МЕДИЦИНСКИЙ МАТЕРИАЛ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ И ИЗДЕЛИЯ ИЗ НЕГО Российский патент 2005 года по МПК A61L15/44 A61L17/10 

Введение

Изобретение относится к медицинской технике, а именно к медицинским материалам, обладающим явно выраженным терапевтическим действием, и может быть использовано во всех хирургических специальностях.

Уровень техники

В настоящее время известно большое количество медицинских материалов с веществами терапевтического действия (противомикробными, вирулицидными, гемостатическими, регенерирующими) на основе природного полимера целлюлозы (Вирник А.Д. Антимикробные целлюлозные волокнистые материалы. В кн. “Итоги науки и техники. ВИНИТИ АН СССР, 1986, т.21, с.35-94). В качестве веществ, придающих материалу лечебное действие, используются в основном соли металлов (серебра, меди, цинка, ртути, циркония), металлоорганические соединения (ртуть- и оловоорганические соединения), соли четвертичных аммониевых и фосфониевых оснований, иодофоры, антибиотики, галогенпроизводные фенола, салициламид и др. Нанесение веществ на поверхность волокнистого целлюлозного материала проводится, как правило, методом пропитки этого материала раствором, эмульсией или суспензией антисептического или антимикробного вещества с последующим высушиванием. В результате вещества, придающие материалу специфический эффект, закреплены на поверхности его, как правило, за счет физической адсорбции, а их количества достаточно велики.

Такие волокнистые материалы используются в качестве перевязочного, тампонажного медицинского материала, лечебного белья и гигиенических изделий, проявляющих антисептическое и антимикробное действие. Однако целлюлозная основа не позволяет использовать такие материалы для создания прочных тонких хирургических нитей и хирургических материалов внутреннего применения.

Известны поверхностно-модифицированные текстильные медицинские материалы с заданными свойствами - противомикробными, вирулицидными, гемостатическими, регенерирующими (Олтаржевская Н.Д., Васильева Т.С., Субботко О.А., Кричевский Г.Е. Тезисы доклада 8 Всесоюзн. симпозиума “Синтетические полимеры мед. назначения” Киев, 1989. С.211), имеющие основу из природных полимеров, модифицированных полимерным соединением - альгинатом. Лечебные свойства материалу придают путем адсорбции лекарственного препарата (фурагина, прополиса, метронидазола, катамина) на основу при пропитывании натуральных текстильных тканей из крученых нитей. При этом адсорбированные лекарственные вещества закреплены на поверхности материала, и при контакте с раневой поверхностью лекарство легко поступает в рану в достаточно больших количествах. Однако контакт материала с жидкой биологической средой значительно увеличивает скорость смывания лекарственного препарата, и материал, полученный таким образом, быстро теряет терапевтические свойства. Поэтому эти материалы эффективны при лечении внешних повреждений кожи человека, но не пригодны для внутреннего использования.

При хирургических вмешательствах важно иметь хирургический материал с направленным терапевтическим (антисептическим, гемостатическим, антимикробным) действием в зоне операции, что позволяет остановить воспалительные процессы и снизить вероятность послеоперационных осложнений.

Известен медицинский материал, имеющий поливинилспиртовую основу из синтетического полимера и содержащий катапол - вещество антимикробного действия, который применяется в виде пленок антимикробного действия (Богомольный В.Я., Позднякова Ф.О., Розенберг М.Э. в кн. Водорастворимые полимеры и их применение. Иркутск, 1987, с.32). Пленка поливинилового спирта, содержащая 1-5% катапола, обладает самодезинфицирующими, антисептическими и антимикробными свойствами.

Однако полимер-основа является водорастворимым полимером, что не позволяет на его основе создать прочный нерассасываемый хирургический материал в виде шовных нитей.

Все попытки путем химической модификации полимера-основы добиться обратимого соединения основы медицинского материала из синтетических и натуральных тканей (нити, пленки) и лекарственного вещества до сих пор не имеют успеха. Связано это с тем, что хирургический шовный материал (полибустер, полиамид, полипропилен, полиэстер и др.) является стабильным полимерным материалом, трудно поддающимся химической модификации. Так известно (Вирник А.Д. Успехи химии, 1973, 42, №3, с.547-567), что химическое закрепление терапевтических препаратов на поверхности полимера-основы может привести к потере биологической активности лекарственных веществ.

