСО, и т.д.), с последующим добавлением диалкил мезилат альдегида (X), дает диалкил бензол диальдегид Y. DIBAL восстановление диальдегида при низкой температуре дает бензиловый спирт моноальдегид Z. Превращение бензилового спирта в бензил бромид с последующим окислением сульфида в сульфон дает ключевой интермедиат W.

Получение N-пропилсульфоновой кислоты

В раствор 51 мг (111 мкм) Соединения Х в этаноле (400 мкл) добавляют 1,3-пропан sultone (19,5 мкл, 222 мкм). Реакционную смесь перемешивают в запаянной ампуле при 55°С в течение 25 часов. Образец концентрируют в потоке азота и очищают при помощи хроматографии с обращенной фазой, используя ацетонитрил/вода в качестве элюента (30-45%), получают требуемое вещество в виде беловатого твердого вещества (28,4 мг, 44%):

 ¹H ЯМР (CDCl₃) d 0,82-0,96 (м, 6Н), 1,11-1,52 (м из м, 10Н), 1,58-1,72 (м, 1Н), 2,08-2,21 (м, 1Н), 2,36-2,50 (м, 2Н), 2,93 (с, 6Н), 3,02-3,22 (м, из м, 5Н), 3,58-3,76 (м, 2Н), 4,15 (с, 1Н), 5,51 (с, 1Н), 6,45-6,58 (м, 1Н), 6,92-7,02 (м, 1Н), 7,35-7,41 (м, 1Н), 7,41-7,51 (м, 2Н), 8,08 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 8,12-8,25 (м, 1Н); MS ES- М-Н м/э 579.

Пример 1397

7-фторо, 9-фторо и 7,9-дифторо аналоги бензотиепиновых соединений этого изобретения могут быть подвергнуты взаимодействию с сера- и азот-содержащими нуклеофилами с получением соответствующих сера- и азот-замещенных аналогов. Следующий пример демонстрирует синтез этих аналогов.

3,3-Дибутил-5а-(4’-фторфенил)-4а-гидрокси-7-метилтио-2,3,4,5-тет-рагидробензотиепин-1,1-диоксид

Смесь 0,4 г 3,3-дибутил-7-фторо-5а-(4’-фторфенил)-4а-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксида, полученного по способу, описанному ранее, 0,12 г метанэтиолата натрия и 20 мл ДМФ перемешивают при 50°С в течение 3 дней. В реакционную смесь добавляют дополнительные 0,1 г метанэтиолата натрия и смесь перемешивают в течение еще 20 ч при 50°С, затем концентрируют в вакууме. Остаток растирают в порошок с водой и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт сушат над MgSO₄ и концентрируют в вакууме до 0,44 г масла. Очистка с помощью ВЭЖХ (10% EtOAc в гексане) дает 0,26 г игл, т.пл. 164-165,5°С.

3,3-Дибутил-9-диметиламино-7-фторо-5а-(4’-фторфенил)-4а-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид и 7,9-Бис(диметиламино)-3,3-дибутил-5а-(4’-фторфенил)-4а-гидрокси-2,3,4,5-тетрагадробензотиепин-1,1-диоксид

Раствор 0,105 г 3,3-дибутил-7,9-дифторо-5а-(4'-фторфенил)-4а-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксида, полученного способом, описанным ранее, в 20 мл 2N диметиламина в ТГФ нагревают при 160°С в герметизированном Парр реакторе на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток растирают в порошок с 25 мл воды и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт сушат над MgSO₄ и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ (10% EtOAc в гексане), получая 35 мг более ранней фракции, которую идентифицируют как 3,3-дибутил-9-диметиламино-7-фторо-5а-(4’-фторфенил)-4а-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид, МС (CI) м/э 480 (М⁺+1), и 29 мг более поздней фракции, которую идентифицируют как 7,9-бис(диметиламино)-3,3-дибутил-5а-(4’-фторфенил)-4а-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид, МС (CI) м/э 505 (М⁺ +1).

Соединения этого изобретения можно также синтезировать, используя циклический сульфат (А, ниже) в качестве реагента, представленного в следующей схеме. Нижеследующий пример описывает способ с использованием циклического сульфата в качестве реагента.

Дибутил циклический сульфит:

Раствор 2,2-дибутил-1,3-пропандиола (103 г, 0,548 моль) и триэтиламина (221 г, 2,19 моль) в безводном метиленхлориде (500 мл) перемешивают при 0°С под азотом. В смесь добавляют по каплям тионил хлорид (97,8 г, 0,82 моль) и в пределах 5 мин раствор становится желтым и затем приобретает черную окраску, когда добавление завершается в пределах получаса. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов. ГХ (GC) показывает, что исходное вещество израсходовано. Смесь промывают ледяной водой дважды, затем соляным раствором дважды. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая циклический сульфит 128 г (100%) в виде черного масла. Масс-спектр (МС) соответствует этому продукту.

В раствор вышеупомянутого соединения (127,5 г, 0,54 моль) в 600 мл ацетонитрила и 500 мл воды, охлажденный на бане со льдом под азотом, добавляют хлорид рутения (III) (1 г) и периодат натрия (233 г, 1,08 моль). Реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи, и окраска раствора становится черной. ГХ показывает, что исходное вещество отсутствует. Смесь экстрагируют 300 мл эфира и эфирный экстракт промывают три раза соляным раствором. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и пропускают через целит. Фильтрат концентрируют в вакууме и получают циклический сульфат 133 г (97,8%) в виде масла. Протонный и углеродный ЯМР и МС соответствуют данному продукту.

2-[(2-(4’-Фторобензил)-4-метилфенилтио)метил]-2-бутилгексанол:

Гидрид натрия (60% дисперсия в масле), 0,27 г (6,68 ммоль), промывают гексаном и гексановую промывку декантируют. К отмытому гидриду натрия добавляют 20 мл 2-метоксиэтилового эфира (диглим) и смесь охлаждают на бане со льдом. Раствор 1,55 г (6,68 ммоль) 2-(4’-фторобензил)-4-метилбензолтиола в 10 мл 2-метоксиэтилового эфира добавляют по каплям в реакционную смесь за 15 мин. Смесь 2,17 г (8,68 ммоль) дибутил циклического сульфата в 10 мл 2-метоксиэтилового эфира добавляют сразу и перемешивают в течение 30 мин при 0°С, затем при комнатной температуре в течение 1 часа под азотом. ГХ показывает, что тиола не осталось. Растворитель выпаривают и растирают с водой, затем экстрагируют эфиром дважды. Водный слой отделяют, обрабатывают 20 мл 10% NaOH, затем кипятят в течение 30 мин и охлаждают, подкисляют с помощью 6N НСl и кипятят в течение 10 мин. Реакционную смесь охлаждают и экстрагируют эфиром. Органический слой промывают последовательно водой и соляным раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом, получая 2,47 г (92,5%) масла. Протонный ЯМР, ¹³С-ЯМР и МС соответствуют данному продукту.

В раствор вышеупомянутого продукта (2 г, 4,9 ммоль) в 40 мл метиленхлорида, охлажденный на бане со льдом, под азотом сразу добавляют хлорхромат пиридиния (2,18 г, 9,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов и фильтруют через слой силикагеля. Фильтрат концентрируют под вакуумом, получая 1,39 г (70%) масла. Протонный ЯМР, углеродный ЯМР и МС соответствуют данному продукту.

2-[(2-(4’-Фторобензил)-4-метилфенилсульфонил)метил]-2-бутилгексанал

В раствор вышеупомянутого продукта (0,44 г, 1,1 ммоль) в 20 мл метиленхлорида, охлажденный на бане со льдом под азотом, сразу добавляют 70% м-хлорбензойную кислоту (0,54 г, 2,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов и фильтруют. Фильтрат промывают последовательно 10% NaOH (3X), водой и соляным раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом, получая 0,42 г (90%) масла. Протонный и углеродный ЯМР и МС соответствуют данному продукту.

3,3-Дибутил-7-метил-5а-(4’-Фторофенил)-4а-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробнзотиепин-1,1-диоксид:

Смесь 0,37 г (0,85 ммоль) вышеупомянутого продукта в 30 мл безводного ТГФ перемешивают при 0°С. Затем добавляют т-бутоксид калия (102 мг, 0,85 ммоль). Спустя 3 часа ТСХ показывает, что присутствует продукт и остается некоторое количество исходного вещества. Неочищенную реакционную смесь подкисляют 10% НСl и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают последовательно водой и соляным раствором, сушат MgSO₄ и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ (10% EtOAc-гексан). Первая фракция представляет 0,1 г исходного вещества в виде масла и вторая фракция представляет белое твердое вещество, 0,27 г (75%). Протонный ЯМР и углеродный ЯМР соответствуют требуемому продукту. Масс-спектр (CI) также подтверждает данный продукт, м/э 433 (М⁺ 1).

Пример 1398

Стадия 1

В инертной атмосфере отвешивают 68,3 г пентахлорида фосфора (0,328 моль Aldrich 15777-5) в 2-горлую 500 мл круглодонную колбу. Колбу снабжают устройством для ввода n₂ и герметизирующей пробкой (suba seal). Удаляют из инертной атмосферы и начинают продувку N₂. Добавляют 50 мл безводного хлорбензола (Aldrich 28451-3) в РСl₅ с помощью шприца и начинают перемешивание с помощью магнитной мешалки.

Взвешивают 60 г 2-хлоро-5-нитробензойной кислоты (0,298 моль Aldrich 12511-3). Медленно добавляют в раствор хлорбензола при продувании N₂. Перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 часов, помещают на масляную баню и нагревают при 50°С в течение 1 часа. Удаляют хлорбензол при высоком вакууме. Промывают остаток безводньм гексаном. Вес сухого хлорангидрида кислоты = 61,95 г. Хранят в инертной и сухой атмосфере.

В инертной атмосфере растворяют указанный хлорангидрид кислоты в 105 мл безводного анизола (0,97 моль, Aldrich 29629-5). Раствор помещают в 2-горлую 500 мл круглодонную колбу.

Взвешивают 45,1 г хлорида алюминия (0,34 моль, Aldrich 29471-3) и помещают в воронку для введения твердого вещества. Реакционную колбу снабжают капельной воронкой и приспособлением для ввода N₂. Удаляют из инертной атмосферы. Реакционный раствор охлаждают с помощью бани со льдом и начинают продувку N₂. Медленно добавляют АlСl₃ в охлажденный раствор. После завершения добавления дают возможность нагреться до комнатной температуре. Перемешивают на протяжении ночи.

Реакционную смесь гасят, выливая в раствор 300 мл 1 N HCl и льда. Перемешивают в течение 15 минут. Дважды экстрагируют эфиром. Органические слои объединяют и дважды экстрагируют 2% NaOH, затем дважды деионизованной Н₂О. Сушат с помощью MgSO₄, фильтруют и сушат с помощью роторного испарения досуха. Удаляют анизол при высоком вакууме. Продукт кристаллизуют из 90% этанола и 10% этилацетата. Сушат в вакууме. Вес = 35,2 г. Выход 41%. Получают ЯМР- и масс-спектры (м/э=292).

Стадия 2

38,10 г (0,131 моль) бензофенона из стадии 1 растворяют в 250 мл безводного метиленхлорида. Помещают в 3-литровую колбу, снабженную вводом для N₂, капельной воронкой и притертой пробкой. Перемешивают с помощью магнитной мешалки. Раствор охлаждают с помощью бани со льдом.

Получают раствор 39,32 г трифторметансульфоновой кислоты (0,262 моль, Aldrich 15853-4) и 170 мл безводного метиленхлорида. Переносят в капельную воронку и по каплям добавляют в охлажденный раствор под N₂. Перемешивают 5 минут после завершения добавления.

Получают раствор из 22,85 г триэтилсилана (0,197 моль, Aldrich 23019-7) и 170 мл безводного метиленхлорида. Помещают в капельную воронку и добавляют по каплям в охлажденный раствор под N₂. Перемешивают 5 минут после завершения добавления.

