СПОСОБ ТЕРАПИИ И КОНТРОЛЯ ЗА ПРОЦЕССОМ ЛЕЧЕНИЯ РУБЦОВ, ВОЗНИКАЮЩИХ ВСЛЕДСТВИЕ УГРЕВОЙ СЫПИ (ACNE VULGARIS) Российский патент 2005 года по МПК A61N5/67 A61K31/195 A61P17/02 

Настоящее изобретение относится к дерматовенерологии, а именно к методам лечения рубцов, возникающих вследствие угревой сыпи (acne vulgaris), с помощью АЛК-индуцированной флюоресценции протопорфирина IX, и может найти применение в клинике кожных заболеваний.

До появления лазеров существовало несколько различных подходов к лечению рубцов, включающих дермообразию, шлифовку, химический пилинг, различные виды хирургического иссечения, использование внутридермальных наполнителей: коллагеновых имплантантов и инъекций силикона.

Наряду с вышеупомянутыми в настоящее время для лечения рубцов используют также СO₂ и Er: YAG лазеры. Главное преимущество использования лазеров заключается в возможности точного контроля за процессом обработки пораженного участка кожи. Данные лазеры работают по принципу селективного термолиза, позволяющего избегать избыточного нагревания окружающих структур кожи и препятствующего тем самым повреждению здоровых тканей. Наиболее популярным, а так же эффективным и безопасным долгое время являлся метод шлифовки с помощью СО₂ лазера, имеющий, однако, ряд серьезных побочных эффектов [Garrett А.В., Dufresne R.G., Ratz J.L., Berlin A.G. Carbon dioxide laser treatment of pitted acne scarring // Journal of dermatological surgery and oncology. 1990. V. 16 (8), р. 737-740; Bernstein L.J., Kauvar A.N., Grossman M.C., Geronemus R.G. The short-and long-term side effects of carbon dioxide laser resurfacing // Dermatological surgery. 1997. V. 23, р.519-525]. Эффективность использования Er: YAG лазера была показана сравнительно недавно [Ross Е.V., Grossman M.С., Grevelic J.M. Long-term results after laser skin resurfacing: a comparison of scanned and pulsed system // Journal of American Academy of dermatology. 1997. V. 37, p. 709-718]. В настоящее время Er: YAG лазер успешно используется как отдельно, так и совместно с СО₂ лазером, что признано более эффективным. Для пациентов с множественными косметическими дефектами, в том числе и постугревыми рубцами, возможно применение нескольких видов лазеров [Manuskiatti W., Fitzpatrick R.E., Goldman M.P. Treatment of facial skin using combinations of CO₂, Q-switched alexandrite, flashlamp-pumped dye, and Er: YAG lasers in the same treatment session // Dermatological surgery. 2000. V. 26 (2), p. 114-120].

Разрабатываются новые методики с использованием Er: YAG лазера для лечения рубцов, например с использованием длинноимпульсного Ег: YAG лазера [Jeong J.Т., Куе Y.С. Resurfacing of pitted facial acne scars with a long-pulsed Er: YAG laser // Dermatological surgery. 2001. V. 27 (2), р. 107-110]. Метод шлифовки с использованием Er: YAG лазера по сравнению с использованием СО₂ лазера является менее болезненным, имеет меньшую вероятность развития побочных эффектов: кровотечения во время процедуры, гипо- или гиперпигментации, образования рубцов, бактериальной инфекции, контактного дерматита [Weinstein С. Erbium laser resurfacing: current concepts // Plast. Reconst. Surgery. V. 103 (2), p. 602-618].

