СОЕДИНЕНИЯ - ПРОИЗВОДНЫЕ ТИТАНА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2005 года по МПК C07F7/28 A61K31/00 A61K7/16 A61K6/00 

Настоящее изобретение относится к новым соединениям - производным титана, а также к их получению.

Настоящее изобретение также относится к композициям для буккального применения, содержащим такие соединения - производные титана.

Известно, что тетрафторид титана (TiF₄) может связываться с поверхностью зуба, формируя аморфный защитный слой, также называемый лаком, на поверхности эмали зуба.

Формирование такого защитного слоя на поверхности зуба привело к рассмотрению применения тетрафторида титана в качестве агента для предупреждения и лечения кариеса зубов.

Однако тетрафторид титана имеет недостаток, заключающийся в том, что он является сильно кислотным в водном растворе (рН около 1,5), который является агрессивным для минерализованных тканей и не совместим с физиологическими уровнями рН.

Его применение для предупреждения кариеса зубов, таким образом, до сих пор ограничивается профессиональным применением с очень коротким временем нанесения с последующим полосканием.

Кроме того, тетрафторид титана имеет недостаток, заключающийся в его относительной нестабильности, особенно в водном растворе.

Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы исправить эти недостатки путем предложения соединений - производных титана-IV, содержащих фтор, которые способны образовывать лак на поверхности зуба и которые могут быть использованы в водном растворе и при физиологических уровнях рН, изменяющихся от приблизительно 6,5 до приблизительно 7,5.

Соединения - производные титана по настоящему изобретению соответствуют формуле (I), указанной ниже:

где L представляет собой соединение формулы (II), указанной ниже:

,

где m равно 0 или 1 и n равно 0, 1 или 2, а х представляет собой 2, 4 или 5 и y представляет собой 0, 1 или 2.

Соединения формулы (I) могут содержать один или более чем один асимметричный атом углерода. Они могут, таким образом, существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры и диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения.

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в форме свободных оснований или солей присоединения к фармацевтически приемлемым кислотам. Все эти формы составляют часть настоящего изобретения.

Согласно настоящему изобретению соединения L, которые могут быть использованы, являются, в частности, производными бензойной кислоты, в частности 2-гидроксибензойной кислоты формулы:

3-гидроксибензойной кислоты формулы:

4-гидроксибензойной кислоты формулы:

2,3-дигидроксибензойной кислоты формулы:

3,4-дигидроксибензойной кислоты формулы:

Примером соединения - производного титана по настоящему изобретению является соединение, представленное ниже формулой (III):

Соединения - производные титана(IV) по настоящему изобретению могут быть получены путем осуществления взаимодействия твердого фторида титана IV с раствором бензойной кислоты при комнатной температуре в безводном растворителе, таком как ацетонитрил, в атмосфере азота.

Исходные продукты имеются в продаже или описаны в литературе либо могут быть получены способами, описанными там, или способами, которые известны специалистам в данной области техники.

Настоящее изобретение также относится к защищающим композициям для буккального применения, содержащим по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению, а также к применению соединений - производных титана по настоящему изобретению в качестве агентов для защиты против кариеса зубов.

Композиции по настоящему изобретению содержат по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению в количестве, которое эквивалентно количеству фтора от приблизительно 10 млн^-1 (миллионных долей) до приблизительно 10000 млн^-1 и которое рассчитано из молекулярной массы соединения по настоящему изобретению.

Композиции по настоящему изобретению могут находиться в обычных разнообразных формах для композиций для буккального применения и, в частности, в форме зубной пасты или зубного геля, жидкости для полоскания рта, спрея, пены, продукта для полоскания рта или горла, дентального геля или жевательной резинки, бальзама, пасты, лака, лепешки, таблетки, антисептического препарата для горла, порошка либо концентрированного или неконцентрированного раствора, следовательно, носитель выбирают в зависимости от желаемой формы применения.