Получают второй раствор из 39,32 г трифторметансульфоновой кислоты и 170 мл безводного метиленхлорида. Помещают в капельную воронку и добавляют по каплям в охлажденный раствор под N₂. Перемешивают 5 минут после окончания добавления.

Получают второй раствор из 22,85 г триэтилсилана (0,197 моль, Aldrich 23019-7) и 170 мл безводного метиленхлорида. Помещают в капельную воронку и добавляют по каплям в охлажденный раствор под N₂. После окончания всех добавлений, дают возможность медленно нагреться до комнатной температуры на протяжении ночи. Перемешивают в атмосфере N₂ на протяжении ночи.

Получают 1300 мл насыщенного раствора NaHCO₃ в 4-литровом химическом стакане. Охлаждают с помощью бани со льдом. При энергичном перемешивании медленно добавляют реакционную смесь. Смесь перемешивают при пониженной температуре в течение 30 мин. Выливают в делительную воронку и дают возможность разделиться. Удаляют органический слой и водный слой экстрагируют 2 раза метиленхлоридом. Органические слои сушат MgSO₄. Кристаллизуют из этанола. Сушат на вакуумной линии. Вес сухого вещества = 28,8 г. Структуру подтверждают при помощи ЯМР и масс-спектроскопии (м/э=278).

Стадия 3

10,12 г (0,036 моль) продукта 2 растворяют в 200 мл безводного ДМСО. Помещают в 500-мл круглодонную колбу с магнитной мешалкой. Колбу снабжают холодильником, входом для N₂ и притертой пробкой. Добавляют 1,84 г Li₂S (0,040 моль, (АВ, Aldrich 21324-1). Колбу помещают на масляную баню и нагревают при 75°С под N₂ на протяжении ночи, затем охлаждают до комнатной температуры.

Взвешивают 10,59 г дибутил мезилата (0,040 моль). Растворяют в безводном ДМСО и добавляют в реакционный раствор. Тщательно продувают N₂, нагревают на протяжении ночи при 80°С.

Охлаждают до комнатной температуры. Приготавливают 500 мл 5% уксусной кислоты в 2-литровом химическом стакане. При перемешивании медленно добавляют реакционную смесь. Перемешивают 30 мин. Экстрагируют эфиром 3 раза. Органические слои объединяют и экстрагируют водой и насыщенным NaCl. Органический слой сушат MgSO₄, фильтруют и сушат с помощью роторного испарения досуха. Масло сушат в вакууме. Чистый продукт получают с помощью колоночной хроматографии, используя 95% гексан - 5% этилацетат в качестве подвижной фазы. Вес сухого вещества = 7,8 г. Получают ЯМР и масс-спектры (м/э=444).

Стадия 4

9,33 г (0,021 моль) продукта 3 растворяют в 120 мл безводного метиленхлорида. Помещают в 250-мл круглодонную колбу с магнитной мешалкой. Колбу снабжают вводом для N₂ и притертой пробкой. Раствор охлаждают с помощью бани со льдом при продувке N₂. Медленно добавляют 11,54 г 3-хлорпербензойной кислоты (0,0435 моль, Fluka 25800, ~65%). После завершения добавления, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и осуществляют контроль за ходом реакции с помощью ТСХ. Реакция протекает быстро до сульфоксидного интермедиата, но занимает 8 часов для превращения в сульфон. Раствор охлаждают на протяжении ночи в морозильнике. Твердое вещество отфильтровывают из реакционной смеси, фильтрат экстрагируют 10% К₂СО₃. Водный слой дважды экстрагируют метиленхлоридом. Органические слои объединяют и сушат MgSO₄. Фильтруют и сушат с помощью роторного испарения досуха. Чистый продукт получают путем кристаллизации из этанола или выделения с помощью колоночной хроматографии. Получают ЯМР и масс-спектры (м/э=476).

Реакцию осуществляют в 300 мл миниректоре Парра из нержавеющей стали при перемешивании. На дно реактора помещают 9,68 г (0,0204 моль) продукта 4. Добавляют 160 мл этанола. В целях безопасности следующие два вещества добавляют в N₂ атмосфере в боксе для работы с вредньми веществами. В этом боксе добавляют 15,3 мл формальдегида (0,204 моль, Aldrich 25254-9, около 37 мас.%. в воде) и 1,45 г 10% Р/углерод (Aldrich 20569-9). Реактор герметизируют до удаления из бокса. Реактор продувают три раза Н₂. Нагревают до 55°С под Н₂. Реакцию осуществляют при изб. давлении Н₂ 9576 Па (200 psi), 55°C и скорости перемешивания 250 об/мин. Реакцию проводят в этих условиях на протяжении ночи.

Реактор охлаждают и выпускают Н₂. Продувают N₂. Контроль за реакцией осуществляют с помощью ТСХ. Реакционная смесь представляет смесь требуемого продукта и интермедиата. Реакционную смесь фильтруют через слой целита, тщательно промывая эфиром. Сушат с помощью роторного испарения и повторно растворяют в эфире. Экстрагируют водой. Органический слой сушат MgSO₄, фильтруют и сушат с помощью роторного испарения досуха. Сушат в вакууме.

Реактор снова загружают теми же количествами, герметизируют и проводят реакцию на протяжении ночи при тех же условиях. После второго пробега все вещество превращается в требуемый продукт. Охлаждают и сбрасывают давление H₂. Продувают N₂. Фильтруют через слой целита, промывая тщательно эфиром. Сушат с помощью роторного испарения досуха. Растворяют в эфире и экстрагируют водой. Органический слой сушат MgSO₄, фильтруют и сушат на роторном испарителе досуха. Сушат в вакууме. Получают ЯМР- и масс-спектры (м/э=474).

Стадия 6

8,97 г (0,0189 моль) продукта 5 растворяют в 135 мл безводного ТГФ. Помещают в 250 мл круглодонную колбу с магнитной мешалкой. Колбу оборудуют входом для N₂ и притертой пробкой. Раствор охлаждают с помощью бани лед/соль при продувке N₂. Медленно добавляют 2,55 г т-бутоксида калия (0,227 моль, Aldrich 15667-1). После окончания добавления продолжают перемешивание при -10°С, контролируя реакцию с помощью ТСХ. Сразу после завершения реакции, реакционную смесь гасят путем добавления 135 мл 10% НСl, перемешивая 10 мин. Экстрагируют три раза эфиром. Органический слой сушат MgSO₄, фильтруют и сушат на роторном испарителе досуха. Кристаллизуют из эфира. Получают ЯМР и масс-спектры (м/э=474).

Стадия 7

4,67 г (0,01 моль) продукта 6 растворяют в 100 мл безводного хлороформа. Помещают в 250 мл круглодонную колбу с магнитной мешалкой. Колбу снабжают устройством для входа N₂ и герметизирующей пробкой (suba seal). Раствор охлаждают с помощью бани лед/ацетон при продувке N₂. Медленно добавляют посредством шприца 2,84 мл трибромида бора (0,03 моль, Aldrich 20220-7). Перемешивают при пониженной температуре в течение 15 мин после добавления, затем дают возможность нагреться до комнатной температуры. Контроль за реакций осуществляют с помощью ТСХ. Реакция обычно завершается через 3 часа.

Раствор охлаждают с помощью бани со льдом. Реакционную смесь быстро гасят 100 мл 10% К₂СО₃ при перемешивании. Перемешивают 10 мин, затем переносят в делительную воронку и дают возможность разделиться. Удаляют водный слой. Органический слой экстрагируют один раз 10% НСl, один раз Н₂О, и один раз насыщенным раствором NaCl. Органический слой сушат MgSO₄, фильтруют и сушат на роторном испарителе досуха. Продукт кристаллизуют из эфира. Получают ЯМР и масс-спектры (м/э=460).

Стадия 8

Взвешивают 0,38 г NaH (9,57 ммоль, Aldrich 19923-0 60% дисперсия в минеральном масле) в 250 мл круглодонной колбе с магнитной мешалкой. Колбу снабжают входом для N₂ и притертой пробкой. NaH охлаждают с помощью бани со льдом и начинают продувку N₂.

4,0 г (8,7 ммоль) продукта 7 растворяют в 60 мл безводного ДМФ. Добавляют в охлажденный NaH. Перемешивают при пониженной температуре в течение 30 мин. Добавляют 1,33 г К₂СО₃ (9,57 ммоль Fisher P-208).

16,1 г 1,2-бис-(2-иодоэтокси)этана (43,5 ммоль, Aldrich 33343-3) растворяют в 60 мл безводного ДМФ. Добавляют в холодную реакционную смесь. Нагревают до комнатной температуры, затем нагревают до 40°С на протяжении ночи под N₂.

Проводят очистку путем разбавления эфиром и экстракции последовательно 5% NaOH, H₂O и насыщенным NaCl. Органический слой сушат MgSO₄, фильтруют и сушат. Чистый продукт получают с помощью колоночной хроматографии, используя 75% гексан и 25% этилацетат в качестве подвижной фазы. Получают ЯМР и масс-спектры (м/э=702).

Стадия 9

1,0 г (1,43 ммоль) продукта 8 растворяют в 10 мл безводного ацетонитрила. Помещают в Фишер-Портер реакционный сосуд, предназначенный для работы под давлением, с магнитной мешалкой. Добавляют 2,9 г триэтиламина (28,6 ммоль, Aldrich 23962-3), растворенный в 10 мл безводного ацетонитрила. Тщательно продувают N₂, затем систему герметизируют. Нагревают при 45°С. Контроль за реакцией осуществляют с помощью ТСХ. Реакция полностью завершается через 48 часов.

Очистку осуществляют путем удаления ацетонитрила под вакуумом. Повторно растворяют в безводном хлороформе и эфиром осаждают четвертичную соль аммония. Эту операцию повторяют несколько раз. Сушат, получая кристаллический продукт. Получают ЯМР- и масс-спектры (м/э=675).

Пример 1399

Стадия 1. Получение 1

В раствор 144 г КОН (2560 ммоль) в 1,1 л ДМСО добавляют 120 г 2-бромбензилового спирта (641 ммоль) медленно с помощью капельной воронки. Затем добавляют 182 г метилиодида (80 мл, 1282 ммоль) с помощью капельной воронки. Перемешивают при температуре окружающей среды в течение пятнадцати минут. Содержимое реакции выливают в 1,0 л воды и экстрагируют три раза этилацетатом. Органический слой сушат над MgSO₄ и концентрируют в вакууме. Очищают с помощью гель-хроматографии на силикагеле посредством 200 мл пробоотборника (plug), используя гексаны (100%) в качестве элюента, получают 103,2 г (80%) 1 в виде прозрачной бесцветной жидкости. ¹H ЯМР (CDCl₃) d 3,39 (с, 3H), 4,42 (с, 2Н), 7,18-7,27 (м, 2Н), 7,12 (д, J=7,45, 1Н), 7,50 (с, 1Н).

Стадия 2. Получение 2

В охлажденный (-78°°С) раствор 95 г (472 ммоль) 1 в 1,5 л ТГФ добавляют 240 мл 2,5 М н-бутил лития (576 ммоль). Смесь перемешивают в течение одного часа и затем туда добавляют 180 г иодида цинка (566 ммоль), растворенного в 500 мл ТГФ. Смесь перемешивают тридцать минут, дают возможность нагреться до 5°С, охлаждают до -10°С и туда добавляют 6 г Pd(PPh₃)₄ (5,2 ммоль) и 125 г 2,5-дифторбензоил хлорида (708 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 часов и затем охлаждают до 10°С, гасят водой, распределяют между этилацетатом и водой и органический слой промывают растворами 1 N HCl и 1 N NaOH. Органический слой сушат над MgSO₄ и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (Waters Prep-500), используя 5% этилацетат/гексаны в качестве элюента, дает 53,6 г (43%) 2 в виде оранжевого масла. ¹H ЯМР (СDСl₃) d 3,40 (с, 3H), 4,51 (с, 2Н), 7,12-7,26 (м, 3H), 7,47 (т, J=7,50,1Н), 7,57 (д. J=7,45, 1Н), 7,73 (д, J=7,45, 1Н), 7,80 (с, 1Н).