Известен метод лечения рубцов с использованием шлифовки Er: YAG лазером [Куе Y.С. Resurfacing of pitted facial scars with a pulsed Er: YAG laser // Dermatological surgery. 1997. V. 23 (10), р. 880-883; Ross E.V., Grossman M.С., Grevelic J.M. Long-term results after laser skin resurfacing: a comparison of scanned and pulsed system // Journal of American Academy of dermatology. 1997. V. 37, p. 709-718]. Пациентам с ямчатыми угревыми рубцами за 2-4 недели до лазерной шлифовки была назначена мазь изотретионина 0,05% местно. Мазь накладывали ежедневно вечером на область, которая должна подвергнуться обработке лазером, и оставляли на ночь. После местной анастезии 1% лидокаином на пораженных участках проводили шлифовку с помощью импульсного Ег: YAG лазера (Derma™ 20; ESC Medical System, Haifa, Israel), плотность энергии 500 мДж/импульс, мощность 3,5-4,5 Вт, результирующая частота импульса 7-9 Гц. После лазерной обработки была назначена мазь, содержащая антибиотик (Мупироцин), дважды в день в течение недели. Перорально назначены левофлоксацин 100 мг, преднизолон 10 мг три раза в день в течение 3-5 дней. Для предотвращения herpes simplex перорально был назначен ацикловир, 200 мг 5 раз в день в течение 5 дней. Через 2 недели после лазерной обработки были рекомендованы мази: гидрохинон 4%, третионин 0,05%, гидрокортизон 1% для местного применения в течение 2-4 недель. Осмотр специалистом проводили через 2 недели, 1 месяц и 3 месяца после лазерной обработки. Результаты исследований контролировали посредством гистологических исследований: биопсию брали через 2 недели и 1,5 месяца после лазерной обработки. К нормальному состоянию кожа возвращается через 3-4 месяца после лазерной обработки.

Метод шлифовки с помощью импульсного Ег: YAG лазера имеет меньшую вероятность возникновения побочных эффектов по сравнению с методом, использующим СО₂ лазер, но тем не менее, не исключает их проявления, а так же требует приема лекарственных препаратов, которые обладают рядом нежелательных эффектов. Кроме того, данный метод, как и шлифовка с использованием СО₂ лазера, предполагает длительный возврат кожи к нормальному состоянию (до 3-4 месяцев). Оба эти метода являются инвазивными.

Наиболее близким к предлагаемому методу (прототипом) является методика лечения, предложенная Alster Т. S., Mc Meekin Т. О. (Improvement of facial acne scars by the 585 nm flashlamp-pumped pulsed dye laser // Journal of American Academy of Dermatology. 1996. V. 35 (1), р.79-81). Согласно данной методике пораженные участки кожи облучали лазером, на красителях с ламповой накачкой, длина волны облучающего света 585 нм, плотность энергии 6,5 Дж/см², диапазон изменения плотности энергии 6-7 Дж/см², размер светового пятна 7 мм. Анастезия не применялась. После облучения леченые участки два раза в день промывали мягким мылом и накладывали мазь, содержащую антибиотик, пока не проходила гиперемия, вызванная воздействием лазера. Состояние кожи пациента контролировали на 6-8 неделе после лечения. Если после первого облучения не был получен клинический ответ, процедуру повторяли.

Однако предлагаемая методика не позволяет вести контроль за процессом лечения, что снижает эффективность терапии, данный метод также не исключает применения лекарственных препаратов.

Задачей настоящего изобретения является создание метода, который бы позволил проводить эффективную терапию и контроль за лечением рубцов, возникающих вследствие угревой сыпи (acne vulgaris).

Указанная задача решается тем, что в способе фотодинамической терапии (ФДТ) и контроля за процессом лечения рубцов, возникающих вследствие угревой сыпи (acne vulgaris), на пораженные участки кожи накладывают аппликатор, содержащий 5-аминолевулиновую кислоту (5-АЛК) в концентрации 5-20%, и после выдержки и удаления аппликатора облучают светом с длиной волны 630±10 нм, плотность энергии облучающего света 10-1200 Дж/см². Ход процесса лечения контролируют путем фиксирования спектров флюоресценции пораженных участков.

Указанная задача решается также тем, что для диагностики дополнительно используют флюоресцентные изображения пораженных участков кожи.

Указанная задача решается также тем, что проводят дополнительное облучение светом с длиной волны 400-620 нм.

Указанная задача решается также тем, что проводят дополнительное облучение светом с длиной волны 640-800 нм.

Указанная задача решается также тем, что проводят точечное облучение с плотностью энергии 10-1200 Дж/см².

