СПОСОБ ПЕРСОНИФИЦИРОВАННОЙ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ОБШИРНЫХ КОСМЕТИЧЕСКИХ ДЕФЕКТОВ КОЖИ Российский патент 2017 года по МПК A61N5/67 A61K31/195 A61P17/02 

Изобретение относится к дерматологии и косметологии, а именно к способам проведения фотодинамической терапии (ФДТ) с использованием аппликационного метода нанесения фотосенсибилизатора, и может быть использовано при диффузных/неочаговых поражениях кожи, например, демодекозе, возрастных изменениях кожи, таких как сухость, интенсивное шелушение, снижение эластичности и тургора тканей, гравитационный птоз (обвисание кожи), пигментные пятна, гиперкератозы, являющихся признаками естественного и фотостарения кожи.

Старение - сложный, социально значимый биологический процесс, характеризующийся обменными, структурными и функциональными изменениями клеточных структур тканей, связанными с истощением молекулярных и генетических ресурсов. Морфологические признаки естественного старения кожи развиваются постепенно, начиная с 40 лет, и наиболее отчетливо проявляются после 70 лет. Со стороны эпидермиса отмечается сглаженность эпидермальных отростков, гетерогенность в размерах и окрашивании ростковых клеток в базальном слое. В шиповатом и зернистом слоях уменьшается число рядов клеток, что приводит к истончению эпидермиса. Количество меланоцитов и клеток Лангерганса в стареющем эпидермисе также уменьшается по сравнению с показателями для молодой кожи. Наиболее заметные гистологические изменения, связанные с естественным старением, наблюдаются в дерме: уменьшение числа и размеров клеток дермы (фибробластов, макрофагов, тканевых базофилов), а также объема основного вещества, коллагеновых и эластических волокон (Baumann L. «Cosmetic dermatology». New York: McGraw-Hill, 2002.; Fenske N.A., Lober C.W. «Structural and functional changes of normal aging skin». J. Amer. Acad. Dermatol. 1986; 15:419-426).

Фото- и естественное старение на более поздних стадиях характеризуются атрофией эпидермиса с появлением признаков атипии клеток, являющейся фоном для развития пограничных и злокачественных новообразований кожи (Ахтямов С.Н., Бутов Ю.С. «Практическая дерматокосметология: Учебное пособие». М.: Медицина, 2003. С. 44-52).

Не менее актуальной в настоящее время является проблема паразитарных заболеваний кожи, наиболее распространенным из которых является демодекоз, находящийся на седьмом месте по частоте встречаемости среди кожных болезней, а носительство которого обнаружено у 89% больных и 19,3-61,2% здоровых лиц (Скрипкин Ю.К., Мордовцев В.Н. «Кожные и венерические болезни». М., 1999, С. 426-436).

Гистологическая картина пораженной демодексом кожи пациентов характеризуется расширением и утолщением ее сосудов, присутствием очаговой лимфоплазматической, нейтрофильной и эозинофильной инфильтрации, гиперплазией сальных желез и разрушением эпителия фолликулов; гиперпластоз, а иногда образование в дерме цист и гранулем.

Объективные проявления демодекоза выражаются гиперемией, утолщением и инфильтрацией кожи, появлением пустул, уменьшением ее эластичности и мягкости (Елистратова Л.Л., Потатуркина-Нестерова Н.И., Нестеров А.С. «Современное состояние проблемы демодекоза». Медицинские науки. 2011; 9:67-69).

Вышеописанные изменения поверхностных и глубоких слоев кожи при данных патологиях являются обратимыми, что предполагает рациональность проведения специализированного лечения.

В настоящее время для борьбы с процессом старения кожи используются общеукрепляющая терапия, косметические средства, массаж, физиотерапевтические воздействия (термаж, микротоковая терапия, фото- и лазерное омоложение, пилинг), инъекционные методы. Основными компонентами лечения демодекоза являются общие и местные акарицидные средства, криомассаж.

Прототипом данного изобретения является метод фотодинамической терапии угревой сыпи, где на участки, не обладающие интенсивной собственной флуоресценцией, накладывают аппликатор, содержащий 2-20% раствор 5-аминолевулиновой кислоты. После выдержки в течение 1-3 часов и удаления аппликатора данные участки облучают точечно светом с длиной волны 400-800 нм и плотностью энергии 10-1200 Дж/см² и/или диффузно светом с длиной волны 400-800 нм, плотностью энергии облучающего света 50-200 Дж/см². Ход процесса облучения контролируют путем фиксирования спектров флуоресценции на пораженных участках кожи до облучения, после применения аппликатора, содержащего 5-аминолевулиновую кислоту, после проведения облучения, причем облучение прекращают при уменьшении концентрации порфиринов ниже терапевтических значений (RU 2265463 C2).

