СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МАТЕРИАЛА С АНТИМИКРОБНЫМИ СВОЙСТВАМИ Российский патент 2000 года по МПК A61L15/44 

Предлагаемое изобретение относится к медицине.

Инфекция имплантированных полимерных изделий остается главной проблемой в современной медицине. Бактериальная адгезия к полимерной поверхности и последующая колонизация являются первичными важными стадиями в развитии инфекции. Лечение в таких случаях является затруднительным и чаще всего требует удаления имплантатов.

В течение длительного времени исследования в области антимикробных волокон, используемых в хирургии, были направлены по пути пропитывания материалов антисептическими веществами (Лебедев Л.В., Плоткин Л.Л., Смирнов А.Д. Протезы кровеносных сосудов. - Л.: Медицина. - 1975. - 158 с.). Как правило, хорошая растворимость антисептиков обеспечивала лишь кратковременный эффект антимикробного действия. Более перспективными казались способы закрепления на волокне антибактериальных веществ при помощи ковалентного связывания (Афиногенов Г. Е. , Панарин Е.Ф. Антимикробные полимеры. С.-Петербург: Гиппократ, 1993. - 261 с., Kristinsson K., Jansen B., Treitz U. et al. Iodine-containing PVP graft copolymers possess antimicrobial activity against stafilococci. // Zentralbl. Bacteriol. Suppl. - 1991, 21, 267-269). Не во всех случаях свойства новых полимеров отвечают требованиям, предъявляемым к сосудистым протезам или шовному материалу. Также не исключается кратковременность бактериостатического эффекта, так как в живом организме полимерные волокна постепенно блокируются белковыми структурами (фибрин, коллаген и т. д.) и перестают проявлять антимикробные свойства.

Следующим современным направлением в создании материалов с антимикробными свойствами можно считать метод внедрения антибиотиков в полимерную матрицу имплантатов. Например, антибиотики флуклоксациллин и гентамицин были инкорпорированы в полиуретановые имплантаты, которые были исследованы на предмет постепенного высвобождения лекарств с полимерной поверхности. Измерения бактериальной адгезии показали, что начальная адгезия полимера не предотвращается, но последующий рост колоний бактерий на полимерной поверхности может эффективно замедляться (Schieholz J., Jansen B., Steinhauser H. et al. Drug release from antibiotic-containing polyurethanes.//New Polym. Mater. - 1991. - V. 3(1) - P. 61-72).

Следует отметить, что от синтеза новых полимеров с заданными свойствами или создания полимерных композиций с лекарственными препаратами до практического применения медицинские изделия проходят долгий путь проверки требуемых качеств.

Наиболее близким по сущности является способ закрепления антибиотика эритромицина в хирургическом шовном материале посредством импрегнации шелка, капрона и лавсана насыщенным спиртовым раствором эритромицина и специальным покрытием нитей биосовместимым биодеструктируемым полимером, обладающим собственными противомикробными свойствами (Абактолат, ТУ-42-7424-02-093). Содержание эритромицина в нити составляет не менее 45-50% веса нити. Покрытие из цианакрилатного клея постепенно подвергается фрагментации и деструкции клеточными элементами. Это ведет к длительному поступлению антибиотика в окружающие ткани. Антибактериальное действие сохраняется до 7-8 дней с прослеживающимся эффектом до 11-12 суток. Недостатками предлагаемого способа являются токсичность цианакрилатного клея и использование спирторастворимого эритромицина, одного из первых антибиотиков макролидов, действие которого на микроорганизмы является бактериостатическим (Висаитов А.С. "Сравнительная оценка лигатурного, лигатурно-клеевого и клеевого швов в желудочно-кишечной хирургии. // Автореф. дисс. докт. мед. наук, 1985, 52 с.).

Авторами предлагается способ фиксации антибиотиков из класса цефалоспоринов в имплантируемом материале с помощью красителей фенотиазинового и акридинового ряда.

В основе химического строения цефалоспоринов лежит 7-аминоцефалоспориновая кислота, 7-АЦК (Машковский М.Д. Лекарственные средства.- Харьков: Торсинг, 1997, т. 2, 590 с.). Хорошо растворимые в воде натриевые соли некоторых представителей этого класса веществ способны образовывать по реакции обмена с катионными красителями малорастворимые соединения. Это свойство цефалоспоринов используется для закрепления и постепенного высвобождения антибиотиков из материала имплантатов.