Указанная задача решается также тем, что проводят диффузное облучение с плотностью энергии 50-200 Дж/см².

Указанная задача решается также тем, что время инкубации в случае использования 5-АЛК составляет 1-3 часа.

Указанный интервал плотности энергии облучающего света объясняется тем, что при значениях, меньших нижнего предела, невозможно получить необходимый лечебный эффект. Превышение верхнего предела может привести к появлению болевых ощущений и ожогу.

Указанный интервал концентраций 5-АЛК объясняется тем, что при значениях, меньших нижнего предела, невозможно получить необходимый лечебный эффект. При превышении верхнего предела концентраций возможно появление дискомфорта у пациента, связанного с ощущением жжения и покалывания во время выдержки с препаратом, и появление болевых ощущений во время облучения. Превышение верхнего предела 5-АЛК может привести также к ожогу.

Время выдержки с 5-АЛК определяется временем, необходимым для проникновения 5-АЛК в эпителиальные клетки, волосяные фолликулы, и последующей метаболизацией по порфириновому пути до образования ПП IX. Время выдержки зависит от индивидуальных свойств кожи и концентрации 5-АЛК.

Дополнительное облучение светом с длиной волны 400-620 нм используется в двух целях. Во-первых, свет с данной длиной волны обладает антибактериальным, обеззараживающим действием. Во-вторых, использование света данного диапазона, имеющего незначительную глубину проникновения, актуально при накоплении АЛК-индуцированного ПП IX в поверхностных слоях кожи, что позволяет проводить терапию, никак не воздействуя на здоровые нижележащие ткани.

При использовании лазерного излучения с длиной волны 640-800 нм происходит нагрев поверхностных и приповерхностных слоев кожи, что способствует ускорению выработки АЛК - индуцированного ПП IX и увеличению его концентрации на пораженных участках кожи.

В соответствии с предлагаемым способом терапии и контроля за процессом лечения рубцов, возникающих вследствие угревой сыпи (acne vulgaris), на пораженные участки кожи накладывают аппликатор, содержащий 5-АЛК, и после выдержки и удаления аппликатора облучают точечно и/или диффузно светом с длиной волны 630±10 нм, плотность энергии облучающего света 10-1200 Дж/см². Ход процесса облучения контролируют путем фиксирования спектров флюоресценции и получения флюоресцентных изображений пораженных участков.

Предлагаемый способ иллюстрируется нижеприведенными примерами.

Пример 1.

Пациенту Ш., 22 года, с диагнозом угревая сыпь 4 степени, локализация - лицо, шея, рубцы в заушной области. Перед аппликацией препарата пораженные участки кожи, на которые предполагалось наложить аппликатор, облучали диффузно светом с длиной волны 640 нм. На пораженные участки кожи лица был наложен аппликатор, смоченный в 15% растворе 5-АЛК. Аппликатор покрывали влагонепроницаемой повязкой и выдерживали на коже в течение 2 часов. Флюоресценция АЛК-индуцированного ПП IX на пораженных участках кожи после выдержки с аппликатором, содержащим 5-АЛК, показана на фигуре 1А (спектр №3), концентрацию АЛК-индуцированного ПП IX отражает столбец №3 (фиг.1Б). Затем аппликатор удаляли и облучали обработанные участки диффузно светом с длиной волны 630±10 нм и плотностью энергии 200 Дж/см², и точечно светом с длиной волны 630±10 нм и плотностью энергии 1200 Дж/см², а также проводили дополнительное облучение с помощью источника света на основе металлогалоидной лампы MHR-100, BLV (Germany) светом с длиной волны 425±10 нм. Точечное облучение проводили полупроводниковым лазером с длиной волны б30±10 нм до уменьшения уровня концентрации ПП IX ниже терапевтических значений. Флюоресценция АЛК-индуцированного ПП IX на пораженных участках кожи после облучения показана на фиг.1А (спектр 2), концентрацию АЛК-индуцированного ПП IX отражает столбец №2 (фиг.1Б). Из сопоставления спектров №3, №2 и соответствующих им столбцов на диаграмме видно, что концентрация АЛК-индуцированного ПП IX находится за нижней границей интервала терапевтических значений, определяемого исходя из практики проведения ФДТ, а следовательно, дальнейшее облучение не будет иметь лечебного эффекта. Для сравнения на фиг.1А приведен спектр флюоресценции нормальной кожи, где нет накопления АЛК-индуцированного ПП IX. На повторных сеансах ФДТ проводилось также диффузное облучение леченых участков кожи светом с длиной волны 400 нм.

