ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

В настоящей заявке заявлен приоритет относительно предварительной заявки на патент США №62/639725, поданной 7 марта 2018 года и озаглавленной «ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ 4'-ГАЛОГЕНСОДЕРЖАЩИХ НУКЛЕОТИДОВ И НУКЛЕОЗИДОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ», полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

ЗАЯВЛЕНИЕ О ПОДТВЕРЖДЕНИИ ГОСУДАРСТВЕННОЙ ПОДДЕРЖКИ

Настоящее изобретение сделано при государственной поддержке по грантам №HDTRA1-13-C-0072 и HDTRA1-15-C-0075, присвоенным Управлением по сокращению военной угрозы, и по гранту №HHSN272201500008C, присвоенному Национальным институтом по изучению аллергических и инфекционных заболеваний. Государство имеет определенные права на данное изобретение.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к терапевтическим композициям галогенсодержащих нуклеотидов и нуклеозидов и к их применению. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к лечению или профилактике вирусных инфекций, например, тогавирусов, буньявирусов, аренавирусов, коронавирусов, флавивирусов, пикорнавирусов, восточного, западного и венесуэльского лошадиного энцефалита (ЕЕЕ, WEE и VEE, соответственно), лихорадки Чикунгунья (CHIK), вирусов Эбола, гриппа, RSV и инфекции вируса Зика.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Каузальными агентами восточного, западного и венесуэльского лошадиного энцефалита (ЕЕЕ, WEE и VEE, соответственно), а также лихорадки Чикунгунья (CHIK) являются трансмиссивные вирусы (семейство Togaviridae, род Alphavirus), которые могут передаваться людям через укусы москитов. Вирусы лошадиного энцефалита, согласно CDC, относятся к категории патогенов В, а вирус CHIK относится к категории С. Существует серьезная озабоченность по поводу использования вирулентных штаммов вируса VEE, доставляемых в виде аэрозоля, в качестве биологического оружия против боевиков. Исследования на животных показали, что заражение вирусом VEE при воздействии аэрозоля быстро приводит к массивному инфицированию головного мозга с высокой смертностью и заболеваемостью. См. Roy et al., Pathogenesis of aerosolized Eastern equine encephalitis virus infection in guinea pigs. Virol J, 2009, 6:170.

Существует потребность в новых соединениях и средствах лечения вирусных инфекций. Соединения и способы, предложенные в настоящем документе, направлены на удовлетворение указанной потребности.

Ссылки, цитируемые в данном документе, не являются признанием известного уровня техники.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к терапевтическим композициям галогенсодержащих, например, 4'-галогенсодержащих нуклеотидов и нуклеозидов и к их применению. Включены нуклеозиды, необязательно конъюгированные с оксидом фосфора, или их соли, пролекарства или соединения-конъюгаты, или их соли, содержащие сложный эфир аминокислоты, липид или сфинголипид, или производное, связанное через оксид фосфора с нуклеотидом или нуклеозидом. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к соединению, имеющему формулу А

или к его фармацевтически приемлемой соли, производному или пролекарству, как указано в данном документе.

В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение предусматривает производные соединений, представленных в данном документе, а именно те, которые содержат один или более одинаковых или различных заместителей.

В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение предусматривает фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и соединение, представленное в данном документе. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция представлена в форме таблетки, капсулы, пилюли или водного буфера, такого как солевой или фосфатный буфер.

В некоторых вариантах реализации описанные фармацевтические композиции могут содержать соединение, описанное в настоящем документе, и газ-вытеснитель. В некоторых вариантах реализации газ-вытеснитель представляет собой газ-вытеснитель для образования аэрозоля, такой как сжатый воздух, этанол, азот, диоксид углерода, оксид азота (I), гидрофторалканы (ГФА), 1,1,1,2-тетрафторэтан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан или их комбинации.

В некоторых вариантах реализации настоящее описание предусматривает контейнер под давлением или без давления, содержащий соединение или фармацевтическую композицию, описанные в данном документе. В некоторых вариантах реализации указанный контейнер представляет собой аэрозольную ручную помпу, ингалятор, ингалятор отмеренных доз, ингалятор сухого порошка, небулайзер, небулайзер с вибрирующей сеткой, струйный небулайзер или ультразвуковой небулайзер.

В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к способам улучшения биодоступности для лечения или предупреждения вирусной инфекции, включающим введение эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанных в настоящем документе, субъекту, нуждающемуся в этом.

В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к способам лечения или предупреждения вирусной инфекции, включающим введение эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанных в настоящем документе, субъекту, нуждающемуся в этом. В некоторых вариантах реализации вирусная инфекция представляет собой тогавирусы, буньявирусы, аренавирусы, коронавирусы, флавивирусы, пикорнавирусы, инфекцию вируса Зика, восточный, западный и венесуэльский лошадиный энцефалит (ЕЕЕ, WEE и VEE, соответственно), лихорадку Чикунгунья (CHIK), вирусы Эбола, грипп и RSV.

В некоторых вариантах реализации предложенное соединение или фармацевтическую композицию вводят перорально, внутривенно или через легкие, т.е. посредством пульмонального введения.

В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к применению соединения, описанного в данном документе, для получения лекарственного средства для лечения или предупреждения вирусной инфекции, такой как восточный, западный и венесуэльский лошадиный энцефалит (ЕЕЕ, WEE и VEE, соответственно), лихорадка Чикунгунья (CHIK), вирусы Эбола, грипп, RSV или инфекция вируса Зика.

В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к способам получения соединений, описанных в настоящем документе, посредством смешивания исходных материалов и реагентов, описанных в данном документе, в таких условиях, которые приводят к образованию указанных соединений.

Дополнительные преимущества частично представлены далее в следующем описании, и частично понятны из этого описания или могут быть изучены при практическом осуществлении аспектов, представленных ниже. Преимущества, описанные ниже, будут реализованы и достигнуты с помощью элементов и комбинаций, конкретно указанных в прилагаемой формуле изобретения. Следует понимать, что изложенное выше общее описание и следующее подробное описание являются лишь иллюстративными и пояснительными, и не являются ограничивающими.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг.1 представлена стабильность EIDD-02749 в метаноле.

На фиг.2 представлена стабильность EIDD-02749 в воде.

На фиг.3 представлена стабильность EIDD-02749 в 0,1 н. HCl.

На фиг.4 представлена стабильность EIDD-02749 в PBS при рН 7,4.

На фиг.5 представлена стабильность EIDD-02749 в буфере при рН 9.

На фиг.6 представлены концентрации трифосфата в клетках Huh-7, инкубированных с EIDD-02749 или пролекарством.

На фиг.7 представлены концентрации трифосфата в клетках Vero, инкубированных с EIDD-02749 или пролекарством.

На фиг.8 представлены ФК кривые в плазме мышей CD-1, которым вводили однократную дозу EIDD-02749 при 50, 150 и 500 мг/кг РО или 10 мг/кг IP.

На фиг.9 показано изменение массы тела мышей AG129, которым вводили дозы по 10, 30 и 100 мг/кг EIDD-02749 QD в течение 10 дней.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Прежде чем описать настоящее изобретение более подробно, следует понимать, что данное описание не ограничено конкретными описанными вариантами реализации и, следовательно, может, конечно, варьироваться. Также следует понимать, что терминология, используемая в данном документе, предназначена для описания лишь конкретных вариантов реализации и она не является ограничивающей, следовательно, данное изобретение ограничено лишь прилагаемой формулой изобретения.

Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно подразумевается специалистом в области техники, к которой относится данное изобретение. Несмотря на то, что при практическом осуществлении или испытании настоящего изобретения могут быть использованы также любые способы и материалы, такие же, как описаны в настоящем документе, или их эквиваленты, далее будут описаны предпочтительные способы и материалы.