Стадия 3. Получение 3

Раствор 53 г (202,3 ммоль) 2 и 11,2 г Li₂S (242,8 ммоль) в 250 мл ДМФ нагревают до 100°С в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают (0°С) и добавляют 60,7 г X’ (циклический сульфат-соединение примера 1397) (242,8 ммоль) в 50 мл ДМФ. Перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 часов, затем конденсируют в вакууме. Добавляют 1 л воды в органический остаток и экстрагируют дважды диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляют (рН 1) и кипятят с обратным холодильником в течение 2 дней. Охлаждают до температуры окружающей среды и экстрагируют метиленхлоридом, органический слой сушат над MgSO₄ и конденсируют в вакууме. Очистка с помощью гель-хроматографии на силикагеле (Waters Prep-500), используя 10% этилацетат/гексаны в качестве элюента, дает 42,9 г (48%) 3 в виде желтого масла. ¹H ЯМР (СDСl₃) d 0,86 (т, J=7,25 Гц, 6Н), 1,10-1,26 (м, 12Н), 2,83 (с, 2Н), 3,32 (с, 2Н), 3,40 (с, 3H). 4,48 (с, 3H), 7,02 (дд, J=8,26 Гц и 2,82 Гц, 1Н), 7,16 (дт, J=8,19 Гц и 2,82 Гц, 1Н), 7,45 (т, J=7,65 Гц, 1H), 7,56-7,61 (м, 2Н), 7,69 (д, J=7,85 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н).

Стадия 4. Получение 4

В охлажденный (-40°С) раствор 42,9 г (96,2 ммоль) 3 в 200 мл метиленхлорида добавляют 21,6 г трифторметансульфоновой кислоты (12,8 мл, 144 ммоль) с последующим добавлением 22,4 г триэтилсилана (30,7 мл, 192,4 ммоль). Перемешивают при -20°С в течение двух часов, гасят водой и нагревают до температуры окружающей среды. Распределяют между метиленхлоридом и водой, органический слой сушат над MgSO₄ и конденсируют в вакууме. Очистка с помощью гель-хроматографии на силикагеле (Waters Prep-500), используя 10% этилацетат/гексаны в качестве элюента, дает 24,2 г (60%) 4 в виде масла. ¹H ЯМР (СDСl₃) d 0,89 (т, J-7,05 Гц, 6Н), 1,17-1,40 (м, 12Н), 1,46 (т, J=5,84 Гц, 1Н), 2,81 (с, 2Н), 3,38 (с, 3H), 3,43 (д, J=5,23 Гц, 2Н), 4,16 (с, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 6,80 (д, J=9,67 Гц, 1Н), 6,90 (т, J=8,46 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=7,45 Гц, 1Н), 7,15-7,21 (м, 2Н), 7,25-7,32 (м, 2Н), 7,42 (м, 1Н).

Стадия 5. Получение 5

В охлажденный (15-18°С) раствор 24,2 г (55,8 ммоль) 4 в 100 мл ДМСО добавляют 31,2 г комплекса триоксид серы и пиридина (195 ммоль). Перемешивают при температуре окружающей среды в течение тридцати минут. Выливают в холодную воду и экстрагируют три раза этилацетатом. Органику промывают 5% НСl (300 мл) и затем соляным раствором (300 мл), органику сушат над MgSO₄ и конденсируют в вакууме, получая 23,1 г (96%) 5 в виде светло-коричневого масла. ¹H ЯМР (СDСl₃) d 0,87 (т, J=7,05 Гц, 6Н), 1,01-1,32 (м, 8Н), 1,53-1,65 (м, 4Н), 2,98 (с, 2Н), 3,3(с, 3H), 4,15 (с, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 6,81 (лд, J=9,66 и 2,82 Гц, 1Н), 6,91 (т, J=8,62 Гц, 1Н), 7,07 (д, J=7,46 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,19 (д, J=7,65 Гц, 1Н), 7,26-7,32 (м, 1Н), 7,42 (дд, J=8,66 и 5,64 Гц, 1Н), 9,40 (с, 1Н).

Стадия 6. Получение 6

В охлажденный (0°С) раствор 23,1 г (53,6 ммоль) 5 в 200 мл метиленхлорида добавляют 28,6 г мета-хлорпероксибензойной кислоты (112,6 ммоль). Перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Гасят 100 мл 10% Na₂SO₃, распределяют между водой и метиленхлоридом. Органический слой сушат над MgSO₄ и конденсируют в вакууме, получая 24,5 г (98%) 6 в виде светло-желтого масла. ¹H ЯМР (СDСl₃) d 0,86-1,29 (м, 14Н), 1,58-1,63 (м, 2Н), 1,82-1,91 (м, 2Н), 3,13 (с, 2Н), 3,39 (с, 3H), 4,44 (с, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 6,93 (д, J=9,07 Гц, 1Н), 7,10-7,33 (м, 5Н), 8,05 (с, 1Н), 9,38 (с, 1Н).

Стадия 7. Получение 7

В раствор 24,5 г (52,9 ммоль) 6 в 20 мл ТГФ, содержащийся в реакционном сосуде из нержавеющей стали, добавляют 100 мл 2,0 М раствор диметиламина и 20 мл чистого диметиламина. Сосуд герметизируют и нагревают до 110°С в течение 16 часов. Реакционный сосуд охлаждают до температуры окружающей среды и содержимое концентрируют в вакууме. Очистка с помощью гель-хроматографии на силикагеле (Waters Prep-500), используя 15% этилацетат/гексаны, дает 21,8 г (84%) 7 в виде прозрачного бесцветного масла. ¹H ЯМР (СDСl₃) d 0,85 (т, J=7,25 Гц, 6Н), 0,93-1,29 (м, 8Н), 1,49-1,59 (м, 2Н), 1,70-1,80 (м, 2Н), 2,98 (с, 8Н), 3,37 (с, 3H), 4,41 (с, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 6,42 (с, 1Н), 6,58 (дд, J=9,0 и 2,61 Гц, 1H). 7,13 (д, J=7,45 Гц, 1Н), 7,21 (с, 1H), 7,28 (т, J=7,85 Гц, 1H), 7,82 (д, J=9,06 Гц, 1H), 9,36 (с, 1H).

Стадия 8. Получение 8

Раствор 21,8 г (44,8 ммоль) 7 в 600 мл ТГФ охлаждают до 0°С. Медленно, поддерживая температуру <5°С, добавляют 58,2 мл 1 М раствора т-бутоксида калия. Перемешивают в течение 30 минут, затем гасят 50 мл насыщенного хлорида аммония. Органический слой распределяют между этилацетатом и водой, сушат над MgSO₄ и концентрируют в вакууме. Очистка путем перекристаллизации из ~10% этилацетат/гексаны дает 15,1 г 8 в виде белого твердого вещества. Маточный раствор очищают с помощью гель-хроматографии на силикагеле (Waters Prep-500), используя 30% этилацетат/гексаны в качестве элюента, получая 3,0 г 8 в виде белого твердого вещества. МС (ББАLi⁺) м/э 494,6 HRMS (ЕI^-) рассчитано для М+Н 487,2756. Найдено 487,2746.

Стадия 9. Получение 9

Раствор 2,0 г (4,1 ммоль) 8 в 20 мл метиленхлорида охлаждают до -60°С. Добавляют 4,1 мл 1М раствора трибромида бора. Перемешивают при температуре окружающей среды в течение тридцати минут. Реакцию охлаждают до -10°С и гасят 50 мл воды. Органический слой распределяют между метиленхлоридом и водой, сушат над MgSO₄ и концентрируют в вакууме. Очистка путем перекристаллизации из 50% этилацетат/метиленхлорид дает 1,95 г (89%) 9 в виде белого твердого вещества. МС ББАН⁺ (FABH⁺ м/э 537. HRMS (FAB) рассчитано для М 536,1834. Найдено 536,1822.

Стадия 10. Получение 10

Раствор 1,09 г (2,0 ммоль) 9 и 4,9 г (62 ммоль) пиридина в 30 мл ацетонитрила перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Очистка путем перекристаллизации из метанол/диэтиловый эфир дает 1,19 г (96%) 10 в виде беловатого твердого вещества. МС (ББА⁺) м/э 535,5.

Пример 1398

Стадия 1. Получение 2

В раствор 6,0 г дибутил 4-фторбензол диальдегида Примера 1395 (14,3 ммоль) в 72 мл толуола и 54 мл этанола добавляют 4,7 г 3-нитробензолбороновой кислоты (28,6 ммоль), 0,8 г тетракис (трифенилфосфин) палладия(0) (0,7 ммоль) и 45 мл 2М раствора карбоната калия в воде. Эту гетерогенную смесь кипятят с обратным холодильником в течение трех часов, затем охлаждают до температуры окружающей среды и распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой сушат над MgSO₄ и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью гель-хроматографии на силикагеле (Waters Prep-2000), используя этилацетат/гексаны (25/75), дает 4,8 г (73%) названного соединения в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (СDСl₃) d 0,88 (т, J-7,45 Гц, 6Н), 0,99-1,38 (м, 8Н), 1,62-1,75 (м, 2Н), 1,85-2,00 (м, 2Н), 3,20 (с, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 6,93 (дд, 1=10,5 и 2,4 Гц, 1Н), 7,15 (дт, J=8,4 и 2,85 Гц, 1Н), 7,46-7,59 (м, 2Н), 8,05-8,16 (м, 3H), 9,40 (с, 1Н).

Стадия 3. Получение 3

Раствор 4,8 г (10,4 ммоль) 2 в 500 мл ТГФ охлаждают до 0°С на бане со льдом. Медленно добавляют 20 мл 1М раствора т-бутоксида калия, поддерживая температуру при <5°С. Перемешивание продолжают в течение 30 минут, затем реакцию гасят 100 мл насыщенного хлорида аммония. Смесь распределяют между этилацетатом и водой; органический слой промывают соляным раствором, затем сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью гель-хроматографии на силикагеле при помощи 100 мл пробоотборника, используя CH₂Cl₂ в качестве элюента, дает 4,3 г (90%) 3 в виде бледно-желтой пены. ¹H ЯМР (СDСl₃) d 0,93 (т, J=7,25 Гц, 6Н), 1,00-1,55 (м, 8Н), 1,59-1,74 (м, 3H), 2,15-2,95 (м, 1Н), 3,16 (q_AB, j_ab=5,0 Гц, Δv=33,2 Гц, 2Н), 4,17 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 5,67 (с, 1H), 6,34 (дд, J=9,6 и 3,0 Гц, 1Н), 7,08 (дт, J=8,5 и 2.9 Гц, 1Н), 7,64 (т, J=8,1 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=9,9 и 3,6 Гц, 1H), 8,23-8,30 (м, 1H), 8,44 (с, 1H). МС (ББАН⁺) м/э (относительная интенсивность) 464,5 (100), 446,6 (65). HRMS рассчитано для М+Н 464,1907. Найдено 464,1905.