Композиции по настоящему изобретению в добавление к соединению(ям) - производному(ым) титана могут содержать в качестве носителя или для их собственной активности эксципиенты или ингредиенты, обычно используемые в композициях для буккального применения.

Композиции по настоящему изобретению приготавливают в соответствии с обычными способами, которые соответствуют выбранным носителям. Физиологически приемлемый носитель может отличаться по своей природе в зависимости от формы, выбранной для композиции: водный раствор, сгущенный или не сгущенный водно-спиртовой раствор, смола, пастообразный или твердый эксципиент и так далее.

В соответствии с желаемыми формами композиции по настоящему изобретению также могут содержать по меньшей мере один полирующий агент в соотношениях, изменяющихся до 80% по массе по отношению к общей массе композиции. Полирующие агенты имеют, например, неорганическое или органическое происхождение. Их природа может различаться в соответствии с носителем, используемым для выбранной формы.

Полирующие агенты, которые могут быть использованы, включают в себя, в частности, карбонат или бикарбонат кальция, магния или натрия, фосфаты и сульфаты кальция, оксид алюминия и гидратированный оксид алюминия, оксиды кремния, оксиды, гидроксиды, трисиликаты и пирофосфаты магния, соединения целлюлозы, полученные путем размельчения зерен злаков, метафосфаты натрия или калия, дигидрат фосфата кальция, гидрофосфат кальция, фосфат кальция, пирофосфат кальция, в частности тригидратированный оксид алюминия, силикаты алюминия или циркония, бентонит, а также ортофосфат магния или фосфат магния.

Когда композиции находятся в форме зубной пасты, они могут содержать полирующий агент в соотношениях между приблизительно 2% и приблизительно 70% по массе, предпочтительно между приблизительно 15% и приблизительно 25% по массе. Он обычно является неорганическим абразивным полирующим агентом, состоящим из одного или более чем одного соединения, которые в большинстве случаев нерастворимы в воде. В качестве примеров можно привести метафосфаты натрия или калия, дигидрат фосфата кальция, гидрофосфат кальция, фосфат кальция, пирофосфат кальция, оксид алюминия, гидратированные оксиды алюминия и, в частности, тригидратированные оксиды алюминия, оксиды кремния, силикаты алюминия или циркония, бентонит, а также ортофосфат магния или фосфат магния и карбонаты и бикарбонаты кальция или натрия.

Композиции по настоящему изобретению, которые находятся в форме зубной пасты, могут также содержать один или более чем один когезионный агент. Такие когезионные агенты могут быть включены в соотношениях, изменяющихся до приблизительно 10% по массе по отношению к общей массе композиции, и предпочтительно между приблизительно 0,5% и приблизительно 3% по массе. Когезионные агенты могут быть выбраны, в частности, из натуральных загустителей, таких как альгинаты или пектины, натуральные смолы, такие как трагакант или ксантановая камедь, гуаровая камедь, камедь рожкового дерева или каррагинановые смолы, и синтетических загустителей, таких как производные целлюлозы, например натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы, поперечносшитые полиакриловые кислоты, или синтетических каррагинатов.

Согласно некоторым воплощениям композиции по настоящему изобретению могут содержать одно или более чем одно достаточно стабильное и пенообразующее поверхностно-активное вещество. Поверхностно-активные вещества, которые можно использовать, могут быть анионной, амфотерной, цвиттерионной, катионной или неионной природы.

Как правило, поверхностно-активные вещества присутствуют в композициях по настоящему изобретению в количестве, которое изменяется от приблизительно 0,01% до приблизительно 4% по массе, предпочтительно от приблизительно 0,1% до приблизительно 2% по массе, по отношению к общей массе композиции.

Кроме того, композиции по настоящему изобретению могут содержать другие активные агенты, которые используют в гигиене полости рта, в частности агенты, уменьшающие неприятный запах изо рта, такие как, например, циклодекстрины или соединения цинка, такие как, например, галогениды цинка, ацетат цинка, цитрат цинка или фторид цинка, хлоргексидин или цетилпиридиний хлорид.