Все публикации и патенты, цитируемые в данном документе, включены в него посредством ссылки, как если бы каждая отдельная публикация или патент были специально и в отдельности указаны, как включенные посредством ссылки, и включены в данный документ посредством ссылки для раскрытия и описания способов и/или материалов, в связи с которыми цитированы данные публикации. Цитирование любой публикации предназначено для ее описания до даты подачи, и его не следует толковать как признание того, что данное изобретение не имеет права предшествовать такой публикации в силу предшествующего изобретения. Кроме того, приведенные даты публикаций могут отличаться от фактических дат публикаций, для которых может потребоваться независимое подтверждение.

Специалистам в данной области техники, при прочтении данного описания, станет понятно, что каждый из независимых вариантов реализации описанных и проиллюстрированных в данном документе, имеет отдельные компоненты и признаки, которые можно без труда выделить или объединить с признаками любого из нескольких других вариантов реализации без отступления от объема и сущности данного изобретения. Любой из перечисленных способов может быть осуществлен в порядке перечисленных действий или в любом другом порядке, который является логически возможным.

В вариантах реализации настоящего изобретения использованы, если не указано иное, технологии из области медицины, органической химии, биохимии, молекулярной биологии, фармакологии и т.п., которые известны в данных областях техники. Такие технологии подробно описаны в литературе.

Настоящее изобретение относится к терапевтическим композициям 4'-галогенсодержащих нуклеотидов и нуклеозидов и к их применению. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к нуклеозидам, необязательно конъюгированным с оксидом фосфора, или их солям. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к соединениям-конъюгатам или их солям, содержащим сложный эфир аминокислоты, липид или сфинголипид, или производное, связанное через оксид фосфора с нуклеотидом или нуклеозидом. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение предусматривает фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, для применения для лечения инфекционных заболеваний, вирусных инфекций и рака.

В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к фосфороксидным пролекарствам 4'-галогенсодержащих нуклеозидов для лечения вирусных инфекций с положительно-смысловой и с отрицательно-смысловой нитью РНК посредством направленного воздействия на кодируемую вирусом РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRp). В настоящем изобретении также предложено общее применение липидов и сфинголипидов для доставки нуклеозидных аналогов для лечения инфекционных заболеваний и рака.

В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к соединениям-конъюгатам или их солям, содержащим сфинголипид или производное, связанное через оксид фосфора с нуклеотидом или нуклеозидом. В некоторых вариантах реализации оксид фосфора представляет собой фосфат, фосфонат, полифосфат или полифосфонат, причем указанный фосфат, фосфонат или фосфат в полифосфате или полифосфонате необязательно представляет собой фосфотиоат или фосфорамидат. В некоторых вариантах реализации липид или сфинголипид ковалентно связан с оксидом фосфора через аминогруппу или гидроксильную группу.

Указанный нуклеотид или нуклеозид содержит гетероцикл, содержащий два или более гетероатомов азота, причем замещенный гетероцикл необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными алкилами, галогенами или циклоалкилами.

В некоторых вариантах реализации сфинголипид представляет собой насыщенный или ненасыщенный 2-аминоалкил или 2-аминооктадекан, необязательно замещенный одним или более заместителями. В некоторых вариантах реализации сфинголипидное производное представляет собой насыщенный или ненасыщенный 2-аминооктадекан-3-ол, необязательно замещенный одним или более заместителями. В некоторых вариантах реализации сфинголипидное производное представляет собой насыщенный или ненасыщенный 2-аминооктадекан-3,5-диол, необязательно замещенный одним или более заместителями.

В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение предусматривает фармацевтические композиции, содержащие любые соединения, описанные в данном документе, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция представлена в форме пилюли, капсулы, таблетки или солевого буфера, содержащего сахарид. В некоторых вариантах реализации предложенная композиция может содержать второй активный агент, такой как агент для облегчения боли, противовоспалительный агент, нестероидный противовоспалительный агент, противовирусный агент, антибиотик или противораковый агент.

В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к способам лечения или предупреждения инфекции, включающим введение эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, субъекту, нуждающемуся в этом. Обычно у субъекта диагностирован или присутствует риск инфицирования вирусами, бактериями, грибками, простейшими или паразитами.

В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к способам лечения вирусной инфекции, включающим введение эффективного количества фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе, субъекту, нуждающемуся в этом. В некоторых вариантах реализации субъектом является млекопитающее, например, человек. В некоторых вариантах реализации у субъекта диагностирована хроническая вирусная инфекция. В некоторых вариантах реализации введение осуществляют в таких условиях, что вирусная инфекция уже не обнаруживается. В некоторых вариантах реализации у субъекта диагностирован РНК-вирус, ДНК-вирус или ретровирусы. В некоторых вариантах реализации у субъекта диагностирован вирус, который представляет собой вирус с двухцепочечной ДНК, вирус со смысловой одноцепочечной ДНК, вирус с двухцепочечной РНК, вирус со смысловой одноцепочечной РНК, вирус с антисмысловой одноцепочечной РНК, ретровирус со смысловой одноцепочечной РНК или ретровирус с двухцепочечной ДНК.

В некоторых вариантах реализации у субъекта диагностирован вирус гриппа А, включая подтипы H1N1, H3N2, H7N9 или H5N1, вирус гриппа В, вирус гриппа С, ротавирус А, ротавирус В, ротавирус С, ротавирус D, ротавирус Е, человеческий коронавирус, коронавирус SARS, коронавирус MERS, различные типы аденовируса человека (HAdV-1 - 55), папилломавирус человека (HPV) типов 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59, парвовирус В19, вирус контагиозного моллюска, вирус JC (JCV), вирус ВК, полиомавирус клеток Меркеля, вирус Коксаки А, вирус Коксаки В, норовирус, вирус краснухи, вирус лимфоцитарного хориоменингита (LCMV), Чикунгунья, вирус восточного лошадиного энцефалита (EEEV), вирус западного лошадиного энцефалита (WEEV), вирус венесуэльского лошадиного энцефалита (VEEV), вирус Россривер, вирус леса Барма, вирус кори, вирус паротита, респираторно-синцитиальный вирус, вирус чумы, вирус калифорнийского энцефалита, хантавирус, вирус бешенства, вирус Эбола, марбургский вирус, вирус простого герпеса-1 (HSV-1), вирус простого герпеса-2 (HSV-2), вирус ветряной оспы (VZV), вирус Эпштейна-Барра (EBV), цитомегаловирус (CMV), лимфотропный вирус герпеса, розеоловирус или герпесвирус, ассоциированный с саркомой Капоши, гепатит А, гепатит В, гепатит D, гепатит Е или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

В некоторых вариантах реализации у субъекта диагностирован вирус гриппа А, включая подтипы H1N1, H3N2, H7N9, H5N1 (низкопатогенный) и H5N1 (высокопатогенный), вирус гриппа В, вирус гриппа С, ротавирус А, ротавирус В, ротавирус С, ротавирус D, ротавирус Е, коронавирус SARS, MERS-CoV, различные типы аденовируса человека (HAdV-1 -55), папилломавирус человека (HPV) типов 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59, парвовирус В19, вирус контагиозного моллюска, вирус JC (JCV), вирус ВК, полиомавирус клеток Меркеля, вирус Коксаки А, вирус Коксаки В, норовирус, вирус краснухи, вирус лимфоцитарного хориоменингита (LCMV), вирус кори, вирус паротита, респираторно-синцитиальный вирус, вирусы парагриппа 1 и 3, вирус чумы, Чикунгунья, вирус восточного лошадиного энцефалита (EEEV), вирус венесуэльского лошадиного энцефалита (VEEV), вирус западного лошадиного энцефалита (WEEV), вирус калифорнийского энцефалита, вирус лихорадки долины Рифт (RVFV), вирус Хартленда, вирус Ла-Кросса, вирус Марпол, вирус острой лихорадки с тромбоцитопеническим синдромом, вирус Пичинде, хантавирус, вирус Такарибе, Джунин, вирус бешенства, вирус Эбола, марбургский вирус, аденовирус, вирус простого герпеса-1 (HSV-1), вирус простого герпеса-2 (HSV-2), вирус ветряной оспы (VZV), вирус Эпштейна-Барра (EBV), цитомегаловирус (CMV), лимфотропный вирус герпеса, розеоловирус или герпесвирус, ассоциированный с саркомой Капоши, гепатит А, гепатит В, гепатит D, гепатит Е или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к применению соединений, описанных в данном документе, для получения или производства лекарственного средства для лечения или предупреждения инфекционного заболевания, вирусной инфекции или рака.