Данный метод подразумевает проведение лечения определенных участков кожи («пораженных»), где, по мнению авторов, имеются патологические изменения, и не подразумевает наложение препарата на основе 5-аминолевулиновой кислоты (5-АЛК) на всю кожу лица и/или головы и предварительную оценку уровня накопления 5-АЛК индуцированного протопорфирина IX в коже вне данных «пораженных» участков, что при диффузном облучении может привести как к снижению эффективной лечебной дозы в пределах полей облучения и, следовательно, к снижению эффективности лечения и ухудшению косметологических результатов, так и к необоснованному повышению плотности энергии облучения, что будет сопровождаться значительной местной воспалительной реакцией в зоне облучения с развитием рубцовых изменений кожи, что также будет демонстрировать неудовлетворительные косметические эффекты лечения. Отсутствие контроля уровня флуоресценции в участках кожи лица вне зон очагового поражения не позволяет авторам снизить дозу лазерного облучения ниже 50 Дж/см². Также данный метод неосуществим у пациентов с диффузными неочаговыми возрастными изменениями кожи.

Достигаемым в настоящем изобретении техническим результатом является повышение эффективности ФДТ обширных косметических изменений кожи за счет персонифицированного подбора лечебной дозы лазерного облучения с учетом данных количественного измерения уровня накопления 5-АЛК индуцированного протопорфирина IX методом флуоресцентной спектроскопии кожи лица и/или головы перед проведением сеанса ФДТ.

Известно, что эффективность ФДТ определяется двумя основными факторами - количеством накопившегося в тканях фотосенсибилизатора и дозой лазерного облучения. При проведении облучения фотосенсибилизатор вступает в фотохимические реакции и при определенных дозах облучения продолжение сеанса лечения становится нецелесообразным в связи с «выгоранием» фотосенсибилизатора, последующее облучение не будет приводить к фотодинамическому эффекту, возможны гипертермические и др. нежелательные эффекты.

Использование данного изобретения в клинической практике создаст условия для подведения конкретной необходимой эффективной дозы лазерного облучения при проведении ФДТ, что позволит достичь более высоких лечебных и косметических эффектов процедуры, и, как следствие, качества жизни данных больных.

Указанные лечебные и косметические результаты при осуществлении изобретения достигаются за счет того, что, так же как в известном патенте RU 2265463 C2 ФДТ с использованием 5-АЛК в качестве фотосенсибилизатора, ФДТ проводят через 1-3 часа после аппликационного нанесения на кожу лица и/или головы препарата на основе 5-аминолевулиновой кислоты. Процедура осуществляется с помощью диодной лампы с длиной волны излучения 400-800 нм в течение 20-60 минут.

Особенностью заявляемого способа является то, что препарат наносят на всю кожу лица и/или головы, спустя 1 час после нанесения на кожу препарата, проводят флуоресцентную спектроскопию, определяя интенсивность флуоресценции (ИФ), на основании которой подбирают дозу лазерного облучения для ФДТ из диапазона 5-45 Дж/см², причем чем ниже ИФ, тем меньше доза облучения. При значении ИФ в интервале менее 10 у.е. - доза лазерного облучения составляет 5-20 Дж/см², при значении ИФ более 10 у.е. - 21-45 Дж/см².

Уровень флуоресценции определяют методом флуоресцентной спектроскопии, а именно исследуют индуцированную нанесением препарата 5-аминолевулиной кислоты флуоресценцию протопорфирина IX. Спектроскопическое исследование флуоресценции проводят с использованием лазерной электронно-спектральной установки, например, ЛЭСА-01-БИОСПЕК ГОСТ Р 50460-92. Для возбуждения флуоресценции применяют гелий-неоновый лазер с длиной волны 632,8 нм и мощностью не более 25 мВт. Анализ полученных спектров проводят, например, с помощью компьютерной программы LESA-Soft 9 (Осипова Е.А. «Флуоресцентные методы исследования опухолей век и конъюнктивы на основе эндогенных и экзогенных флуорофоров». Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. 2009).

При оценке спектров флуоресценции определяют форму спектра, смещение максимума флуоресценции, появление дополнительных максимумов и пиков. Кроме этого, определяют интенсивность (уровень) флуоресценции как соотношение площади пика флуоресценции в диапазоне 703-740 нм к площади лазерного пика в диапазоне 625-640 нм (Филоненко Е.В., Сотников В.Н., Разживина А.А., Перевозников А.И., Соколов А.А., Радванская О.А., Агейкина Н.В., Есенин Д.Ю., Лощенов В.Б., Савельева Т.А. «Возможности флюоресцентной диагностики с препаратом Аласенс в колопроктологии». Сибирский онкологический журнал. 2010; 6(42):12-16).