Композиции по настоящему изобретению также могут включать в себя различные когезионные агенты, сгустители, антибиотики, подслащивающие, увлажняющие или освежающие агенты, пептизаторы, консервирующие агенты, подсластители, красители, ароматизаторы, красители, корригенты и интенсификаторы вкусоароматических свойств, пластификаторы, антибактериальные агенты или бактерициды, витамины, агенты против зубного камня, заживляющие агенты, вазомоторные агенты, кровоостанавливающие агенты, агенты, которые являются активными на смолах, противовоспалительные агенты, такие как энолоксон, бензидамин, аллантоин, перметол и так далее.

Эти различные агенты присутствуют в композициях по настоящему изобретению в соответствии с формой применения.

Так, когда композиция для буккального применения представляет собой спрей, носитель может быть водно-спиртовым раствором, и эта композиция также может содержать ароматизаторы, пептизаторы, а также подслащивающие, увлажняющие или освежающие агенты.

Когда композиция для буккального применения находится в форме жидкости для полоскания рта, носитель может быть неводным, водным или водно-спиртовым с одним или более чем одним поверхностно-активным веществом и/или одним или более чем одним загустителем и также может содержать бактерицидные агенты, подслащивающие агенты и корригенты.

Например, когда композиция находится в форме дентального геля, она также может содержать агенты, которые активны на смолах.

Когда композиция находится в форме жевательной резинки, она содержит по меньшей мере одну натуральную или синтетическую смолу, пригодную для жевания, и также может содержать пластификаторы, витамины, корригенты или интенсификаторы вкусоароматических свойств, подсластители, увлажняющие агенты, бактерициды, консервирующие агенты, красители.

В частности, среди смол, пригодных для жевания, которые могут быть использованы, присутствуют латекс гевеи, смола чикле, смола шулонг (schulong), поливинилацетат и синтетические эластомеры, в частности силиконовый каучук, синтетический бутилкаучук и их производные и/или смеси.

Композиции для буккального применения по настоящему изобретению также могут содержать подслащивающий агент. Среди подслащивающих агентов, которые могут быть использованы, можно упомянуть сахарозу, лактозу, фруктозу, ксилит, цикламат натрия, сахаринат натрия или мальтозу, глицирризинаты аммония или натрия, смеси альфа-глюкозил/стевиолглюкозид, D-маннит, аспартам, ацесульфам К, сорбит, ликозин и их смеси.

Подслащивающие агенты обычно присутствуют в количестве, изменяющемся до приблизительно 2% по массе по отношению к общей массе композиции.

В качестве увлажняющих агентов могут быть упомянуты сорбит, глицерин или ксилит, которые присутствуют в таких концентрациях, которые могут достигать 70% по массе.

Кроме того, в композиции по настоящему изобретению могут быть включены освежающие агенты, такие как ментол или этилмальтол.

Также возможно использование консервирующих агентов, которые выбраны, в частности, из метилпарагидроксибензоата, пропилпарагидроксибензоата, бензоата натрия и хлоргексидина в концентрациях, составляющих, как правило, приблизительно 1% по массе или менее.

Корригенты, которые могут быть использованы, включают в себя все те корригенты, которые зарегистрированы в качестве добавок в торговле пищевыми продуктами. В качестве примера можно упомянуть эссенции мяты, анисового семени, эвкалипта, корицы, гвоздики, шалфея и лакричника и фруктовые эссенции, такие как эссенции апельсина, лимона, мандарина или клубники. Корригенты обычно присутствуют в количестве, составляющем приблизительно 5% по массе или менее.

Композиции по настоящему изобретению также могут содержать антибактериальный агент, предпочтительно выбранный, в частности, из эфирных масел, растительных экстрактов или веществ, таких как алексидин, октинидин, гексетидин, феноксиэтанол, фенэтиловый спирт, триклозан, хлоргексидин, цетилпиридиний хлорид и дельмопинол, в соотношениях, изменяющихся до приблизительно 10% по массе по отношению к общей массе композиции.