В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к производным соединений, описанных в данном документе, или любой из формул.

В вариантах реализации настоящего изобретения использованы, если не указано иное, технологии из области медицины, органической химии, биохимии, молекулярной биологии, фармакологии и т.п., которые известны в данных областях техники. Такие технологии подробно описаны в литературе.

В некоторых вариантах реализации в способах, описанных в настоящем документе, вводят фармацевтический агент, который может быть в форме соли или пролекарства, что указано массой. Это относится к массе указанного соединения. В случае формы соли или пролекарства, масса представляет собой молярный эквивалент соответствующей соли или пролекарства.

Следует отметить, что в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают ссылку на множественное число, если из контекста очевидно не следует обратное. В настоящем описании и следующей формуле изобретения сделаны ссылки на многочисленные термины, которые следует понимать в соответствии со следующими значениями, если противоположный смысл не является очевидным.

Перед описанием различных вариантов реализации представлены следующие определения, и их следует использовать, если не указано иное.

В контексте данного документа, термин «дейтерий» или «D» относится к изотопному избытку D относительно Н (водорода), составляющему по меньшей мере 50%, по меньшей мере 75% или по меньшей мере 90%.

В контексте данного документа, термин «оксид фосфора» относится к любому множеству химических фрагментов, которые содержат связь фосфор-кислород (Р-O или Р=O). При их использовании в данном контексте в качестве линкерных групп, связанные молекулы могут быть связаны с атомами кислорода или непосредственно с атомами фосфора. Данный термин включает, но не ограничивается ими, фосфаты, в которых фосфор обычно связан с четырьмя атомами кислорода, и фосфонаты, в которых фосфор обычно связан с одним атомом углерода и тремя атомами кислорода. «Полифосфат» обычно относится к фосфатам, связанным друг с другом по меньшей мере одной связью фосфор-кислород-фосфор (Р-О-Р). «Полифосфонат» относится к полифосфату, который содержит по меньшей мере одну связь фосфор-углерод (С-Р-О-Р). Помимо наличия связи фосфор-кислород, оксиды фосфора могут содержать связь фосфортиол (P-S или P=S) и/или связь фосфор-амин (P-N), соответственно, они упомянуты как фосфотиоат или фосфорамидат. В оксидах фосфора атом кислорода может образовывать двойную или одинарную связь с фосфором или их комбинации, и атом кислорода может быть дополнительно связан с другими атомами, такими как углерод, или может существовать в форме аниона, который уравновешен катионом, например, металла или четвертичного амина.

«Субъект» относится к любому животному, предпочтительно к человеку-пациенту, сельскохозяйственному животному или домашнему питомцу.

В контексте данного документа, термины «предупреждать» и «предупреждение» включают предотвращение рецидива, распространения или возникновения. Это не значит, что настоящее изобретение ограничено полным предотвращением. В некоторых вариантах реализации происходит задержка возникновения или облегчение тяжести заболевания.

В контексте данного документа, термины «лечить» и «лечение» не ограничены тем случаем, в котором вылечен субъект (например, пациент) и устранено заболевание. Скорее, варианты реализации настоящего изобретения предусматривают также лечение, которое лишь облегчает симптомы и/или замедляет развитие заболевания.

В контексте данного документа, термин «в комбинации с», используемый для описания введения с дополнительными средствами лечения, означает, что данный агент может быть введен до, вместе или после дополнительного лечения, или в комбинации указанных приемов.

В контексте данного документа, «алкил» означает неразветвленные или разветвленные насыщенные углеводородные фрагменты, такие как те, которые содержат от 1 до 10 атомов углерода. «Высший алкил» относится к насыщенному углеводороду, содержащему 11 или более атомов углерода. «C₆-C₁₆» относится к алкилу, содержащему от 6 до 16 атомов углерода. Аналогично, «С₆-С₂₂» относится к алкилу, содержащему от 6 до 22 атомов углерода. Иллюстративные насыщенные неразветвленные алкилы включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-септил, н-октил, н-нонил и т.п.; а насыщенные разветвленные алкилы включают изопропил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, изопентил и т.п.

В контексте данного документа, термин «алкенил» относится к ненасыщенным неразветвленным или разветвленным углеводородным фрагментам, содержащим двойную связь. Если не указано иное, предусмотрены С₂-С₂₄ (например, C₂-C₂₂, С₂-С₂₀, C₂-C₁₈, C₂-C₁₆, C₂-C₁₄, C₂-C₁₂, С₂-С₁₀, C₂-C₈, C₂-C₆ или С₂-С₄) алкенильные группы. Алкенильные группы могут содержать более одной ненасыщенной связи. Примеры включают этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метилэтенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-1-бутенил, 2-метил-1-бутенил, 3-метил-1-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 3-метил-3-бутенил, 1,1-диметил-2-пропенил, 1,2-диметил-1-пропенил, 1,2-диметил-2-пропенил, 1-этил-1-пропенил, 1-этил-2-пропенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1-метил-1-пентенил, 2-метил-1-пентенил, 3-метил-1-пентенил, 4-метил-1-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 3-метил-2-пентенил, 4-метил-2-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 3-метил-3-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 3-метил-4-пентенил, 4-метил-4-пентенил, 1,1-диметил-2-бутенил, 1,1-диметил-3-бутенил, 1,2-диметил-1-бутенил, 1,2-диметил-2-бутенил, 1,2-диметил-3-бутенил, 1,3-диметил-1-бутенил, 1,3-диметил-2-бутенил, 1,3-диметил-3-бутенил, 2,2-диметил-3-бутенил, 2,3-диметил-1-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 2,3-диметил-3-бутенил, 3,3-диметил-1-бутенил, 3,3-диметил-2-бутенил, 1-этил-1-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 2-этил-2-бутенил, 2-этил-3-бутенил, 1,1,2-триметил-2-пропенил, 1-этил-1-метил-2-пропенил, 1-этил-2-метил-1-пропенил и 1-этил-2-метил-2-пропенил. Термин «винил» относится к группе, имеющей структуру -СН=СН₂; 1-пропенил относится к группе со структурой -СН=СН-СН₃; и 2-пропенил относится к группе со структурой -СН₂-СН=СН₂. Предусмотрено, что асимметричные структуры, такие как (Z¹Z²)C=C(Z³Z⁴), включают и Е, и Z изомеры. Это может предполагаться в структурных формулах данного контекста, в которых присутствует асимметричный алкен, или может быть указано в явном виде символом связи С=С.