Стадия 4. Получение 4

В охлажденный (0°С) раствор 4,3 г (9,3 ммоль) 3 в 30 мл ТГФ, содержащийся в реакционном сосуде из нержавеющей стали, добавляют 8,2 г диметиламина (182 ммоль). Сосуд герметизируют и нагревают до 110°С в течение 16 часов. Реакционный сосуд охлаждают до температуры окружающей среды и содержимое концентрируют в вакууме. Очистка с помощью гель-хроматографии на силикагеле (Waters Prep-2000), используя градиент этилацетат/гексаны (10-40% этилацетат), дает 4,0 г (88%) 4 в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (СDСl₃) d 0,80-0,95 (м, 6Н), 0,96-1,53 (м, 8Н), 1,60-1,69 (м, 3H), 2,11-2,28 (м, 1Н), 2,79 (с, 6Н), 3,09 (q_AB, J_AB=15,0 Гц, Δv=45,6 Гц, 2Н), 4,90 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 5,65 (с, 1Н), 5,75 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 6,52 (дд, J=9,6 и 2,7 Гц, 1Н), 7,59 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=7,80 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,20 (дц, J=8,4 и 1,2 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н). МС (ББАН⁺) м/э (относительная интенсивность) 489,6 (100), 471,5 (25). HRMS рассчитано для М+Н 489,2423. Найдено 489,2456.

Стадия 5. Получение 5

К суспензии 1,0 г (2,1 ммоль) 4 в 100 мл этанола в реакторе Парра из нержавеющей стали добавляют 1 г 10% палладия на углероде. Реакционный сосуд герметизируют, продувают дважды Н₂, затем загружают Н; (4788 Па) и нагревают до 45°С в течение шести часов. Реакционный сосуд охлаждают до температуры окружающей среды и содержимое фильтруют, чтобы удалить катализатор. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая 0,9 г (96%) 5. ¹H ЯМР (СDСl₃) d 0,80-0,98 (м, 6Н), 1,00-1,52 (м, 10Н), 1,52-1,69 (м, 1Н), 2,15-2,29 (м, 1Н), 2,83 (с, 6Н), 3,07 (q_AB, J_AB=15,1 Гц, DV=44,2 Гц, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 4,14 (с, 1Н), 5,43 (с, 1Н), 6,09 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,52 (дд, J=12,2 и 2,6 Гц, 1Н), 6,65 (дд, J=7,8 и 1,8 Гц, 1Н), 6, 83 (с, 1Н), 6,93 (д, J=7,50 Гц, 1Н), 7,19 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=8,9 Гц, 1Н). МС (ББАН⁺) м/э (относительная интенсивность) 459,7 (100). HRMS рассчитано для М+Н 459,2681. Найдено 459,2670.

Стадия 6. Получение 6

В раствор 914 мг (2,0 ммоль) 5 в 50 мл ТГФ добавляют 800 мг (4,0 ммоль) 5-бромовалероилхлорида. Затем добавляют 4 г (39,6 ммоль) ТЭА (TEA). Реакционную смесь перемешивают 10 минут, затем распределяют между этилацетатом и соляным раствором. Органический слой сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью гель-хроматографии на силикагеле посредством 70 мл MPLC колонки, используя градиент этилацетата (20-50%) в гексане в качестве элюента, дает 0,9 г (73%) 6 в виде бледно-желтого масла. ¹H ЯМР (СDСl₃) d 0,84-0,95 (м, 6Н), 1,02-1,53 (м, 10Н), 1,53-1,68 (м, 1H), 1,80-2.00 (м, 4Н), 2,12-2,26 (м, 4Н), 2,38 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 2,80 (с, 6Н), 3,07 (q_AB, J_AB=15,6 Гц, DV=40,4 Гц, 2Н), 3,43 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 4,10 (с, 1H), 5,51 (с, 1H), 5,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,51 (дд, J=9,3 и 2,7 Гц, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,32-7,41 (м, 2Н), 7,78 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,90 (д, J=9,0 Гц, 1H).

Стадия 7. Получение 7

В раствор 0,9 г (1,45 ммоль) 6 в 25 мл ацетонитрила добавляют 18 г (178 ммоль) ТЭА. Нагревают при 55°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью гель-хроматографии на силикагеле с обращенной фазой (Waters Delta Prep 3000), используя градиент ацетонитрил/вода, содержащий 0,05% ТФК (TFA) (20-65% ацетонитрил), дает 0,8 г (73%) 7 в виде белой пены. ¹H ЯМР (СDСl₃) d 0,80-0,96 (м, 6Н), 0,99-1,54 (м, 19Н), 1,59-1,84 (м, 3H), 2,09-2,24 (м, 1H), 2,45-2,58 (м, 2Н), 2,81 (с, 6Н), 3,09 (q_AB, J_AB=15,6 Гц, DV=18,5 Гц, 2Н), 3,13-3,31 (м, 8Н). 4,16 (с, 1H), 5,44 (с, 1H), 6,08 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,57 (дд, J=9,3 и 2,7 Гц, 1H), 7,24 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,34 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,88 (д, J=9,0 Гц, 1H), 9,22 (с, 1H). HRMS рассчит. 642,4304; найдено 642,4343.

Пример 1400

Стадия 1

12-литровую 4-горлую круглодонную колбу снабжают обратным холодильником (парциальным конденсатором горячего орошения), адаптером для газа - N₂, механической мешалкой и капельной воронкой. Систему продувают N₂. Добавляют суспензию гидрида натрия (126,0 г/4,988 моль) в толуоле (2,5 л) и смесь охлаждают до 6°С. Раствор 4-фторфенола (560,5 г/5,000 моль) в толуоле (2,5 л) добавляют при помощи капельной воронки на протяжении периода 2,5 ч. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения (100°С) в течение 1 ч. Раствор 3-метоксибензил хлорида (783,0 г/5,000 моль) в толуоле (750 мл) добавляют при помощи капельной воронки, поддерживая температуру кипения флегмы. После 15 ч кипячения смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в Н₂O (2,5 л). После 20 мин перемешивания слои разделяют и органический слой экстрагируют раствором гидроксида калия (720 г) в МеОН (2,5 л). МеОН слой добавляют в 20% водный гидроксид калия и смесь перемешивают в течение 30 мин. Смесь затем промывают 5 раз толуолом. Толуольные промывные воды экстрагируют 20% водн. КОН. Все 20% водн. КОН растворы объединяют и подкисляют концентрированной НСl. Кислый раствор экстрагируют три раза этиловым эфиром, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают Kugelrohr дистилляцией, получая прозрачное бесцветное масло (449,0 г/39% выход), т.к.: 120-130°С/50 мторр Hg. ¹H ЯМР и МС [(М+Н)⁺=223] подтверждают требуемую структуру.

Стадия 2

12-литровую 3-горлую круглодонную колбу снабжают механической мешалкой и адаптером для газа - N₂. Систему продувают N₂. Добавляют 4-фторо-2-(3-метоксибензил)-фенол (455,5 г/1,961 моль) и диметилформамид. Раствор охлаждают до 6°С и медленно добавляют гидрид натрия (55,5 г/2,197 моль). После нагревания до комнатной температуры, добавляют диметилтиокарбамоил хлорид (242,4 г/1,961 моль). Спустя 15 ч реакционную смесь выливают в H₂O (4,0 л) и экстрагируют два раза этиловым эфиром. Объединенные органические слои промывают Н₂O и насыщенным водным NaCl, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая продукт (605,3 г, 97% выход. ¹H ЯМР и МС [(М+Н)=320] подтверждают требуемую структуру).

Стадия 3

12-литровую круглодонную колбу снабжают адаптером для газа-N₂, механической мешалкой и обратным холодильником. Систему продувают N₂. Добавляют 4-фторо-2-(3-метоксибензил)-фенилдиметилтиокарбамат (605,3 г/1,895 моль) и фениловый эфир (2,0 кг). Смесь перемешивают в течение 64 ч при комнатной температуре и затем нагревают до температуры кипения флегмы в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры МеОН (2,0 л) и ТГФ (2,0 л) добавляют и раствор перемешивают в течение 15ч. Добавляют гидроксид калия (425,9 г/7,590 моль), и смесь нагревают до температуры кипения флегмы в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрируют с помощью роторного испарителя, растворяют в этиловом эфире (1,0 л) и экстрагируют Н₂O. Водные экстракты объединяют, подкисляют концентрированной НСl и экстрагируют этиловым эфиром. Эфирные экстракты сушат (MgSO₄), фильтруют, и концентрируют в вакууме, получая янтарное масло (463,0 г, 98% выход). ¹H ЯМР подтверждает требуемую структуру.

Стадия 4

5-литровую 3-горлую круглодонную колбу снабжают адаптером для газа-N₂, механической мешалкой. Систему продувают N₂. Добавляют 4-фторо-2-(3-метоксибензил)-тиофенол (100,0 г/403,2 ммоль) и 2-метоксиэтиловый эфир (1,0 л) и раствор охлаждают до 0°С. Медленно добавляют гидрид натрия (9,6 г/383,2 ммоль) и смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры, добавляют 2,2-дибутилпропилен сульфат (110,89 г/443,6 ммоль), и смесь перемешивают в течение 64 ч. Реакционную смесь концентрируют с помощью роторного испарителя и растворяют в Н₂O. Водный раствор промывают этиловым эфиром и добавляют концентрированную H₂SO₄. Водный раствор нагревают до температуры кипения флегмы в течение 30 мин, охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют этиловым эфиром. Эфирный раствор сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая янтарное масло (143,94 г/85% выход). ¹H ЯМР и МС [(М+H)⁺=419] подтверждают требуемую структуру.

Стадия 5

2-литровую 4-горлую круглодонную колбу снабжают адаптером для газа-N₂, механической мешалкой. Систему продувают N₂. Добавляют соответствующий спирт (143,94 г/343,8 ммоль) и CH₂Cl₂ (1,0 л) и охлаждают до 0°С. Добавляют хлорхромат пиридиния (140,53 г/651,6 ммоль). Спустя 6 ч добавляют CH₂Cl₂. Спустя 20 мин смесь фильтруют через силикагель, промывая СН₂Сl₂. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая темное желто-красное масло (110,6 г, 77% выход). ¹H ЯМР и МС [(М+Н)⁺=417] подтверждают требуемую структуру.

Стадия 6

2-литровую 4-горлую круглодонную колбу снабжают адаптером для газа-N₂, механической мешалкой. Систему продувают N₂. Добавляют соответствующий сульфид (110,6 г/265,5 ммоль) и CH₂Cl₂ (1,0 л). Раствор охлаждают до 0°С и порциями добавляют 3-хлоропербензойную кислоту (158,21 г/531,7 ммоль). Спустя 30 мин реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры. После 3,5 ч реакционную смесь охлаждают до -0°С и фильтруют через воронку с тонким стеклянным фильтром. Фильтрат промывают 10% водным К₂СО₃. Образуется эмульсия, которую экстрагируют этиловым эфиром. Органические слои объединяют, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая продукт (93,2 г, 78% выход). ¹H ЯМР подтверждает требуемую структуру.

Стадия 7

2-литровую 4-горлую круглодонную колбу снабжают адаптером для газа-N₂, механической мешалкой и воронкой для введения порошка. Систему продувают N₂. Добавляют соответствующий альдегид (93,2 г/208 ммоль) и ТГФ (1,0 л) и смесь охлаждают до 0°С. Добавляют трет-бутоксид калия (23,35 г/208,1 ммоль) с помощью капельной воронки. Спустя 1 ч добавляют 10% водн/HCl (1,0 л). После 1 ч смесь экстрагируют три раза этиловым эфиром, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают путем перекристаллизации из 80/20 гексан/этилацетат, получая белое твердое вещество (32,18 г). Маточный раствор концентрируют в вакууме и перекристаллизовывают из 95/5 толуол/этилацетат, получая белое твердое вещество (33,60 г/суммарный выход: 71%). ¹H ЯМР подтверждает требуемый продукт.

Стадия 8

Фишер-Портер колбу снабжают N₂ линией и магнитной мешалкой. Систему продувают N₂. Добавляют соответствующее фторсоединение (28,1 г/62,6 ммоль) и колбу герметизируют и охлаждают до -78°С. Диметиламин (17,1 г/379 ммоль) конденсируют, используя баню со смесью СO₂/ацетон и добавляют в реакционную колбу. Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и нагревают до 60°С. Спустя 20 ч реакционной смеси дают возможность охладиться и растворяют в этиловом эфире. Эфирный раствор промывают Н₂О, насыщенным водным NaCl, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая белое твердое вещество (28,5 г/96% выход). ¹H ЯМР ¹H подтверждает требуемую структуру.