Следующий пример иллюстрирует получение соединения - производного титана по настоящему изобретению. Элементный микроанализ, ИК- и ЯМР-спектры подтверждают структуру полученного соединения.

Пример 1

Получение соединения формулы (III):

5 г (0,040 моль) твердого фторида титана добавляют к 10 г (0,072 моль) раствора салициловой кислоты в 100 мл безводного ацетонитрила при перемешивании и в атмосфере азота. Реакционная смесь быстро окрашивается в оранжевый цвет, и раствор оставляют перемешиваться в течение 24 часов. После декантации и концентрирования путем выпаривания раствор охлаждают в течение ночи и образуются небольшие игольчатые кристаллы, представляющие собой салициловую кислоту, которая не вступила в реакцию. Раствор снова фильтруют, концентрируют и охлаждают до 4°С с получением желтых/оранжевых моноклинных кристаллов. После фильтрации и сушки под вакуумом получают соединение формулы (III) с выходом приблизительно 49%.

Точка плавления: 157-160°С (разложение)

Соединения по настоящему изобретению были подвергнуты биологическим исследованиям, которые продемонстрировали их свойства образовывать лак на поверхности зуба и их ценность в качестве веществ для лечения или предупреждения кариеса зубов.

Свежий образец зуба помещают в стеклянный флакон, содержащий влажный хлопок и тимол при температуре +4°С.

Образец очищают от мягких тканей, возможно присутствующих на зубе. Затем зуб полируют в резиновой чашке, содержащей пемзу, свободную от фторида, и далее промывают в ультразвуковой бане. Образец обрабатывают водным раствором соединения (III) по настоящему изобретению при рН 5 в течение 10 минут при температуре 37°С. Затем образец промывают водой в течение одной минуты и отверстие, сделанное в поверхности зуба, наблюдают под микроскопом.

Продемонстрировано образование аморфного защитного слоя на поверхности зуба после обработки образца соединением (III).

Результаты этих биологических испытаний показывают, что соединения по настоящему изобретению обладают способностью образовывать защитный лак на поверхности зуба.

Эти соединения могут быть использованы для лечения и предупреждения кариеса зубов.

Примеры композиций по настоящему изобретению приведены ниже.

Описываются соединения титана, представляющие собой [TiF₂L₂]^{или содержащие [TiF_xL_y]z-, где х представляет собой 2, 4 или 5, y представляет собой 1 или 2, a z представляет собой 1 или 2, а L представляет собой соединение формулы (II), указанной ниже:}

,

где m равно 1, а n равно 0, 1 или 2, в форме энантиомеров, диастереоизомеров, а также их смесей, включая рацемические смеси, свободных оснований или фармацевтически приемлемых солей, и композиция, содержащая указанные соединения, для буккального применения с целью предупреждения образования кариеса зубов. Техническим результатом является стабильность заявленных соединений в водном растворе и способность образовывать лак на поверхности зубов. 3 н. и 11 з.п. ф-лы.

1. Cоединения титана, представляющие собой [TiF₂L₂]^{или содержащие [TiF_xL_y]z-, где х представляет собой 2, 4 или 5, y представляет собой 1 или 2, z представляет собой 1 или 2, а L представляет собой соединение формулы}

,

где m равно 1, а n равно 0, 1 или 2,

в форме энантиомеров, диастереоизомеров, а также их смесей, включая рацемические смеси, свободных оснований или фармацевтически приемлемых солей.

2-гидроксибензойной кислоты формулы

3-гидроксибензойной кислоты формулы

4-гидроксибензойной кислоты формулы

2,3-дигидроксибензойной кислоты формулы

3,4-дигидроксибензойной кислоты формулы

,

где m равно 0 или 1, а n равно 0, 1 или 2,

в форме энантиомеров, диастереоизомеров, а также их смесей, включая рацемические смеси, свободных оснований или фармацевтически приемлемых солей в количестве, которое эквивалентно количеству фтора от приблизительно 10 млн^-1 (миллионных долей) до приблизительно 10000 млн^-1.