По этой причине все монофильные и плетеные синтетические атравматические нити вызывают определенно выраженную воспалительную реакцию тканей (полигликолевая кислота с поликапролатным покрытием, нержавеющая сталь с тетрафторэтиленовым покрытием). Всегда отмечалась пусть и низкая, но все-таки реакция тканей на нерассасывающиеся хирургические нити (полибустер, полиамид, полипропилен, полиэстер с силиконовым покрытием).

Наиболее близким по технической сущности к изобретению является “Медицинский текстильный материал с антимикробным и вирулицидным действием и изделия из него” (патент РФ №2145880 7 А 61 L 15/00, 15/44, 1999 г.) на основе натуральных тканей. Он имеет основу и в качестве вещества терапевтического действия четвертичное аммониевое основание с 10-18 атомами углерода - Катамин АБ и многоатомный спирт при соотношении компонентов, маc.%: Катамин АБ 0,06-0,75; многоатомный спирт 0,03-0,038.

Однако материал обладает следующими недостатками:

1. Материал не пригоден для использования его в качестве шовных хирургических нитей, т.к. материал основы не обладает достаточной прочностью.

2. Материал не обладает направленным терапевтическим действием, во-первых, потому что пригоден для изготовления изделий лишь наружного использования, во-вторых, потому что вещество терапевтического действия (Катамин АБ) не обладает антисептическими и противовоспалительными свойствами.

Известно вещество, обладающее антисептическим и противовоспалительным действием - ацетилсалициловая кислота. Она оказывает противовоспалительное, жаропонижающее, болеутоляющее, дез- и антиагрегационное действие. Она легко проникает во все жидкости организма, в том числе в синовиальную, особенно эффективна при наличии отека, гиперемии. Противовоспалительное действие начинается через 1-2 дня после начала приема при достижении в тканях терапевтического уровня. Ацетилсалициловая кислота, как и другие представители нестероидных противовоспалительных средств, ограничивает развитие экссудативной и пролиферативной фаз воспаления.

Она ингибирует действие циклооксигеназ (ЦОГ) и синтез простагландинов (преимущественно ПГЕ₂) из арахидоновой кислоты, активирующих медиаторы воспаления - гистамин, серотонин, брадикинин, что приводит к уменьшению воспаления, боли, нормализации температуры тела. Аспирин способствует липоксигеназному метаболизму арахидоновой кислоты с повышенным образованием лейкотриенов и медленно-реагирующей субстанции анафилаксии, что ограничивает экссудацию и уменьшает отек. Кроме того, ацетилсалициловая кислота тормозит свободнорадикальные и перекисного окисления реакции, оказывая тем самым антиоксидантное действие. Она также ингибирует протеазы (коллагеназу, эластазу), тормозит синтез коллагена, тем самым оказывая противоспаечное действие. Жаропонижающий эффект связан в том числе с влиянием на гипоталамические центры терморегуляции.

Однако наряду с этими терапевтическими эффектами ацетилсалициловая кислота при обычном применении (таблетированной или порошкообразной формы через рот, жидкостной формы внутривенным путем) дает целый ряд побочных эффектов. Они проявляются в форме различных медикаментозных аллергических реакций (полиформная эритема, скарлатиноподобная эритродермия, узелковые и буллезные сыпи, синдромы Стивенса-Джонсона, Лайелла, крапивница, бронхоспазм, отек Квинке, анафилактический шок), тромбоцитопении, язвы желудка вследствие местно-прижигающего действия сильно уплотненных и плохо распадающихся таблеток (кроме растворимых шипучих его форм). У больных с врожденным дефицитом фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эритроцитов (более 100 млн людей в мире) при приеме аспирина возможен острый внутрисосудистый гемолиз и острая почечная недостаточность. При сочетанном применении ацетилсалициловой кислоты с фенацетином и кофеином также описан симптомокомплекс “анальгетическая нефропатия” (Ю.Б.Белоусов, В.С.Моисеев, В.К.Лепахин “Клиническая фармакология и фармакотерапия”, 1993. - С.179.). Ацетилсалициловая кислота, кроме того, увеличивает гипогликемическое действие производных сульфонилмочевины, продлевает гипогликемическую кому вследствие угнетения метаболизма сульфонилмочевины и толбутамида (Ю.Б.Белоусов, В.С.Моисеев, В.К.Лепахин “Клиническая фармакология и фармакотерапия”, 1993. - С.185-187). Таким образом общепринятые дозы ацетилсалициловой кислоты и способы ее применения, обеспечивая терапевтический эффект, в то же время приводят к крайне нежелательным побочным эффектам.