Стадия 9

250-мл 3-горлую круглодонную колбу снабжают адаптером для газа-N₂ и магнитной мешалкой. Систему продувают N₂. Добавляют соответствующее метоксисоединение (6,62 г/14,0 ммоль) и СНСl₃ (150 мл). Реакционную смесь охлаждают до -78°С и добавляют трибромид бора (10,50 г/41,9 ммоль). Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры. Спустя 4 ч реакционную смесь охлаждают до 0°С и гасят 10% К₂СО₃ (100 мл). Спустя 10 мин слои разделяют и водный слой экстрагируют два раза этиловым эфиром. СНСl₃ и эфирные экстракты объединяют, промывают насыщенным водным NaCl, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая продукт (6,27 г/98% выход). ¹H ЯМР подтверждает требуемую структуру.

Стадия 10

В 250-мл одногорлую круглодонную колбу, снабженную мешалкой, помещают 2-диэтиламиноэтил хлорид гидрохлорид (MM (fw) 172,10 г/моль) Aldrich D8, 720-1 (2,4 ммоль, 4,12 г), 34 мл сухого эфира и 34 мл 1N КОН (водный). Перемешивают 15 минут и затем разделяют путем экстракции эфиром и сушат над безводным карбонатом калия.

В отдельную 2-горловую 250-мл круглодонную колбу с мешалкой добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 100 мг, 2,6 ммоль) и 34 мл ДМФ. Охлаждают до температуры льда. Затем добавляют фенольный продукт (предыдущая стадия) 1,1 г (2,4 миллимоля) в 5 мл ДМФ и эфирный раствор, полученный выше. Нагревают до 40°С в течение 3 дней. Продукт, который не содержал исходного вещества согласно ТСХ, разбавляют эфиром и экстрагируют 1 порцией 5% NaOH, а затем водой и затем соляным раствором. Эфирный слой сушат над безводным сульфатом магния и выделяют, удаляя эфир роторным испарением (1,3 г). Далее продукт можно очистить с помощью хроматографии (SiO₂, 99% этилацетат/1% NH₄OH при 5 мл/мин). Выход: 0,78 г (масс-спектр, и ¹H ЯМР).

Стадия 11

Продукт из стадии 10 (0,57 г, 1,02 миллимоля MM 558,83 г/моль) и 1,6 г иодоэтана (10,02 ммоль) помещают в 5 мл ацетонитрила в Фишер-Портер колбе и нагревают до 45°С в течение 3 дней. Раствор выпаривают досуха и вновь растворяют в 5 мл хлороформа. Затем в раствор хлороформа добавляют эфир и полученную смесь охлаждают. Требуемый продукт выделяют в виде осадка 0,7272 г. Масс-спектр М-1=587,9, ¹H ЯМР.

Пример 1401

Стадия 1

12-литровую 4-горлую круглодонную колбу снабжают обратным холодильником, адаптером для газа-N₂, механической мешалкой и капельной воронкой. Систему продувают N₂. Добавляют суспензию гидрида натрия (126,0 г/4,988 моль) в толуоле (2,5 л) и смесь охлаждают до 6°С. Раствор 4-фторфенола (560,5 г/5,000 моль) в толуоле (2,5 л) добавляют при помощи капельной воронки на протяжении периода 2,5 ч. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения (100°С) в течение 1 ч. Раствор 3-метоксибензил хлорида (783,0 г/5,000 моль) в толуоле (750 мл) добавляют при помощи капельной воронки, поддерживая температуру кипения флегмы. После 15 ч кипячения смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в Н₂О (2,5 л). После 20 мин перемешивания слои разделяются и органический слой экстрагируют раствором гидроксида калия (720 г) в МеОН (2,5 л). МеОН слой добавляют в 20% водный гидроксид калия, и смесь перемешивают в течение 30 мин. Смесь затем промывают 5 раз толуолом. Толуольные промывные воды экстрагируют 20% водн. КОН. Все 20% водн. КОН растворы объединяют и подкисляют концентрированной НСl. Кислый раствор экстрагируют три раза этиловым эфиром, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают Kugelrohr дистилляцией, получая прозрачное бесцветное масло (449,0 г/39% выход), т.к.: 120-130°С/50 мторр Hg. ¹H ЯМР и МС [(М+Н)⁺=233] подтверждают требуемую структуру.

Стадия 2

12-литровую 3-горлую круглодонную колбу снабжают механической мешалкой и адаптером для газа-N₂. Систему продувают N₂. Добавляют 4-фторо-2-(3-метоксибензил)фенол (455,5 г/1,961 моль) и диметилформамид. Раствор охлаждают до 6°С и медленно добавляют гидрид натрия (55,5 г/2,197 моль). После нагревания до комнатной температуры добавляют диметилтиокарбамоил хлорид (242,4 г/1,961 моль). После 15 ч реакционную смесь выливают в Н₂О (4,0 л) и экстрагируют два раза этиловым эфиром. Объединенные слои промывают H₂O и насыщенным водным NaCl, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая продукт (605,3 г, 97% выход). ¹H ЯМР и МС [(М+Н)⁺=320] подтверждают требуемую структуру.

Стадия 3

12-литровую круглодонную колбу снабжают адаптером для газа-N₂, механической мешалкой и обратным холодильником. Систему продувают N₂. Добавляют 4-фторо-2-(3-метоксибензил)-фенилдиметилтиокарбамат (605,3 г/1,895 моль) и фениловый эфир (2,0 кг) и раствор нагревают до температуры кипения флегмы в течение 2 ч. Смесь перемешивают в течение 64 ч при комнатной температуре и затем нагревают до температуры кипения флегмы в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры, добавляют МеОН (2,0 л) и ТГФ (2,0 л) и раствор перемешивают в течение 15 ч. Добавляют гидроксид калия (425,9 г/7,590 моль) и смесь нагревают до температуры кипения флегмы в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрируют роторным испарителем, растворяют в этиловом эфире (1,0 л) и экстрагируют Н₂О. Водные экстракты объединяют, подкисляют конц. НСl и экстрагируют этиловым эфиром. Эфирные экстракты сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая янтарное масло (463,0 г, 98% выход). ¹H ЯМР подтверждает требуемую структуру.

Стадия 4

5-литровую 3-горлую круглодонную колбу снабжают адаптером для газа-N₂, механической мешалкой. Систему продувают N₂. Добавляют 4-фторо-2-(3-метоксибензил)-тиофенол (100,0 г/403,2 ммоль) и 2-метоксиэтиловый эфир (1,0 л) и раствор охлаждают до 0°С. Медленно добавляют гидрид натрия (9,6 г/383,2 ммоль) и смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры, добавляют 2,2-дибутилпропилен сульфат (110,89 г/443,6 ммоль) и смесь перемешивают в течение 64 ч. Реакционную смесь концентрируют с помощью роторного испарителя и растворяют в Н₂О. Водный раствор промывают этиловым эфиром и добавляют концентрированную H₂SO₄. Водный раствор нагревают до температуры кипения флегмы в течение 30 мин, охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют этиловым эфиром. Эфирный раствор сушат (MgSO₄), фильтруют, и концентрируют в вакууме, получая янтарное масло (143,94 г/85% выход). ¹H ЯМР и МС [(M+H)⁺=419] подтверждают требуемую структуру.

Стадия 5

2-литровую 4-горлую круглодонную колбу снабжают адаптером для газа-N₂, механической мешалкой. Систему продувают N₂. Добавляют соответствующий спирт (143,94 г/343,8 ммоль) и CH₂Cl₂ (1,0 л) и охлаждают до 0°С. Добавляют хлорхромат пиридиния (140,53 г/651,6 ммоль). Спустя 6 ч добавляют СН₂Сl₂. Спустя 20 мин смесь фильтруют через силикагель, промывая CH₂Cl₂. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая темное желто-красное масло (110,6 г, 77% выход). ¹Н ЯМР и МС [(М+Н)⁺=417] подтверждают требуемую структуру.

Стадия 6

2-литровую 4-горлую круглодонную колбу снабжают адаптером для газа-N₂, механической мешалкой. Систему продувают N₂. Добавляют соответствующий сульфид (110,6 г/265,5 ммоль) и СН₂Сl₂ (1,0 л). Раствор охлаждают до 0°С и порциями добавляют 3-хлоропербензойную кислоту (158,21 г/531,7 ммоль). Спустя 30 мин реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры. Через 3,5 ч реакционную смесь охлаждают до 0°С и фильтруют через воронку с тонким стеклянным фильтром. Фильтрат промывают 10% водным К₂СО₃. Образуется эмульсия, которую экстрагируют этиловым эфиром. Органические слои объединяют, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая продукт (93,2 г, 78% выход). ¹Н ЯМР подтверждает требуемую структуру.

Стадия 7

2-литровую 4-горлую круглодонную колбу снабжают адаптером для газа-N₂, механической мешалкой и воронкой для введения порошка. Систему продувают N₂. Добавляют соответствующий альдегид (93,2 г/208 ммоль) и ТГФ (1,0 л) и смесь охлаждают до 0°С. Добавляют трет-бутоксид калия (23,35 г/208,1 ммоль) с помощью капельной воронки. Спустя 1 ч добавляют 10% водн./HCl (1,0 л). После 1 ч смесь экстрагируют три раза этиловым эфиром, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают путем перекристаллизации из 80/20 гексан/этилацетат, получая белое твердое вещество (32,18 г). Маточный раствор концентрируют в вакууме и перекристаллизовывают из 95/5 толуол/этилацетат, получая белое твердое вещество (33,60 г, суммарный выход: 71%). ¹H ЯМР подтверждает требуемую структуру.

Стадия 8

Фишер-Портер колбу снабжают N₂ линией и магнитной мешалкой. Систему продувают N₂. Добавляют соответствующее фторсоединение (28,1 г/62,6 ммоль) и колбу герметизируют и охлаждают до -78°С. Диметиламин (17,1 г/379 ммоль) конденсируют, используя баню со смесью СO₂/ацетон, и добавляют в реакционную колбу. Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и нагревают до 60°С. Спустя 20 ч реакционной смеси дают возможность охладиться и растворяют в этиловом эфире. Эфирный раствор промывают H₂O, насыщенным водным NaCl, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая белое твердое вещество (28,5 г/96% выход). ¹H ЯМР подтверждает требуемую структуру.

Стадия 9

250-мл 3-горлую круглодонную колбу снабжают адаптером для газа-N₂ и магнитной мешалкой. Систему продувают N₂. Добавляют соответствующее метоксисоединение (6,62 г/14,0 ммоль) и СНСl₃ (150 мл). Реакционную смесь охлаждают до -78°С и добавляют трибромид бора (10,50 г/41,9 ммоль). Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры. Спустя 4 ч реакционную смесь охлаждают до 0°С и гасят 10% К₂СО₃ (100 мл). Спустя 10 мин слои разделяют и водный слой экстрагируют два раза этиловым эфиром. СНСl₃ и эфирные экстракты объединяют, промывают насыщенным водным NaCl, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая продукт (6,27 г/98% выход). ¹H ЯМР подтверждает требуемую структуру.

Стадия 10

В 250-мл одногорлую круглодонную колбу с мешалкой помещают 2-диэтиламиноэтил хлорид гидрохлорид (ММ 172,10 г/моль) Aldrich D8, 720-1 (24,4 ммоль, 4,12 г), 34 мл сухого эфира и 34 мл 1 N КОН (водный). Перемешивают 15 минут и затем разделяют путем экстракции эфиром и сушат над безводным карбонатом калия.