В контексте данного документа, термин «алкинил» относится к неразветвленным или разветвленным углеводородным фрагментам, содержащим тройную связь. Если не указано иное, предусмотрены С₂-С₂₄ (например, С₂-С₂₄, С₂-С₂₀, C₂-C₁₈, C₂-C₁₆, C₂-C₁₄, C₂-C₁₂, С₂-С₁₀, C₂-C₈, C₂-C₆ или С₂-С₄) алкинильные группы. Алкинильные группы могут содержать более одной ненасыщенной связи. Примеры включают C₂-C₆-алкинил, такой как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил (или пропаргил), 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-2-пропинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 3-метил-1-бутинил, 1-метил-2-бутинил, 1-метил-3-бутинил, 2-метил-3-бутинил, 1,1-диметил-2-пропинил, 1-этил-2-пропинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил, 3-метил-1-пентинил, 4-метил-1-пентинил, 1-метил-2-пентинил, 4-метил-2-пентинил, 1-метил-3-пентинил, 2-метил-3-пентинил, 1-метил-4-пентинил, 2-метил-4-пентинил, 3-метил-4-пентинил, 1,1-диметил-2-бутинил, 1,1-диметил-3-бутинил, 1,2-диметил-3-бутинил, 2,2-диметил-3-бутинил, 3,3-диметил-1-бутинил, 1-этил-2-бутинил, 1-этил-3-бутинил, 2-этил-3-бутинил и 1-этил-1-метил-2-пропинил.

Неароматические моно- или полициклические алкилы упомянуты в данном контексте как «карбоциклы» или «карбоциклильные» группы. Иллюстративные насыщенные карбоциклы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.; а ненасыщенные карбоциклы включают циклопентенил и циклогексенил и т.п.

«Гетерокарбоциклы» или «гетерокарбоциклильные» группы представляют собой карбоциклы, которые содержат от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, которые могут быть насыщенными или ненасыщенными (но не ароматическими), моноциклическими или полициклическими, и при этом гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окислены, а гетероатом азота может быть необязательно кватернизован. Гетерокарбоциклы включают морфолинил, пирролидинонил, пирролидинил, пиперидинил, гидантоинил, валеролактамил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил, тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил и т.п.

Термин «арил» относится к ароматическим гомоциклическим (т.е. углеводородным) группам, содержащим моно-, би- или трициклические кольца, предпочтительно содержащим от 6 до 12 членов, таким как фенил, нафтил и бифенил. Фенил является предпочтительной арильной группой. Термин «замещенный арил» относится к арильным группам, замещенным одной или более группами, предпочтительно выбранными из алкила, замещенного алкила, алкенила (необязательно замещенного), арила (необязательно замещенного), гетероцикло (необязательно замещенного), галогена, гидрокси, алкокси (необязательно замещенного), арилокси (необязательно замещенного), алканоила (необязательно замещенного), ароила (необязательно замещенного), сложного алкилового эфира (необязательно замещенного), сложного арилового эфира (необязательно замещенного), циано, нитро, амино, замещенного амино, амидо, лактама, мочевины, уретана, сульфонила и т.п., причем необязательно одна или более пар заместителей вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 3-7-членное кольцо.

В контексте данного документа, термины «гетероарил» или «гетероароматический» относятся к ароматическому гетерокарбоциклу, содержащему от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и содержащему по меньшей мере 1 атом углерода, включая моно- и полициклические кольцевые системы. Полициклические кольцевые системы могут, но не необязательно должны содержать одно или более неароматических колец, при условии, что одно из колец является ароматическим. Иллюстративными гетероарилами являются фурил, бензофуранил, тиофенил, бензотиофенил, пирролил, индолил, изоиндолил, азаиндолил, пиридил, хинолинил, изохинолинил, оксазолил, изоксазолил, бензоксазолил, пиразолил, имидазолил, бензимидазолил, тиазолил, бензотиазолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, циннолинил, фталазинил и хиназолинил. Предусмотрено, что использование термина «гетероарил» включает N-алкилированные производные, такие как 1-метилимидазол-5-ильный заместитель.

В контексте данного документа, термины «гетероцикл» или «гетероциклил» относятся к моно- и полициклическим кольцевым системам, содержащим от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и содержащим по меньшей мере 1 атом углерода. Моно- и полициклические кольцевые системы могут быть ароматическими, неароматическими или смесями ароматических и неароматических колец. Гетероцикл включает гетерокарбоциклы, гетероарилы и т.п.

«Алкилтио» относится к алкильной группе, определение которой приведено выше, с указанным количеством атомов углерода, присоединенной через мостиковый атом серы. Примером алкилтио является метилтио (т.е. -S-СН₃).

«Алкокси» относится к алкильной группе, определение которой приведено выше, с указанным количеством атомов углерода, присоединенной через мостиковый атом кислорода. Примеры алкокси включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси и втор-пентокси. Предпочтительные алкокси-группы представляют собой метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси.

«Алкиламино» относится к алкильной группе, определение которой приведено выше, с указанным количеством атомов углерода, присоединенной через мостиковую аминогруппу. Примером алкиламино является метиламино (т.е. -NH-СН₃).

«Алканоил» относится к алкилу, определение которого приведено выше, с указанным количеством атомов углерода, присоединенному через карбонильный мостик (т.е. -(С=O)алкил).

«Алкилсульфонил» относится к алкилу, определение которого приведено выше, с указанным количеством атомов углерода, присоединенному через сульфонильный мостик (т.е. -S(=O)₂алкил), такому как мезил и т.п., и «арилсульфонил» относится к арилу, присоединенному через сульфонильный мостик (т.е. - S(=O)₂арил).

«Алкилсульфамоил» относится к алкилу, определение которого приведено выше, с указанным количеством атомов углерода, присоединенному через сульфамоильный мостик (т.е. -NHS(=O)₂алкил), и «арилсульфамоил» относится к алкилу, присоединенному через сульфамоильный мостик (т.е. -NHS(=O)₂арил).

«Алкилсульфинил» относится к алкилу, определение которого приведено выше, с указанным количеством атомов углерода, присоединенному через сульфинильный мостик (т.е. -S(=O)алкил).

Термины «циклоалкил» и «циклоалкенил» относятся к моно-, би- или тригомоциклическим кольцевым группам из 3-15 атомов углерода, которые, соответственно, являются полностью насыщенными и частично ненасыщенными. Термин «циклоалкенил» включает би- и трициклические кольцевые системы, которые не являются ароматическими в целом, но содержат ароматические части (например, флуорен, тетрагидронафталин, дигидроинден и т.п.). Кольца в многокольцевых циклоалкильных группах могут быть конденсированными, мостиковыми и/или соединенными одной или более спиросвязями. Термины «замещенный циклоалкил» и «замещенный циклоалкенил» относятся, соответственно, к циклоалкильным и циклоалкенильным группам, замещенным одной или более группами, предпочтительно выбранными из арила, замещенного арила, гетероцикло, замещенного гетероцикло, карбоцикло, замещенного карбоцикло, галогена, гидрокси, алкокси (необязательно замещенного), арилокси (необязательно замещенного), сложного алкилового эфира (необязательно замещенного), сложного арилового эфира (необязательно замещенного), алканоила (необязательно замещенного), ароила (необязательно замещенного), циано, нитро, амино, замещенного амино, амидо, лактама, мочевины, уретана, сульфонила и т.п.

Термины «галоген» и «гало» относятся к фтору, хлору, брому и йоду.