RCOO^- - анион производного цефалоспориновой кислоты;
MC⁺ - катион метиленового синего.

Преимуществом предлагаемого способа получения материала с антимикробными свойствами является использование антибиотиков широкого спектра бактерицидного действия на грамположительную и грамотрицательную флору, в том числе на стафилококки и многие другие виды микроорганизмов (Машковский М.Д. Лекарственные средства.- Харьков: Торсинг, 1997, т. 2, 590 с.).

Природные и синтетические волокна в разной степени способны окрашиваться основными красителями. Например, хорошо "выбирается" натуральным шелком метиленовый синий, который образует с полярными группами протеина прочные электровалентные связи (Винюкова Г.Н. Химия красителей. - М.: Химия. - 1979. - 296 с). Полимерные волокна, не имеющие в своем составе таких групп (фторлон-лавсан) проявляют небольшое сродство к катионным красителям: взаимодействие происходит за счет сорбции. Соответственно количество антибиотика и прочность его связывания с материалом будут зависеть от природы используемого полимера.

Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Материал из фторлон-лавсана, используемый в качестве сосудистых протезов, и хирургические нити из шелка, капрона и лавсана сначала окрашивают метиленовым синим в водном растворе. Избыток красителя удаляют промоканием фильтровальной бумагой. Затем ткань (нити) подсушивают и помещают в водный раствор натриевой соли цефазолина. Выдерживают 5-7 мин, подсушивают и повторно погружают в раствор метиленового синего на 30-60 с. После этого материал подвергают сушке при 60-70^oC в течение 12-24 ч для максимального удаления воды и стерилизации. После такой обработки материалы независимо от природы используемого волокна приобретают фиолетовую окраску, свидетельствующую об образовании нового комплексного соединения.

Таким же образом фиксируют в натуральных и синтетических тканях антибиотики группы цефалоспоринов с помощью акридиновых красителей.

Пример 2.

Материал из фторлон-лавсана или хирургические нити сначала окрашивают этакридина лактатом (ЭЛ, риванолом) в водном растворе. Избыток красителя удаляют промоканием фильтровальной бумагой. Затем ткань (нити) помещают в водный раствор натриевой соли цефазолина. Выдерживают 5-7 мин, подсушивают и повторно погружают в раствор риванола на 30-60 с. После всех проведенных операций материал (нити) высушивают при 60-70^oC в течение 12-24 ч для максимального удаления воды и стерилизации.

Испытания антимикробных свойств материала проводили со стандартными образцами, изготовленными в форме дисков диаметром 6 мм. Диски, обработанные красителями и антибиотиком вышеприведенными способами, с помощью пинцета накладывали на поверхность питательной среды, зараженной культурой стафилококка (Staf. aureus) на расстоянии друг от друга и края чашки 3 см. Инкубацию чашек осуществляли в термостате в течение 18-20 ч при 35-37^oC. Результаты испытаний антимикробных свойств представлены в таблице 1.

Как видно из таблицы, зона задержки роста стафилококка не появляется после промывания образцов фторлон-лавсана, пропитанного только цефазолином, тогда как предварительно окрашенные метиленовым синим или этакридина лактатом (риванолом) и обработанные антибиотиком, отмытые проточной водой ткани образуют значительные зоны задержки роста бактерий.

Параллельно проводили опыты с культурами кишечной палочки, протея, синегнойной палочки. Величина зоны задержки роста составляет не более 1-3 мм.

Как следует из результатов испытаний, бактерицидные свойства антибиотиков-цефалоспоринов не изменяются при взаимодействии с красителями фенотиазинового и акридинового ряда.

Изобретение относится к области медицины. Предлагаемый авторами способ получения материала с антимикробными свойствами заключается в последовательной обработке синтетических материалов для протезирования сосудов или хирургических нитей красителями фенотиазинового или акридинового ряда и антибиотиками группы цефалоспоринов. Малорастворимые в воде продукты взаимодействия красителей с антибиотиками могут обеспечивать пролонгированный бактерицидный эффект на полимерной поверхности медицинских изделий. 1 табл.

Способ получения материала с антимикробными свойствами путем фиксации антибиотиков, отличающийся тем, что антибиотики закрепляют посредством предварительного окрашивания материала красителями фенотиазинового или акридинового ряда.