В отдельную 2-горлую 250-мл круглодонную колбу с мешалкой добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 100 мг, 2,6 ммоль) и 34 мл ДМФ. Охлаждают до температуры льда. Затем добавляют фенольный продукт (предыдущая стадия) 1,1 г (2,4 миллимоля) в 5 мл ДМФ и эфирный раствор, полученный выше. Нагревают до 40°С в течение 3 дней. Продукт, который не содержал исходного вещества согласно ТСХ, разбавляют эфиром и экстрагируют 1 порцией 5% NaOH, а затем водой и затем соляным раствором. Эфирный слой сушат над безводным сульфатом магния и выделяют, удаляя эфир роторным испарением (1,3 г). Далее продукт можно очистить с помощью хроматографии (SiO₂, 99% этилацетат/1% NH₄OH при 5 мл/мин.). Выход: 0,78 г (масс-спектр, и ¹H ЯМР).

Стадия 11

Продукт из стадии 10 (0,57 г, 1,02 миллимоля MM 558,83 г/моль) и 1,6 г иодоэтана (10,02 ммоль) помещают в 5 мл ацетонитрила в Фишер-Портер колбе и нагревают до 45°С в течение 3 дней. Раствор выпаривают досуха и вновь растворяют в 5 мл хлороформа.

Затем в раствор хлороформа добавляют эфир и полученную смесь охлаждают. Требуемый продукт выделяют в виде осадка 0,7272 г. Масс-спектр М-1=587,9, ¹H ЯМР).

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

Полезность соединений настоящего изобретения показывается с помощью нижеследующих биологических испытаний. Эти испытания проводят in vitro и на животных моделях для того, чтобы показать полезность настоящего изобретения, используя, в основном, общепринятую процедуру.

In vitro испытание соединений, которые ингибируют IBAT-опосредованное поглощение [¹⁴С]-таурохолата (ТХ, ТС) в H14 клетках

Почечные клетки детеныша хомячка (ВНК), трансфицированные кДНК человеческого IBAT (H14 клетки), высевают по 60000 клеток/лунка в 96-луночный (закрываемые) Top-Count планшеты для тканевых культур для серии опытов в пределах 24 часового посева, 30000 клеток/лунка для серии опытов в пределах 48 часов и 10000 клеток/лунка для серии опытов в пределах 72 часов.

На день анализа клеточный монослой осторожно промывают один раз 100 мл буфера для анализа (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла с 4,5 г/л глюкозы + 0,2% (маc./об.) свободного от жирных кислот бычьего сывороточного альбумина- (СЖК)БСА, (FAF)(BSA). В каждую лунку добавляют 50 мл двукратного количества концентрата испытываемого соединения в буфере для анализа вместе с 50 мл 6 мМ [¹⁴С]-таурохолата в буфере для анализа (конечная концентрация 3 мМ [¹⁴С]-таурохолата). Планшеты с клеточной культурой инкубируют 2 часа при 37°С до осторожного промывания каждой лунки дважды 100 мл 4°С забуференным фосфатом по способу Дульбекко физиологическим раствором (ЗФР, PBS), содержащим 0,2% (маc./об.) (СЖК)БСА. Затем лунки осторожно промывают один раз 100 мл 4°С ЗФР без (СЖК)БСА. В каждую добавляют 200 мл сцинтилляционной жидкости, планшеты герметизируют нагреванием и встряхивают в течение 30 минут при комнатной температуре до измерения количества радиоактивности в каждой лунке на Packard Top-Count приборе.

Испытание соединений, которые ингибируют поглощение [¹⁴С]-Аланина in vitro

Испытание на поглощение аланина осуществляют способом, идентичным испытанию с таурохолатом, за исключением того, что меченый таурохолат заменяют на меченый аланин.

In vivo испытание соединений, которые ингибируют поглощение [¹⁴С]-таурохолата в желчи в подвздошной кишке крысы

(Смотри “Metabolism of 3a,7b-dihydroxy-7a-methyl-5b-cholanoic acid in hamsters” in Biochimica et Biophysica Acta 833 (1985) 196-202 by Une et al.)

Крыс-самцов линии Wistar (200-300 г) анастезируют инактином @100 мг/кг. Желчные дусты вводят через канюлю длиной 25 см из ПЭ10 трубки. Тонкую кишку обнажают и кладут на марлевую подушечку. Канюлю (1/8 дюйма с люэровским замком, сужающимся на конус для женских особей адаптер) вводят на 12 см от места соединения тонкой кишки и слепой кишки. Делают продольный разрез на 4 см от того же самого места соединения (используя 8 см длину подвздошной кишки). 20 мл теплого забуференного фосфатом по способу Дульбекко физиологического раствора, рН 6,5 (ЗФР) используют для промывания сегмента тонкой кишки. В дистальное отверстие вводят канюлю длиной 20 см из силиконовой трубки (0,02 дюйма В.Д. × 0,037 дюйма Н.Д.). Проксимальную канюлю подключают к перистальтическому насосу и кишку промывают в течение 20 мин теплым ЗФР при 0,25 мл/мин. Температуру сегмента кишки непрерывно контролируют. В начале эксперимента 2,0 мл контрольного образца ([¹⁴С]-Таурохолат @ 0,05 мКи/мл с 5 мМ холодньм таурохолатом) загружают в сегмент кишки с помощью 3-мл шприца и начинают отбор пробы желчи. Контрольный образец вводят со скоростью 0,25 мл/мин в течение 21 мин. Фракции желчных проб собирают через каждые 3 минуты в течение первых 27 минут процедуры. Спустя 21 минуту инфузии пробы петлю подвздошной кишки промывают 20 мл теплого ЗФР (используя 30-мл шприц) и затем петлю промывают в течение 21 мин теплым ЗФР при 0,25 мл/мин. Вторую перфузию начинают, как описано выше, но ее проводят с тестовым соединением, подлежащим введению, также (21 мин введения с последующей 21 мин промывкой) и отбирают пробы желчи каждую 3 минуту в течение 27 мин. При необходимости проводят третью перфузию, как указано выше, которая обычно содержит контрольный образец.

Измерение концентрации печеночного холестерина

(ПЕЧЕНОЧНЫЙ ХОЛ)

Печеночную ткань взвешивают и гомогенизируют в смеси хлороформ : метанол (2:1). После гомогенизации и центрифугирования супернатант отделяют и сушат под азотом. Остаток растворяют в изопропаноле и содержание холестерина измеряют ферментативно, используя комбинацию холестерин оксидазы и пероксидазы, как описано Allam, С.А., et al. (1974) Clin. Chem. 20, 470.

Измерение активности печеночной HMG СоА-редуктазы (HMG СОА)

Печеночные микросомы получают гомогенизацией печеночных образцов в фосфат/сахароза буфере с последующим разделением центрифугированием. Конечный осажденный материал вновь суспендируют в буфере и аликвоту анализируют на активность HMG СоА редуктазы путем инкубирования в течение 60 минут при 37°С в присутствии ¹⁴C-HMG CoA (Dupont-NEN). Реакцию останавливают путем добавления 6N НСl с последующим центрифугированием. Аликвоту супернатанта отделяют с помощью тонкослойной хроматографии и пятно, соответствующее ферменту-продукту, соскабливают с пластины, экстрагируют и определяют радиоактивность с помощью сцинтиллиционного счетчика. (Reference: Akerlund, J. and Bjorkhem, I. (1990) J. Lipid Res. 31,2159).

Определение сывороточного холестерина (СЫВ.ХОЛ. ЛВП-ХОЛ. ТГ и ЛОНП+ЛНП) [SER.CHOL, HDL-CHOL, TGI и VLDL+LDL)

Суммарный сывороточный холестерин (СЫВ.ХОЛ, SER.CHOL) измеряют ферментативно, используя коммерческий набор от Wako Fine Chemicals (Richmond, VA);

Cholesterol CII, Catalog №276-64909. Холестерин ЛВП (HDL) (ЛВП-ХОЛ, HDL-CHOL) анализируют, используя тот же набор после осаждения ЛОНП и ЛНП (VLDL и LDL) с помощью Sigma Chemical Co. HDL Cholesterol реагента. Catalog №352-3 (декстран сульфатный метод). Суммарные сывороточные триглицериды (в слепом опыте) (TGI) анализируют ферментативно с помощью Sigma Chemical Co. GPO-Trinder, Catalog №337-В. Концентрации ЛОНП и ЛНП (ЛОНП+ЛНП) (VLDL и LDL (VLDL+LDL)) холестерина рассчитывают как разницу между суммарным и ЛВП (HDL) холестерином.

Измерение активности печеночной холестерин 7-а-гидроксилазы (7a-Ohase)

Печеночные микросомы получают гомогенизацией печеночных образцов в фосфат/сахароза буфере с последующим разделением центрифугированием. Конечный осажденный материал вновь суспендируют в буфере и аликвоту анализируют на активность холестерин 7-а-гидроксилазы путем инкубирования в течение 5 минут при 37°С в присутствии NADPH. После экстракции в петролейный эфир органический растворитель испаряют и остаток растворяют в смеси ацетонитрил/метанол. Ферментативный продукт отделяют путем инъецирования аликвоты экстракта на колонку ВЭЖХ с С₁₈ обращенной фазой и количественного определения элюируемого вещества, используя УФ детектирование при 240 нм. (Reference: Horton, J.D., et al. (1994) J. din. Invest. 93 2084).

Измерение фекальной концентрации желчных кислот СФЖК. FBA)

Суммарный фекальный продукт от индивидуально размещенных хомячков собирают в течение 24 или 48 часов, сушат в потоке азота, превращают в порошок и взвешивают. Приблизительно 0,1 грамм взвешивают и экстрагируют в органическом растворителе (бутанол/вода). После разделения и сушки, остаток растворяют в метаноле и количество присутствующих желчных кислот измеряют ферментативно, используя реакцию Загидроксистероид стероид дегидрогеназы с желчными кислотами, которая понижает NAD. (Reference: Mashige, F., et al. (1981) Clin. Chem. 27, 1352).

Поглощение [³H]-таурохолата в везикулах мембраны щеточной каемки эпителиальной ткани у кроликов

Мембраны щеточной каемки эпителиальной ткани подвздошной кишки кроликов получают из замороженной подвздошной слизистой путем способа преципитации кальцием, описанным Malathi et al. (Reference: (1979) Biochimica Biophisica Acta, 554, 259). Способ измерения таурохолата, в основном, такой, как описан Kramer et al. (Reference: (1992) Biochimica Biophisica Acta, 1111, 93) за исключением того, что объем для анализа составляет 200 мкл вместо 100 мкл. Кратко, при комнатной температуре 190 мкл раствор, содержащий 2 мкМ [³H]-таурохолата (0,75 мкКи), 20 мМ трис, 100 мМ NaСl, 100 мМ маннит, рН 7,4, инкубируют в течение 5 с с 10 мкл везикул мембраны щеточной каемки эпителиальной ткани (60-120 мкг белка). Инкубацию инициируют путем добавления BBMV завихрением и реакцию останавливают путем добавления 5 мл охлажденного льдом буфера (20 мМ Hepes-tris, 150 мМ КСl) с последующей немедленной фильтрацией через найлоновый фильтр (поры 0,2 мкм) и дополнительной промывкой 5 мл буфера для прекращения реакции.

Апил-СоА: холестерин ацил трансфераза (АСАТ)

Микросомы печени хомячка и крысиные кишечные микросомы получают из ткани, как описано ранее (Reference: (1980) J. Biol. Chem. 255, 9098), и их используют в качестве источника фермента АСАТ. Анализ состоит из инкубации 2,0 мл, содержащих 24 мкМ Oleoyl-CoA (0,05 мкКи) в 50 мМ фосфат натрия, 2 мМ DTT рН 7,4 буфере, содержащем 0,25% БСА и 200 мкг микросомального белка. Анализ инициируют путем добавления Oleoyl-CoA. Реакция протекает в течение 5 мин при 37°С и ее обрывают путем добавления 8,0 мл смеси хлороформ/метанол (2:1) В экстракцию добавляют 125 мкг олеата холестерина в хлороформ/метанол, который действует как носитель, и органическую и водную фазы экстракции разделяют путем центрифугирования после обработки вихрением. Фазу хлороформа сушат досуха и затем наносят пятном на 60 ТСХ пластину с силикагелем и дают ему распространяться в смеси гексан/этиловый эфир (9:1). Количество образовавшегося сложного эфира холестерина определяют путем измерения количества радиоактивности, включенной в олеат холестериновое пятно на ТСХ пластине, с помощью Packard instainmager.