Термин «замещенная» относится к молекуле, в которой по меньшей мере один атом водорода заменен на заместитель. При наличии замещения, одна или более таких групп являются «заместителями». Молекула может быть замещена несколькими заместителями. В случае оксо-заместителя («=O») замещены два атома водорода. Иллюстративные заместители в данном контексте могут включать галоген, гидрокси, алкил, алкокси, нитро, циано, оксо, карбоциклил, карбоциклоалкил, гетеро карбоциклил, гетерокарбоциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaNRb, -NRaC(=O)ORb, - NRaSO₂Rb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -ORa, -SRa, -SORa, -S(=O)₂Ra, -OS(=O)₂Ra и -S(=O)₂ORa. Ra и Rb в данном контексте могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют собой водород, галоген, гидроксил, алкил, алкокси, алкил, амино, алкиламино, диалкиламино, карбоциклил, карбоциклоалкил, гетеро карбоциклил, гетерокарбоциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил.

Термин «необязательно замещенный», в контексте данного документа, означает, что замещение дополнительной группой является необязательным и, следовательно, указанный атом может быть незамещенным. Таким образом, с помощью термина «необязательно замещенный» настоящее описание включает примеры, в которых указанная группа является замещенной, и примеры, в которых она не является замещенной.

Примеры пролекарств, которые можно использовать для улучшения биодоступности, включают сложные эфиры, необязательно замещенные сложные эфиры, разветвленные сложные эфиры, необязательно замещенные разветвленные сложные эфиры, карбонаты, необязательно замещенные карбонаты, карбаматы, необязательно замещенные карбаматы, сложные тиоэфиры, необязательно замещенные сложные тиоэфиры, разветвленные сложные тиоэфиры, необязательно замещенные разветвленные сложные тиоэфиры, тиокарбонаты, необязательно замещенные тиокарбонаты, S-тиокарбонат, необязательно замещенный S-тиокарбонат, дитиокарбонаты, необязательно замещенные дитиокарбонаты, тиокарбаматы, необязательно замещенные тиокарбаматы, оксиметоксикарбонил, необязательно замещенный оксиметоксикарбонил, оксиметокситиокарбонил, необязательно замещенный оксиметокситиокарбонил, оксиметилкарбонил, необязательно замещенный оксиметилкарбонил, оксиметилтиокарбонил, необязательно замещенный оксиметилтиокарбонил, сложные эфиры L-аминокислот, сложные эфиры D-аминокислот, сложные эфиры N-замещенных L-аминокислот, сложные эфиры N,N-дизамещенных L-аминокислот, сложные эфиры N-замещенных D-аминокислот, сложные эфиры N,N-дизамещенных D-аминокислот, сульфенил, необязательно замещенный сульфенил, имидат, необязательно замещенный имидат, гидразонат, необязательно замещенный гидразонат, оксимил, необязательно замещенный оксимил, имидинил, необязательно замещенный имидинил, имидил, необязательно замещенный имидил, аминаль, необязательно замещенный аминаль, гемиаминаль, необязательно замещенный гемиаминаль, ацеталь, необязательно замещенный ацеталь, гемиацеталь, необязательно замещенный гемиацеталь, карбонимидат, необязательно замещенный карбонимидат, тиокарбонимидат, необязательно замещенный тиокарбонимидат, карбонимидил, необязательно замещенный карбонимидил, карбамимидат, необязательно замещенный карбамимидат, карбамимидил, необязательно замещенный карбамимидил, тиоацеталь, необязательно замещенный тиоацеталь, S-ацил-2-тиоэтил, необязательно замещенный S-ацил-2-тиоэтил, сложные бис-(ацилоксибензил)эфиры, необязательно замещенные сложные бис-(ацилоксибензил)эфиры, сложные (ацилоксибензил)эфиры, необязательно замещенные сложные (ацилоксибензил)эфиры и сложные ВАВ-эфиры.

В контексте данного документа, «соли» относятся к производным описанных соединений, в которых исходное соединение модифицировано посредством образования его солей с кислотами или основаниями. Примеры солей включают, но не ограничиваются ими, соли неорганических или органических кислот основных остатков, таких как амины, алкиламины или диалкиламины; соли щелочных металлов или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и т.п. В типичных вариантах реализации соли представляют собой обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые соли, включая четвертичные аммониевые соли, полученные из исходного соединения и нетоксичных неорганических или органических кислот. Предпочтительные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и т.п.; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памоевая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изотионовая и т.п.

Термин «пролекарство» относится к агенту, который превращается в биологически активную форму in vivo. Пролекарства зачастую являются полезными, поскольку в некоторых ситуациях их проще вводить, чем исходное соединение. Они могут, например, быть биодоступными при пероральном введении, тогда как исходное соединение не является таковым. Пролекарство может также обладать улучшенной растворимостью в фармацевтических композициях по сравнению с исходным лекарственным соединением. Пролекарство может превращаться в исходное лекарственное соединение посредством различных механизмов, включая ферментативные процессы и метаболический гидролиз.

В контексте данного документа, термин «производное» относится к структурно родственному соединению, которое сохраняет достаточно функциональных признаков указанного аналога. Производное может быть структурно родственным, поскольку лишено одного или более атомов, замещенных одним или более заместителями, солью, в другой степени гидратации/окисления, например, замещающую одинарную или двойную связь, содержащую гидроксигруппу вместо кетона или, поскольку один или более атомов в данной молекуле изменены, например, но не ограничиваясь этим, атом кислорода присутствует вместо атома серы или азота, либо аминогруппа присутствует вместо гидроксильной группы или наоборот. Предусмотренным производным является замена углерода на азот в ароматическом кольце. Производное может быть пролекарством. Производные могут быть получены любым из множества синтетических способов или с помощью соответствующих изменений, представленных в химической литературе или в пособиях по синтетической или органической химии, например, как описано в книгах March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, 6e издание (2007), Michael В. Smith, или Domino Reactions in Organic Synthesis, Wiley (2006) Lutz F. Tietze, содержание которых включено в данное описание посредством ссылки.

Соединения

В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к нуклеозидам, конъюгированным с фосфорным фрагментом, или их фармацевтически приемлемым солям.

В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к соединению формулы I,

или его фармацевтической или физиологической соли, где

Х представляет собой СН₂, CHMe, CMe₂, CHF, CF₂ или CD₂;

U представляет собой О, S, NH, NR⁷, СН₂, CHF, CF₂, ССН₂ или CCF₂;

Q представляет собой природное или неприродное нуклеооснование;

R¹ выбран из Н,

,

необязательно замещенных сложных эфиров, необязательно замещенных разветвленных сложных эфиров, необязательно замещенных карбонатов, необязательно замещенных карбаматов, необязательно замещенных сложных тиоэфиров, необязательно замещенных разветвленных сложных тиоэфиров, необязательно замещенных тиокарбонатов, необязательно замещенного S-тиокарбоната, необязательно замещенных дитиокарбонатов, необязательно замещенных тиокарбаматов, необязательно замещенного оксиметоксикарбонила, необязательно замещенного оксиметокситиокарбонила, необязательно замещенного оксиметилкарбонила, необязательно замещенного оксиметилтиокарбонила, сложных эфиров L-аминокислот, сложных эфиров D-аминокислот, сложных эфиров N-замещенных L-аминокислот, сложных эфиров N,N-дизамещенных L-аминокислот, сложных эфиров N-замещенных D-аминокислот, сложных эфиров N,N-дизамещенных D-аминокислот, необязательно замещенного сульфенила, необязательно замещенного имидата, необязательно замещенного гидразоната, необязательно замещенного оксимила, необязательно замещенного имидинила, необязательно замещенного имидила, необязательно замещенного аминаля, необязательно замещенного гемиаминаля, необязательно замещенного ацеталя, необязательно замещенного гемиацеталя, необязательно замещенного карбонимидата, необязательно замещенного тиокарбонимидата, необязательно замещенного карбонимидила, необязательно замещенного карбамимидата, необязательно замещенного карбамимидила, необязательно замещенного тиоацеталя, необязательно замещенного 3-ацил-2-тиоэтила, необязательно замещенных сложных бис-(ацилоксибензил)эфиров, необязательно замещенных сложных (ацилоксибензил)эфиров и сложных ВАВ-эфиров, причем R¹ необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными R¹⁰;