Использовали два вида контроля за процессом лечения - получение двухмерных флюоресцентных изображений и спектральный анализ пораженных участков кожи. Флюоресцентные изображения участков с повышенным накоплением АЛК - индуцированных порфиринов получали с помощью источника света на основе металлогалоидной лампы MHR-100, BLV (Germany) с длиной волны А, в диапазоне 400-430 нм и узкополосным фильтром 635±5 нм, λ=700±5 нм. Спектральный метод позволял количественно оценить концентрацию эндогенных порфиринов или ПП IX. Спектры флюоресценции фиксировались на установке ЛЭСА-01-БИОСПЕК (Патент № RU 2169590, 7 A 61 N 5/06, дата публикации 27.06.2001). Диагностика и контроль осуществлялись на всех основных этапах ФДТ.

Спектроскопические исследования кожи проводили до ФДТ на следующий день и через неделю после сеанса ФДТ. Скорость выделения кожного сала измеряли перед процедурой и после окончания курса лечения. Выделение кожного сала прекратилось на 2 недели и оставалось пониженным по сравнению с исходным уровнем в течение 6 месяцев (фигура 2). Сразу после ФДТ наблюдались гиперемия и отек, которые сохранялись в течение 3 дней. На обработанной поверхности наблюдалась эксфолиация. На месте рубцов отмечалось образование некротической корки, которая сходила через 1-2 недели. В результате процедуры рельеф кожи значительно выравнивался, рубцы бледнели и приобретали цвет нормальной кожи, на некоторых участках удавалось достичь полной регрессии рубцов. Результаты ФДТ рубцов приведены на фигуре 2, где изображено состояние кожи пациента до лечения (фиг.2А) и после лечения (фиг.2Б).

Пример 2.

Пациент С., 20 лет, с диагнозом угревая сыпь 4 степени (acne conglobata), локализация - щеки, лоб, рубцы на щеках. Перед аппликацией препарата пораженные участки кожи, на которые предполагалось наложить аппликатор, облучали диффузно светом с длиной волны 720 нм. На пораженные участки кожи лица был наложен аппликатор с 20% раствором 5-аминолевулиновой кислоты. Аппликатор покрывали влагонепроницаемой повязкой и выдерживали на коже в течение 1 часа. Во время аппликации пораженные участки кожи облучали с помощью источника света на основе металлогалоидной лампы MHR-100, BLV (Germany) светом с длиной волны 780±10 нм. Затем аппликатор удаляли и облучали отдельные крупные элементы воспаления точечно светом с длиной волны 630±10 нм и плотностью энергии 100 Дж/см² до уменьшения уровня концентрации ПП IX ниже терапевтических значений. На повторных сеансах ФДТ проводилось также диффузное облучение леченых участков кожи светом с длиной волны 510 нм. Контроль за процессом лечения осуществляли по методике примера 1.

Выделение кожного сала прекратилось на 2 недели и оставалось пониженным по сравнению с исходным уровнем в течение 3 месяцев. Сразу после ФДТ наблюдалась гиперемия и отек, которые сохранялись в течение 4 дней. На всей обработанной поверхности наблюдалась эксфолиация. На месте рубцов отмечалось образование некротической корки, которая сходила через 1-2 недели. В результате процедуры рельеф кожи значительно выравнивался, рубцы бледнели и приобретали цвет нормальной кожи, на некоторых участках удавалось достичь полной регрессии рубцов.

Пример 3.