Данные для каждого из вышеупомянутых соединений в испытаниях, описанных выше, представлены в ТАБЛИЦАХ 5, 6, 7, и 8, которые следуют ниже:

Дополнительные испытания по поглощению таурохолата проводят с нижеследующими соединениями, перечисленньми в Таблице 9.

Примеры могут повторяться с аналогичным успехом путем замены generically характерных для определенного рода или конкретных описанных реагентов и/или рабочих условий этого изобретения на реагенты и условия, используемые в предшествующих примерах.

Несмотря на описанное таким образом изобретение, очевидно, что возможны его различные модификации. Такие вариации следует рассматривать как не выходящие за пределы существа и объема настоящего изобретения, и предполагается, что все такие модификации и эквиваленты, очевидные для специалиста в данной области, не выходят за рамки объема нижеследующей формулы.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается композиций, обладающих антилипидемическим действием, включающих ингибитор транспорта желчной кислоты в подвздошной кишке общей формулы I, и ингибитор HMG Со-А-редуктазы, а также способа комбинированной терапии. 3 с. и 12 з.п. ф-лы, 9 табл.

1. Композиция, обладающая антилипидемическим действием, включающая ингибитор транспорта желчной кислоты в подвздошной кишке и ингибитор HMG Со-А-редуктазы, в эффективном для антилипидемического действия количестве, в которой ингибитор транспорта желчной кислоты в подвздошной кишке выбирают из соединения формулы (I):

где

q равно целому числу от 1 до 4;

n равно целому числу от 0 до 2;

R¹ и R² независимо выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, галоалкила, алкиларила, арилалкила, алкокси, алкоксиалкила, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)арила, и циклоалкила,

где алкил, алкенил, алкинил, галоалкил, алкиларил, арилалкил, алкокси, алкоксиалкил, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)арил и циклоалкил, необязательно, замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹⁰R^wA^-, SR⁹, S⁺R⁹R¹⁰A^-, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A-, S(O)R⁹, SO₃R⁹, SO₂R⁹, CO₂R⁹, CN, галогена, оксо, и CONR⁹R¹⁰,

где алкил, алкенил, алкинил, алкиларил, алкокси, алкоксиалкил, (полиалкил)арил и циклоалкил, необязательно, имеют один или несколько углеродов, замененных на О, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^-, P⁺R⁹R¹⁰A^-, или фенилен,

где R⁹ и R¹⁰ и R^w независимо выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, ацила, гетероцикла, гетероарила, аммонийалкила, алкиламмонийалкила, и арилалкила; или

R¹ и R², взятые вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют С₃-С₁₀циклоалкилиден;

R³ и R⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, ацилокси, арила, гетероцикла, гетероарила, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, и SO₃R⁹, где R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше; или

R³ и R⁴ вместе образуют =O, =NOR¹¹, =S, =NNR¹¹R¹², =NR⁹, или =CR¹¹R¹²,

где R¹¹ и R¹² независимо выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, алкенилалкила, алкинилалкила, гетероцикла, гетероарила, карбоксиалкила, карбоалкоксиалкила, циклоалкила, цианоалкила, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂ R⁹, SO₃R⁹, CO₂R⁹, CN, галогена, оксо, и CONR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, при условии, что как R³, так и R⁴ не могут быть ОН, NH₂ и SH, или

R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота или углерода, к которому они прикреплены, образуют циклическое кольцо;

R⁵ и R⁶ независимо выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹ и SO₃R⁹,

где алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероцикл, гетероарил, кватернизованный гетероцикл и кватернизованный гетероарил может быть замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, полиэфира, арила, галоалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, арилалкила, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, галогена, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴ NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^-, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, где А^- представляет фармацевтически приемлемый анион и М представляет фармацевтически приемлемый катион,

указанный алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил, гетероцикл и гетероарил может быть дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, выбранными из группы, состоящей из OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, SO₃R⁷, CO₂R⁷, CN, оксо, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸A^-, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, арилалкила, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A^-, и P(O)(OR⁷)OR⁸, и

где указанный алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил, гетероцикл и гетероарил может необязательно иметь один или несколько углеродов, замененных на О, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁷A^-, P⁺R⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A^-, или фенилен, и R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, арила, арилалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, и кватернизованного гетероарилалкила,

где алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, гетероцикл, гетероарил, и полиалкил необязательно имеют один или несколько углеродов, замененных на О, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^-, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A^-, P(O)R⁹, фенилен, углевод, аминокислоту, пептид, или полипептид, и

R¹³, R¹⁴, и R¹⁵ необязательно замещены одним или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из сульфоалкила, гетероцикла, гетероарила, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N+R⁹R¹¹R¹²A^-, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, оксо, CO₂R⁹, CN, галогена, CONR⁹R¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-, S⁺R⁹R¹⁰A^-, и С(O)ОМ,

где R¹⁶ и R¹⁷ независимо выбирают из заместителей, представляющих R⁹ и М; или

R¹⁴ и R¹⁵ вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют циклическое кольцо;

R⁷ и R⁸ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила; и один или несколько R^x независимо выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, ацилокси, арила, арилалкила, галогена, галоалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, полиэфира, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, SOR¹³, S(O₂)R¹³, SO₃R¹³, S⁺R¹³R¹⁴A^-, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴, C(O)R¹³, C(O)OM, COR¹³ OR¹⁸, S(O)_nNR¹⁸, NR¹³R¹⁸, NR¹⁸OR¹⁴, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, P⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, аминокислоты, пептида, полипептида, и углевода,

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, полиалкил, гетероцикл, гетероарил, ацилокси, арилалкил, галоалкил, полиэфир, кватернизованный гетероцикл, и кватернизованный гетероарил может быть дополнительно замещен OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, SR⁹, S(O)R⁹, S(O₂)R⁹, SO₃R⁹, оксо, CO₂R⁹, CN, галогеном, CONR⁹R¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, S⁺R⁹R¹⁰A- или С(O)ОМ, и

где R¹⁸ выбирают из группы, состоящей из ацила, арилалкоксикарбонила, арилалкила, гетероцикла, гетероарила, алкила, кватернизованного гетероцикла, и кватернизованного гетероарила,

где ацил, арилалкоксикарбонил, арилалкил, гетероцил, гетероарил, алкил, кватернизованный гетероцикл, и кватернизованный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, SR⁹, S(O)R⁹, S(O₂)R⁹, SO₃R⁹, оксо, CO₂R⁹, CN, галогена, CONR⁹R¹⁰, SO₂R⁹, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, и С(O)ОМ,

где в R^x, один или несколько углеродов необязательно заменены на О, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A^-, S, SO, SO₂, S⁺R¹³A^-, PR¹³, P(O)R¹³, P+R¹³R¹⁴A^-, фенилен, аминокислоту, пептид, полипептид, углевод, полиэфир, или полиалкил,

где в указанном полиалкиле, фенилене, аминокислоте, пептиде, полипептиде, и углеводе, один или несколько углеродов необязательно заменены на О, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^-, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A^-, или P(O)R⁹;

где кватернизованный гетероцикл и кватернизованный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, полиэфира, арила, галоалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, арилалкила, галогена, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^-, и N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-,

при условии, что как R⁵, так и R⁶ не могут быть водородом, ОН, или SH, и когда R⁵ представляет ОН, то R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ не могут быть все водородом;

при условии, что когда R⁵ или R⁶ представляют фенил, только один из R¹ или R² представляет Н;

при условии, что когда q=1 и R^x представляет стирил, анилидо, или анилинокарбонил, только один из R⁵ или R⁶ является алкилом; или фармацевтически приемлемую соль, сольват, или пролекарство его.

где

q равно целому числу от 1 до 4;

n равно целому числу от 0 до 2;

R¹ и R² независимо выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, галоалкила, алкиларила, арилалкила, алкокси, алкоксиалкила, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)арила, и циклоалкила,

где алкил, алкенил, алкинил, галоалкил, алкиларил, арилалкил, алкокси, алкоксиалкил, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)арил, и циклоалкил, необязательно, замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из OR⁹, NR⁹R¹⁰,

N⁺R⁹R¹⁰R^wA^-, SR⁹, S⁺R⁹R¹⁰A^-, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, CO₂R⁹, CN, галогена, оксо, и CONR⁹R¹⁰,

где алкил, алкенил, алкинил, алкиларил, алкокси, алкоксиалкил, (полиалкил)арил, и циклоалкил необязательно имеют один или несколько углеродов, замененных на О, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^-, S, SO, SO², S⁺R⁹R¹⁰A^-, P⁺R⁹R¹⁰A^-, или фенилен,

где R⁹ и R¹⁰, и R^w независимо выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, ацила, гетероцикла, гетероарила, аммонийалкила, алкиламмонийалкила, и арилалкила; или

R¹ и R², взятые вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют С₃-С₁₀циклоалкилиден;

R³ и R⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, ацилокси, арила, гетероцикла, гетероарила, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, и SO₃R⁹, где R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше; или

R³ и R⁴ вместе образуют =O, =NOR¹¹, =S, =NNR¹¹R¹², =NR⁹, или =CR¹¹R¹²,

где R¹¹ и R¹² независимо выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, алкенилалкила, алкинилалкила, гетероцикла, гетероарила, карбоксиалкила, карбоалкоксиалкила, циклоалкила, цианоалкила, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₂R⁹, CO₂R⁹, CN, галогена, оксо, и CONR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, при условии, что как R³, так и R⁴ не могут быть ОН, NH₂ и SH, или

R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота или углерода, к которому они прикреплены, образуют циклическое кольцо;

R⁵ и R⁶ независимо выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, и SO₃R₉,

где алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероцикл, гетероарил, кватернизованный гетероцикл, и кватернизованный гетероарил может быть замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, полиэфира, арила, галоалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, арилалкила, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, галогена, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, Р⁺R¹³R¹⁵А^-, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^-, и N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, где А^- представляет фармацевтически приемлемый анион и М представляет фармацевтически приемлемый катион,

указанный алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил, гетероцикл и гетероарил может быть дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, выбранными из группы, состоящей из OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, SO₃R⁷, CO₂R⁷, CN, оксо, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A^-, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, арилалкила, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A^-, и P(O)(OR⁷)OR⁸, и

где указанный алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил, гетероцикл и гетероарил может необязательно иметь один или несколько углеродов, замененных на О, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁷A^-, Р⁺R⁷, P(O)R⁷, Р⁺R⁷R⁸А^-, или фенилен, и R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, арила, арилалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, и кватернизованного гетероарилалкила,

где алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, гетероцикл, гетероарил, и полиалкил необязательно имеют один или несколько углеродов, замененных на О, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^-, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A^-, P(O)R⁹, фенилен, углевод, аминокислоту, пептид, или полипептид, и

R¹³, R¹⁴, и R¹⁵ необязательно замещены одним или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из сульфоалкила, гетероцикла, гетероарила, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, оксо, CO₂R⁹, CN, галогена, CONR⁹R¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-, S⁺R⁹R¹⁰A^-, и С(O)ОМ,

где R¹⁶ и R¹⁷ независимо выбирают из заместителей, представляющих R⁹ и М; или

R¹⁴ и R¹⁵ вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют циклическое кольцо;