Сеанс фотодинамической терапии проводят с помощью диодной лампы с длиной волны 400-800 нм. Процедура длится от 20 до 60 минут в зависимости от интенсивности флуоресценции протопорфирина IX и, соответственно, дозы лазерного облучения и может быть выполнена как в условиях стационара, так и амбулаторно.

Изобретение поясняется подробным описанием, клиническими примерами и иллюстрациями, на которых изображено:

Фиг. 1 - фото пациента Б.; имеются возрастные диффузные изменения кожи волосистой части головы до ФДТ.

Фиг. 2 - фото пациента Б. через 1 месяц после ФДТ; практически полное отсутствие диффузных изменений.

Фиг. 3 - фото пациентки Д., имеются возрастные изменения кожи лица.

Фиг. 4 - фото пациентки Д. через 2 месяца после ФДТ; уменьшение числа и глубины морщин над верхней губой.

Способ осуществляется следующим образом.

Перед процедурой при необходимости пациент снимает с лица или других отделов кожного покрова косметику. Процедуру проводят в специализированном кабинете. Во время лечения пациент находится в положении лежа на спине с выпрямленными руками и ногами.

На всю кожу лица и/или головы наносят средство на основе 5-аминолевулиновой кислоты, формируют окклюзионную повязку.

Спустя 1 час осуществляют проведение спектроскопии с использованием диагностического прибора ЛЕСА-БИОСПЕК (Москва), регистрируют спектральные пики, рассчитывают интенсивность флуоресценции (ИФ).

Затем проводят сеанс ФДТ с облучением всей кожи лица и/или головы. Лечебную дозу лазерного облучения рассчитывают с учетом интенсивности индуцированной флуоресценции протопорфирина IX.

Причем, чем ниже ИФ, тем меньше доза облучения. Так, при регистрации уровня флуоресценции в интервале менее 10 у.е. - доза лазерного облучения составляет 5-20 Дж/см², при уровне более 10 у.е. - 21-45 Дж/см².

Данный алгоритм используется в связи с тем, что высокая ИФ свидетельствует о более высоком накоплении фотосенсибилизатора в тканях и повышение дозы лазерного облучения в данном случае является обоснованным. При низком ИФ увеличение дозы света не приведет к значимому повышению эффективности в связи с низким содержанием фотосенсибилизатора в тканях и, как следствие, отсутствием достаточного количества акцепторов для дополнительных квантов света.

Сеанс фотодинамической терапии проводят с помощью диодной лампы с длиной волны 400-800 нм. Процедура длится от 20 до 60 минут в зависимости от уровня индуцированной флуоресценции протопорфирина IX и, соответственно, дозы лазерного облучения и может быть выполнена как в условиях стационара, так и амбулаторно.

Клинический пример 1

Пациент Б., 68 лет, обратился в МНИОИ им. П.А. Герцена с жалобами на наличие гиперемии на коже волосистой части головы, обильное шелушение кожи данной области. Со слов больного, данные изменения носят прогрессирующий характер, их наличие отмечает в течение 15 лет. К врачам не обращался, самостоятельно не лечился.

При первичном осмотре на коже волосистой части головы отмечаются наличие диффузной гиперемии и диффузного гиперкератоза кожи различной степени выраженности, мелкочешуйчатого шелушения (Фиг. 1).

Поставлен клинический диагноз: изменения кожи волосистой части головы, вызванные хроническим воздействием неионизирующего излучения, демодекоз.

Учитывая диффузный характер изменений кожи головы, необходимость достижения стойкого косметического эффекта, пациенту рекомендовано проведение ФДТ с аппликационным нанесением препарата на основе 5-АЛК с персонифицированным подбором лечебной дозы лазерного облучения.

В условиях специализированного затемненного кабинета в положении лежа на спине пациенту на всю площадь кожи волосистой части головы нанесли препарат на основе 5-АЛК, сформировали окклюзионную повязку.

Время экспозиции составило 1 час. Затем с помощью диагностического прибора ЛЕСА-БИОСПЕК (Москва) провели флуоресцентную спектроскопию с регистрацией спектральных пиков.

Затем провели сеанс ФДТ с помощью диодной лампы с длиной волны 630 нм с облучением кожи всей области волосистой части головы. С учетом интенсивности 5-АЛК индуцированной флуоресценции протопорфирина IX лечебная доза лазерного облучения составила 15 Дж/см² (в данном случае эта доза была подобрана для всей области волосистой части головы).

Во время процедуры пациент не отмечал наличия каких-либо ощущений в зоне лечения. При осмотре после процедуры видимых воспалительных изменений на коже волосистой части головы не определялось.