Таким образом, не известен медицинский материал терапевтического действия, который имел бы высокую прочность, достаточную при использовании его в качестве шовных хирургических нитей, а вещество терапевтического действия имело бы целевую направленность (зона хирургического вмешательства), и его количество было бы достаточно для оказания терапевтического действия, но не вызывало бы отрицательных побочных эффектов.

Сущность изобретения

Изобретательская задача состояла в поиске медицинского материала и изделий из него, имеющих основу с веществом терапевтического действия, который одновременно был бы пригоден для изготовления шовных хирургических нитей для наружного и внутреннего применения и обеспечивал бы терапевтическое действие непосредственно в зоне хирургической манипуляции при дозе вещества терапевтического действия, не приводящей к нежелательным побочным эффектам.

Поставленная задача решена медицинским материалом терапевтического действия, включающим основу с веществом терапевтического действия, который в качестве вещества терапевтического действия содержит ацетилсалициловую кислоту, расположенную в виде монослоя на поверхности основы со степенью покрытия основы 20-30%, а в качестве основы содержит синтетический полимерный материал.

При этом в качестве синтетического полимерного материала он содержит полипропилен или полиамид.

Поставленная задача решена также изделием из медицинского материала терапевтического действия, включающим основу с веществом терапевтического действия, которое в качестве вещества терапевтического действия содержит ацетилсалициловую кислоту, расположенную в виде монослоя на поверхности основы со степенью покрытия основы 20-30%, а в качестве основы содержит синтетический полимерный материал, причем в качестве последнего содержит полипропилен или полиамид.

Изделие может быть выполнено в виде хирургических шовных нитей, а также хирургических пленок.

При использовании заявленного медицинского материала с ацетилсалициловой кислотой обеспечиваются следующие преимущества:

1. Материал пригоден для использования его в качестве шовных хирургических нитей для наружной и внутренней хирургии, поскольку в качестве основы использован материал, обладающий достаточной прочностью, и вещество терапевтического действия нанесено таким способом, который не снижает первоначальную прочность.

2. Материал обладает направленным терапевтическим действием именно в зоне операционного вмешательства и обладает антисептическими и противовоспалительными свойствами, поскольку само вещество терапевтического действия оказывается в этой зоне и его действие начинается сразу после операции.

К тому же изобретение обладает еще очень важными следующими преимуществами:

1. Вещество терапевтического действия обратимо связано с основой-полимером и постепенно поступает в биологическую среду с умеренной скоростью, обеспечивая пролонгированное лечебное действие.

2. Практически отсутствуют побочные эффекты от применения ацетилсалициловой кислоты, т.к. значительно (в сотни тысяч раз) уменьшена доза ацетилсалициловой кислоты, которая уже достаточна для оказания терапевтического действия на зону операции.

Сведения, подтверждающие возможность воспроизведения изобретения.

В качестве основы использовали полипропилен ГОСТ ТУ 6-05-1105-78 и полиамид ГОСТ 10063-93 в виде пленки или нити.

В качестве галогенида раствора электролита можно использовать:

Хлорид калия ГОСТ 4234-77;

Хлорид натрия ГОСТ 4233-77.

В качестве вещества терапевтического действия использовали ацетилсалициловую кислоту (аспирин) - ГФ X, ФС 3.

Для приготовления раствора аспирина используют:

Хлороформ ГОСТ 20015-88.