Пациентка Ф., 25 лет, угревая сыпь 4 степени (acne papulopustular, acne conglobata), локализация - щеки, лоб, подбородок, рубцы на щеках и подбородке. Перед аппликацией препарата пораженные участки кожи, на которые предполагалось наложить аппликатор, облучали диффузно светом с длиной волны 800 нм. На пораженные участки был наложен аппликатор с 5% раствором 5-аминолевулиновой кислоты. Аппликатор выдерживали на коже в течение 3 часов, затем его удаляли. Накопление ПП IX контролировали с помощью флюоресцентных изображений пораженных участков кожи. Затем отдельные рубцы облучали точечно светом с длиной волны и облучали отдельные элементы воспаления точечно светом с длиной волны 630±10 нм и плотностью энергии 10 Дж/см² до уменьшения уровня концентрации ПП IX ниже терапевтических значений, а затем всю пораженную площадь облучали диффузно светом с длиной волны 630±10 нм и плотностью энергии 50 Дж/см² до уменьшения уровня концентрации ПП IX ниже терапевтических значений. На повторных сеансах ФДТ проводилось также диффузное облучение леченых участков кожи светом с длиной волны 620 нм. Контроль за процессом лечения осуществляли по методике примера 1.

Выделение кожного сала прекратилось на 2,5 недели и оставалось пониженным по сравнению с исходным уровнем в течение 4 месяцев. Сразу после ФДТ наблюдалась гиперемия, которая сохранялась в течение 3 дней.

На всей обработанной поверхности наблюдалась эксфолиация. На месте рубцов отмечалось образование некротической корки, которая сходила через 1-2 недели. В результате процедуры рельеф кожи значительно выравнивался, рубцы бледнели, приближаясь по цвету к нормальной коже.

Таким образом, предлагаемый способ обеспечивает высокую эффективность терапии рубцов, возникающих вследствие угревой сыпи, благодаря применению ФДТ и проведению флюоресцентного контроля за процессом лечения.

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии. Наносят на пораженные участки кожи аппликатор, содержащий 5-аминолевулиновую кислоту в концентрации 5-20%. После выдержки и удаления аппликатора облучают светом с длиной волны 630±10 нм и плотностью энергии 10-1200 Дж/см². Контроль за процессом осуществляют путем оценки концентрации фотосенсибилизатора на пораженных участках кожи путем фиксирования спектров флюоресценции на всех основных этапах фотодинамической терапии. Способ позволяет выровнять рельеф кожи, добиться побледнения рубцов и их регресса. 6 з.п. ф-лы, 2 ил.

1. Способ терапии и контроля за процессом лечения рубцов, возникающих вследствие угревой сыпи (acne vulgaris) с использованием облучения лазером, отличающийся тем, что применяют фотодинамическую терапию с использованием индуцированных фотосенсибилизаторов группы порфиринов путем нанесения на пораженные участки кожи аппликатора, содержащего 5-аминолевулиновую кислоту в концентрации 5-20%, и после выдержки и удаления аппликатора - облучения светом с длиной волны 630±10 нм и плотностью энергии 10-1200 Дж/см²; контроль за процессом лечения: количественную оценку концентрации фотосенсибилизатора на пораженных участках кожи и выбор режима облучения осуществляют путем фиксирования спектров флюоресценции в диапазоне 630-800 нм на пораженных участках кожи перед нанесением 5-аминолевулиновой кислоты после выдержки и удаления аппликатора и после облучения.2. Способ терапии и контроля за процессом лечения рубцов, возникающих вследствие угревой сыпи (acne vulgaris) по п.1, отличающийся тем, что для диагностики дополнительно используют флюоресцентные изображения пораженных участков кожи.3. Способ терапии и контроля за процессом лечения рубцов, возникающих вследствие угревой сыпи (acne vulgaris) по п.1, отличающийся тем, что проводят дополнительное облучение светом с длиной волны 400-620 нм.4. Способ терапии и контроля за процессом лечения рубцов, возникающих вследствие угревой сыпи (acne vulgaris) по п.1, отличающийся тем, что проводят дополнительное облучение светом с длиной волны 640-800 нм.

5 Способ терапии и контроля за процессом лечения рубцов, возникающих вследствие угревой сыпи (acne vulgaris) по п.1, отличающийся тем, что проводят точечное облучение с плотностью энергии 10-1200 Дж/см².