Y представляет собой О или S;

Y¹ представляет собой ОН, OY³ или BH₃^-M⁺;

Y² представляет собой ОН или BH₃^-M⁺;

Y³ представляет собой арил, гетероарил или гетероциклил, причем Y³ необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными R¹⁰;

R², R^2', R³, R^3', каждый независимо, выбраны из водорода, дейтерия, алкила, алкенила, алкинила, алленила, алкокси, гидрокси, тиола, амино, азидо, формила, ацила, циано, галогена, арила, гетероарила, гетероциклила, карбоциклила, гетерокарбоциклила, сульфинила, сульфамоила или сульфонила, причем R², R^2', R³, R^3' необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными R¹⁰;

R² и R^2' могут образовывать кольцо с атомом углерода, к которому они присоединены, причем указанное кольцо необязательно замещено одним или более одинаковыми или различными R¹⁰;

R³ и R^3' могут образовывать кольцо с атомом углерода, к которому они присоединены, причем указанное кольцо необязательно замещено одним или более одинаковыми или различными R¹⁰;

R⁴ представляет собой водород или дейтерий;

R⁵ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, алленил или липид, причем R⁵ необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными R¹⁰;

R⁶, R^6', R^6'' и R^6''', каждый независимо, выбраны из водорода, дейтерия, гидроксила, амино, азидо, тиола, ацила, формила, галогена, нитро, алкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетерокарбоцикл ила, арила, гетероарила, гетероциклила, циклоалкила, циклоалкенила, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкиламино, (алкил)₂амино, карбоцикламино, гетерокарбоцикламино, ариламино, гетероариламино, гетероцикламино, циклоалкамино, циклоалкенамино, алкилтио, карбоциклилтио, гетерокарбоциклилтио, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, циклоалкилтио, циклоалкенилтио, сульфинила, сульфамоила, сульфонила, алленила, циано или липида, причем каждый из R⁶, R^6', R^6'' и R^6''' может быть необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными R¹⁰;

R⁷ и R^7', каждый независимо, выбраны из водорода, дейтерия, гидрокси, азидо, тиола, амино, циано, галогена, алкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетерокарбоциклила, арила, гетероарила, гетероциклила, циклоалкила, циклоалкенила, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкиламино, (алкил)₂амино, карбоцикламино, гетерокарбоцикламино, ариламино, гетероариламино, гетероцикламино, циклоалкамино, циклоалкенамино, алкилтио, карбоциклилтио, гетерокарбоциклилтио, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, циклоалкилтио, циклоалкенилтио, алленила, сульфинила, сульфамоила, сульфонила, липида, нитро или карбонила, причем R⁷ необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными R¹⁰;

R⁸ представляет собой дейтерий, гидрокси, азидо, тиол, амино, циано, галоген, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкиламино, (алкил)₂амино, карбоцикламино, гетерокарбоцикламино, ариламино, гетероариламино, гетероцикламино, циклоалкамино, циклоалкенамино, алкилтио, карбоциклилтио, гетерокарбоциклилтио, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, циклоалкилтио, циклоалкенилтио, алленил, сульфинил, сульфамоил, сульфонил, липид, нитро или карбонил, причем R⁸ необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными R¹⁰;

R⁹ представляет собой дейтерий, гидрокси, азидо, тиол, амино, циано, галоген, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкиламино, (алкил)₂амино, карбоцикламино, гетерокарбоцикламино, ариламино, гетероариламино, гетероцикламино, циклоалкамино, циклоалкенамино, алкилтио, карбоциклилтио, гетерокарбоциклилтио, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, циклоалкилтио, циклоалкенилтио, алленил, сульфинил, сульфамоил, сульфонил, липид, нитро или карбонил, причем R⁹ необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными R¹⁰;

R⁷, R^7', R⁸ и R⁹ могут образовывать кольцо с α-атомом углерода, к которому они присоединены, и с аминогруппой, присоединенной к α-атому углерода, причем указанное кольцо необязательно замещено одним или более одинаковыми или различными R¹⁰;

R⁷ и R^7' могут образовывать кольцо с α-атомом углерода, к которому они присоединены, причем указанное кольцо необязательно замещено одним или более одинаковыми или различными R¹⁰;

R⁸ и R⁹ могут образовывать кольцо с α-атомом углерода, к которому они присоединены, причем указанное кольцо необязательно замещено одним или более одинаковыми или различными R¹⁰;

R¹⁰ представляет собой дейтерий, гидрокси, азидо, тиол, амино, циано, галоген, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкиламино, (алкил)₂амино, карбоцикламино, гетерокарбоцикламино, ариламино, гетероариламино, гетероцикламино, циклоалкамино, циклоалкенамино, алкилтио, карбоциклилтио, гетерокарбоциклилтио, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, циклоалкилтио, циклоалкенилтио, алленил, сульфинил, сульфамоил, сульфонил, липид, нитро или карбонил, причем R¹⁰ необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными R¹¹;

R¹¹ представляет собой дейтерий, гидрокси, азидо, тиол, амино, циано, галоген, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкиламино, (алкил)₂амино, карбоцикламино, гетерокарбоцикламино, ариламино, гетероариламино, гетероцикламино, циклоалкамино, циклоалкенамино, алкилтио, карбоциклилтио, гетерокарбоциклилтио, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, циклоалкилтио, циклоалкенилтио, алленил, сульфинил, сульфамоил, сульфонил, липид, нитро или карбонил; и

липид представляет собой С₁₁-С₂₂ высший алкил, С₁₁-С₂₂ высший алкокси, полиэтиленгликоль или арил, замещенный алкильной группой, или липид, описанный в настоящем документе.

В некоторых вариантах реализации липид представляет собой жирный спирт, жирный амин или жирный тиол, полученный из незаменимых и/или заменимых жирных кислот.

В некоторых вариантах реализации липид представляет собой ненасыщенный, полиненасыщенный, омега-ненасыщенный или омега-полиненасыщенный жирный спирт, жирный амин или жирный тиол, полученный из незаменимых и/или заменимых жирных кислот.

В некоторых вариантах реализации липид представляет собой жирный спирт, жирный амин или жирный тиол, полученный из незаменимых и заменимых жирных кислот, в которых одно или более углеродных звеньев замещены кислородом, азотом или серой.

В некоторых вариантах реализации липид представляет собой ненасыщенный, полиненасыщенный, омега-ненасыщенный или омега-полиненасыщенный жирный спирт, жирный амин или жирный тиол, полученный из незаменимых и/или заменимых жирных кислот, в которых одно или более углеродных звеньев замещены кислородом, азотом или серой.

В некоторых вариантах реализации липид представляет собой жирный спирт, жирный амин или жирный тиол, полученный из незаменимых и/или заменимых жирных кислот, который является необязательно замещенным.

В некоторых вариантах реализации липид представляет собой ненасыщенный, полиненасыщенный, омега-ненасыщенный или омега-полиненасыщенный жирный спирт, жирный амин или жирный тиол, полученный из незаменимых и/или заменимых жирных кислот, который является необязательно замещенным.