Активация поверхности пленки и нити проводилась с использованием плазменно-растворной системы. В качестве анода используют, например, бронзовый стержень диаметром 3 мм, торец которого располагают над поверхностью раствора электролита на расстоянии 2-4 мм, катодом служит раствор электролита.

Материал получали следующим образом.

Пленку из полипропилена размером, например, 35×70 мм, толщиной 15 мкм или нить помещают в раствор электролита, который выполняет функцию катода, на глубину 3-4 мм. На электроды (раствор электролита и бронзовый стержень) подают напряжение 1-2 кВ и возбуждают тлеющий разряд при атмосферном давлении в воздухе. Сила тока разряда 15-40 мА. Материал выдерживают в этих условиях 5-30 мин. После завершения активации поверхности образец помещают в раствор аспирина в хлороформе, выдерживают около 3-6 часов при комнатной температуре. В результате взаимодействия активированных молекул полимера и лекарственного препарата происходило обратимое ковалентное связывание молекул аспирина с поверхностью полипропилена. Затем материал вынимают из раствора и промывают в этаноле и воде для удаления избытка ацетилсалициловой кислоты, сорбированной лишь силами физического взаимодействия.

Контроль за количеством закрепляемого вещества осуществлялся спектрофотометрическими и качественно химическими методами. Таким образом получен, был синтезирован медицинский хирургический материал (хирургические пленки, нити) на основе синтетических и натуральных тканей с покрытием из ацетилсалициловой кислоты в расчете 20-30% монослоя по всей поверхности. Все основные механические и другие физические свойства хирургических нитей не изменились. Стерилизация полученного материала с аспирином проводилась стандартными химическими методами.

Апробация разработанного хирургического материала проведена в эксперименте (15 крыс - исследовательская группа, 12 крыс - контрольная группа) и в клинике (16 операций - исследовательская группа, 18 операций - контрольная группа). В эксперименте выполнялась классическая аорто-, венорафия, аорто-, венопластика нитями с аспирином и “обычными” нитями размером 10/0. Контроль проходимости анастомоза проводился доплерографически. На 3-4 сутки животное выводилось из опыта, готовился гистологический препарат.

В клинике во время операций (тено-, нейро-, миорафия, тенолиз, невролиз, остеосинтез костей предплечья, голени) проводилось послойное ушивание поврежденных тканей нитями с аспирином в исследовательской группе и “обычными” атравматическими нитями в контрольной группе размерами 2/0-8/0. После операции в исследуемой группе назначался только холод на место операции, в контрольной группе назначалось противовоспалительное лечение (аспирин по 1 таблетке 3 раза в день 4 дня, холод на место операции 2 дня), по показаниям - антибиотикотерапия (оксамп, ампиокс по 0,5 г 4 раза в день), физиолечение (магнитотерапия, импульстерапия). На третьи сутки после операции во время перевязки 2-3 нити удалялись с небольшими кусочками окружающих их тканей (фасция, соединительная ткань, подкожно жировая клетчатка). Готовился гистологический препарат. Проводилось микроскопическое цитологическое исследование полученных 72 препаратов. (Усредненные данные - в таблице).

При анализе местно-раздражающего действия атравматической нити с аспирином не выявлено. В среднем количество сегментоядерных нейтрофилов в исследовательской группе с аспирином составило 42±3,2/ в поле зрения, в контрольной группе - 78±4,1/ в поле зрения при большом увеличении (р<0,05). Проходимость анастомозов в исследовательской группе отмечалась в 93,2% наблюдений, в контрольной группе - 86,4%.