При контрольном осмотре через 1 месяц: на коже волосистой части головы отмечается полное отсутствие явлений гиперкератоза и шелушения, отсутствие диффузной гиперемии, демодекоза (Фиг. 2).

Клинический пример 2

Пациентка Д., 62 лет, обратилась в МНИОИ им. П. А. Герцена с жалобами на снижение эластичности кожи лица, появление грубых мимических морщин. В течение 8 лет неоднократно лечилась в косметологических центрах, с умеренно выраженным положительным результатом. В связи с непродолжительностью «омолаживающего» эффекта самостоятельно обратилась в МНИОИ им. П.А. Герцена.

При первичном осмотре отмечается умеренное снижение тургора мягких тканей лица, рыхлость кожи, наличие многочисленных мимических морщин 3 уровня по шкале WSRS на коже лба, у латеральных углов глаз, в зоне носогубных складок, верхней губы (Фиг. 3).

Поставлен клинический диагноз: изменения кожи, вызванные хроническим воздействием неионизирующего излучения.

Учитывая диффузный характер изменений кожи лица, отсутствие стойкого косметологического эффекта от предыдущего лечения, пациентке рекомендовано проведение ФДТ с аппликационным нанесением препарата на основе 5-АЛК с персонифицированным подбором лечебной дозы лазерного облучения.

В условиях специализированного затемненного кабинета в положении лежа на спине пациентке на всю кожу лица нанесли препарат на основе 5-аминолевулиновой кислоты, сформировали окклюзионную повязку.

Время экспозиции составило 1 час. Затем с помощью диагностического прибора ЛЕСА-БИОСПЕК (Москва) провели флуоресцентную спектроскопию с регистрацией спектральных пиков.

Интенсивность флуоресценции (ИФ) для всей области лица составила 9±0,4 у.е.

Затем провели сеанс ФДТ с помощью диодной лампы с длиной волны 630 нм с облучением всей кожи лица. С учетом интенсивности 5-АЛК индуцированной флуоресценции протопорфирина IX лечебная доза лазерного облучения составила 20 Дж/см² (в данном случае эта доза была подобрана для всей области лица).

Во время процедуры пациентка не отмечала наличие каких-либо ощущений в зоне лечения. При осмотре после процедуры видимых воспалительных изменений на коже лица не определялось.

При контрольном осмотре через 2 мес: отмечается значительное улучшение после ФДТ, уменьшение глубины мимических морщин, в частности уменьшение числа и глубины морщин над верхней губой, повышение эластичности кожи (Фиг. 4).

Применение предложенного способа в клинической практике позволяет повысить эффективность ФДТ обширных косметических изменений кожи за счет персонифицированного подбора лечебной дозы лазерного облучения с учетом данных количественного измерения уровня накопления 5-АЛК индуцированного протопорфирина IX методом флуоресцентной спектроскопии кожи лица и/или головы перед проведением сеанса ФДТ.

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии и косметологии, и может быть использовано для терапии обширных косметических дефектов кожи. Осуществляют аппликационное нанесение на всю кожу лица и/или головы препарата на основе 5-аминолевулиновой кислоты. Спустя 1 час после нанесения на кожу препарата проводят флуоресцентную спектроскопию, определяя интенсивность флуоресценции (ИФ), на основании которой подбирают дозу лазерного облучения для ФДТ из диапазона 5-45 Дж/см², причем чем ниже ИФ, тем меньше доза облучения. Проводят ФДТ-облучение всей кожи с помощью лазерного излучения с длиной волны 400-800 нм. Способ позволяет повысить эффективность ФДТ обширных косметических изменений кожи за счет персонифицированного подбора лечебной дозы лазерного облучения с учетом данных количественного измерения уровня накопления 5-АЛК индуцированного протопорфирина IX методом флуоресцентной спектроскопии. 4 ил., 2 пр.

1. Способ персонифицированной фотодинамической терапии обширных косметических дефектов кожи, включающий аппликационное нанесение на кожу препарата на основе 5-аминолевулиновой кислоты с дальнейшим ФДТ-облучением кожи с помощью лазерного излучения с длиной волны 400-800 нм, отличающийся тем, что препарат наносят на всю кожу лица и/или головы, спустя 1 час после нанесения на кожу препарата проводят флуоресцентную спектроскопию, определяя интенсивность флуоресценции (ИФ), на основании которой подбирают дозу лазерного облучения для ФДТ из диапазона 5-45 Дж/см², причем чем ниже ИФ, тем меньше доза облучения.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при значении ИФ в интервале менее 10 у.е. - доза лазерного облучения составляет 5-20 Дж/см², при значении ИФ более 10 у.е. - 21-45 Дж/см².