R⁷ и R⁸ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила, и один или несколько R^x независимо выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, ацилокси, арила, арилалкила, галогена, галоалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, полиэфира, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, SOR¹³, S(O)R¹³, SO₃R¹³, S⁺R¹³R¹⁴A^-, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴ C(O)R¹³, C(O)OM, COR¹³, OR¹⁸, S(O)_nNR¹⁸, NR¹³R¹⁸, NR¹⁸OR¹⁴, N⁺R⁹R¹¹R¹²А^-, и Р⁺R⁹R¹¹R¹²А^-, аминокислоты, пептида, полипептида, и углевода,

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, полиалкил, гетероцикл, гетероарил, ацилокси, арилалкил, галоалкил, полиэфир, кватернизованный гетероцикл, и кватернизованный гетероарил может быть дополнительно замещен OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹²A^-, SR⁹, S(O)R⁹, S(O₂)R⁹, SO₃R⁹, оксо, CO₂R⁹, CN, галогеном, CONR⁹R¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, S⁺R⁹R¹⁰A^-, или С(O)ОМ, и

где R¹⁸ выбирают из группы, состоящей из ацила, арилалкоксикарбонила, арилалкила, гетероцикла, гетероарила, алкила, кватернизованного гетероцикла, и кватернизованного гетероарила,

где ацил, арилалкоксикарбонил, арилалкил, гетероцил, гетероарил, алкил, кватернизованный гетероцикл, и кватернизованный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, оксо, CO₂R⁹, CN, галогена, CONR⁹R¹⁰, SO₃R⁹, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, и С(O)ОМ,

где в R^x, один или несколько углеродов необязательно заменены на О, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A^-, S, SO, SO₂, S⁺R¹³A^-, PR¹³, P(O)R¹³, Р⁺R¹³R¹⁴А^-, фенилен, аминокислоту, пептид, полипептид, углевод, полиэфир, или полиалкил,

где в указанном полиалкиле, фенилене, аминокислоте, пептиде, полипептиде, и углеводе, один или несколько углеродов необязательно заменены на О, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^-, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A^-, или P(O)R⁹;

где кватернизованный гетероцикл и кватернизованный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, полиэфира, арила, галоалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, арилалкила, галогена, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^-, и N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-,

при условии, что как R⁵, так и R⁶ не могут быть водородом, ОН, или SH, и когда R⁵ представляет ОН, то R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ не могут быть все водородом;

при условии, что когда R⁵ или R⁶ представляют фенил, только один из R¹ или R² представляет Н;

при условии, что когда q=1 и R^x представляет стирил, анилидо, или анилинокарбонил, только один из R⁵ или R⁶ является алкилом; или фармацевтически приемлемую соль, сольват, или пролекарство его.

где указанный арил, гетероцикл, гетероарил, кватернизованный гетероцикл, и кватернизованный гетероарил может быть замещен одним или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, полиэфира, арила, галоалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, арилалкила, галогена, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^-, и N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-,

где указанный алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил, гетероцикл и гетероарил могут необязательно иметь один или несколько углеродов, замененных на О, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁷A^-, PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A^-, или фенилен,

где указанный алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил, гетероцикл и гетероарил может быть дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, выбранными из группы, состоящей из OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, SO₃R⁷, CO₂R⁷, CN, оксо, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A^-, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, арилалкила, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A^-, и P(O)(OR⁷)OR⁸.

-Аr-(R^y)_t

где:

t равен целому числу от 0 до 5;

Аr выбирают из группы, состоящей из фенила, тиофенила, пиридила, пиперазинила, пиперонила, пирролила, нафтила, фуранила, антраценила, хинолинила, изохинолинила, хиноксалинила, имидазолила, пиразолила, оксазолила, изоксазолила, пиримидинила, тиазолила, триазолила, изотиазолила, индолила, бензоимидазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, и бензоизотиазолила; и

один или несколько R^y независимо выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, OR⁹, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, и SO₃R⁹,

где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероцикл, и гетероарил могут быть замещены одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, полиэфира, арила, галоалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, арилалкила, галогена, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^-, и N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-,

где указанный алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил, гетероцикл, и гетероарил могут быть дополнительно замещены одной или несколькими группами-заместителями, выбранными из группы, состоящей из OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, SO₃R⁷, CO₂R⁷, CN, оксо, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A^-, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, арилалкила, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A^-, и P(O)(OR⁷)OR⁸, и

где указанный алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил, гетероцикл, и гетероарил может необязательно иметь один или несколько углеродов, замененных на О, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁷A^-, PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A^-, или фенилен.

где

q равно целому числу от 1 до 4;

n равно целому числу от 0 до 2;

R¹ и R⁷ независимо выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, галоалкила, алкиларила, арилалкила, алкокси, алкоксиалкила, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)арила, и циклоалкила,

где алкил, алкенил, алкинил, галоалкил, алкиларил, арилалкил, алкокси, алкоксиалкил, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)арил, и циклоалкил, необязательно, замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹⁰R^WA^-, SR⁹, S⁺R⁹R¹⁰A^-, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, CO₂R⁹, CN, галогена, оксо, и CONR⁹R¹⁰,

где алкил, алкенил, алкинил, алкиларил, алкокси, алкоксиалкил, (полиалкил)арил, и циклоалкил, необязательно имеют один или несколько углеродов, замененных на О, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^-, P⁺R⁹R¹⁰A^-, или фенилен,

где R⁹ и R¹⁰ и R^w независимо выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, ацила, гетероцикла, гетероарила, аммонийалкила, алкиламмонийалкила, и арилалкила; или

R¹ и R², взятые вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют С₃-С₁₀циклоалкилиден;

R³ и R⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, ацилокси, арила, гетероцикла, гетероарила, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, и SO₃R⁹, где R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше; или

R³ и R⁴ вместе образуют =O, =NOR¹¹, =S, =NNR¹¹R¹², =NR⁹, или =CR¹¹R¹²,

где R¹¹ и R¹² независимо выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, алкенилалкила, алкинилалкила, гетероцикла, гетероарила, карбоксиалкила, карбоалкоксиалкила, циклоалкила, цианоалкила, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, CO₂R⁹, CN, галогена, оксо, и CONR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, при условии, что как R³, так и R⁴ не могут быть ОН, NH₂ или SH, или

R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота или углерода, к которому они прикреплены, образуют циклическое кольцо;

R⁵ и R⁶ независимо выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, и SO₃R⁹,

где алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероцикл, гетероарил, кватернизованный гетероцикл, и кватернизованный гетероарил может быть замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, полиэфира, арила, галоалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, арилалкила, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, галогена, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^-, и N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, где А^- представляет фармацевтически приемлемый анион и М представляет фармацевтически приемлемый катион,

указанный алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил, гетероцикл и гетероарил может быть дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, выбранными из группы, состоящей из OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, SO₃R⁷, CO₂R⁷, CN, оксо, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A^-, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, арилалкила, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A^-, и P(O)(OR⁷)OR⁸, и

где указанный алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил, гетероцикл и гетероарил может необязательно иметь один или несколько углеродов, замененных на О, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁷A^-, P⁺R⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A^-, или фенилен, и R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, арила, арилалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, и кватернизованного гетероарилалкила,

где алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, гетероцикл, гетероарил, и полиалкил необязательно имеют один или несколько углеродов, замененных на О, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^-, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A^-, P(O)R⁹, фенилен, углевод, аминокислоту, пептид, или полипептид, и

R¹³, R¹⁴, и R¹⁵ необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из сульфоалкила, гетероцикла, гетероарила, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, оксо, CO₂R⁹, CN, галогена, CONR⁹R¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-, S⁺R⁹R¹⁰A^-, и С(O)ОМ,

где R¹⁶ и R¹⁵ независимо выбирают из заместителей, представляющих R⁹ и М; или

R¹⁴ и R¹⁶ вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют циклическое кольцо;

R⁷ и R⁸ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила; и один или несколько R^x независимо выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, ацилокси, арила, арилалкила, галогена, галоалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, полиэфира, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, S⁺R¹³R¹⁴A^-, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴, C(O)R¹³, C(O)OM, COR¹³, OR¹⁸, S(O)_nNR¹⁸, NR¹³R¹⁸, NR¹⁸OR¹⁴, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, P⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, аминокислоты, пептида, полипептида, и углевода,

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, полиалкил, гетероцикл, гетероарил, ацилокси, арилалкил, галоалкил, полиэфир, кватернизованный гетероцикл, и кватернизованный гетероарил может быть дополнительно замещен OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²А^-, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, оксо, CO₂R⁹, CN, галогеном, CONR⁹R¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, S⁺R⁹R¹⁰A^-, или С(O)ОМ, и

где R¹⁸ выбирают из группы, состоящей из ацила, арилалкоксикарбонила, арилалкила, гетероцикла, гетероарила, алкила, кватернизованного гетероцикла, и кватернизованного гетероарила,

где ацил, арилалкоксикарбонил, арилалкил, гетероцикл, гетероарил, алкил, кватернизованный гетероцикл, и кватернизованный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, оксо, CO₂R⁹, CN, галогена, CONR⁹R¹⁰, SO₃R⁹, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, и С(O)ОМ,

где в R^x один или несколько углеродов необязательно заменены на О, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A^-, S, SO, SO₂, S⁺R¹³A^-, PR¹³, P(O)R¹³, P⁺R¹³R¹⁴A^-, фенилен, аминокислоту, пептид, полипептид, углевод, полиэфир, или полиалкил,

где в указанном полиалкиле, фенилене, аминокислоте, пептиде, полипептиде, и углеводе, один или несколько углеродов необязательно заменены на О, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^-, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A^-, или P(O)R⁹;

где кватернизованный гетероцикл и кватернизованный гетероарил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, полиэфира, арила, галоалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, арилалкила, галогена, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^-, и N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-;

при условии, что как R⁵, так и R⁶ не могут быть водородом, ОН, или SH, и когда R⁵ представляет ОН, то R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ не могут быть все водородом;

при условии, что когда R⁵ или R⁶ представляют фенил, только один из R¹ или R² представляет Н;

при условии, что когда q=1 и R^x представляет стирил, анилидо, или анилинокарбонил, только один из R⁵ или R⁶ является алкилом; или фармацевтически приемлемую соль, сольват, или пролекарство его.

где указанный арил, гетероцикл, гетероарил, кватернизованный гетероцикл, и кватернизованный гетероарил может быть замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, полиэфира, арила, галоалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, арилалкила, галогена, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^-, и N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-,

где указанный алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил, гетероцикл, и гетероарил может необязательно иметь один или несколько углеродов, замененных на О, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁷A^-, PR⁷, POR⁷, P⁺R⁷R⁸A^-, или фенилен,

где указанный алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил, гетероцикл и гетероарил может быть дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, выбранными из группы, состоящей из OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, SO³R⁷, CO₂R⁷, CN, оксо, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A^-, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, арилалкила, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A^-, и P(O)(OR⁷)OR⁸.

-Ar-(R^y)_t, где t равен целому числу от 0 до 5;

Аr выбирают из группы, состоящей из фенила, тиофенила, пиридила, пиперазинила, пиперонила, пирролила, нафтила, фуранила, антраценила, хинолинила, изохинолинила, хиноксалинила, имидазолила, пиразолила, оксазолила, изоксазолила, пириминдинила, тиазолила, триазолила, изотиазолила, индолила, бензоимидазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, и бензоизотиазолила; и

один или несколько R^y независимо выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, OR⁹, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, и SO₃R⁹,

где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероцикл, и гетероарил могут быть замещены одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, полиэфира, арила, галоалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, арилалкила, галогена, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^-, и N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-,

где указанный алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил, гетероцикл, и гетероарил могут быть дополнительно замещены одной или несколькими группами-заместителями, выбранными из группы, состоящей из OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, SO₃R⁷, CO₂R⁷, CN, оксо, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A^-, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, арилалкила, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A^-, и P(O)(OR⁷)OR⁸, и

где указанный алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил, гетероцикл, и гетероарил может необязательно иметь один или несколько углеродов, замененных на О, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁷A^-, PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A^-, или фенилен.