Клинический пример №1: б-ая Т., 1982 г.р., и.б. №014, с 12.12.2000 г. лечилась в травматологическом отделении с диагнозом: смешанная контрактура II-V пальцев правой кисти. 15.12 была сделана операция - тенолиз II-III пальцев правой кисти. Ушивание послеоперационных ран проводилось атравматическими шовными нитями Prolene размерами 4/0. После операции 2 дня применялся холод на кисть (“грелка” со льдом), назначен аспирин (ацетилсалициловая кислота) по 1 таблетке 3 раза в день после еды 4 дня. Антибиотиков не назначалось. Один раз был сделан обезболивающий препарат - промедол 2% - 1,0 мл. Применялось физиолечение: “Амплипульс”, “Полюс” (импульная и магнитная терапия). На третий после операции день (18.12.00) во время перевязки под местной анестезией лидокаином 4,0 мл взяты 3 кусочка подкожно-жировой клетчатки с тремя шовными нитями. Получено 3 гистологических препарата (акт гистологического исследования №1474). При микроскопическом исследовании определяется “...волокнистая соединительная ткань с гиалинозом, жировая ткань с соединительнотканными прослойками. ...эндотелиальные клетки кровеносных сосудов набухшие. Имеются очажки кровоизлияний с четкими контурами эритроцитов. В центральной зоне препарата и вокруг шовного материала выражено скопление сегментоядерных лейкоцитов, некоторые в состоянии распада, клетки лимфоидного ряда. Количество сегментоядерных лейкоцитов насчитывается до 108 в поле зрения (большое увеличение).

Клинический пример №2: б-ая В., 1974 г.р., и.б. №138, с 7.06.2001 г. лечилась в травматологическом отделении с диагнозом: смешанная контрактура II-III пальцев правой кисти. 9.06. была выполнена операция - тенолиз II-III пальцев правой кисти. Ушивание послеоперационных ран проводилось атравматическими монофильными нитями из полипропилена размером 4/0 с химически обратимо привитой ацетилсалициловой кислотой. После операции 2 дня применялся холод на кисть (“грелка” со льдом). Противовоспалительных препаратов и антибиотиков не назначалось. Два раза был сделан обезболивающий препарат - промедол 2% - 1,0 мл. Применялось физиолечение: “Амплипульс” “Полюс” (импульсная и магнитная терапия). На третий после операции день (13.06.01) во время перевязки под местной анестезией раствора лидокаина 4,0 мл взяты 2 кусочка подкожно-жировой клетчатки с двумя шовными нитями. Получено 2 гистологических препарата (акт гистологического исследования №650). При исследовании препаратов определяется “...обрывки волокнистой соединительной ткани с гиалинозом, умеренная очаговая полинуклеарная инфильтрация. Часть сегментоядерных лейкоцитов находится в состоянии распада. Количество их в поле зрения при большом увеличении составляет 35-37”.

Таблица
Усредненные данные по клиническим испытаниямКоличество лейкоцитов в зоне хирургического вмешательства при использовании необработанной нити (усредненные из 18 контрольных операций)Количество лейкоцитов в зоне хирургического вмешательства при использовании шовного материала, модифицированного ацетилсалициловой кислотой со степенью покрытия основы 20%Количество лейкоцитов в зоне хирургического вмешательства при использовании шовного материала, модифицированного ацетилсалициловой кислотой со степенью покрытия основы 30%95-10835-3635-37

Изобретение относится к медицинской технике и может быть использовано во всех хирургических специальностях. Описан медицинский материал терапевтического действия, включающий основу с веществом терапевтического действия, который в качестве вещества терапевтического действия содержит ацетилсалициловую кислоту, расположенную в виде монослоя на поверхности основы со степенью покрытия основы 20-30%, а в качестве основы - полипропилен или полиамид. Описано также изделие из этого материала, выполненное в виде, в частности, хирургических пленок и шовных нитей. Изобретение позволяет достичь терапевтического эффекта непосредственно в зоне хирургического вмешательства, существенно снизить побочные эффекты. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Хирургический шовный медицинский материал, включающий основу - синтетический полимерный материал с ацетилсалициловой кислотой, расположенную в виде монослоя на поверхности основы со степенью покрытия основы 20-30%.2. Материал по п.1, в котором в качестве синтетического полимерного материала он содержит полипропилен или полиамид.3. Изделие из хирургического шовного медицинского материала, включающее основу - синтетический полимерный материал, с ацетилсалициловой кислотой, расположенную в виде монослоя на поверхности основы со степенью покрытия основы 20-30%.4. Изделие по п.3, в котором в качестве синтетического полимерного материала оно содержит полипропилен или полиамид.5. Изделие по п.3, где оно выполнено в виде хирургических шовных нитей.6. Изделие по п.3, где оно выполнено в виде хирургических пленок.