В некоторых вариантах реализации липид представляет собой жирный спирт, жирный амин или жирный тиол, полученный из незаменимых и/или заменимых жирных кислот, в которых одно или более углеродных звеньев замещены кислородом, азотом или серой, и который является необязательно замещенным.

В некоторых вариантах реализации липид представляет собой ненасыщенный, полиненасыщенный, омега-ненасыщенный или омега-полиненасыщенный жирный спирт, жирный амин или жирный тиол, полученный из незаменимых и/или заменимых жирных кислот, в которых одно или более углеродных звеньев замещены кислородом, азотом или серой, и который также является необязательно замещенными.

В некоторых вариантах реализации липид представляет собой гексадецилоксипропил.

В некоторых вариантах реализации липид представляет собой 2-аминогексадецилоксипропил.

В некоторых вариантах реализации липид представляет собой 2-аминоарахидил.

В некоторых вариантах реализации липид представляет собой 2-бензилоксигексадецилоксипропил.

В некоторых вариантах реализации липид представляет собой лаурил, миристил, пальмитил, стеарил, арахидил, бегенил или лигноцерил.

В некоторых вариантах реализации липид представляет собой сфинголипид формулы:

где

R¹² сфинголипида представляет собой водород, алкил, C(=O)R¹⁶, C(=O)OR¹⁶ или C(=O)NHR¹⁶;

R¹³ сфинголипида представляет собой водород, фтор, OR¹⁶, OC(=O)R¹⁶, OC(=O)OR¹⁶ или OC(=O)NHR¹⁶;

R¹⁴ сфинголипида представляет собой насыщенную или ненасыщенную алкильную цепь, содержащую от более 6 до менее 22 атомов углерода, необязательно замещенную одним или более галогенами или гидрокси, или структуру следующей формулы:

где n равен от 8 до 14, или от менее или ровно 8 до менее или ровно 14, о равен от 9 до 15, или от менее или ровно 9 до менее или ровно 15, сумма m и n равна от 8 до 14, или от менее или ровно 8 до менее или ровно 14, сумма m и о равна от 9 до 15, или от менее или ровно 9 до менее или ровно 15; или

где n равен от 4 до 10, или от менее или ровно 4 до менее или ровно 10, о равен от 5 до 11, или от менее или ровно 5 до менее или ровно 11, сумма m и n равна от 4 до 10, или от менее или ровно 4 до менее или ровно 10, и сумма m и о равна от 5 до 11, или от менее или ровно 5 до менее или ровно 11; или

где n равен от 6 до 12, или n равен от менее или ровно 6 до менее или ровно 12, сумма m и n равна от 6 до 12, или n равен от менее или ровно 6 до менее или ровно 12;

R¹⁵ сфинголипида представляет собой OR¹⁶, OC(=O)R¹⁶, OC(=O)OR¹⁶ или OC(=O)NHR¹⁶;

R¹⁶ сфинголипида представляет собой водород, циано, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкиламино, (алкил)₂амино, карбоцикламино, гетерокарбоцикламино, ариламино, гетероариламино, гетероцикламино, циклоалкамино, циклоалкенамино, алкилтио, карбоциклилтио, гетерокарбоциклилтио, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, циклоалкилтио, циклоалкенилтио, алленил или липид; причем R¹⁶ необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными R¹⁷; и

R¹⁷ сфинголипида представляет собой дейтерий, гидрокси, азидо, тиол, амино, циано, галоген, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкиламино, (алкил)₂амино, карбоцикламино, гетерокарбоцикламино, ариламино, гетероариламино, гетероцикламино, циклоалкамино, циклоалкенамино, алкилтио, карбоциклилтио, гетерокарбоциклилтио, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, циклоалкилтио, циклоалкенилтио, алленил, сульфинил, сульфамоил, сульфонил, липид, нитро или карбонил.

В некоторых вариантах реализации R¹² сфинголипида представляет собой Н, метил, этил, пропил, н-бутил, изопропил, 2-бутил, 1-этилпропил, 1-пропилбутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бензил или фенил.

В некоторых вариантах реализации сфинголипид представляет собой сфинголипид формулы:

где

R¹² сфинголипида представляет собой водород, гидрокси, фтор, OR¹⁶, OC(=O)R¹⁶, OC(=O)OR¹⁶ или OC(=O)NHR¹⁶;

R¹³ сфинголипида представляет собой водород, гидрокси, фтор, OR¹⁶, OC(=O)R¹⁶, OC(=O)OR¹⁶ или OC(=O)NHR¹⁶;

R¹⁴ сфинголипида представляет собой насыщенную или ненасыщенную алкильную цепь, содержащую от более 6 до менее 22 атомов углерода, необязательно замещенную одним или более галогенами, или структуру следующей формулы:

где n равен от 8 до 14, или от менее или ровно 8 до менее или ровно 14, сумма m и n равна от 8 до 14, или от менее или ровно 8 до менее или ровно 14;

R¹⁶ сфинголипида представляет собой водород, циано, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкиламино, (алкил)₂амино, карбоцикламино, гетерокарбоцикламино, ариламино, гетероариламино, гетероцикламино, циклоалкамино, циклоалкенамино, алкилтио, карбоциклилтио, гетерокарбоциклилтио, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, циклоалкилтио, циклоалкенилтио, алленил или липид; причем R¹⁶ необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными R¹⁷; и

R¹⁷ сфинголипида представляет собой дейтерий, гидрокси, азидо, тиол, амино, циано, галоген, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкиламино, (алкил)₂амино, карбоцикламино, гетерокарбоцикламино, ариламино, гетероариламино, гетероцикламино, циклоалкамино, циклоалкенамино, алкилтио, карбоциклилтио, гетерокарбоциклилтио, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, циклоалкилтио, циклоалкенилтио, алленил, сульфинил, сульфамоил, сульфонил, липид, нитро, эстерил, формил, карбокси, карбамоил, амидо или ацил.

В некоторых вариантах реализации R¹⁶ сфинголипида представляет собой Н, метил, этил, пропил, н-бутил, изопропил, 2-бутил, 1-этилпропил, 1-пропилбутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или бензил.

Подходящие сфинголипиды включают, но не ограничиваются ими, сфингозин, церамид или сфингомиелин, или 2-аминоалкил, необязательно замещенный одним или более заместителями.

Другие подходящие сфинголипиды включают, но не ограничиваются ими, 2-аминоокгадекан-3,5-диол; (2S,3S,5S)-2-аминооктадекан-3,5-диол; (2S,3R,5S)-2-аминооктадекан-3,5-диол; 2-(метиламино)октадекан-3,5-диол; (2S,3R,5S)-2-(метиламино)октадекан-3,5-диол; 2-(диметиламино)октадекан-3,5-диол; (2R,3S,5S)-2-(диметиламино)октадекан-3,5-диол; 1-(пирролидин-2-ил)гексадекан-1,3-диол; (1S,3S)-1-((S)-пирролидин-2-ил)гексадекан-1,3-диол; 2-амино-11,11-дифтороктадекан-3,5-диол; (2S,3S,5S)-2-амино-11,11-дифтороктадекан-3,5-диол; 11,11-дифтор-2-(метиламино)октадекан-3,5-диол; (2S,3S,5S)-11,11-дифтор-2-(метиламино)октадекан-3,5-диол; N-((2S,3S,5S)-3,5-дигидроксиоктадекан-2-ил)ацетамид; N-((2S,3S,5S)-3,5-дигидроксиоктадекан-2-ил)пальмитамид; 1-(1-аминоциклопропил)гексадекан-1,3-диол; (13,3R)-1-(1-аминоциклопропил)гексадекан-1,3-диол; (1S,3S)-1-(1-аминоциклопропил)гексадекан-1,3-диол; 2-амино-2-метилоктадекан-3,5-диол; (3S,5S)-2-амино-2-метилоктадекан-3,5-диол; (3S,5R)-2-амино-2-метилоктадекан-3,5-диол; (3S,5S)-2-метил-2-(метиламино)октадекан-3,5-диол; 2-амино-5-гидрокси-2-метилоктадекан-3-он; (Z)-2-амино-5-гидрокси-2-метилоктадекан-3-он-оксим; (2S,3R,5R)-2-амино-6,6-дифтороктадекан-3,5-диол; (2S,3S,5R)-2-амино-6,6-дифтороктадекан-3,5-диол; (2S,3S,5S)-2-амино-6,6-дифтороктадекан-3,5-диол; (2S,3R,5S)-2-амино-6,6-дифтороктадекан-3,5-диол; и (2S,3S,5S)-2-амино-18,18,18-трифторокгадекан-3,5-диол, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями.

В иллюстративных вариантах реализации формулы I R¹ представляет собой водород,

.

В иллюстративных вариантах реализации формулы I X представляет собой СН₂.

В иллюстративных вариантах реализации формулы I U представляет собой О.

В иллюстративных вариантах реализации формулы I Q представляет собой урацил, цитозин, аденин и гуанин.

В иллюстративных вариантах реализации формулы I R², R², R³, R³ представляют собой водород, гидроксил, амино, фтор, хлор, циано, метил, фторметил, метокси, винил, этинил и хлорэтинил.

В иллюстративных вариантах реализации формулы I R⁵ представляет собой липид, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, 3-пентил, гексил, трет-гексил, 4-септил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, 2,6-диметилфенил, изопропоксид, трет-бутоксид, N-пропиламино, N-изопропиламино, N-трет-бутиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино и N,N-дипропиламино.

В иллюстративных вариантах реализации формулы I R⁶ представляет собой водород, гидроксил, фтор, хлор, амино, липид, метил, метокси, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, 3-пентил, гексил, трет-гексил, 4-септил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, 2,6-диметилфенил, изопропоксид, трет-бутоксид, N-пропиламино, N-изопропиламино, N-трет-бутиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино и N,N-дипропиламино.

В иллюстративных вариантах реализации формулы I R⁷ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, 3-пентил, гексил, трет-гексил, 4-септил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, 2,6-диметилфенил, изопропоксид, трет-бутоксид, N-пропиламино, N-изопропиламино, N-трет-бутиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино и N,N-дипропиламино.

В иллюстративных вариантах реализации формулы I R⁸ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, 3-пентил, гексил, трет-гексил, 4-септил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, 2,6-диметилфенил, изопропоксид, трет-бутоксид, N-пропиламино, N-изопропиламино, N-трет-бутиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино и N,N-дипропиламино.

В иллюстративных вариантах реализации формулы I R⁹ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, 3-пентил, гексил, трет-гексил, 4-септил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, 2,6-диметилфенил, изопропоксид, трет-бутоксид, N-пропиламино, N-изопропиламино, N-трет-бутиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино и N,N-дипропиламино.

В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к соединению формулы II,

или его фармацевтической или физиологической соли, где

Х представляет собой СН₂, CHMe, CMe₂, CHF, CF₂ или CD₂;

U представляет собой О, S, NH, NR₇, СН₂, CHF, CF₂, ССН₂ или CCF₂;

W представляет собой N или CR';

Z представляет собой N или CR'';

R' представляет собой водород, дейтерий, галоген, гидроксил, амино, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, карбоциклил, гетерокарбоциклил, циклоалкил, гетероциклил или ацил, причем R' необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными R¹⁰;

R'' представляет собой водород, дейтерий, галоген, гидроксил, амино, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, карбоциклил, гетерокарбоциклил, циклоалкил, гетероциклил или ацил, причем R'' необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными R¹⁰;

R¹ выбран из Н,

,

необязательно замещенных сложных эфиров, необязательно замещенных разветвленных сложных эфиров, необязательно замещенных карбонатов, необязательно замещенных карбаматов, необязательно замещенных сложных тиоэфиров, необязательно замещенных разветвленных сложных тиоэфиров, необязательно замещенных тиокарбонатов, необязательно замещенного S-тиокарбоната, необязательно замещенных дитиокарбонатов, необязательно замещенных тиокарбаматов, необязательно замещенного оксиметоксикарбонила, необязательно замещенного оксиметокситиокарбонила, необязательно замещенного оксиметилкарбонила, необязательно замещенного оксиметилтиокарбонила, сложных эфиров L-аминокислот, сложных эфиров D-аминокислот, сложных эфиров N-замещенных L-аминокислот, сложных эфиров N,N-дизамещенных L-аминокислот, сложных эфиров N-замещенных D-аминокислот, сложных эфиров N,N-дизамещенных D-аминокислот, необязательно замещенного сульфенила, необязательно замещенного имидата, необязательно замещенного гидразоната, необязательно замещенного оксимила, необязательно замещенного имидинила, необязательно замещенного имидила, необязательно замещенного аминаля, необязательно замещенного гемиаминаля, необязательно замещенного ацеталя, необязательно замещенного гемиацеталя, необязательно замещенного карбонимидата, необязательно замещенного тиокарбонимидата, необязательно замещенного карбонимидила, необязательно замещенного карбамимидата, необязательно замещенного карбамимидила, необязательно замещенного тиоацеталя, необязательно замещенного 3-ацил-2-тиоэтила, необязательно замещенных сложных бис-(ацилоксибензил)эфиров, необязательно замещенных сложных (ацилоксибензил)эфиров и сложных ВАВ-эфиров, причем R¹ необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными R¹⁰;

Y представляет собой О или S;

Y¹ представляет собой ОН, OY³ или BH₃^-M⁺;

Y² представляет собой ОН или BH₃^-M⁺;

Y³ представляет собой арил, гетероарил или гетероциклил, причем Y³ необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными R¹⁰;

R², R^2', R³, R^3', каждый независимо, выбраны из водорода, дейтерия, алкила, алкенила, алкинила, алленила, алкокси, гидрокси, тиола, амино, азидо, формила, ацила, циано, галогена, арила, гетероарила, гетероциклила, карбоциклила, гетерокарбоциклила, сульфинила, сульфамоила или сульфонила, причем R², R^2', R³, R^3' необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными R¹⁰;

R² и R^2' могут образовывать кольцо с атомом углерода, к которому они присоединены, причем указанное кольцо необязательно замещено одним или более одинаковыми или различными R¹⁰;

R³ и R^3' могут образовывать кольцо с атомом углерода, к которому они присоединены, причем указанное кольцо необязательно замещено одним или более одинаковыми или различными R¹⁰;

R⁴ представляет собой водород или дейтерий;

R⁵ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, алленил или липид, причем R⁵ необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными R¹⁰;

R⁶, R^6', R^6'' и R^6''', каждый независимо, выбраны из водорода, дейтерия, гидроксила, амино, азидо, тиола, ацила, формила, галогена, нитро, алкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетерокарбоциклила, арила, гетероарила, гетероциклила, циклоалкила, циклоалкенила, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкиламино, (алкил)₂амино, карбоцикламино, гетерокарбоцикламино, ариламино, гетероариламино, гетероцикламино, циклоалкамино, циклоалкенамино, алкилтио, карбоциклилтио, гетерокарбоциклилтио, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, циклоалкилтио, циклоалкенилтио, сульфинила, сульфамоила, сульфонила,алленила, циано или липида, причем каждый из R⁶, R^6', R^6'' и R^6''' может быть необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными R¹⁰;